IT8149179A1 - N-(1-allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metossi-4-ammino-5-metil-solfammoilbenzammide, procedimento per produrla e sua applicazione come medicamento - Google Patents

Description

- DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda una nuova ben_ zammidc, cio? la N-(l-a!lil-2-pirrolidinil-metil)-2-met ossi-4?animino-l-meti1-so1fammoilbenzamm ide nonch? un procedimento di preparazione e la sua ap__ plicazione come medicamento, in particolare per il trattamento di fondo dell'emicrania. Nel prosieguo della descrizione la ?:l-(l-allil-2-pirrolidinilmetil) -2-metossi?t-ammino-5-me tilsolfammoil-henzammi de verr? chiamata benzammide secondo l?invenzione, la detta benzammide corrispondendo alla formula seguente :

0-NH-CH

CH2-CH=CH2

H.CHNOoS

NH2

La presente invenzione include la detta benzammide secondo l?invenzione, i sali di ammonio quaternari della benzammide secondo l'invenzione, i suoi N-ossidi, i suoi isomeri ottici nonch? loro sa_ li di addizione con acidi farmacologicamente accetta^ bili .

Verr? ora descritto un procedimento per ottene__ re la benzamraide secondo l?invenzione, la sostanza di.partenza essendo il 2-metossi-4-acetammino-benzoato di metile, di per s? noto:

2-metossi-4-acet animino-5-solfo-benzoato di metile _

CQOCH COOCH

0CH3 0CH3

SO/iH

H03S

NHCOCH3 NHCOCH3

In un reattore da 100 litri si caricano 45 litri di acido acetico. Si agita e si aggiungono 22,5 kg di 2-metossi-4-acetammino-benzoato di metile, poi si caricano 50 litri di anidride acetica. Entro 15 minuti si introducono 5,730 litri di acido solfori^ co (d : 1,84). La temperatura sale spontaneamente a 50?C. L'estere si scioglie. Si porta lentamente la temperatura a 70oC. L'acido solfonico cristallizza; quando si raggiungono 70?G si raffredda subito a 2o?C e si prosciuga nell'essiccatoio centrifugo. Il prodotto viene lavato con due volte 8 litri di aceto_

/ ne, poi essiccato in stufa a 50?G. Caratteristiche del prodotto ottenuto:

- Peso: 24,5 kg

- N % : 81,5%

- Punto di fusione: 240?C con decomposizione

- S %: (teorico: 10,57%) 10,56%

-Cristalli bianchi.

2? 2-metossi-4-ammino-5-solfo-benzoato di metile COOCH- C00CH-.OCH:

CH3OH

HO3S HO3S

NHCOCH' NH<;

In un reattore da 100 litri si caricano 75 ii_ tri di metanolo. Si agita e si aggiungono 24,5 kg di 2-metossi-4-acetammino-5-solf obenzoato di meti_ le finemente frantumato. L'acido solfonico si scioglie: poco dopo il derivato deacetilato cristallizza. La miscela di reazione viene lasciata per 24 ore a tem_ peratura ambiente, con agitamento, in modo,da ter__ minare la precipitazione. Il prodotto viene prosciuga^ to nell'essiccatoio centrifugo, lavato con 2x 6 li_ tri di alcool metilico ed essiccato in stufa venti_ lata a 50?G; le caratteristiche di questo prodotto sono le seguenti:

- Peso: 20,5 kg - Resa: 98%

- Punto di fusione: 240?C con decomposizione

- S % : 12,10% - Teorico: 12,26%

3? 2-metossi-4-ammino-5-metil-solfammoil-benzoato di metile

a) C00CH- COOCH-OCH- OCHr

PC15 P0C13+HC1 HOoS C102S

NH NH,

COOCH OCH3

HoCHNOoS

COOCH

+ 2 CH-jNH

S

CO-NHCH

iPLI 3

H3CHNO2S

a) In un reattore da 100 litri si caricano 53,5 li_ tri di acetonitrile. Si agita e si aggiungono 16,8 kg di 2-metossi-4-ammino-5-solfobenzoato di metile; a porzioni, entro circa 15 minuti, si aggiungono pa_ rimenti 17,5 kg di pentacloruro di fosforo. Si scal_ da progressivamente verso 80-85?C di temperatura di riflusso. La reazione ha inizio intorno a 30?G; si nota allora un forte sviluppo gassoso. Entro 2

ore si raggiungono 30?G. Il riflusso viene mantenu_ to per 1 ora e mezza. Si raffredda questa soluzione a 55?C.

b) In un reattore da 200 litri si introducono 95 li, tri di una soluziont acquosa a 35% di metilammina. Si agita e si raffredda a -15?C. Vi si versa allo_ ra la soluzione precedente (solfocloruro) lentamente ed a porzioni, mantenendo una temperatura inferiore a 1Q-15?C. La introduzione dura 4 ore, poi'si la_ scia risalire la temperatura a 20?C. La soluzione viene diluita con 300 litri di acqua, poi filtrata con 2 kg di nero vegetale. Il filtrato viene acidi_ ficato, agitando, con 70 litri di acido cloridrico (? = 1,18). Il prodotto cristallizza poco per volta. Lo si lascia in riposo 120 ore. Esso viene prosciuga to, lavato con acqua ed essiccato in stufa a 50?C. Si ottengono cosi 15 g di questo prodotto.

4? Acido 2-metossi-4-ammino-5-metil-solf ammoil-Lenzoico _

COOCH

H-jCHNOnS

+ HoO

HoCHNOoS

CONHCH

HoCHNOoS

I& u? da 100 lifcsd *si cagica&o 22 15^ tei G? acqua ? 22 li tei di stfiasaLosft acquosa di idroas?&o di sodio es.. agitando* 15 ?g del godette pracsdaste* Si. ?orc?a a pie&o s-ifXusso per 20 ???? ?Si seta im forti* .sr?Xtt?$o d?. x*ela?misai dusras!fce -la p/r?aa or?? di ZSS&E?O&O* Si ?Bfftasdda- a 20 ?C # si. sa la aolu?i?aa ??12a nasca 41 :^sfii?ifc??i?&?* Si aggiusgeao 12 litei d? acqua? Si agita s si ?ac?di^ fica a ?H I eq& 1? li tei ?i acido c?oridiacp,

4 = iiJie. Uutajate il v^assastste deli ?acido ? saces^ <steio T<af freddale* % ?acido o?ist&lli?sa$ esso <r>vi.aw ne prosciugate ? 20?G.j lavato eoa acqua ad es&iees^ tc iu Stufa. a 60? G? Le sua csrstteriet Ji?cSLe SOBG lo seducati ?

~ Paeoi ISPIDO fcg

- Puarco di .?tsioaa4 205?C

- Indice di acido t teorico 215 ? - ot??aa?fco: 212 - S% t .teorico ?2,32$ - otteautoi 12^,23$-Kqlla vasca di precipifcaa?oa? ai- isteoducoaao 40 litei di acqua a 2 ,,600 ?g di bicarbonato di so^_ dio? Si agita .a ??. aggiuagono a por?toBsL 12,100 ?g di acido 2-Hite?o?m.-4~eEM;Lrio -5 -arati! --^olfai^oi! -bensoic-c * L "-acido si scioglie, con ioi-iaaaioae d? sefc iitBie .i?mor?&rite . Pers?ste uu leggero met disiale ge!&ti&oso i&soiula!s?* &ti?iaai-D teasite filtraste^ sa .cotto vuoto? Il filtrato VAS?SS acidificate aceti an_ te 5,6 litri di acido cloridrico. Il prodotto cri_ stallizza; esso viene prosciugato, lavato con ac_

qua ed essiccato in stufa a 60?C. Le caratteristi^ che dell'acido purificato sono allora:

- Peso: 11,9 kg

- Punto di fusione: 202?C

- Indice di acido: teorico 215,4 - ottenuto: 215

- S% : teorico 12,51% - ottenuto: 12,37%.

5? N- (1-allil-2-pirrolidinil-metil )-2-me10ssi-4-amnino-5-metil-Golf ammoil-benzammide_

COOH CO-O-COOC2H5

OCH' -OCH,

N(C?Hr)o

CI COO C2H5? Z 53?>

H3CHNO2S H3CHNO2S

NH. UH,

CO-O-COOCnHc

OCH-+ H2N-CH2-

N'

H3CHNO2S birCH=cH2

NH2

/

CO-NH-CH,

?OCH3 CH2-CH=CH2

H3CHNO2S

NH.

la.tik fattole da 3.00 litri si cmsiasm 101*1 tri dS;a???? $ga&ststa* Si ????% poi si em cito 5300 cffi^ di ? ?:0??l3a&?B;? ?? 10 ??.di aeM o

. .. , '???

3?--4~S52ffi? 0--5-?????^ 0l? SE;0?3.ilb?ESa?<?0^ Si so3fps?tg?o?.? a ?? a 45?C?psep'?c&GgL&ss?? il

poi si .? 5?0 s*sfiiaate ??& corrente di m.

?.i . '';'? .o\-;: :;-':

1arno^a s si aggiimgoBO 25 ti?mi 41 se:

su?^?i?ar? 10?C vi si Vfo?sa&Q lenttsmeat? 3670 sm il cloroform ato di stile (durata dell?introduaicme 15 mi2mi?>* Si 1r?g?ta??Bto per 30 minuti a questa t^^erstura* Sansa operare 15?G vi el vorskao ??it?f?3ata 6*4 ?g di H--elll?-2-snm aometil-? p?rrolidita. (dMrata dell*introduzione 30 m?suti)* S? lascia M sald?fs?la tsmpwat4??a a 20?C e si

ia per-1 or# a questa L?acetone viene distillato 'a pi^essioas or inaria,.poi sotto m oto} aonsa superare 60?0 nella massa* Si aggiungono 55 li^ tri di acqua e-si acidifica a ?.*.? 3-4 mediante 7 li*, tri di acido cloridrico ekimiem qute pw o,? sd? giunge 1 kg di .nero di carbon* -strtiaro 3S- La eolu^ sios? v?es? filtrata* ? nitrato v?sse alcaliaissa^ to? con forte agitamento*.mediante 5 litri di sm^ maniaca* Si aggiungono IO kg di ghiaccio 0 si m?aw tiene 1*agitamento pei*1 ora.* La kea&SEpgi&e cr?st&?^ lizza dapprima allo Stato liquido* Si lascia in tl^ poso per u?a sotto, Sssa elea? p^osciiigata a 20?G ? l&va&a &m. ac?p& ?& esftLcoafta a 50?C is stufa., cosa 1? asegum&i c^atisrist&e&o?.

- Baso* 9 ?

~ fissa?. 63$

- Puato di fmiomt 166~167?C*

le. uu reattore da ^0 !???& si sciolgono a ?ol^ ?lOEfif 9 ?? della yQs&esssi?e gesc?&ss&mttte ott?^ anta in 18 litri di alcool etilico assoluto* La ?o^ Iasione vini? filtrata eoa 1 &g di aero imgot&Xo,,<' >su filtro a prs&g&o&st? XI filtrato vx-?m lavato eoa 2 litri di ?lcool bollente* po% vim& raffreddato a 10? 0* La Leasemmde cria&BXIi0?a * Essa ????& p '<?>* ) *o*? ociogata* X?sr*?a eoa alcool freddo ci. ?sa&ceata ia .stufa a 60?CV eoa la ss

- Resa co,

Boiek? l ^?ssati* eroasfccgeafico ?&n&* nacsMe <? >?? -

bea secamo eoa MS resa

a 41% ex casa

?a dace a

Titolo 99

C% ssorxco 55 38 SO ?? 15 ?? sacra co 6 cem? bO 6

ioomco 14 6? 14 65

s% 8 58 5*

i02?0 complesso mm> cornea

COJSt. la ?Q proposi x? ??8?<?>

dx ima nacemo sscoadsrxa

ca 3?a 5%

La Z?ZmilZ? o?s Ita x oxffia?o di imo s? E sfcgt a <?**? me sara la compasso ?'????? dx m 50 axixes imx vxe di SO?! m.

a ?v sia ao&o xaaxcam la

ass ai

mostrato ohe iX empombo em/poco dte$s*da&To? oo&it molto

, es&o seduce ?clo / ?$oolsjce?.?? la mobilit?, apoats^

m a del toso* infime a dose ?levata (taSM&Lft 1)*

* e?t$o ??? ??ol?oga la dilata d?lia ipnosi <">basMtt^

*siea (tstbeila 2)*.

i .-

Eotilit? ??ostaaoa del topo;

Affetto im??ito^e osservato eoa la

Brodetto Via

Seeaica di Seesica dallo

BeB??nsaide I.JP. Effetto di 26% a Effetto di 22% a ?oeoa&o 80 mg/?m [ dO s?/fcg

1 <r>ia^e&~

25?021? Effetto di 2m ? Effetto di 25% a 3G0 ?g/ks 300

Satolla 2

Prodotto Sf?s Dom Sea^o d?ipj?osi topo trattato mg/kg !To&jso dMpsosi topo c<m?s?ollo movimenti stereotipici provocati nel ratto da ago_ Unisti dopaminergici, come apomorfina oppure amfetam_ V'-mina. D?altro canto, la benzammide ? priva di azio_ ne anticonvulsiva quando le convulsioni vengono pr? vocate mediante un elettroshock, un agente-chimico (pentetrazol.nicotina) oppure mediante uno stimolo auditivo. L'effetto analgesico della henzammide, in ? somministrazione unica, ? debole nei riguardi del do_ ' lore provocato nel topo da uno stimolo meccanico, chimico oppure termico. Gli effetti della benzammi_ de sul sistaaa cardiovascolare sono stati ^studiati ^el cane anestetizzato con cloralosio, con i seguenti i risultati:

? - Il composto provoca uniabbassamento della pressione arteriosa, proporzionale/alla dose somministrata (tabella 3).

- Il composto non modifica la risposta ipotensiva al_ 1'acetilcolina od alla eccitazione del vago. L'as senza di effetto anticolinergico della benzammide ? stata confermata da un? saggio in vitro sull'ileo isolato della cavia.

- Il composto riduce le risposte ipertensive provoca^ te dalle catecolamminei(adrenalina e noradrenalina). tramite occlusione delle carotidi e tramite deboli dosi di nicotina (tabella?4.).

- II composto diminuisce l??risposta ipertensiva a.l^ iiitSttacoaspsoomerm

la seretonina ne] -??-:!ie oneste;issato e trattato

inoltre mediante un ganglioplegico, la cloroisoindam

mina, che stabilizza questa risposta (tabella 5).

- Tabella 3 -

Dose cumulativa Variazioni della pressione BTm (mg/kg/I.V.) della teriosa in rapporto alla pres' benzammide secondo sione iniziale

|L'invenzione

0,5 - 21 %

1 - 32 ?

2 - 36 %

4 - 43 %

8 - 54 %

16 - 59 %

32 - 58 ?

- Tabella 4 -

? Tecniche Dose cumulativa

(mg/kg/I.V.)

della benzammide

secondo l'invenzione

occlusione delle 0,5 0 % carotidi 1 R = 30 % (per 30 secondi) 2 R = 43 ?

% di riduzione rispe^ 4 R = 48 ? to all'ipertensione ' 8 R = 86 % controllo (R) 16 R = 90 %

32 R =100 ?

Adrenalina 0,5 R = 5 %

1 R ? 3 %

% di riduzione ri 2 R = 4 % spetto all'inertenr

sione controllo (R) 4 R = 21 %

8 R = 40 ?

16 R = 68 %

32 R = 84 %

- -? ( Continuazione Tabella 4)

Dose cumulativa |

CmcA G/I-V.) della

benzanmide secont

Tecniche do l'invenzione

0,5 R 21 %

No radrenalina 1 R 13 %

% di riduzione rispet 2 R 30 ? to al1'ipertenoio?:e 4 R

o 30 % o controllo (3) 8 R 40 ?

?

-P 16 R 49 %

?0

Pi 32 R 66 %

?srH

co Nicotina 0,5 0 % o

-P 1 0 % u /?J di riduzione della

o 2 0 % componente orl;osinra_

co 4 0 ? ? tica (3) 8

e) 0 ?

?P 16 R 49 %

(l?

?ri 32 R 79 ? ai

- Tabe]la -

Dosi .in serotoni in:Lbizione dell'ipertensione na j.n

Prodotto msAE do po

uG/kg

I.V. 3 mn 30 mn

I.V. 1 h 1 h 30 2 h 3 h benzammide

secondo l'in 5 25 62 % 63 % 51 % 51 ? 40 ? -venzione

Lotto 1 1 37,5 22 % 8 % - - - -benzammide

secondo l'in 5 25 78 % 65 % 48 % 43 % 33 ? 33 % venzione 1 25 36 % 11 % 0 - - -Lotto 2

Poich? i risultati riassunti nella orecedente

tabella y hanno mostrato un antagonismo esercitato

da].].a benzammidc secondo l'invenzione sull'effetto pressoi?? della s^rofci&a, sono state cercate altre interazioni passibili con la sarotonina,

X saggi hanno mostrato eh? la bensammide secon_ do 1finvenzione%

- inibiva !?.contrazione deli?utero isolato di ratto, provocata dalla serotonina? La dose inibitrice 50 della contrazione ? dell*ordine di 0,2 mg/litre; - esercitava un ?fletto protettivo nei riguardi della azione ulcerogena gastrica della serotonina nel rat_ to, la dose efficace essendo dell1ordine di 5 mg/kg sottocutanei %

- diminuiva l'edema della zampa del ratto che aveva ricevuto unadesione intraplantare di 0??1 mg di sero_ tonine. Per via iniraceritcnea.1?? la DE 50 ? del^ l?ordine di ? a 6 mg/kg e di 200 mg per via orale?

4

Infine ? stata esaminata un?interazione della bensamaii&e second? 11invenzione con la istamina sul la pressione arteriosa del cane anestetizzato ??EU!^ l l:ileo isolato di cavia. Mediante i due saggi non ? stata messa in evidenza alcuna propriet? antiistasii^ nica, Dato il profilo farmacologico della benzaaaaide secondo i?invenzione, definito dai saggi sopra ri__ portati, ? apparso che, da un canto, la componente di azione antiserotonina e. d?altro canto, 1*ef?et_ to circolatorio potevano conferir?.a questa benzammi^ de un interesse terapeutico iteli? emicranie,o preci^ semente sembrano intervenire turo? vasomotorie ri levanti delle trasmissioni ad?4energiche e serotoni^ nergiche. ?Quest?ultimo mediatore potendo agire anche mediante altri meccanissi- Una ricerca clinica ha mostrato il buon fondamento di questa ipotesi, Il primo studio di farmacologia clinic? consi^ ateva nell*esplorare trsalita un metodo non invasivo la emodinasiica cerebrale negli affetti da tm crm^la, mediante registrazione della pulsatil?t? delle arte^ rie cerebrali* i tracciati hanno mostrato anomalie-' permansati 'ricetto'ad ?n controllo normale al di fuori delle crisi* permettendo una definizione obiet tiv* dei malato di amicraniis.,.tracciati sono stati inoltre realizzati dopo a?sor?i?sht? della 'ben????ii? de secondo ?*invenzione d? parte dai malati di eadra crani?, Sotto trattam?nto tramite?i? detta b^rzsm micie ad una dose ?nica di 100 mg iniettata per via intrsmhsc?isps, il tracciato passa ?ni3? deeore sl^ la norffi?cCl???sioa?? Questa ut mantiene sotto tratta^ mento a dosi ripetute (150 mg/giorno) per via orride per tre-sattim?riS.N Essendo stato mostrato l?inteivcn ?o della bejazsaat?'ide secondo l?iaves.oione nella cor rezion? disile "saacSfialie della emodinamica cerebrale nei malati di emicrania, s?ne stati sviluppati gli studi clinici, Comprendenti:?

I) ohe studio?comparativo s doppio cieco inorociato* il prodotto di riferimento essendo lo o?etoroner medicsseato :iote} applicato nella emicrania, lo studio ? statofatto su 63 malati d? emicrania, 1 due trattamenti venendo applicati por 30 giom con una interruzione euf.fidente fra le sequenze* la dose di henzaiami?o ? stata di 150 mg al giorno, quello dello oxatorone di 3.20 nig, secondo lo rac^ comandasieri della letteratura., l?analisi dei ri. sultati,, tenendo conto contemporeneosante della efficacia terapeutica e della tolleranza del trat^ temente, indica che la henzasaside secondo 1finven^ alone ? statisticamente superiore allo osetorone (P <0,05)?

2) Uno studio comparativo con Pxzotifeias, composto antiistamim co & antiserotonine* parimenti spfpli^ ceto nel trattamento di fondo della emicrania. Qus^ sto studio ha coinvolto 17 salati presentanti cr??, si di emicranie vere, d? froquenzs regolare5lche perase11evano di apprezzare l?efficacia del tratta^ mento a seconda del numero o dell?intensit? delle crisi durante un periodo di un roso* la benzama?d? secondo 1invenzione ? stata applicata per via ??&^ 10 con la dose di 150 mg al giornorin tre prese. 11 Pisot?fens ? stato parimenti somministrato pervia orale con la posologia progressiva preconizza^ ta per questo prodotto (0,73 s 1 per 3 giorni -0,73 mg x 2 per 3 giorni - 0,73 mg x 3 por 24 ora).

- RIT?SIDIGAKTOUI -

1? H--(l-a?ulil-2-p?rrolidiail-a-etil)~2-?efcossi-4-SESE?no-5-aie??lsolfaiuoli-ben?c?t&ide, suoi sali di ammonio quaternari,? suoi R-ossiai* suoi isomeri ot^ tic! nonch? loro sali di addiziona con acidi fauna cdogi canonie accettabili,

2? Procedimento di sintesi del prodotto della rivendi cagione 1?.caratterizzate da ci? che esso coa^ siete nel lane reagire cloroforniate di etile con aci^ do 2-m?tos'E?? ammino-^-^ntil-solxsfiaoii-Dansoico in presenza di trietiissmina, poi nel fare reagire la ??-alili-2-amiaiaomoti1-piITO1idira con 11anidride mista cos? ottenuta,

3, Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato da ci? che l?acido 2Haetossi*-4-ammxac-S-metil-so?fasmoil -benzoico viene preparato partenw do da 2-vietosci-4-aeotammano?'J-sol?obonzoaio di me,, t?ie tramite azione successive-di acido solforico, di metanolo, di PC1^? di metilmmina, poi xdroliz^ zardo il prodotto cos? ottenuto,

4, Medicamento nuovo, costituito dalla bm z?aw mi<5.e della rivendicazione 1,

5* Medicamento secondo la rivendicazione 4? quando applicato al trattamento di fondo della eari^ creala, in particolare grazie al suo intervento ??1_ la emodinamica cerebrale perturbatov anche al di fuori delle crisi,

6* Composisione farmaceutica, caratterizzata da ci? che essa contiene come irsrodiente attivo la benzammide della rivendicazione ls.associata ad un supporto accettabile in farmaceutica,