KR810000359B1 - 히드록시메틸이미다졸 화합물의 제조방법 - Google Patents
히드록시메틸이미다졸 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
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Description
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 히드록시메틸이미다졸 화합물의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것으로 이는 히스타민 H2의 길항체, 히스티딘 유도체 등의 의약품의 합성중간체로 널리 사용된다.
상기 구조식(Ⅰ)에서 R1은 이미다졸핵의 두 개의 질소원자의 어느 하나에 치환된 수소, 메틸, 이소프로필, 페닐, 벤질 또는 시클로헥실기이며, R2는 수소, 메틸, 또는 페닐기이며, R3는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 페닐기를 나타낸다.
상기 구조식(Ⅰ)의 히드록시메틸이미다졸을 제조하는데 있어서 대표적인 공지의 제조방법은 다음과 같이 크게 4가지로 분류된다.
(1) 이미다졸과 포름알데히드로부터의 히드록시 메틸화법
J. Chem. Soc.,
, 2,052(1911)
J. Chem. Soc., 3,128(1927)
(2) 이미다졸의 카르복실산에스테르로부터의 환원법
J. Am. Chem, Soc.,
, 2,444(1949)
J. Med. Chem.
, 923(1976)
영국특허 : 1,388,169(1973)
(3) 알칼리금속과 액체 암모니아를 사용한 환원법
독일특허 : 2,637,670(1977)
(4) 전기환원법
독일특허 : 2,538,621(1976)
상기 4가지 중 (1)의 제조방법은 이미다졸과 포름알데히드를 봉관 중에서 120-130℃로 가열하여 히드록시메틸화하는 방법인 바, 이의 단점으로는 수율이 낮고 최종물질의 분리가 어려울 뿐만 아니라 반응시에 압력을 가하여야 한다. (2)의 방법은 이미다졸의 카르복실산 에스테르를 완전 무수 상태하에 리튬알루미늄히드리드(LiAlH4)로 환원하는 방법인데, 이는 사용환원제의 취급이 위험하고 고가격이란 점 외에도 완전무수조건에서 반응시켜야 하기 때문에 조작 또는 장치상에 많은 문제점이 있다. 한편 (3)의 방법은 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리금속과 액체 암모니아를 사용하여 환원하는 방법인 바, 알칼리금속은 취급상 매우 위험하며 또 액체 암모니아를 사용하기 때문에 약 -70℃의 극저온에서 반응시켜야 하므로 반응공정이 까다롭고 특수시설을 요하므로 공업화에 불리한 애로점으로 지적되고 있다. 끝으로 (4)의 전기 환원법은 이미다졸의 대량 생산을 위한 장치 및 전해조의 제작에 문제가 있다.
본 발명은 공지의 방법과는 달리 다음 구조식(Ⅱ)의 이미다졸의 카르복실산 또는 에스테르를 알칼리 존재하에 포름알데히드 수용액, 파라포름알데히드 또는 포름알데히드나트륨 비술파이트(formaldhyde sodiumihsulfite)와 반응시키므로써 카르복실기가 치환된 위치에 히드록시메틸화가 일어나는 반응이다.
상기 구조식(Ⅱ)에서 R1, R2, R3는 구조식(Ⅰ)에서와 같이 R1은 이미다졸핵의 두 개의 질소원자의 어느 하나에 치환된 수소, 메틸, 이소프로필, 페닐, 벤질 또는 시클로헥실기이며, R2는 수소, 메틸 또는 페닐기이며, R3는 수소, 메틸, 에틸, 이수프로필 또는 페닐기이며, R4는 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다. 즉 일반적으로 헤테로시클릭아졸의 카르복실산을 알칼리 존재하에서 가열하며는 탈탄산반응이 일어나는 바, 이들의 자세한 작용기전이 기술되어 있는 문헌 [J. Am. Chem. Soc.,
, 7045(1971)]의 내용을 참고하므로서 본 발명의 반응기전도 이미타졸의 카르복실산이 알칼리 존재하에 탈탄산이 일어남과 동시에 포름알데히드와 반응하여 히드록시메틸화가 일어나는 반응기전으로 추측할 수 있다.
본 발명의 적합한 반응조건으로는 구조식(Ⅱ)의 이미다졸 1몰에 대해서 사용한 포름알데히드 시약의 몰수는 2-5몰이 적당하며, 반응온도는 20-100℃에서 행할 수 있으나 가장 적합한 반응온도는 50-90℃이다. 반응시간은 2-20시간에 행할 수 있으나 반응온도가 낮으며 반응시간이 길어진다. 사용한 용매는 포름알데히드 수용액을 사용하는 경우, 물과 혼합되는 1, 4-디옥산과 함께 사용할 수 있으며 물 자체만을 사용할 수도 있다. 가장 바람직한 용매로서는 물과 1, 4-디옥산의 비가 약 1 : 1일 때이다. 사용하는 알칼리로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속탄산염 또는 산화칼슘, 산화바륨 등의 알칼리금속산화물 등이 사용될 수 있고 탄산수소 금속염인 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산수소칼륨(KHCO3)도 적합하다. 사용한 알칼리의 양은 이미다졸의 유리산인 경우 이미다졸 1몰에 대해 2-3몰이 적당하며 에스테르인 경우 3-4몰, 알칼리금속염인 경우 1-2몰이 적합하다. 포름알데히드 시약으로서 30-40％ 포름알데히드 수용액이나 파라포름알데히드 또는 포름알데히드나트륨비술파이트를 사용할 수 있다. 이상과 같이 본 발명의 특징은 물을 용매로 사용하는 아주 온화한 반응조건에서 행할 수 있으며 탈탄산에 의해 생성되는 탄산가스도 반응에 사용한 알칼리와 반응하여 대응하는 알칼리금속의 탄산염으로 변화되기 때문에 가스가 발생치 않는다.
본 발명에서 제조되는 히드록시메틸이미다졸은 히스타민 H2수용체의 길항제로 사용되는 N＂-시아노-N-메틸-N'-{2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸리오]에틸} 구아니딘의 유용한 합성 중간체로 사용될 수 있으며 히스타민이나 히스티딘 유도체의 합성 중간체로도 사용될 수 있다. 또한 본 발명에서 출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)의 이미다졸 카르복실산 에스테르나 유리산은 문헌 [J. Am. Chem. Soc.,
, 644(1949); Chem. Ber.,
, 988(1958)]에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나 반드시 이 범위에 국한된다는 것은 아니다.
실시예 1
4-히드록시메틸-5-페닐이미다졸의 제조
2.16G(0.01몰)의 4-카르보에톡시-5-페닐이미다졸을 10ml의 물에 현탁시키고 0.8g(0.02몰)의 수산화나트륨을 가한 후 약 2시간 환류 반응시키고 농도가 37％인 4ml 포름알데히드 수용액을 가한 후 60℃에서 8시간 교반 반응시킨다. 반응액을 냉각하고 생성된 고체를 여과한 후 아세트산에틸로 재결정하면 1.18g(수율 68％)의 4-히드록시메틸-5-페닐이미다졸을 얻는다. 녹는점 175-176℃ nmr(CF3COOH)(δ); 5.1 (S, 2, -CH2-), 7.55(broad S, 5, 페닐환의 수소), 8.7(S, 1, 이미타졸환의 수소)
원소분석 계산치(％)(C10H10N2O) : C, 68.79 ; H, 5.75 ; N, 16.09
실측치(％) C, 68.98 ; H, 5.83 ; N, 16.12
위에서 얻은 고체를 에탄올에 용해시키고 건조 염화수소가스를 통과시키면 4-히드록시메틸-5-페닐이미다졸 염산염을 거의 정량적으로 얻을 수 있다. 염산염, 녹는점 185-186℃
실시예 2
4-히드록시메틸-5-메틸이미다졸 염산염의 제조
1.64g(0.01몰)의 5-메틸이미다졸-4-카르복실산칼륨 염을 농도가 37％인 3ml의 포르말린 수용액과 3ml의 1, 4-디옥산의 혼합액에 용해시키고 1.12g(0.02몰)의 수산화칼륨을 가한 후 80-90℃에서 약 3시간 반응시킨다. 반응액을 약 30㎜Hg의 감압하에 용매를 제거하고 잔사에 에탄올을 가하여 추출한 후 추출액에 염화수소가스를 통과시켜 농축, 방치, 여과하면 백색 결정성 고체인 1.07g(수율 72％)의 4-히드록시메틸-5-메틸이미다졸 염산염을 얻는다. 녹는점 242-244℃
실시예 3
4-히드록시메틸이미다졸의 제조
1.4g(0.01몰)의 이미다졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 15ml의 물에 현탁시키고 1.68g(0.03몰)의 수산화칼륨을 가한 후 약 30분간 환류 반응시킨 다음 2g의 파라포름알데히드와 5ml의 1, 4-디옥산을 가한 후 70-80℃에서 약 4시간 교반 반응시킨다. 반응액을 약 30㎜Hg의 감압하에서 용매를 제거하고 잔사를 아세트산에틸로 추출한 후 농축하고 남은 잔사를 에틸에테르로 재결정하면 분말상 고체인 0.66g(수율 68％)의 4-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 88-90℃ ; Picrate, 녹는점 204-206℃
실시예 4
1, 5-디메틸-4-히드록시메틸이미다졸의 제조
1, 4g(0.01몰)의 1, 5-디메틸이미다졸-4-카르복실산을 농도 37％인 3ml의 포름알데히드 수용액에 현탁시키고 1.68g(0.03몰)의 수산화칼륨을 가한 후 80-90℃에서 6시간 교반 반응시킨다. 반응 후 물을 약 30㎜Hg의 감압하에서 제거하고 잔사에 40ml의 이소프로필알코올을 가하여 추출한 후 농축하고 남은 잔사를 아세톤으로 재결정하면 백색고체인 0.88g(수율 70％)의 1, 5-디메틸-4-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 161-163℃
실시예 5
4-이소프로필-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
1.54g(0.01몰)의 4-이소프로필이미다졸-5-카르복실산을 10ml의 물에 현탁시키고 농도 37％인 4ml의 포름알데히드 수용액과 1.7g(0.03몰)의 산화칼슘을 가한 후 70-80℃에서 3시간 반응시킨다. 반응 후 용매를 제거하고 잔사를 아세톤으로 추출한 후 농축하여 얻은 잔사를 아세트산에틸로 재결정하면 고체인 0.92g(수율 66％)의 4-이소프로필-5-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 125-127℃
실시예 6
4(5)-히드록시메틸-4(5)-에틸이미다졸 염산염의 제조
1.4g(0.01몰)의 4-에틸이미다졸 5-카르복실산을 10ml의 물과 5ml의 1, 4-디옥산 혼합액에 용해시키고 2.52g(0.03몰)의 탄산수소나트륨을 가한 후 2g의 파라포름알데히드를 가하고 60-80℃에서 4시간 반응시킨다. 반응액을 약 30㎜Hg의 감압하에서 농축하고 아세톤으로 추출한 후 추출액을 농축하여 얻은 잔사를 다시 에탄올에 용해시키고 건조 염화수소가스를 통과시키면 1.1g(수율 68％)의 4(5)-히드록시메틸-4(5)-에틸이미다졸 염산염을 얻는다. 녹는점 138-142℃
실시예 7
4-히드록시메틸-2-페닐이미다졸의 제조
1.88g(0.01몰)의 2-페닐이미다졸-4-카르복실산을 농도 37％인 3ml의 포름알데히드수용액과 3ml의 1, 4-디옥산에 현탁시키고 2.1g(0.02몰)의 탄산나트륨을 가한 후 60-70℃에서 5시간 교반 반응시킨다. 반응 후 5ml의 물을 더 가한 후 냉각 방치하여 생성된 고체를 여과하고 아세트산에틸로 재결정하면 순수한 1.21g(수율 69％)의 4-히드록시메틸-2-페닐이미다졸을 얻는다. 녹는점 168-170℃
실시예 8
1-메틸-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
1.4g(0.01몰)의 1-메틸-5-카르보메톡시이미다졸을 5ml의 물에 현탁시키고 0.8g(0.02몰)의 수산화나트륨을 가한 후 1시간 환류 반응시키고 농도 37％인 4ml의 포름알데히드 수용액을 가한 후 80-90℃에서 약 두시간 반응시킨다. 반응물을 농축하여 얻은 잔사를 아세트산에틸로 추출하고 추출액을 농축 방치하면 고체상인 0.8g(수율 71.4％)의 1-메틸-5-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 112-114℃
실시예 9
1-이소프로필-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
1.68g(0.01몰)의 1-이소프로필-5-카르보메톡시이미다졸을 5ml의 물에 현탁시키고 0.8g(0.02몰)의 수산화나트륨을 가한 후 농도 37％인 4ml의 포름알데히드 수용액을 80-90℃에서 약 2시간 반응시킨다. 반응물을 농축하여 얻은 잔사를 아세트산에틸로 추출하고 추출액을 농축 방치하면 고체상인 0.95g(수율 68％)의 1-이소프로필-5-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 83-84℃
실시예 10
1-시클로헥실-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
2.1g(0.01몰)의 1-시클로헥실-5-카르보메톡시이미다졸을 6ml의 물에 현탁시키고 0.8g(0.02몰)의 수산화나트륨을 가한 후 농도 37％인 4ml의 포름알데히드수용액을 80-90℃에서 약 2시간 반응시킨다. 반응물을 농축하여 얻은 잔사를 아세트산에틸로 추출하고 추출액을 농축 방치하면 고체상인 1.2g(수율 67％)의 1-시클로헥실-5-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 133-134℃
실시예 11
1-벤질-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
2.16g(0.01몰)의 1-벤질-5-카르보메톡시이미다졸을 5ml의 물에 현탁시키고 0.8g(0.02몰)의 수산화나트륨을 가한 후 농도 37％인 4ml의 포름알데히드수용액을 80-90℃에서 약 2시간 반응시킨다. 반응물을 농축하여 얻은 잔사를 아세트산에틸로 추출하고 추출액을 농축 방치하면 고체상인 1.30g(수율 70％)의 1-벤질-5-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 138-140℃
실시예 12
1-페닐-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
2.16g(0.01몰)의 1-페닐-5-카르보에톡시이미다졸을 5ml의 물에 현탁시키고 0.8g(0.02몰)의 수산화나트륨을 가한 후 농도 37％인 4ml의 포름알데히드 수용액을 80-90℃에서 약 2시간 반응시킨다. 반응물을 농축하여 얻은 잔사를 아세트산에틸로 추출하고 추출액을 농축 방치하면 고체상인 1.25g(수율 72％)의 1-페닐-5-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 81-84℃
실시예 13
1, 4-디메틸-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
1.68g(0.01몰)의 1, 4-디메틸-5-카르보이톡시이미다졸을 10ml의 물에 현탁시키고 0.8g(0.02몰)의 수산화나트륨을 가한 후 30분간 환류 반응시킨다. 이 반응액에 3.54g(0.026몰)의 포름알데히드나트륨 비술파이트를 가한 후 다시 4시간 환류 반응시킨다. 반응액을 농축하여 물을 제거하고 남은 잔사에 약 50ml의 이소프로필 알코올을 가하여 추출한 후 여과하고 여액을 농축한 후 남은 잔사를 아세트산에틸로 재결정하면 백색 분말상 고체인 0.9g(수율 72％)의 1, 4-디메틸-5-히드록시메틸이미다졸을 얻는다. 녹는점 125-127℃
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 히드록시메틸이미다졸을 제조함에 있어서 구조식(Ⅱ)로 표시되는 이미다졸 카르복실산이나 에스테르에 포름알데히드 시약을 알칼리 존재하에 20-100℃의 반응온도에서 반응시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 히드록시메틸이미다졸 화합물을 제조하는 방법.상기 구조식(Ⅰ)에서 R1은 이미다졸핵의 두 개의 질소원자 중의 어느 하나에 치환된 기로서 수소, 메틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 또는 시클로 핵실기이며, R2는 수소, 메틸 또는 페닐기이며, R3는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 페닐기를 나타내며 구조식(Ⅱ)에서 R1은 이미다졸핵의 두 개의 질소원자 중의 어느 하나에 치환된 기로서 수소, 메틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 또는 시클로핵실기이며, R2는 수소, 메틸, 또는 페닐기이며, R3는 수소, 메틸, 이소프로필 또는 페닐기를 나타내며, R4는 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.알칼리라함은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 산화칼슘, 산화바륨을 표시한다.포름알데히드 시약이라 함은 포름알데히드 수용액, 파라포름알데히드, 포름알데히드나트륨 비술파이프를 표시한다.
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Legal Events
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