IT8149576A1

IT8149576A1 - Nuovi derivati steroidali costituiti da 17-ossazoline procedimento per la loro preparazione e loro applicazione alla preparazione dei corticosteroidi

Info

Publication number: IT8149576A1
Application number: ITRM1981A049576A
Authority: IT
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-11-05
Filing date: 1981-10-27
Publication date: 1983-04-27
Also published as: IT1171613B; DK162771B; DK162771C; JPH026359B2; CH652726A5; ATA475081A; DE3144009A1; FR2493324B1; FI813459L; DK487081A; AT386602B; JPS57106700A; GB2086907B; IT8149576A0; HU183666B; PT73933B; FI72526B; FR2493324A1; SE440505B; FI72526C

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

DESCRIZIONE ? Descrizione modificete ,|

\

^?rt. 49 D.P.R- n. 338/1979) !a corredo di ima domanda di brevetto per.invenzione 'Istanze d?p? il S< j :dal titolo; - ? r- "derivati steroidali costituiti

Ida 17-ossazoline, procedimento per la loro prepara-. / ..

zione , e loro applicazione alla preparazione dei cor- _ _ ticosteroidi"

I ?'^ - - - - - 1 I ^ AO

(X H- ?<

? a nome della: ROUSSEL-UCLAi o g ?

g< ^w oai 5K -< VuxO" RIASSUNTO

? *

? ^-?o _I composti di formula ( I) ? ?^ CN

R a

- <?

?? c

(I)

in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno, un radicale alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, eventualmente sostituito da una funzione ossigenata o_ ;

azotata o da un atomo di alogeno, oppure rappresenta un radicale alchenilico o alchinilico avente da 2

! !

la 4 atomi di carbonio , R rappresenta un radicale al-- . .

chil?co avente da 1 a 4 atomi di carbonio, l-l rappresenta un atomo d'idrogeno o un radicale idrocarburico avente da 1 a 8 atomi di carbonio, i nuclei A, B,

C e D portane eventualmente uno o pi? doppi legami e

sono eventualmente sostituiti da una o pi? funzioni :

,'ossidriliche o chetoniche, da uno o pi? atomi di aloi !

!geno, da uno o pi? radicali alch ilici o alchilossilii

ci aventi da 1 a 4 atomi di carbonio, o da uno o pi?' .'radicali alchenilici o alchinilici aventi da 2 a 4

?atomi di carbonio.

La presente invenzione ha per oggetto nuovi derivati steroidali costituiti da 17-ossazoline, il lo,-I

ro procedimento di preparazione e la loro applicazione alla preparazione dei corticosteroidi.

L' invenzione ha per oggetto i composti dii formula (l):

( I)

r

in cui E^ rappresenta un atomo d' idrogeno, un radi- tjI?A I BRZ?h &Z' Nrg?DQM ROA !.. cale alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio ejventualmente sostituito da una funzione ossigenata

o azotata o da un atomo di alogeno , oppure rapprenonta un radicale alchenilico o alchinilico avente

da 2 a 4 atomi di carbonio, E^ rappresenta un radica.?

le alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, E rappresenta un atomo d' idrogeno o un radicale idro-?-carburico avente da 1 a 8 atomi di carbonio, i nuclei

?,?, C e D portano eventualmente uno o pi? doppi ler-

?.ami e sono, eventualmente sostituiti da una o pi? furi-! ' !

..Jzioni...ossidriliche 0.chetoniche,_da.uno.o .pi? atomi I

..jdi alogeno, _ da uno. o pi? radicali . alchilici. o alcliil-j- ..

; !

'ossilici aventi. da .1..a Alatomi di. carbonio, , oppure da ?

! !

...innovo .pi? radicali alchenilici o .alchinilici . aventi... ?

r j

.1 da_2. a 4 atomi di carbonio. _ _ _ l1 _ -

_ Quando . R rappresenta un . radicale a.l.chilico, sij

I 1

__tratta preferibilmente.del radicale metile o etile,. j.._

( t

. .. Quando- E rappresenta mi radicale alc?iilico so- ' .

I i

stituito da una funzione ossigenata, si tratta prefe-: rrib~i .lmente ? d .ei radicale idross -ime .tile o . idrossietile; r

" i. '

del radicale formile o del radicale acetile. _

to _ Quando R^_rappresenta un radicale alehilico so-j 6.

I ~c~ s ?ti-tuito da una funzione_a_zotata, si_tratta_preferibijl'-

__mente_di un raggruppamento cianico o del radicale am- ___ ^0^C*7?O "R2%N>-.

minometile o amminoetile.

i Quando R? rappresenta un radicale alchilico so-1statuito da un alogeno, si tratta preferibilmente_dij ?

" u?n radicale ala^e.nometilicov C"H~gHal , in cui Hai rap-_

presenta un atomo di alogeno , come per esempio un atoi . . .

mo di cloro, fluoro o bromo.

j Quando E^ rappresenta un radicale alchenilico,j

?s \i tratta,preferibilmente del radicale vinile o allile

?

Quando R1 rappresenta un radicale alchinlico,

si tratta preferibilmente del radicale etinile

rappresenta preferibilmente un radicale me-:

itile o . etile

_ Quando I? rappre senta..un . radicale idrocarburi-!

J ' j co, si .tratta.preferibilmente di .un radicale alchilii

;co avente ...da .1.. a_8_.atomi. di_carbonio.

Quando ijiuclei A,__B, C _e__D_.port.ano uno o pi?

i

doppi legami, si.tratta preferibilmente di.doppi .le-;

1

< gami in 1(2), 3(4), 4(5) o ?(11.)_oppure di un siste Q.

vi < ma. di doppi legami coniugati in 3(4) e 5(6) oppure. A

O oC J ? *5 ' in 4(5) e .6(7) oppure in l(.2).e 4(5).oppure di un si? Q

^ ; C QC \ ~J sterna aromatico di tre doppi legami 1 , 3 , 5 o di un i ^ i* K Z - ? N

N ?? 'sistema . di tre doppi legami 1 ( 2)., 4.( 5 )., 6 ( 7 ) . _ u> ai- ;r O ?'o _ ' .^Quando i cicli . A , B , C_e_ D _ sono_s ps t i tuit i da. ! < . .. -NI OC

una funzione ossidrilica, si tratta preferibilmente 1 <

a ?? _dd^ ^ia_funpione ospidrilica_.in_3._p J l_. _ c _ Quando i,_cicli_A, B, C e D,sono sostituiti da

I

_ una f un z ione che t onica, __s i tratta preferibilm en te_di?

una funzione chetonica in 3 o in 1.1 .

Quando^i cicli A, B, C e D sonq_sostituiti da

un atomo di alogeno, si tratta preferibilmente di uni

atomo di_fluoro, cloro o bromo,_j>er_esempio in posizione 6 o 9cC.

Quando i cicli A, B, C e D sono sostituiti da

uno o pi?^radicali alchilici^ si tratta preferibil- : _

mente del radicale metile o etile in 2 , 6,7, in 16 CC -i I

lo:, in 16|J,

j_. . Quando i cicli A, B, C,e.D_,sono sostituiti da ;

jun radicale alchilossilico, si tratta preferibilmente di un radicale metossilico o etossilico in 3 o 1 "\? ?

_ Quando i cicli A, B, C e.D sono sostituiti da!_

un radicale alchenilico,.si.tratta preferibilmente !

del radicale vinile o allile, per.esempio in posizio? ne. 11 ?,_ :_ _ L ?/>

- -t

_ Quando i cicli A, B, C e D sono sostituiti da j.? o

i

un radicale alchinilico, si tratta preferibilmente __ o a _ _ _ | -3

del radicale etinile, per esempio in posizione ???.( ? z J - . -?

?? _ invenzione ha pi? particolarmente come oggeti z

jto_ i composti di formula ( i) in cui R rappresenta <

tu

I . i < rii radicale metile, nonch? quelli per i quali R rap- CCk t o l ~ . ? ? " ". 1 i;' c? .presenta un atomo d1idrogeno o_un radicale metile. j _

Tra i composti preferiti_dell_*invenzione si

possono citare? qu^el-l-i- per i quali- RJ^ rappresenta un

;atomo d' idrogeno, nonch? quelli per i quali R^ rappresenta un radicale alchilico lineare avente da 1 a.

j4 atomi di carbonio, e in particolare il radicale me-Itile.

Si possono citare parimenti come composti prei

feriti dell' invenzione i composti che rispondono al-:

la fonarmi a ( ?^) :

in cuiR^, Rg.ed. conservano lo stesso significato!

'come precedentemente e i nuclei B, C e D portano e- f

ventualmente uno. o pi? doppi legami e sono eventual-r

mente sostituiti, da uno..o pi? .sostituenti definiti I Iprecedentemente, oppure dalla formula (??): . &.

<

cr ?f

< V

?.

.r

?

? in cui R^, Rg,_R e i nuclei C e_.D_conservano.,il lo-_ OH

< <r ro signif icato precedente ed L rappreseli t a. un .rag- .... a. 4-? grupp amento protettore di_una__funzione alcoolica.._

_ Come raggruppamento protettore _di_/una.funzione

alcoolica si possono_citare..radicali.gnetpssimetile,....

? -metossietossimetile, benzile, p-nitrobenzile?.tri-, metilsilile, terz.-buti1-dimeti1s ilile, _trieti1si1?1e,_

acetile, propionile e benzqile._ ._

Tra L composti ( lA) e_ (JB) preferiti dell yinyen^ _

zione, si possono cit .are i ? composti ( ?? ) in cu .i i

nuclei B , C e D non portano^ alcuna _ insaturazione, noh-_

I

jch? i composti (l0) per i quali i nuclei.C..e D non

.portano alcuna insaturazione.

i L'invenzione ha particolarmente per oggetto i

prodot.ti . l.a cui preparazione ? data negli esempi,.par!-i I ?ticolarmente il prodotto dell' es.2. _ . _ i__

L'invenzione ha parimenti per oggetto un procer..

dimento per la preparazione dei composti di formula_

( I) , caratterizzato dal fatto di sottoporre un cpmpo- _

< |sto di formula (il) 5

?f O0a-? C 1' NH COR JJ

iS ? L Cii) ??Sr ?2 ?'*p

oc in cui il radicale NH COR ? in posizione_cis e/o_ ; 2

oi trans, R , R^ ed R A, B, C e D conservano lo stesso1 c ? . 3" . . ' I significato come sopra e alc^ rappresenta un radicale_ Oi8l71 ROjMA

i ! alchilico avente da 1 a 8 atomi_di carbonio,_ all'azio-

ne di un agente di epossidazione, poi contemporanea-

mente all'azione di un agente acido e a_guella d_:p_un

[

agente di disidratazione in ambiente anidro,_per^ot-

tenere il composto desiderato.

i In una forma di realizzazione preferita del pr?

?

( cedimento dell1 invenzione:

- l' agente di epossidazione ? un peracido come per e-

sempio acido metacloroperbenzoico, acido Perftalico,

acido peracetico, acido performico,

|? l?agente acido ? acido metaclorobenzoico, acido

!ftalico, acido acetico o acido formico, risultante 1

dalla reazione di epossidazione,

- la disidratazione in ambiente anidro viene realiz?

zata riscaldando al riflusso il miscuglio di reazio-

ne in seno a toluolo o benzolo ed eliminando l?acqua

mediante azeotropia.

L?invenzione ha pi? particolarmente come ogget cL y> < to un procedimento di preparazione, caratterizzato j

I

dal fatto che il prodotto di partenza ? N(3-osso-pregn o ? - 4 5 o 4,l7(20)-dien-2o-il)-foimammide, e il prodotto cos? ai TV

preparato ? 1724'-metilen-spiro/androst-4-en-i 7 ,5' co

? o (4?H)ossazolo-3-one. o Ti-I composti di formula (II) utilizzati come pro <

ai

dotti di partenza, per i quali 2^ rappresenta un rar c

dicale idrocarburico, possono essere preparati se-

condo il procedimento descritto da D.H.2. BA2T0N e

collaboratori in J. Chem. Soc. Perlcin trans 1_ 1975,

1242.

I composti di formula (II) in cui 2^ = H posso-

no essere preparati facehdo reagire su composti di ?

formula (V):

NC

un agente di idratazione in ambiente acido della fun-1zione isonitrilica, come per esempio acido acetico,

if

propionico, cloroacetico, ossalico o formico.

j I composti di formula (V):

R

(V) ;

possono essere preparati sottoponendo,un.composto di

?. jformula (VI):

R ?

-(VI)

B

j^in f A, B, C e D sono definiti come,sopra

Iallrazione di un composto di_formula_..(VII):_

?c NC

ale. PO (08102)2

]!i.n cui. alc^ conserva lo_stesso_significato come sopr ia

I !

'e alc2 rappresenta un radicale alchilico avente__da_.il

I

'a 8 atomi di carbonio. !

? ;

(

! La parte sperimentale esposta qui di seguito descrive in maniera particolareggiata la preparazione

del 20-isociano-3-metossi-pregn-3 , 5 , 17(20)-triene.

?". . ? ? ? L?invenzione ha anche come oggetto l'applicazione dei composti di formula (l) alla preparazione di

prodotti ,'Steroidali di grande interesse industriale, attraverso un procedimento semplice, rapido, con.

rese eccellenti. Questi prodotti rispondono alla for1?.

mula (IV):

Hai t tA

- COC-T?- < A

(IV) o 5 ? ? g<-S-a ai-Rg,j\,_B, C e D _sono definiti come sopra - Z 4~?- -*?*-M oO e_Hal rappresenta..un atomo_di__alog?io._ __ * > ~

- .Q . O--Ar* ?? O _ Iprodotti dell'Jnvenzione_permettono jin pertico- _

ac < lare la preparazione dei prodotti del brevetto fran co ?c cese n.J.048.609 o del brevetto degli S.U. n._3.646.012.

_ Iprodotti dell'invenzione preparati molto facilmente a partire dai composti 17-osso corrispondenti, e trasformati sempre molto facilmente in prodotti industriali molto importanti nella_sintesi di de-|

rivati cortisonici, presentano quindi un grande interesse industriale._ _ _ _ _ _ _ _ L'invenzione ha quindi per oggetto l'applicazione, caratterizzata dal fatto di sottoporre un composto di formula (i) all'azione di un agente basico,

poi- a quella di un agente di alogenazione capace

d'introdurre un atomo di alogeno Hai? poi a quella

di un agente d?idrolisi, per ottenere un composto di

I

'formula (ili); j

Hai

R

A B

i

i j \?

G

,pra e Hai rappresenta un atomo di alogeno,_poi sot- IX. ?*.

C -? I c .toporre il composto di formula /(III \) all1azione di un i o

? ? deIla formula (IV): Hci 1

. -L < ^ _ ? <? _ * <N S M

C? X <

te 0 ( IV) 05

-

/ ?H

In una forma di realizzazione preferita dell'applicazione dell'invenzione,

1'agente basico utilizzato ? una ammina terziaria.

in particolare piridina,

- l'agente di alogenazione consente d.1introdurre un

atomo di bromo, e pu? essere per esempio perbromuro :

di piridinio PyH Br^ ,

- l'agente d'idrolisi ? un acido debole, come acido

acetico o acido formico,

r l' agente di saponificazione ? una base come soda,

'potassa o bicarbonato potassico.

I

L? invenzione ha pi? particolarmente come ogget-;

to l' applicazione caratterizzata dal fatto di sotto?

porre (1 7K)4'-metilen-spiro-:androst-4-en-l 7 , 5 ' (4 ' H)

ossazol-3-one all' azione di un agente basico, poi a ?

duella di un agente capace di introdurre un atomo di.

bromo , poi a quella di un agente d' idrolisi e infi- ;

? ?

I

ne all'azione di un agente di saponif ic azione, per

ottenere il 21 -bromo-1 7oc -idrossi-pregn-4-en-3 ,20-dione.

Il prodotto cos? preparato corrisponde ad un prodotto descritto per esempio nel brevetto francese n. : i 1.048. 609, che pu? servire da intermediario per la J ? preparazione di prodotti terapeutici preziosi. j

\

Gli esempi che seguono serviranno ad illustrare! l' invenzione senza tuttavia limitarli.

Esenpio 1 : (1 7K) 3yS -acet?ssi-2 '-metil-4'-metilenspiro/androst-5-en-l 7 , 5 ' (4'H)-ossazolo

Si ?agg?ungono_ due volte 100 mg di acido metacloroperbenzoico, a.d intervalli di 20. minuti, ad una sojluzionc comprendente 300 mg di 3 ^ -aceto ssi- 20- ace t il ammino-pregn-5 , 17 ( 20)-dienc , _ preparato se_condo il procedimento descritto da D. H.R. ??????? e collaboratori:

in J. Chem. Soc. Perkin i/iS75, 1242, in 50 mi di

cloruro metilenico, raffreddato in bagno di ghiaccio

iDopo 20 minuti dalla fine dell'aggiunta dell'acido imetacloroperbenzoico si aggiungono alcune gocce di

solfuro dimetilico e si porta il miscuglio di reazioine al riflusso per un?ora e mezza fino a due ore. ni a Si lascia raffreddare. Si agita il miscugli?o di rea

zione con 50 mi di una soluzione acquosa di carbo OOH b?nato sodico al 5%, poi si essicca. Si ottengono 308; O ? 5 g ? o r

!mg di un prodotto che viene cristallizzato in meta- z -< K ? punto di fusione 173^1 80?C. . a o r? ;nolo ('resa 50 rj ' 60%) , I

2 < ? 0VD=._+_92?_.(0HC13 C-..= _1ii) _ ? _ < CQ

..j..PI-IN ; CDCl^ ...??,??, ?? _c 5,25__ (1H del carbonio in 6. doppietto largo)

4 ,SO_ (.1H del carbonio in 21, singoletto)

I N

;4?8-4,3 (1H del carbonio in 3_largoj__

4,25_ (_lH__deL_carb.onio in 21. singoletto)

2

C li,

1 ,95_ .(3H_di.N

J ,05_ (-3H) 3H de1_.CIU__in._1_9_s.ingoletto)

_4_0 ,JBD _ _(.3H? di CH3 in 1 8)_ _

J. Esempio 2 : ( 17ft(4'-metilen-spiro/ androst-4-en-17 , 51 -I! (,4?H.)ossazol-/7-3-one ._ _ . . . ... _ i;.

j

_ Si. aggiungono 10 ml_ di diclorometano alla solu-_

! zione preparata.nella preparazione 1, poi 65 mg di '

acido metacloroperbenzoico. Una volta terminata la _ epossidazione, si.aggiungono alcune gocqe di solfuro^ dimetilico e 20 mi di toluolo._Si^scalda dolcemente I

per_4_0 minuti circa per distillare circa 20 mi di_ _ _ solvente. Si ottiene in questo modo una soluzione com-

. " ? ?

prendente il prodotto desiderato, caratterizzato dal,_

suo spettro._ _ _ _ _ _ _

IR. 1660, 1615 ???1

- - ,

< M/e = 339 (H+) _ ?-Preparazione 1 r Ij-isociano-etil-fosfcnato dietilico. :

-<Stadi_o_A_:^Ii-??rmilamm_inoetil-fosfonato dietilji-co |

_ _ Si mantengono per una nottata a temperatura ambiente 3,6 g di o(-amminoetil-fosfonato dietilico

(preparato secondo il procedimento descritto da

Chalmers collaboratori, J. Am. Chem. Soc. 195375,

527 8) e 2 g di anidride formilacetica. Si scalda il miscugli di reazione sotto pressione di 0,5-1 mm !OANZBAR,,9?. di mercurio per 15^ 20 minuti alla temperatura di

120?C. Si utilizza il residuo ottenuto tale quale

nello stadio successivo. Dopo distillazione si pu?

ottenere il prod?tto desiderato sotto forma pura.

Punto di ebollizione 148'"?''?50?C sotto 0,5 mm di mercurio,

RMJ CDClg ppm ? -- ... 0. -- ? - .

r

8,15 (1H singolctto largo C-H) _ _ _

7,80 (III, NH)

JIAITI?6 (SH,_Ji^G? _CH )j

Stadio B :.1-isocianoetil-fosfonato dietilico

Si aggiunge'a 35^ 40?C in 30 minuti una soluzii> np_di 5,5_g di fosgene in 40 mi di diclorometano ad

un miscug1io comprendcnte 9,85 g del prodotto_preparato nello stadio A, 16 mi di trietilammina e 25 mi

di diclorometano? Si mantiene il miscuglio di reazioc C-ne a,+35?C per due ore. Si scaccia il diclorometano v>_ sotto pressione ridotta e si estrae il residuo me- ' L? diante un miscuglio di etere-pentano (l-3). Si fil c c

i. tra, si evapora il solvente e si distilla il residuo.

Si ottiene il prodotto desiderato. Punto di eboll?- '

zione 82-84?C sotto 0,5 mundi mercurio. ?tu

ci ?EMN_ C CI4-o*^om !j- -I ?r c 4 3.6-4,4 (5H.?mu11ip.letti,_p.rotoni._di_metile e_m.etilene).

1, 2-1,8 (9H.multipletto.)_

Preparazione 2 : 20-isociano-3-metossi-pregna-3 , 5 , 17( 20)-^.

'triene

S*introduce entro 40-50 -minuti sotto agitazione,!

a 0-5?C sotto azoto, una soluzione di 6 g di 1-isopianatoet i1-fosfonato dietilico preparato._cpme._indica-_ [t_q_ sqpra_in _20__ml di dime tossirli et ano, in_ una_sospcn- _

|

_ sione .di . idruro potassico_(prpycniente.. da_ 6_.g_di_ idru ? ro _

i

_ potassico al .21 olio, _ lavato con_pcntano) ..in 20 _

imi di _dirnetossietano._ Si. aggiungono _p_oi _ 900. mg_ di

;3-metossi-androst-3 , 5-dien-l 7-one. Si mantiene il _L..

i

! I miscuglio di reazione per 4 ore a 0?C e per una no t

tata i _t emp eratura ambiente. Si versa in una soluzio- -

ne satura di cloruro sodico e si estrae con etere. Si

T

lava_con acqua, si essicca e si evapora a secchezza.

Si cromatografa il residuo su allumina, eluendo con

un miscuglio di esano ed etere (92-8). Si ottengono

in questo modo 915__mg_ (con ima resa de190,5??) del 4

1/1 p rodottq_desiderato che viene rieristallizzato m e-. <

? ? sano. OC. t-?

Punto di fusione 114 '""l 34?C. ai o < II Ci Z r . < ' KMN CDCl^ ppm tvl< CO Oii 5 , 20 ( 1 H largo II in 6) Z <s-CN-? 5,10 (1H largo H in 4) C? 4 co 3,50 (3H singoletto H del radicale 0CH3) ? - x

1,85 (3H singoletto H del metile in 21)

1,22 (3I-I singoletto H del metile in 13)

0,98 (3H singoletto H del metile in 10)

Preparazione 3: N-(3-osso-pregn-4,l7(20)dien-20-il?)'

formammide

Si aggiunge una soluzione comprendente 0,5 mi di;

acido formico e 5 mi di acetato etilico in una solu-j

zione comprendente 53 mg di 20-isociano-3-metossipregna-

5,17(20)-triene (preparato come indicato sopra) in

\

5 mi di acetato etilico. Si mantiene il miscuglio

!

reazione sotto agitazione alla temperatura ambiente

per una nottata.Si scaccia l'acetato etilico sotto

? pressione ridotta senzza scaldare e si ottiene in

i

? questo modo una soluzione comprendente il prodotto

desiderato che viene caratterizzato mediante il suo

spettro.

m/e 341 (M+), 326, 296, 281

IR 3400, 1660, 1610 cm?1

RMN: CDC10, ppm < ! Q. ! 8,05-8,25 (IH largo H del fonatile) l

6,9-7,4 (1H largo H sull'azoto) ?f ui I(

re- 1- -v c :

?zl? j f-J- \ !il t ) ? J < ? v 2

4.85 (3H sincroletto H del metile in ?1)

1,20 (3H sincroletto del metile in IO) 03 >

Z ^ ^ <

0,95 (3H sincroletto del metile in 13)

< 03

La soluzione preparata sopra ? utilizzata tale

_c quale come materiale di partenza dell'es.?.

Applicazione: 21-bromo-l ~idrossi-pregn-4-en-3 ,20-dione ? Stadio A: 21-bromo 17<< -formilossi-^regn-4-en-3^20-dione

Si raffredda in condizioni anidre la soluzione

I

ottenuta nell'es.2 e si aggiungono 0,5 mi di piridi-

na anidra, poi 60 mg di perbromuro di piridinio in 6

mi di diclorometano. si aggiungono poi 3 mi di acido l

? 'acetico e 1 mi d'acqua comprendente 20-30 mg di meta ? ._

<,

bisolf ito_ sodico. Si scalda il miscuglio in bagno

d' acqua per circa un' ora. Si evaporano tutti i sol- . venti_sotto_ pressione ridotta. _e .si riprende il resi-.J

duo in 2.0 mi di un._miscug1io dietere-diclorometano

2-1 . Si lava con acqua, poi con una soluzione acquosa di bicarbonato sodico e si essicca. Si.ottiene un _cristallizza_dqpq__triturazione in poco metanolo

Si cromatografa il prodotto su silice eluendo

con il miscuglio etere-dicloroetano. Si_ottengono

52 mg del_prodotto desiderato che fonde a 192-194?C. _

/^/D. .96?J^eV- _ L . _r_ Stadi_?_Bj_21-bromo-170C-j-droj3si--?regn-4-en-3j_20-dione

Si aggiungono 48 mg di bicarbonato potassico in

una soluzione comprendente 43 mg del prodotto prepa- 4_ l

rato nello stadio A, 6 mi di metanolo e 1 mi d'acqua. < Si agita il miscuglio di reazione a temperatura jjm-_ .1 biente per tre ore. Si aggiungono 5 gocce di acido acetico e 10 mi di una soluzione diluita di idruro sodico. Si estrae con cloruro di metilene, si essicca,;:

si evapora a secchezza e si ottengono 37 mg del prodotto desiderato, conforme al prodotto descritto nella letteratura.

_ _ . ...

Claims

RIVENDICAZIONI

_ .... _

1 . Composti di formula (I)_ .. _ _ _

?0

-(-I)?

_in_cui R _rappr-esenta_un_atomo...d.,_idrogeno,-:un . radicai _

1 I

le alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio evenjtualmente sostituito da una funzione ossigenata o a?o-__

I'.tata o.da un atomo di.alogeno , oppure R _ra "ppresen't'n!_

? " . . 1 ? j'~~ ui ,tn radicale alchenilico o alchinilico avente da 5 a,4_

5 atomi di carbonio, R rappresenta un radicale alchili- O ? ?

O co avente da 1 a 4-atomi di carbonio, >3_rapp.rosenta. o os < Z un atomo d?idrogeno o un radicale idrocarburico aven -44-?? te da 1 a 8 atomi di carbonio, i nuclei A. B, C e D

Z . < ^ portano _eventualmente uno o pi? doppi legami e sono -ONSI-eventualmente sostituiti da una o pi? funzioni os si- ? ??_ tiri lidie o chetoniche , da uno o pi? atomi di alogeno , _

I " ' ' ?? ? '

da uno o piu radicali alchilici o alcossilici aventi!

da 1 a.4 atomi di carbonio, o da uno o pi?.radicali

licheni1ici o alehinilici aventi__da_2?a 4--_at.omi_.di

carbonio.

Composti _di_fprmula_.(l) come.definiti nella.rilrib_cuij?2_ rappresenta.il .radicalo meftilico. _ _ _ _ _

_ 3_. Composti_di_formula,(l)_.quali sono stati de

finiti nelle rivendicazioni 1 o 2, in cui R^ rappre-r

senta un atomo di idrogeno o un radicale metilico. '

? j

__ 4*. Composti di formula (i) quali sono stati de-.finiti nelle rivendicazioni 1,.2_O 3, in cui..R rap

presentaun atomo__d'idrogeno,

_ 5_.__Composti di formula (I) quali..sono stati .definiti,nelle rivendicazioni J. 2_o 3,._in cui^R^ rap-!

presenta, un radicale .alchilico lineare avente da 1 a

?.

4. atomi.di carbonio e in,particolare,il radicale me

tile. a?'h"-? _ 6._Composti di formula.(I) quali,sono stati definiti in una qualsiasi delle,riyendiqazioni 1.-5,ri

spondente alla formula (1^).

c? r<Vt'- \ UC. a 4a R

D ?e? V'V. ? -<?)-.

in cui R^, P>2 ed R^ conservano lo stesso significato

come nelle rivendicazioni 1-5, i nuclei B,_C e_D peritano j=ventualmente uno o_pi?_doppi_legarni e sqno _eventualmente sostituiti da uno_o pi? _sos_tituenti de?

finiti nella rivendicazione 1, o nella formula (?^):

D

( IB ^

? :***P.?4 R? ed.K .e__i nuclei C e D conservano il lo?

I !

? - ZO -significato precedente ed- L rappresenta un ra$?nip-

? p!amento protettore di una-funzione alcoolica. - i1-j !

! 7. Composti di formula (i) i quali sono stati de-

finiti nella rivendicazione 6, rispondenti alla for- '_ 4

? mula (XA) in cui i nuclei B, C e D non portano alcu- ?/i i i <~ f , . ,t < na insaturazione, o alla formula (I_) in cui i nuclei A U 1 I . ? . 3 _ . ' r c.

\ < C e D non portano alcuna insaturazione. j z 5 j . ? ? . . . . ' ? C-r :? ? I_Iae j_ _8._Composto di formula_(_l)_come definito nella_I _a? . I ? CO

rivendicazione 1, della denominazione: j

?a ?

17K)4,-metilen-spiro^[ androst-4)en-l7,5?(4'H)ossa- CN O 4 c?-< zo.lo/-3-one. _ J aa r ?i c | S. Procedimento per_la_preparazione jiei_compos_ti i T;

di formula (I), quali sono stati definiti nella ri-

vendicazione 1 , caratterizzato dal fatto di sottopori -

re un composto di formula,(il) j

R

NH COR (II)

D

I

in cui il radicale MH COR^ ? in posizione cis e/o

Irans, R , R , R_, A, B, C e D conservano lo stesso :

i \ - 2 i - . ? - ; significato come nella rivendicazione 1, e ale rap-'

j

presenta un radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi;

iSi c "arboni'o, all'a'zione d "i'u.n agente d~i.eppssi.daz 7io-!

ne, poi contemporaneamente all'azione di un agente

acido e a quella di un agente di disidratazione in am?

jbiente anidro, per ottenere il composto desiderato.

< 10. Procedimento di preparazione come definito o.

< nella rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto di Si G ^ Ci utilizzare in partenza un composto di formula (il) in O Ct Ci cui R rappresenta un atomo d'idrogeno. <

7 PN? ' & 11. Applicazione dei composti di formula (I) qua c? o li sono stati definiti nella rivendicazione 1, ca- Z < ? OC rattcrizzata dal fatto di sottoporre un composto di < CO ?? formula ( I) all' azione di un agente basico, poi a

quella di un agente di alogenazione, capace d' introdurre un atomo d'idrogeno Ha1, poi a quella di un agente d'idrolisi per ottenere un composto di formuia (III)

Hal

R,

R .( III)

D 0

0 COR-

D

. ?in cui R^ , .R2, R^, A, B, C e D sono definiti come

....nella rivendicazione 1 e Hai rappresenta un atomo di?

!alpgeno, poi sottoporre il composto di formula (IH)

' i . i

Jall'azionc diun agente di saponificazione, per otte-. .

__nere_ il composto di formula ( IV) :

Hai

o. ?o ( IV).

OH O LU

oc O -- -? Q U

* o Z t oc 12. Applicazione secondo la rivendicazione .11 , N N.

? z z *1 ;caratterizzata dal fatto di sottoporre il ( T7R)4'- o z-y &

'metilen-spiro-androst-4-en-i 7, 5(-(4?H) ossazol-3-one

B) all' azione di un agente basico, poi a quella di un a- O)

c

bjente capace d' introdurre un atomo di bromo, poi a !

jquella di un agente d' idrolisi e inf ine all' azione

i un agente di saponificazione,

bromo-1 7 -idrossi-pregn-4-en-3 , 20-dione.

Roma, 2 7 OTT. 1981

_ p ROTJS SEL-UCLAF

/

p. .1 _ INO .?_ .BARZANO ZANARDO. ROMA ' S . p . A .

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