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DE3144009A1 - "neue 17-oxazolin-steroid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von corticosteroiden" - Google Patents

"neue 17-oxazolin-steroid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von corticosteroiden"

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Publication number
DE3144009A1
DE3144009A1 DE19813144009 DE3144009A DE3144009A1 DE 3144009 A1 DE3144009 A1 DE 3144009A1 DE 19813144009 DE19813144009 DE 19813144009 DE 3144009 A DE3144009 A DE 3144009A DE 3144009 A1 DE3144009 A1 DE 3144009A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
radical
agent
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813144009
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Harold Richard Prof. Barton
William Branks Motherwell
Samir 91190 Gif-sur-Yvette Zard Zard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE3144009A1 publication Critical patent/DE3144009A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Molecular Biology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

3H4009
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich Neue 17-Oxazolin-steroid-Derivate,
SS SSSI wSSZ S SS SS SSu ~ 2 SZ. SS SS SSSS ~~ —~ S "STASIS SS 53 — S ZZZZZl
Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Corticosteroiden
Be s ehre i.bung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 17-0xazolin-steroid-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Corticosteroiden.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I):
(D
R^ ein Wasserstoffätom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Sauerstoff oder Stickstoff enthaltende Funktion oder durch ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet'oder R. einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei die Ringe A, B, C und D gegebenenfalls eine" oder mehrere Doppelbindungen enthalten können und gegebenen-
falls durch eine oder mehrere Hydroxyl- oder Ketonfunktionen, durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
Bedeutet R. einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl- oder Äthylrest.
Bedeutet R. einen durch eine Sauerstoff enthaltende Funktion substituierten Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Hydroxymethy1rest oder den Hydroxyäthylrest, den Formylrest oder den Acetylrest.
Bedeutet R. einen durch eine Stickstoff-Funktion substituierten Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um eine , Cyanogruppe oder um einen Aminomethyl- oder Aminoäthylrest.
Bedeutet R. einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen HaIomethylrest CHpHaI, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, wie z.B. ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom. .
Bedeutet R. einen Alkenylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Vinyl- oder Allylrest.
Bedeutet R. einen Alkinylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Äthinylrest.
Rp bedeutet vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest.
Bedeutet R, einen Kohlenwasserstoffrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Enthalten die Ringe A, B, C und D eine oder mehrere Doppelbindungen, handelt es sich vorzugsweise um Doppelbin-
düngen in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)- oder 9(ll)-Stellung oder um ein System von konjugierten Doppelbindungen in 3(4)- und 5(6)- oder in 4(5)-und 6(7)- oder in l(2)-und 4(5)-Stellung oder um ein aromatisches System mit drei Doppelbindungen in 1,3,5-Stellung oder um ein System mit drei Doppelbindungen in 1(2)-, 4(5)-, 6(7)-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch eine Hydroxylfunktion substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Hydroxylfunktion in 3- oder 11-Steilung.
Sind die Ringe .A, B, C und D durch eine Ketonfunktion substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Ketonfunktion in 3- oder H-Steilung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch ein Halogenatom substituiert, handelt es sich .vorzugsweise um ein Fluor-, Chloroder Bromatom, z.B. in 6- oder 9<x-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl- oder Äthylrest in 2-, 6-, 7-,.in 16a- oder in 16ß-Steilung. ·
Sind die Ringe A, B, C und D durch einen Alkoxyrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um einen Methoxy- oder Äthoxyrest in 3-Steilung oder lla-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch einen Alkenylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um den Vinyl- oder Allylrest, z.B. in llß-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch einen "Xlkinylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um den Äthinyl— rest, z.B. in llß-Stellung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), worin R-'den Methylrest bedeutet, sowie die-
jenigen, worin -R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen kann man diejenigen nennen, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie diejenigen, worin R3 einen linearen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere den Metyhlrest bedeutet.
Man kann auch als erfindungsgemäß .bevorzugte Verbindungen die Verbindungen der Formel (I.):
nennen, worin R^, Rp und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und die Ringe B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und gegebenenfalls durch einen oder mehrere vorstehend definierte Substituenten substituiert sind, oder die Verbindungen der Formel (I13):
worin Rv,, R2* R3 und die Ringe C und D die vorstehend ange gebene Bedeutung besitzen und L eine Schutzgruppe für eine Alkoholfunktion darstellt.
Als Schutzgruppe für eine Alkoholfunktion kann man die folgenden Reste nennen: Methoxymethyl, ß-Methoxyäthoxyraethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Triäthylsilyl, Acetyl, Propionyl oder Benzoyl,
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen (Ia) und (Iß) kann man die Verbindungen (1
nennen,
worin die
Ringe B, C und D keine Unsättigung enthalten, sowie die Verbindungen (Iß)j worin die Ringe C und D keine Unsättigung enthalten. .
Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte, deren Herstellung in den Beispielen angegeben ist, insbesondere das Produkt von Beispiel 2.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
NH COR,
(II)
worin der Rest NHCOR- in eis- und/oder trans-Stellung vorliegt,
A, B, C und D die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen und Alk. einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Epoxidierungsmittels, danach gleichzeitig der Einwirkung eines sauren Mittels und derjenigen eines Hydratationsmittels in wasserfreiem Milieu unterzieht, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
ö 4 > «
b a
- ii -
ist das Epoxidierungsmittel eine Persäure, wie z.B. meta-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Peressigsäure oder Perameisensäure,
ist das saure Mittel meta-Chlorbenzoesäure, Phthalsäure, Essigsäure oder Ameisensäure, hervorgegangen aus der Epoxidierung sreaktion,
wird das wasserfreie Dehydratationsmilieu hergestellt, in~ dem man das Reaktionsgemisch in dem Medium von Toluol oder Benzol zum Rückfluß erwärmt und indem man das Wasser durch Azeotropie entfernt»
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Herstellungsverfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man von N-[3-Oxo-pregn-4,17(2o)-dien-2O-yl]-formamid ausgeht und daß das so hergestellte Produkt das (17R)-4'-Methylenspiro-[androst-4-en-17,5f(4'H)-oxazol]-3-on ist.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel (II), worin R- einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, können nach dem von D.H.R. Barton und Mitarbeitern in J.Chem.Soc.Perkin trans 1_, 1242 (1975) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R- = H, können hergestellt werden, indem man auf die Verbindungen der Formel (V):
NC
(V)
ein Hydratationsmittel in naurom Μ.Π iöu der Ir.anJ.tr 11 Tuni'.-tion, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure, Oxalsäure oder Ameisensäure, einwirken läßt.
- 12 -
3U4009
Die Verbindungen der Formel (V)
R,
können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI):
(V-I)
worin R-1, Rp, A, B, C und D wie vorstehend definiert sind, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VII):
NC
AIk1
-PO (0 AIk2)
(VII)
unterzieht, worin Alk., die vorstehend'angegebene Bedeutung besitzt und AIk2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Der nachstehende experimentelle Teil beschreibt in detaillierter Weise die Herstellung von 20-Isocyano-3-methoxypregn-3,5,17(20)-trien.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von Steroid-Produkten von großem industriellen Interesse mit Hilfe eines einfachen, raschen Verfahrens unter Erzielung ausgezeichneter Ausbeu-
ten. Diese Produkte entsprechen der Formel (IV)
•Hai
(IV)
worin R^, Rp, A, B, C und D wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Produkte gestatten insbesondere die . Herstellung der Produkte der FR-PS 1 048 609 oder der US-PS 3 646 012.
Die erfindungsgemäßen Produkte, die sehr leicht ausgehend von den entsprechenden 17-Oxo-Verbindungen hergestellt werden können und auch sehr leicht in sehr wichtige industrielle Produkte bei der Synthese von Cortison-Derivaten übergeführt werden können, sind somit von sehr großem industriellen Interesse.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung eines basischen Mittels, danach derjenigen eines Halogenierungsmittels, das ein. Halogenatom Hai einführen kann, und anschließend derjenigen eines Hydrolysemittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (TII)
Hai
(III)
zu erhalten, worin R,,, Rp, Rq} A, B, C und D wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, und danach die Verbindung der Formel (III) der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel (IV):
Hai
(IV)
zu erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Durchführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung
ist das verwendete, basische Mittel ein tertiäres Amin, insbesondere Pyridin,
gestattet das Halogenierungsmittel die Einführung eines Bromatoms und kann z.B. Pyridinium-perbromid PyH Br- sein,
ist das Hydrolysemittel eine schwache Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, und
ist das Verseifungsmittel eine Base, wie Natronlauge, Kalilauge oder Kaliumhydrogencarbonat.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man das (17R)-4'-Methylenspiro-[androst—4-en-17, 5 · (4 'H)-oxazol]-3-on der Einwirkung eines basischen Mittels, danach derjenigen eines Mittels, das ein Bromatom einführen kann, danach derjenigen eines Hydrolysemittels und schließlich der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterzieht, um das 21-Brom-17a-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion zu erhalten.
Das so hergestellte Produkt entspricht einem z.B. in der FR-PS 1 048 609 beschriebenen Produkt, das der Herstellung
» ft ft
P ft 4
- 15 -
von wertvollen therapeutischen Produkten dienen kann. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(17R)-3ß-Acetyloxy-2f-methyl-4'-methylen-spiro-[androst-5-en-17,5'(4'H)-oxazol]
Man fügt'zweimal 100 mg meta-Chlorperbenzoesäure in einem Abstand von 20 Minuten zu einer Lösung, enthaltend 300 mg 3ß-Acetoxy~20-acetylamino-pregn-5,17(20)-dien, hergestellt gemäß dem von D.H.R. Barton und Mitarbeitern in J.Cherti.Soc. · Perkin l/l9 75, 1242 beschriebenen Verfahren, in 50 ml Methylenchlorid, gekühlt in einem Eisbad. Man gibt 20 Minuten nach Beendigung der Zugabe von meta-Chlorperbenzoesäure einige Tropfen Dimethylsulfid zu und bringt das Reaktionsgemisch 11/2 bis 2 Stunden zum Rückfluß. Man läßt abkühlen. Man rührt das Reaktionsgemisch mit 50 ml einer 5%-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und trocknet danach. Man gewinnt 308 mg eines Produkts, das man in Methanol kristallisiert (Ausbeute 5O~6O %), F = 178~18O°C. [a]D = +92° (c = 1 %, CHCl3). . ·
NMR-Spektrum: CDCl3, ppm
5,25 (IH des Kohlenstoffatoms in 6-Stellung, breites Dublett) 4,90 (IH des Kohlenstoffatoms in 21-Stellung, Singulett) 4,5 -4,3 (IH des Kohlenstoffatoms in 3-Stellung, breit) 4,25 (IH des Kohlenstoffatoms in 21-Stellungj Singulett) 2,05 (3H des Acetats)
1,95 (3H von N
1,05 (3H) 3H von CH3 in 19-Stellung, Singulett 0,80 (3H von CH3 in 18-Stellung)
Beispiel 2
(17R)~4'--Methylen-s.piro-[androst-4-en-17,5 ' (4'H)-oxazol]-3-on
Man gibt 10 ml Methylenchlorid in die in der Herstellung 1 hergestellte Lösung und anschließend 65 mg meta-Chlorperbenzoesäure. Nach beendeter Epoxidierung gibt man einige Tropfen Dimethylsulfid und 20 rnl Toluol, zu. Man erwärmt leicht während etwa 40 Minuten, um ungefähr 20 ml Lösungsmittel abzudestillieren. Man gewinnt so eine .Lösung, die das. gewünschte, durch sein Spektrum charakterisierte Produkt enthält.
IR-Spektrum: 1660, 1615 cm"1
M/e. = 339 (M+) . .
Herstellung 1 Diäthyl-l-lsocyanoäthylphosphonat
Stufe Aj_ DiäthYl-N-formYlaminoäthy_lphosp_honat
Man hält eine Nacht bei Raumtemperatur 3,6 g Diäthyla-aminoäthylphosphonat (hergestellt gemäß dem von Chalmers und Mitarbeitern, J.Am.Chem.Soc. 19.53, 75_, 5278 beschriebenen Verfahren) und 2 g Pormylessigsäureanhydrid. Man erwämt das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 0,5 bis 1 mm Hg 15 bis ungefähr 20 Minuten auf eine Temperatur von 12O°C. Man verwendet den erhaltenen Rückstand als solchen für die folgende Stufe· Man kann nach Destillation das gewünschte Produkt in reiner Form erhalten. Kp 148 0 bei 0,5 mm Hg.
NMR-Spektrum: CDCl3, ppm Q
II
8,15 (IH, breites Singulett, C-H
7,80 (IH, NH)
1,1 - 1,6 (9H, H der Methylgruppen),
a O
- 17 -
Stufe B: Diäthyl-l-isocyanoäthy_lphosp_honat Man fügt bei 35^4O0C während 30 Minuten eine Lösung von
5.5 g Phosgen in 40 ml Methylenchlorid zu einem Gemisch, enthaltend 9,85 g des in Stufe A hergestellten Produkts, 16 ml Triäthylamin und 25 ml Methylenchlorid. Man hält das. Reaktionsmilieu .2 Stunden bei +350C. Man vertreibt das Methylenchlorid unter vermindertem Druck und extrahiert den -Rückstand mit einem Äther/Pentan-Gemisch (l/3). Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand. Man gewinnt das gewünschte Produkt. Kp 82 bis 84°C bei 0,5 mm Hg.
NMR-Spektrum: CCl4, ppm '
3.6 - 4,4 (5H, Multipletts, Protonen der Methylgruppe und
des Methylens)
1,2 - 1,8 (9H, Multiplett)
Herstellung 2
20-Isocyano-3-methoxy-pregn-3,5,17(2O)-trien
Man bringt in 40 bis 50 Minuten unter Rühren bei 0 bis 5°C unter Stickstoff eine Lösung von 6 g Diäthyl-1-isocyanoäthylphosphonat, hergestellt wie vorstehend angegeben, in 20 ml Dimethoxymethan in eine Suspension von Kaliumhydrid (entstammend 6 g Kaliumhydrid zu 21 % in Öl, gewaschen mit Pentan) in 20 ml Dimethoxyäthan. Man gibt darauf 900 mg 3-Methoxy-androsta-3,5-dien-17-on zu. Man beläßt das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 00C und eine Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt in eine gesättigte Natriumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxid, wobei man mit einem Hexan/Äther-Gemisch (92/8) eluiert. Man gewinnt so 915 mg (entsprechend einer Ausbeute von 90,5 %) des gewünschten Produkts, das man in Hexan umkristallisiert. F 114 ~> 134°C.
NMR-Spektrum: CDCl3, ppm
5,20 (IH, breit, H in 6-Stellung)
5,10 (IH, breit, H in. 4-Stellung)
3,50 (3H, Singulett, H des OCH3-Restes)
1,85 (3H, Singulett, H der Methylgruppe in 21-Stellung)
1,22 (3H, Singulett, H der Methylgruppe in 13-Stellung)
0,98 (3H, Singulett, H der Methylgruppe in 10-Stellung)
Herstellung 3 N-(3-Oxo-preqna-4,17(2O)-dien-2O-yl)-formamid
Man gibt eine Lösung, enthaltend 0,5 ml Ameisensäure und 5 ml Äthylacetat, in eine Lösung, enthaltend 53 mg 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,17(2O)-trien (hergestellt wie vorstehend angegeben) in 5 ml Äthylacetat. Man beläßt das Reaktionsgemisch unter Rühren bei Raumtemperatur während einer Nacht. Man vertreibt das Äthylacetat unter vermindertem Druck, ohne zu erwärmen, und gewinnt so eine das gewünschte Produktm,das durch sein Spektrum gekennzeichnet ist, enthaltende Lösung.
M/e 341 (M+), 326, 296, 281
IR-Spektrum: 3400, 1660, 1610 cm"1 .
NMR-Spektrum; CDCl3, ppm
8,05 - 8,25 (IH, breit, H der Formylgruppe) 6,9 - 7,4 (IH, breit, H an dem Stickstoff) 5,75 (IH, breit, H in 4-Stellung)
1,85 (3H, Singulett, H der Methylgruppe in 21-Stellung) 1,20 (3H, Singulett der Methylgruppe in 10-Stellung) 0,85 (3H, Singulett der Methylgruppe in 13-Stellung)
Die vorstehend hergestellte Lösung wird als solche als . Ausgangsmaterial von Beispiel 2 verwendet.
DO« BMO
- 19 -
Verwendung
21—Brom-^q-hydroxy-pregn^-en-S, 20-dion
Stufe Aj_ 21-Brom2l7a-formYlox^-gre2n-4-en-3i20-dion
Man kühlt unter wasserfreien Bedingungen die in Beispiel 2 erhaltene Lösung und gibt 0,5 ml wasserfreies Pyridin und danach 60 mg Pyridiniumperbromid in 6 ml Methylenchlorid zu. Man fügt darauf 3 ml Essigsäure und 1 ml Wasser, enthaltend 20 bis 30 mg Natriummetabisulfit, zu. Man erwärmt das Gemisch in einem Wasserbad während etwa einer Stunde. Man verdampft sämtliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den .Rückstand in 20 ml eines Äther/Methylenchlorid-Gemisches (2/1) auf. Man wäscht mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und trocknet. Man gewinnt ein Öl, das nach Triturieren iri wenig Methanol kristallisiert. Man chromatographiert das Produkt an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Äther/Dichloräthan-Gemisch eluiert. Man gewinnt 52 mg des gewünschten Produkts, F 192 bis 194°C. [a]D .= +96° (CHCl3).
Stufe B: 21-Brom-17a-hy_droxy_-precjn-4-en-3i20-dion
Man gibt 48 mg Kaiiumbicarbonat in eine Lösung, enthaltend 43 mg des in Stufe A hergestellten Produkts, 6 ml Methanol und 1 ml Wasser. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 3 Stunden. Man gibt 5 Tropfen Essigsäure und 10 ml einer verdünnten Natriumchloridlösung zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein und gewinnt 37 mg des gewünschten Produkts, das übereinstimmt mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt.

Claims (12)

  1. Dr. F. Zumstein sen. l· Pii.E. ASSm^nn'-iDrrR. Koenlgsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - £>»pk*-!ng. FS..Ki5ngs®ise^ - Dr. F. Zumstein ]un.
    PATENTANWÄLTE
    6000 München 2 · Brauhausstraße 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 S3 41 · Telegramme Zumpat · Telex 529979
    Cas 1957 D
    Patentansprüche
    !.,Verbindungen der Formel (I):
    (D
    worm
    R-1 ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-' lenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Sauerstoff oder Stickstoff enthaltende Funktion oder durch ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet oder R^. einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    R- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R- ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest' mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
    wobei die Ringe A, B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl- oder Ketonfunktionen, durch eine oder mehrere Halogenatome, durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
  2. 2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 den Methylrest bedeutet.
  3. 3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R^, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
  4. 4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R- ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. 5. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R-, einen linearen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere den Methylrest bedeutet.
  6. 6. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 entsprechend der Formel (ΙΛ):
    worin R
    1»
    R- und R- die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung besitzen, wobei die Ringe B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthal ten und gegebenenfalls durch einen oder mehrere in Anspruch 1 definierte Substituenten substituiert sind, oder entsprechend der Formel (Iß):
    worin R,., Rp» R3 und die Ringe C und D die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und L eine Schutzgruppe für eine Alkoholfunktion darstellt.
  7. 7. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 6 entsprechend der Formel dA)» worin die Ringe B, C und D keine Unsättigung enthalten, oder entsprechend der Formel (ID), worin die Ringe C und D keine Unsättigung enthalten. ·
  8. 8. Die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit der folgenden Bezeichnung:
    (17R)-4'-Methylen-spiro-[androst--4-en-17,5' (4 «H)-oxazol]· 3-on.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel(i) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
    Alk
    NH COR-
    (II)
    worin der Rest NHCOR3 in eis- und/oder trans-Stellung <vorliegt, R^, R2, R3, A» B» c und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Alk,, einen Alkyl rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Epoxidierungsmxttels und danach gleichzeitig der Einwirkung eines sauren Mittels und derjenigen eines Dehydratationsmittels in wasserfreiem Milieu unterzieht, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin -R3
    ein Wasserstoffatom bedeutet.
  11. 11. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch' gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung eines basischen Mittels und danach derjenigen eines Halogenierungsmit-• "tels, wobei- man ein Halogenatom Hai einführen kann, dann derjenigen eines Hydrolysemittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (III):
    Hai
    (III)
    worin R,., R?, R3, A, B, C und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, zu erhalten, danach die Verbindungen der Formel (III) der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel (IV):
    Hai
    (IV)
    zu erhalten.
  12. 12. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (17R)-4'-Methylen-spiro-[androst-
    4-en-17,5'(4'H)-oxazol]-3-on der Einwirkung eines basischen Mittels unterzieht, danach derjenigen eines Mittels, das ein Bromatom einführen kann, anschließend derjenigen eines HydroIysemittels und schließlich der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterzieht, um das 21-Brom-17oc-hydroxy-pregn-4-en-3, 20-dion zu erhalten.
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