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IT201800006909A1 - Polvere secca di ambroxolo per uso inalatorio con target bronchiale - Google Patents

Polvere secca di ambroxolo per uso inalatorio con target bronchiale Download PDF

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IT201800006909A1
IT201800006909A1 IT102018000006909A IT201800006909A IT201800006909A1 IT 201800006909 A1 IT201800006909 A1 IT 201800006909A1 IT 102018000006909 A IT102018000006909 A IT 102018000006909A IT 201800006909 A IT201800006909 A IT 201800006909A IT 201800006909 A1 IT201800006909 A1 IT 201800006909A1
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Description

POLVERE SECCA DI AMBROXOLO PER USO INALATORIO CON TARGET
BRONCHIALE
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un preparato per uso inalatorio in forma di polvere secca comprendente particelle di Ambroxolo o suoi cloroidrati, in cui dette particelle hanno una dimensione uguale od inferiore a 5 µm, in particolare tra 3 e 5 µm. La presente invenzione si riferisce inoltre ai metodi per la preparazione di tale composizione ed ai suoi usi. La presente invenzione grazie alle particelle finissime di polvere secca, di dimensioni uguali o inferiori ai 5 µm costituisce una composizione per uso inalatorio con ottime prestazioni che, combinata all'azione dell'inalatore, raggiunge e agisce direttamente sui bronchi o sul tratto respiratorio leso. L'azione locale ed il rapido assorbimento del farmaco garantiscono buone caratteristiche di biodisponibilità. La riduzione del dosaggio di Ambroxolo rispetto alle altre formulazioni esistenti orali o iniettabili consente di raggiungere rapidamente, localmente e in modo sicuro l'obiettivo terapeutico.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
L'Ambroxolo o i suoi cloridrati più usati, come ad esempio l'Ambroxolo cloridrato, è un farmaco mucolitico espettorante. L'Ambroxolo è un metabolita attivo della bromexina che può favorire la secrezione di surfattanti polmonari e le secrezioni mucose delle vie respiratorie. L'Ambroxolo frammenta le catene mucopolisaccaridiche nell'espettorato, scioglie il muco, riduce significativamente la viscosità delle secrezioni mucose, aumenta la clearance mucociliare e promuove l’espettorazione. Migliora la ventilazione e le difficoltà respiratorie. La sua efficacia come mucolitico è significativamente più alta di quella della bromexina, con bassa tossicità e buona tollerabilità. Varianti del farmaco sono incluse nella Farmacopea Europea (EP), nella Farmacopea degli Stati Uniti (USP), nella Farmacopea Britannica (BP), nella Farmacopea Cinese (CP) e altre.
Ad oggi l 'Ambroxolo occupa ancora un ruolo privilegiato tra i mucolitici, con diverse formulazioni e dosaggi disponibili sul mercato, in forma cli compresse, capsule, soluzioni orali, sciroppi, iniezioni, soluzioni liquide per aerosol, ecc. Per adulti e bambini di età superiore ai 12 anni, la dose abituale di somministrazione orale: 30 mg-3 volte al giorno; di iniezione endovenosa, iniezione intramuscolare e iniezione sottocutanea: 15 mg/2 volte al giorno; inalazione di aerosol liquido: 15 mg / 2 ml, 2 volte al giorno. I preparati orali funzionano lentamente, entrano nel tratto gastrointestinale, vengono assorbiti dalla circolazione sanguigna per svolgere un ruolo sistemico e non possono alleviare rapidamente la malattia del paziente. La via di somministrazione parenterale, sebbene fornisca un rapido effetto terapeutico, svolge un ruolo sistemico, è relativamente difficile da somministrare e causa dolore nel paziente. Gli inalanti nebulizzati richiedono l'uso di atomizzatori voluminosi per atomizzare il liquido e quindi inalarlo, tali dispositivi sono scomodi da usare e trasportare. Il tasso di assorbimento del farmaco per inalazione di polvere secca è secondo solo all'iniezione endovenosa. Specialmente per le malattie dei bronchi e dei polmoni può agire direttamente sul sito delle lesioni, il che contribuisce a migliorare la biodisponibilità dei farmaci e ad esercitare un effetto terapeutico sicuro ed efficace. Allo stesso tempo, favorisce la stabilità e la portabilità dei farmaci.
Era quindi molto sentito nella tecnica il bisogno di proporre nuove forme di somministrazione dell’Ambroxolo e metodi per la loro preparazione che non presentassero gli svantaggi descritti nella tecnica nota.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Sulla base delle carenze delle varie preparazioni esistenti e forme di somministrazione sopracitate, gli inventori sono riusciti ad ottenere una polvere secca di Ambroxolo per uso inalatorio con target bronchiale, con particelle con un diametro uguale o inferiori a 5 µm, in particolare tra i 3 ed i 5 µm. La presente invenzione adotta una forma di dosaggio di polvere secca per uso inalatorio, privo di propellenti, con una buona stabilità, con ridotte interazioni e interferenze. La presente invenzione preferibilmente sarà usata con un dispositivo inalatore combinato a blister o capsula monodose, preferibilmente blister in alluminio, in modo che l'Ambroxolo, attraverso l'inalatore, attivato dalla generazione di un flusso di aria dovuto all'aspirazione da parte del paziente, possa essere direttamente inalato per raggiungere i bronchi e i tratti respiratori lesi, con un effetto rapido e sicuro.
L'inalazione di polvere secca è un metodo efficace per agire direttamente sui bronchi e sui polmoni. La polvere secca di Ambroxolo per uso inalatorio della presente invenzione, grazie alla dimensione ridotta delle particelle e attraverso il dispositivo inalatore raggiunge direttamente il sito di lesione bronchiale con un buon targeting e un effetto rapido. Il dosaggio del farmaco è significativamente ridotto, è sicuro e con ridotti effetti tossici e collaterali.
La presente invenzione costituisce una nuova via di somministrazione ed una nuova forma di dosaggio di Ambroxolo, ha le caratteristiche di facilità di uso e portabilità ed è un prodotto industriale.
L'inserimento ermetico della polvere secca come singola dose in blister di alluminio o capsule garantisce un dosaggio accurato, che ne esclude il sovradosaggio e con un'ottima stabilità.
L'inalazione del farmaco in polvere secca della presente invenzione, combinato con un dispositivo inalatore permette anche ad un paziente con scarsa funzione polmonare di usarlo, l'operazione è semplice, sia gli anziani che i bambini possono usarlo.
I vantaggi, le caratteristiche e le modalità d’impiego della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di alcune forme di realizzazione, presentate a scopo esemplificativo e non limitativo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La presente invenzione utilizza l'Ambroxolo (trans- 4-(2-Ammino - 3,5-dibromobenzilammino) – cicloesanolo) ed i suoi cloridrati come principio attivo, come ad esempio l’Ambroxolo cloridrato. Un primo oggetto della presente invenzione è una composizione farmaceutica per uso inalatorio in forma di polvere secca comprendente particelle di Ambroxolo o suoi cloroidrati, in cui dette particelle hanno un diametro uguale od inferiore a 5 µm, in particolare tra i 3 ed i 5 µm. Preferibilmente secondo una forma di realizzazione almeno l’85% delle particelle di Ambroxolo nella composizione hanno un diametro uguale od inferiore a 5 µm.
La composizione potrà comprendere uno o più eccipienti e/o disperdenti e/o glidanti idonei all’uso inalatorio, ad esempio potranno essere usati eccipienti quali lattosio, il mannitolo, il glucosio o loro miscele, uno o più tra agenti di solubilizzazione, quali la leucina e la valina e/o glidanti come ad esempio il magnesio stearato.
La composizione potrà comprendere dal 20 al 100% di ambroxolo, in particolare dal 20 al 59% o dal 91 al 100% e/o dal 41 all’80% di eccipienti e/o dallo 0 al 9% di disperdente. La polvere secca di Ambroxolo per uso inalatorio sarà vantaggiosamente inserita ermeticamente come singola dose in blister o capsule, preferibilmente in blister in alluminio. Secondo una forma di realizzazione preferita sarà usato un blister autoforante per l’erogazione di detta polvere, in particolare come quelli descritti nel brevetto in Italia 102015000063968 qui incorporato mediante referenza.
È oggetto della presente invenzione anche un inalatore di polvere secca comprendente le composizioni qui descritte, vantaggiosamente sarà usato un inalatore attivato mediante il solo flusso d’aria dovuto all’aspirazione da parte del paziente. In particolare sarà usato un inalatore che può produrre una velocità di flusso turbolente tale che, anche in condizioni di pressione differenziale più bassa, riesce a disaggregare e disperdere particelle di farmaco per formare particelle inalabili. Esempi d’inalatori idonei che potranno essere usati sono il PillHaler® o quelli descritti nella domanda di brevetto in Italia 102016000093878 qui incorporata mediante referenza.
La composizione in polvere secca di Ambroxolo per uso inalatorio oggetto della presente invenzione sarà usata come agente mucolitico espettorante, in particolare la polvere secca qui descritta una volta inalata è in grado di raggiungere efficacemente il target delle lesioni bronchiali. La polvere secca di Ambroxolo secondo la presente invenzione potrà essere usato come monodose a dosaggio significativamente inferiore rispetto alle varie formulazioni in commercio e che grazie alle particelle finissime di polvere secca di dimensioni contenute nei 3 - 5 µm e agli eccipienti per uso inalatorio e agli agenti disperdenti, dà origine a una polvere secca inalatoria con ottime prestazioni che, combinata all'azione dell'inalatore, raggiunge e agisce direttamente sui bronchi o sul tratto respiratorio leso. Il monodose di polvere secca di Ambroxolo sarà preferibilmente compreso tra 4 mg e 15 mg, che è solo 1/2-1/6 delle varie formulazioni in commercio. Il regime di dosaggio potrà essere ad esempio di una o due volte al giorno.
Sono oggetto della presente invenzione anche i metodi di preparazione della polvere secca di Ambroxolo qui descritta.
Secondo una prima forma di realizzazione il metodo prevede un passaggio in cui il farmaco di Ambroxolo è micronizzato mediante polverizzazione del flusso d'aria, ottenendo la granulometria desiderata. Secondo una forma di realizzazione il gas di processo utilizzato avrà una pressione compresa tra 7 e 12 bar. La polvere così preparata potrà essere miscelata uniformemente con gli eccipienti e/o gli agenti disperdenti, quindi inserita ermeticamente come singola dose in blister di alluminio o capsule.
Secondo una forma di realizzazione alternativa il metodo prevede un passaggio a) di miscelazione dell'Ambroxolo con disperdente e/o eccipienti in soluzione, ad esempio in acqua distillata. Il pH della soluzione sarà preferibilmente regolato tra 6.0-6.1. La miscela preparata al passaggio a) è sottoposta ad un passaggio b) di spray drying al fine di ottenere particelle fini secondo la granulometria desiderata.
Il liquido preparato è nebulizzato in piccole gocce grazie ad un ugello o a un disco rotante (in inglese nozzle or rotare atomizer). Gli ugelli usano la pressione o la compressione di un gas (ad esempio aria o azoto) per nebulizzare il liquido preparato mentre un atomizzatore a disco usa un disco che ruota ad alta velocità. La velocità dell'aria e/o dei gas inerti dipende dalla sezione dello spray drier. Questa operazione si svolge nella Camera di essiccamento (la dimensione finale del solido dipende principalmente dal diametro delle gocce prodotte dall’atomizzatore). Le gocce prodotte sono essiccate da parte di aria calda che circola nella camera di essiccamento. Il gas riscaldato è messo in contatto con le goccioline usando un dispersore di gas, guidando così l’evaporazione del liquido (il contatto tra le gocce nebulizzate e l’aria calda provoca una rapida evaporazione del solvente, rapidità che è determinata dall’area di contatto elevatissima tra le gocce e l’aria calda). Durante il passaggio spray drying sarà preferibilmente usata un’apertura dell’ugello dello spray dryer di almeno 0,7 mm e/o un flusso di gas tra 200 e 1000 L/h. La temperatura di aria in ingresso sarà preferibilmente di almeno 130 ± 2 ° C. La nebulizzazione della soluzione è fatta avvenire ad esempio con una velocità di alimentazione del liquido di circa 1,7 ml/min. La polvere così ottenuta potrà essere inserita ermeticamente come singola dose in blister di alluminio o capsula. La polvere è recuperata dal gas in uscita ad esempio usando un Ciclone o un filtro (bag filter).
Secondo un’altra forma di realizzazione il metodo prevede un passaggio a) di miscelazione dell'Ambroxolo con disperdente e/o eccipienti in soluzione, ad esempio in acqua distillata. Il pH della soluzione sarà preferibilmente regolato tra 6.0-6.1. La miscela preparata al passaggio a) è sottoposta ad un passaggio b) di spray freeze drying al fine di ottenere particelle fini secondo la granulometria desiderata. Secondo una forma di realizzazione preferita sarà usata un’apertura dell’ugello del freeze dryer di almeno 0,7 mm e/o una temperatura di congelamento a spruzzo minore o uguale a -15 ° C e/o una temperatura di congelamento (cryotemperature) minore o uguale a -60 ° C e/o una velocità di alimentazione del liquido di almeno 1,6 ml/min e/o una pressione di atomizzazione di almeno 2,7 bar.
La polvere così ottenuta potrà essere inserita ermeticamente come singola dose in blister di alluminio o capsula.
L’invenzione è descritta di seguito in dettaglio nei seguenti esempi che hanno lo scopo puramente illustrativo senza limitare l’ambito di protezione conferita.
ESEMPI
Esempio 1
In questo metodo di preparazione si utilizza il micronizzatore: modello DECMCOne. Il farmaco di Arnbroxolo cloridrato è micronizzato mediante polverizzazione del flusso d'aria.
Il polverizzatore del flusso d'aria utilizza un “process gas” 7 bar ~ 12 bar, 0,09 Nm3/ min (3,18 CFM) ~ 0,18 Nm3 / min (6,36 CFM), la temperatura ambiente in camera bianca è di 20°C e la temperatura nella zona dedicata all’unità del micronizzatore è di ≤12°C. Secondo necessità, all’Ambroxolo si aggiunge o meno una quantità appropriata di leucina, attraverso macinatura e frantumazione ad alta pressione e la forza centrifuga generata dalla turbina, le particelle grossolane vengono separate da quelle fini. Le particelle che soddisfano i requisiti dimensionali entrano nel separatore a ciclone e vengono lì raccolte. È preferibile che almeno l’85% di particelle abbia un diametro inferiore ai 5 µm, preferibilmente tra i 3 ed i 5 µm. Riprodurre e distribuire uniformemente il lattosio in un grado di inalazione da 50 a 100 µm per ottenere una buona scorrevolezza. Durante l’inalazione il flusso genera turbolenze che disperdono le particelle per formare particelle micronizzate che possono essere inalate per raggiungere i bronchi. Il rapporto percentuale in peso delle particelle di principio attivo e le particelle di lattosio è di 40%:60%. La polvere derivante è inserita ermeticamente come singola dose in blister di alluminio o capsule.
Esempio 2
In questo metodo di preparazione si utilizza il mini spray dryer BUCHI B-290.
L’apertura dell’ugello dello spray dryer: 0,7 mm, flusso gas compresso: 5 ~ 8bar, 200 ~ 1000L / h, temperatura aria di ingresso 130 ± 2 ° C, velocità di alimentazione del liquido: 1,7 ml / min, pressione di atomizzazione: 2 bar, flusso d'aria: 0,75 m3 / min, tempo di asciugatura ≤ 1,5 a 2 secondi. In base alla percentuale in peso dei componenti della miscela finale, si prende il 40% di Ambroxolo cloridrato, con l'8% di leucina e il 12% di mannitolo e vengono sciolti in 100 ml di acqua distillata, usando una soluzione di idrossido di sodio 0,1 mol / L per regolare il pH a 6.0 ~ 6.1, notare che il pH non può raggiungere 6,3, altrimenti porterà alla precipitazione della base libera di Ambroxolo. Il metodo di essiccazione spray è utilizzato per controllare la dimensione delle particelle di goccioline atomizzate per preparare particelle di polvere micronizzata con una buona forma. È preferibile che almeno l’85% di particelle abbia un diametro inferiore ai 5 µm, preferibilmente tra i 3 ed i 5 µm e che il 40% delle particelle di lattosio abbiano un diametro da 50 a 100 µm miscelati uniformemente per ottenere una buona scorrevolezza. Durante l’inalazione il flusso genera turbolenze che disperdono le particelle per formare particelle micronizzate che possono essere inalate per raggiungere i bronchi. La polvere derivante è inserita ermeticamente come singola dose in blister di alluminio o capsule.
Esempio 3
In questo metodo di preparazione si utilizza il freeze dryer Pilotech YC-3000.
Apertura ugello freeze dryer: 0,7 mm, temperatura di congelamento a spruzzo: ≤ -15 ° C, cryo-temperature: ≤ -60 ° C, velocità di alimentazione del liquido 1,6 ml / min, pressione di atomizzazione: 2,7 bar. In base alla percentuale in peso dei componenti della miscela finale, il 50% di Ambroxolo cloridrato e il 9% di mannitolo vengono sciolti in 100 ml di acqua distillata e il pH viene regolato a 6,0-6,1 con una soluzione di idrossido di sodio 0,1 mol / L. Si noti che il pH non può raggiungere 6,3, altrimenti causerà la precipitazione della base libera di ambroxolo. La dimensione delle particelle delle goccioline atomizzate è controllata tramite metodo freeze dryer per preparare particelle di polvere micronizzata con una buona forma. È preferibile che almeno l’85% di particelle abbia un diametro inferiore ai 5 µm, preferibilmente tra i 3 ed i 5 µm e che il 41% delle particelle di lattosio abbiano un diametro da 50 a 100 µm miscelati uniformemente per ottenere una buona scorrevolezza. Durante l’inalazione il flusso genera turbolenze che disperdono le particelle per formare particelle micronizzate che possono essere inalate per raggiungere i bronchi. La polvere derivante è inserita ermeticamente come singola dose in blister di alluminio o capsule.
Esempio 4
Determinazione delle proprietà fisiche e chimiche della polvere
Le proprietà fisiche e chimiche della polvere secca per uso inalatorio ottenuta con i metodi di preparazione qui descritti ed oggetto della presente invenzione sono state determinate rispettando gli standard relativi della Farmacopea Europea (EP).
Determinazione del contenuto d'acqua mediante analisi termogravimetrica (Ph. Eur. 9th Ed, 2.2 Thermal analysis). Caratterizzazione morfologia della polvere: caratterizzazione della morfologia superficiale della polvere mediante microscopia a scansione elettronica. Diversi metodi di preparazione generano diverse morfologie superficiali della polvere. Il prodotto preparato con il metodo di micronizzazione presenta un aspetto irregolarmente rugoso, mentre quello ottenuto tramite processo di spray drying avrà una forma sferica. Caratterizzazione dimensionale e misura del diametro aerodinamico mediante granulometria laser. Caratterizzazione dimensionale (SPOS, Ph. Eur.9th Ed., 2.9.31. Particle size analysis by laser light diffraction e morfologica (microscopia a scansione elettronica SEM) delle miscele. L'85% delle particelle di polvere ha un diametro inferiore ai 5 µm, preferibilmente tra i 3 ed i 5 µm. Misura del diametro aerodinamico delle polveri mediante impattatore a cascata (Ph. Eur. 9th Ed., 2.9.18. Preparations for inhalation: aerodynamic assessment offine particles). Studio delle proprietà di scorrimento e densità delle polveri mediante misura della tap density e angolo di riposo in accordo alla Farmacopea Europea (Ph. Eur. 9th Ed., 2.9.34. Bulle density and tapped density of powders; 2.9.36. Powder flow].
Esempio 5
Messa a punto e validazione di un metodo UV (Ph. Eur. 9th Ed., 2.2.25. Spectrophotometry, ultraviolet and visible absorption) o HPLC (Ph. Eur. 9th Ed.,2.2.29. Liquid chromatography) per la determinazione quantitativa di Ambroxolo cloridrato. Il contenuto di Ambroxolo cloridrato è del 95%-105% rispetto alla quantità indicata.
Esempio 6
Determinazione dell'uniformità di contenuto delle miscele preparate (Ph. Eur. 9th Ed. 2.9.40. Uniformity of dosage units).
Esempio 7
Determinazione delle proprietà della polvere secca per uso inalatorio.
Determinazione della velocità di svuotamento:
Determinazione della frazione di polvere emessa utilizzando l'apparecchio Glass Twin Stage lmpinger (Ph. Eur. 9th Ed., 2.9.18. Preparations far inhalation: aerodynamic assessment offline particles) seguendo le linee guida dell'EMA. Si utilizzerà ad esempio un dispositivo inalatore di polvere secca che si attiva grazie al solo flusso d'aria generato dall'inalazione del paziente, contenente all'interno di blister in alluminio le formulazioni ottenute con i metodi di preparazione qui descritti.
Si raccolgono 10 prodotti (W1) accuratamente pesati. Si misura l'inalazione di un prodotto per volta ad un flusso d'aria di 60L ± 5L per 5 secondi per poi identificarne ciascun peso (W2). Quindi, si elimina qualsiasi residuo per ottenere il valore della tara (W3). Attraverso la seguente formula si otterrà il valore della frazione cli polvere emessa:
[(W1-W2) I (W1-W3)] x 100%.
Frazione di polvere emessa dal prodotto della presente invenzione: dal 96 al 100%.
Determinazione del deposito polmonare attraverso analisi FPF:
Glass Twin Stage Impinger (Ph. Eur. 9th Ed., 2.9.18. Preparations far inhalation: aerodynamic assessment offine particles) di distribuzione della polvere secca per uso inalatorio, per misurare il grado di deposizione di Ambroxolo cloridrato nel tratto respiratorio e polmonare simulato. Utilizzando ad esempio un dispositivo inalatore di polvere secca che si attiva grazie al solo flusso d'aria generato dall'inalazione del paziente, contenente all'interno di blister in alluminio le formulazioni ottenute con i metodi di preparazione qui descritti. Si determina il contenuto di Ambroxolo cloridrato e si valida il dispositivo mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC).
Si prendono 10 campioni di questo prodotto e si usa il dispositivo inalatore di polveri secche, utilizzando ad esempio un dispositivo inalatore di polvere secca che si attiva grazie al solo flusso d'aria generato dall'inalazione del paziente, contenente all'interno di blister in alluminio le formulazioni ottenute con i metodi di preparazione qui descritti., si confrontano i risultati con la quantità indicata di questo prodotto per ottenere la quantità di distribuzione della polvere. Il tasso di deposito FPF di questo prodotto è del 35-45%.
Conclusione: Dalla valutazione delle particelle dinamiche del prodotto si evince che le particelle di polvere della presente invenzione sono adatte per la somministrazione ai bronchi. Gli eccipienti scelti e il loro rapporto con il farmaco rivelano un buon grado di disaggregazione delle particelle e quindi un ottimo rilascio del farmaco. La maggior parte delle particelle riescono a raggiungere il sito bronchiale.
Esempio 8
Studio dell'efficacia dell’Ambroxolo cloridrato sui bronchi.
A 18 ratti di laboratorio del peso di 250g, divisi in due gruppi, vengono somministrate separatamente tre dosi del prodotto e diluite nella rispettiva dose per iniezione di Ambroxolo cloridrato. Si determina così la concentrazione plasmatica e l'effetto sui bronchi della stessa dose del prodotto per iniezione di Ambroxolo cloridrato.
Metodologia del test: tutti i ratti sono stati anestetizzati con isoflurano, un gruppo ha ricevuto separatamente tre dosi di prodotto mediante l'intubazione tracheale e l'altro gruppo è stato sottoposto ad iniezione endovenosa della stessa dose di Ambroxolo cloridrato per iniezione. Quindi, dalla cavità oculare dell'animale è stato prelevato il sangue per determinare la concentrazione plasmatica in 15 minuti della stessa dose di prodotto e della stessa dose per iniezione negli stessi tempi. Dalla concentrazione del farmaco nel sangue si può valutare la velocità ed il grado di assorbimento del prodotto inalato, al fine di dedurre l'effetto ed il target del prodotto. I risultati sperimentali mostrano che il target del prodotto è stato raggiunto, la somministrazione mirata del farmaco è efficace e consente di ridurne la dose, riducendo così gli effetti collaterali. Il contenitore per il farmaco, usato per la realizzazione della presente invenzione, è preferibilmente in blister di alluminio ermetico, poiché il preparato di polvere secca può essere pre-confezionato in una singola dose stabilita ed inserito nel blister di alluminio sigillato garantendo la tenuta della polvera e la sua protezione chimico-fisica. Tali formulazioni confezionate possono rimanere stabili per un lungo periodo di tempo e sono anche molto vantaggiose dal punto di vista economico e commerciale.
Il dispositivo di inalazione usato per la somministrazione della presente invenzione è uno strumento per inalazione di polvere secca PillHaler® che è alimentato esclusivamente dal flusso d'aria inspiratorio del paziente, in combinazione con il blister di alluminio sigillato per formare un prodotto unico. La polvere del farmaco è efficacemente dispersa nella turbolenza del flusso d'aria generata dall'inalazione del paziente e viene facilmente inalata nel corpo. Anche i pazienti con scarsa funzionalità polmonare possono usarlo poiché l'operazione è semplice. Può essere facilmente utilizzato da anziani e bambini.
Sono oggetto della presente invenzione anche tutti i prodotti ottenibili secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione dei metodi qui descritte.

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per uso inalatorio in forma di polvere secca comprendente particelle di Ambroxolo o suoi cloroidrati, in cui dette particelle hanno un diametro uguale od inferiore a 5 µm.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui dette particelle hanno un diametro compreso tra 3 e 5 µm.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui almeno l’85% delle particelle di Ambroxolo nella composizione hanno un diametro uguale od inferiore a 5 µm.
  4. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la quantità di Ambroxolo per unità di dosaggio è compresa tra 4 e 15 mg.
  5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 comprendente uno o più eccipienti e/o disperdenti e/o glidanti.
  6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 comprendente lattosio, mannitolo, glucosio, leucina, valina, magnesio stearato e/o loro miscele.
  7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 comprendente dal 20 al 100%, in particolare dal 20 al 59% o dal 91 al 100% e dal 91 al 100% di Ambroxolo e/o dal 41 all’80% di eccipienti e/o dallo 0 al 9% di disperdente.
  8. 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 per uso come agente mucolitico espettorante, in particolare per uso come agente mucolitico espettorante che agisce direttamente sul sito delle lesioni bronchiali.
  9. 9. Blister o capsula di alluminio comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 inserita ermeticamente come singola dose, in particolare in un blister autoforante.
  10. 10. Dispositivo inalatore di polveri secche comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 o un blister o capsula secondo la rivendicazione 9.
  11. 11. Dispositivo inalatore secondo la rivendicazione 10 caratterizzato dal fatto di essere attivato mediante il solo flusso d’aria dovuto all’aspirazione da parte del paziente e/o dal fatto di essere in grado di produrre una velocità di flusso turbolente tale che, anche in condizioni di pressione differenziale più bassa, riesce a disaggregare e disperdere particelle di farmaco per formare particelle inalabili.
  12. 12. Metodo per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 comprendente un primo passaggio a) di micronizzazione mediante macinazione a getto d'aria e un secondo passaggio b) in cui la polvere secca ottenuta al passaggio a) è miscelata con uno o più eccipienti e/o agenti disperdenti.
  13. 13. Metodo per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 comprendente un passaggio in cui una soluzione di ambroxolo è sottoposta a spray drying.
  14. 14. Metodo per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 comprendente un passaggio in cui una soluzione di ambroxolo è sottoposta a spray freeze drying.
  15. 15. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 14 in cui la polvere ottenuta è inserita in un blister o capsula di alluminio come singola dose.
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