HUT77404A - N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77404A HUT77404A HU9602798A HU9602798A HUT77404A HU T77404 A HUT77404 A HU T77404A HU 9602798 A HU9602798 A HU 9602798A HU 9602798 A HU9602798 A HU 9602798A HU T77404 A HUT77404 A HU T77404A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxy
- hydrogen
- agent
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- TYUHMMUUMWZPDB-UHFFFAOYSA-N n-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical class S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 TYUHMMUUMWZPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 19
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N Xylose Natural products O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 claims 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 58
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 25
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 11
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 10
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-nitazoxanide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 2
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000244177 Strongyloides stercoralis Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000244157 Taenia solium Species 0.000 description 2
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 2
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 2
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALNUOSXDMYFQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1,3-thiazole Chemical class [O-][N+](=O)C1=NC=CS1 ALNUOSXDMYFQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000498253 Ancylostoma duodenale Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000596569 Encephalitozoon intestinalis Species 0.000 description 1
- 241000146407 Entamoeba coli Species 0.000 description 1
- 241000204733 Entamoeba dispar Species 0.000 description 1
- 241001126836 Enterocytozoon Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605991 Fusobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- GJAARPKBDFKHFS-UHFFFAOYSA-N Gerin Natural products COC(=O)C(=C)C1CC2C(=C)C(=O)C=CC2(C)CC1OC(=O)C GJAARPKBDFKHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001464384 Hymenolepis nana Species 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000710118 Maize chlorotic mottle virus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001136036 Murid betaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015815 Rectal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- 241000244159 Taenia saginata Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000282 effect on parasite Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 1
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000000969 xylosyl group Chemical class C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/58—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
‘KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Benzamid-származékok, ezeket tartalmazó készítmények és alkalmazásuk
A találmány új benzamid-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek parazita elleni szerként, antibakteriális szerként, gomba elleni szerként és vírus elleni szerként történő alkalmazására vonatkozik
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű vegyület, a képletben Rj jelentése hidroxilcsoport,
84520-1191/SL
- 2 R2, R3, R4 és Rs jelentése hidrogénatom.
A PH 5776 jelű nitrotiazol-származék [2-(acetolil-oxi)-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid] olyan (I) általános képletű vegyület, ahol
R1 jelentése -O-COCH3 képletű csoport,
R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom (továbbiakban (B) képletű vegyület), amely ismert például az US 3.950.351 számú iratból.
A (B) képletű vegyület az US 3.950.351 számú irat szerint előállítható, ha egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
Rj, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti,
Hal jelentése halogénatom, egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk.
Ez a reakció nem alkalmazható olyan tiszta (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport,
R2, R3, R4 és Rs jelentése hidrogénatom.
Emellett, a technika állásából következő elvárással ellentétben, amely szerint a baktérium, parazita és egyéb kórokozók elleni hatáshoz szükség van arra, hogy a molekula acil-oxi-csoportot tartalmazzon, azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyület, a képletben
Rj jelentése hidroxilcsoport,
R2, R3, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, kiváló hatékonysággal rendelkezik paraziták, baktériumok, gombák ellen, annak ellenére, hogy nem tartalmaz acil-oxi-csoportot. Az (I) általános képletű vegyület lényegében azonnali hatást vált ki paraziták, gombák és
- 3 baktériumok ellen. Azt találtuk továbbá, hogy a fenti vegyület vírusok ellen is hatásos.
Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmény előnyösen további komponensként nedvesítőszert tartalmaz. Különösen előnyös az olyan készítmény, amely nedvesítőszert és keményítő-származékot tartalmaz.
Az elvégzett vizsgálatok szerint a találmány szerinti vegyület hatékonysága jelentős mértékben növelhető, ha nedvesítőszerrel együtt alkalmazzuk, és ezzel a keverékkel kezelhetők az alhasi betegségek, így bélbetegségek (hasmenés), gasztrointesztinális fertőzések, bélfertőzések, szexuálisan közvetített fertőzések, hüvely fertőzések, és hugy-ivarszervi fertőzések.
A találmány kiterjed ezért az alhasi betegségek kezelésére alkalmas készítményre, amely hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet és nedvesítőszert tartalmaz. A fenti készítmény előnyösen további komponensként keményítő-származékot tartalmaz.
Mint fent említettük, a találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében Rj jelentése hidroxilcsoport,
R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
A találmány kiterjed az olyan gyógyszerkészítményre, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 4 Előnyös az olyan készítmény, amely hatóanyagként (A) képletű vegyület és (B) képletű vegyület keverékét tartalmazza.
Az ilyen készítmény egyesíti a paraziták, gombák, baktériumok és vírusok elleni, lényegében azonnali hatást, vagy a bélbetegségek elleni, lényegében azonnali hatást, és bizonyos mértékű retard hatást.
Az ilyen készítmény ezért előnyösen alkalmazható humán betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyekre példaként említhetők a parazita fertőzések, bakteriális fertőzések, gombafertőzések, hasmenés és más bélbetegség, így vírusok által kiváltott betegségek.
A fenti készítményben az (A) képletű vegyület menynyisége az (A) képletű vegyület és a (B) képletű vegyület keverékére vonatkoztatva 0,5-20 tömeg%, előnyösen 0,5-10 tömeg%, különösen előnyösen 0,5-5 tömeg%.
A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyület, előnyösen a találmány szerinti készítmény parazita elleni szerként, baktérium elleni szerként, gomba elleni szerként és/vagy vírus elleni szerként történő alkalmazására.
A készítmény kívánt esetben további hatóanyagokat tartalmazhat, amelyekre példaként említhetők a féreghajtószerek és a vírus elleni szerek.
A készítmény további komponensként kívánt esetben nedvesítőszert és/vagy keményítő-származékot és/vagy kötőanyagot tartalmaz.
Előnyös az olyan szilárd készítmény, elsősorban az alhasi betegségek, így bél- és hüvelyfertőzések kezelésére alkalmas orális készítmény, amely
- 5 hatékony mennyiségben (B) képletű vegyületet, nedvesítőszert és kívánt esetben, de előnyösen legalább egy keményítő-származékot tartalmaz.
A fenti készítmények kívánt esetben további hatóanyagokat tartalmazhatnak, amelyekre példaként említhetők a féreghajtószerek, így febantel, praziquantel, levamiszol, albendazol, oxfendazol, moxidektin, ivermektin és milbemicin.
A (B) képletű vegyület előállítását és alkalmazását az US 3.950.351 és US 4.315.018 számú irat ismerteti.
Az (I) általános képletű vegyületet (így (A) képletű vegyületet) és/vagy (B) képletű vegyületet tartalmazó készítmény nedvesítőszerként előnyösen anionos felületaktív anyagot tartalmaz. Ezekre példaként említhetők a cukor-észterek, polí(oxi-etilén), poli(oxi-propilén), anhidrohexitol-származékok, zsíralkanol-amidok, zsíramin-oxidok, szaccharóz, mannitol, szorbitol, lecitin, poli(vinil-pirrolidon), zsírsav-észterek, szaccharóz-gliceridek, xilóz-észterek, poli(oxi-etilén)-gliceridek, zsírsav-észterek, zsíralkohol poli(oxi-etilén)-éterek, szorbitán poli(oxi-etilén)-zsírsav-észtere, szorbitán-zsírsav poli(oxi-etilén)-észtere, glicerid-poliglicid, alkohol poliglicid-észtere és ezek elegyei.
Nedvesítőszerként különösen előnyösen alkalmazható a szaccharóz-disztearát és PVP (poli(vinil-pirrolidon)).
A találmány szerinti készítmény további komponensként előnyösen keményítő-származékot tartalmaz. Ez lehet • · • ·
- 6 például a keményítő karboxi-származéka, így karboxi-metil-keményítő, ennek nátrium-származéka vagy sója.
A készítmény előnyösen legfeljebb 20 tömeg%, különösen 1-10 tömeg% felületaktív anyagot, és legfeljebb 20 tömeg%, különösen előnyösen 1-10 tömeg% keményítő-származékot tartalmaz a hatóanyag tömegére vonatkoztatva.
A találmány kiterjed továbbá olyan galenikus készítményekre, amelyek orálisan alkalmazhatók vírusok ellen, és/vagy alhasi betegségek, így bél-, hüvely- agy húgy-ivarszervi fertőzések vagy betegségek kezelésére, és amely egy olyan magot tartalmaz, amelynek összetétele:
hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyület és/vagy (A) képletű vegyület és/vagy (B) képletű vegyület, nedvesítőszer, és kívánt esetben, de előnyösen keményítő-származék vagy ennek sója, ahol a készítmény víztartalma legfeljebb 25 tömeg%. A fenti mag előnyösen egy membránnal van bevonva. A membrán lehet például olyan membrán, amely a savas gyomorközegben oldhatatlan, de a bélben oldódik.
A galenikus készítmény előnyös összetétele, illetve a galenikus készítményben alkalmazható nedvesítőszer és egyéb komponens előnyösen azonos a fent ismertetett találmány szerinti készítmény összetételével és előnyös komponenseivel.
- 7 A találmány kiterjed továbbá a fenti készítmény vagy galenikus készítmény alkalmazására, hasmenés kezelésére, májbetegségek kezelésére és hasonló esetekre.
A találmány tárgya továbbá kenőcs vagy gél, krém vagy szuppozitórium, alhasi betegségek, így hüvely- vagy húgy-ívarszervi betegségek, végbél-betegségek kezelésére. A kenőcs, előnyösen gél formában, (I) általános képletű vegyületet, és/vagy (B) képletű vegyületet, nedvesítőszert, valamint kötőanyagot tartalmaz.
Nedvesítőszerként előnyösen alkalmazhatók a készítmény és/vagy galenikus készítmény ismertetése során felsorolt nedvesítőszerek.
A találmány tárgya továbbá antibakteriális készítmény, amely (I) általános képletű vegyületet és/vagy (B) képletű vegyületet és nedvesítőszert tartalmaz. Az ilyen készítmény hatékony az aerob és anaerob baktériumok ellen, ezért a készítmény széles hatás-spektrummal rendelkezik.
A találmány kiterjed továbbá baktériumok elpusztítására, vagy baktériumok megjelenésének vagy növekedésének megelőzésére szolgáló eljárásra, amelynek során a baktériumot vagy azt a közeget, amelyben a baktérium előfordulhat, találmány szerinti antibakteriális készítménnyel kezeljük. A kezelés megvalósítható például úgy, hogy a készítmény a baktériumra permetezzük, vagy a közegben hordozóanyaggal kiegészített készítményt helyezünk.
- 8 A találmány tárgya továbbá eljárás hasmenés kezelésére embereknél és állatoknál, amelynek során orálisan adagolunk egy olyan készítményt, amely hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet és/vagy (B) képletű vegyületet, nedvesítőszert és keményítő-származékot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá élelmiszer-készítmény, így paszta vagy yoghurt, amely tartósítószerként hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet (előnyösen (A) képletű vegyületet) és/vagy (B) képletű vegyületet, kívánt esetben, de előnyösen nedvesítőszert, és kívánt esetben, de előnyösen keményítő-származékot tartalmaz.
Az 1. ábra az (A) képletű vegyület UV-spektrumát mutatja.
A 2. ábra az (A) képletű vegyület IR-spektrumát mutatja.
A 3. ábra az (A) képletű vegyület HPLC tömegspektrumát mutatja.
A tiszta (I) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben Rj jelentése hidroxilcsoport,
R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, egy, azonos képletű, de Rj helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületbol indulunk ki. Ezt a vegyületet híg sósav/víz elegyben szuszpendáljuk, majd a kapott vegyü- 9 letet szűrjük, és vízzel mossuk. Mosás után a terméket kívánt esetben szárítjuk.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
Előállítási példák
1. példa: (A) képletű vegyület előállítása g 2-(acetolil-oxi)-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamidot (vagyis PH 5776 jelű vegyület vagy (B) képletű vegyület) állítunk elő az US 3.950.351 számú irat szerint, majd 20 ml 37 %-os sósav oldatban szuszpendáljuk. Az elegyet 24 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten tartjuk, és lassan kevertetjük.
Ezután az elegyet szűrjük, és a kapott szilárd anyagot vízzel pH = 7 értékig mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A termék sárga mikrokristályos tű, olvadáspontja 254 °C (Mettler FP berendezésben kapillár módszerrel mérve).
A termék szerkezetét százalékos analízissel, UV spektrummal (1. ábra), IR spektrummal (2. ábra) és gázkromatográfiás tömegspektrummal (3. ábra) azonosítjuk.
Elemanalizis a összegképletre (258):
számolt: C 46,51 % H 2,71 % N 16,40 % S 12,40 % talált: C 45,98 % H 2,63 % N 16,71 % S 12,67 %.
ληι.^ = 350 nm (OD = 0,605).
- 10 Készítményelőállítási példák
O készítmény előállítása
Találmány szerinti készítményt állítunk elő úgy, hogy PH 5776 jelű vegyületet és a fent előállított vegyületet összekeverjük, ahol a fenti vegyület mennyisége a keverék tömegén belül 4 tömeg%.
Al készítmény előállítása
100 g nitazoxanidot (PH 5776 jelű vegyület) elkeverünk 100 ml vízzel és 10 g poli(vinil-pirrolidon)-nal (nedvesítőszer), valamint 5 g karboxi-metil-keményítővel. A keveréket vákuumban szárítjuk. A keverék felhasználható orálisan adagolható granulátum, tabletta vagy kapszula előállítására.
Bl, Cl, Pl, El, FI és G1 készítmények előállítása
Az Al készítményhez hasonló összetételű készítményeket állítunk elő azzal a különbséggel, hogy 5 g és 2 g poli(vinil-pirrolidon)-t, illetve 2 g és 1 g karboxi-metil-keményítőt használunk. A készítmény összetételét az alábbi táblázatban adjuk meg, ahol
N = nitazoxanid,
PVP = poli(vinil-pirrolidon) és
CS = karboxi-metil-keményítő.
| Készítmény | N (g) | pvp fs> | CS (g) |
| B1 | 100 | 5 | 5 |
| Cl | 100 | 2 | 2 |
| Dl | 100 | 5 | 2 |
| El | 100 | 5 | 1 |
| FI | 100 | 2 | 1 |
| Gl | 100 | 5 | 0 |
Hl, II és J1 készítmények előállítása Nitazoxanidot és további hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő úgy, hogy a PVP-t és a karboxi-metil-keményítot vizes közegben felvesszük, és ehhez adagoljuk a nitazoxanidot és a további hatóanyagot. A keveréket ezután 5 tömeg% alatti víztartalomig szárítjuk. A készítmény összetételét a következő táblázatban adjuk meg:
| Készít- | N | pvp | CS | További | Víztar- |
| mény | (g) | (g) | (g) | hatóanyagig) | talom(g) |
| Hl | 50 | 5 | 2 | Praziquantel 50 | 2 |
| 11 | 75 | 5 | 2 | Praziquantel 50 | 1 |
| J1 | 75 | 5 | 2 | Praziquantel 50 | 2 |
A2-J2 készítmények előállítása
Az Al-Jl készítményekhez hasonló összetételű készítményeket állítunk elő azzal a különbséggel, hogy nitazoxanid (PH 5776 jelű vegyület, (B) képletű vegyület) és (A) képletű vegyület keverékét alkalmazzuk. Az A2-J2 készítményekben használt (A) képletű vegyület és (B) • ·
- 12 képletű vegyület mennyiségét a következő táblázatban adjuk meg:
Készítmény (A) képi.vegyület (g) (B) képl.vegyület (g)
A2-G2 4 96
H2 2 48
3 72
J2 3 72
Galenikus készítmények előállítása;
Kl készítmény előállítása
500 g por alakú nitazoxanidot elkeverünk 10 g poli(vinil-pirrolidon)-nal, 20 g karboxi-metil-keményítővel, 25 g kukoricakeményítővel, 5 g magnézium-sztearáttal és 50 g vízzel. A kapott keveréket 560 mg tömegű granulátumokká alakítjuk (minden granulátum 500 mg hatóanyagot tartalmaz). A granulátumok átmérője mintegy 1 cm. A granulátumokat mintegy 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott granulátumokat forró cukoroldattal történő permetezéssel bevonjuk. A cukorbevonat membránt képez.
K2 készítmény előállítása
480 g nitazoxanid és 20 g (A) képletű vegyület porított keverékét elkeverjük 10 g poli(vinil-pirrolidon)-nal, 20 g karboxi-metil-keményítővel, 25 g kukoricakeményítővel, 5 g magnézium-sztearáttal és 50 g vízzel. A kapott keverékből 560 mg tömegű granulátumokat állítunk elő (a granulátum 500 mg hatóanyagot tartalmaz). A granulátum átmérője mintegy 1 cm. A granulátumokat mintegy 50 °C • ·
- 13 hőmérsékleten, szárítjuk. A granulátumokat forró cukoroldattal történő permetezéssel bevonjuk. A cukorbevonat membránt képez.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a granulátum különböző kötőanyagokat és más hatóanyagokat, így mikrokristályos cellulózt Avicel FMC), metil-cellulózt, etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, keményítőt és hasonló anyagokat tartalmazhat.
Hasonló módon, a membrán tartalmazhat farmakológiailag alkalmazható kötőanyagot, így plasztifikátort, színezéket, töltőanyagot, nedvesítőszert, csusztatószert vagy ezek keverékét, és filmképző készítményt, amely a gyomorsavban lényegében oldhatatlan, de a bélben oldódik (polimer anyagok, így cellulóz-acetoftalát, polivinil-aceto-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz).
Farmakológiai vizsgálatok;
1. vizsgálat
Farmakokinetikai vizsgálatokhoz hat önkéntes személynek egyetlen 500 mg orális dózisú O-készítményt adunk. A vérben nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mintegy 3 cg/ml 2-hidroxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid mutatható ki. Ez a vegyület változatlan formában kiválik a vizelettel a kezelés utáni első 24 órában. A vérben és a vizeletben 2-acetolil-oxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid nyomokban sem mutatható ki.
- 14 A klinikai vizsgálatokat 80 betegen végezzük, akiknek
3-7 egymást követő napon keresztül 500 mg dózisban Al készítményt adagolunk, majd ismételten vizsgáljuk a székletet és/vagy hüvelykenetet. A készítmény hatásosnak bizonyult (60-95 % hatás) Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardia lamblia, Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Ancylostoma duodenale, Trichuris trichiura, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Taenia solium, Diphylobottrium latum és Hymenolepis nana ellen. Az elviselhetőség jó, és csak a betegek mintegy 10 %-ánál figyelhető meg gyomortáji fájdalom, émelygés, hányás és hasmenés, a kezelés időtartamától függően. A kezelés előtt és után végzett vérvizsgálat és haematológia során változás nem mutatható ki.
Trichomonas vaginalis ellen végzett in vitro vizsgálatok szerint a 2-acetolil-oxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid minimális gátló koncentrációja 0,5-1,25 mg/ml, a 2-hidroxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid azonos körülmények között mért minimális gátló koncentrációja 1-1,25 mg/ml. Ez azt mutatja, hogy a 2-hidroxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid parazita elleni hatékonysága azonos a 2-acetolil-oxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid hatásával. A vizsgálatok azonban azt is igazolták, hogy a 2-hidroxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid hatása lényegesen gyorsabb, mint a 2-acetolil-oxi-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid hatása.
Az in vitro vizsgálatok igazolták továbbá, hogy a készítmény hatékony gram-pozitív és gram-negatív aerob
- 15 baktériumok ellen, amelyekre példaként említhető a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Shigella sonei, Helicobacter pylori, valamint anaerob baktériumok ellen, amelyekre példaként említhető a Bacteroides fragilis, Fusobacterium ulcerans, Veillonella alcadescens, Gardnerella vaginalis, valamint bőrgombák ellen, amelyekre példaként említhető a Trichophyton mentographytes, Microsporum audovini, Epidermophyton flocosum és Candida albicans.
Az (I) általános képletű vegyület, elsősorban az (A) képletű vegyület nagyon kis mennyiségben történő alkalmazásával lehetővé válik a (B) képletű vegyület (PH 5776) hatékonyságának növelése.
2. és 3. vizsgálat
A találmány szerinti készítmény hatékonyságának igazolásához kétszer 5 egeret (4-8 hét, 18-20 g testtömeg) vizsgálunk, ahol mindkét csoport Cryptosporidium parvum kórokozóval van fertőzve. A fertőzött egerek krónikus hasmenésben szenvednek.
A kezelés előtt a krónikus hasmenés székletvizsgálattal könnyen kimutatható.
A kezeléshez a krónikus hasmenésben szenvedő egereknek egy héten keresztül, napi 0,01 g hatóanyag (vagyis mintegy 0,6 g/kg testtömeg) dózisban nitazoxanidot tartalmazó Dl készítményt adagolunk. Egy hét elteltével székletvizsgálattal nem volt kimutatható, hogy előzetesen melyik állatcsoport szenvedett hasmenésben.
- 16 A fertőzött egereket D2 készítménnyel is kezeljük. A kezelést naponta mintegy 0,0096 g nitazoxanid és mintegy 0,0004 g (A) képletű vegyület orális adagolásával egy héten keresztül végezzük. A hét letelte előtt székletvizsgálattal nem volt kimutatható, hogy korábban melyik állatcsoport szenvedett hasmenésben.
4. és 5. vizsgálat g hatóanyagot tartalmazó vizes készítményt (100 g) állítunk elő. A nitazoxanidot vagy nitazoxanid (9,6 g) és (A) képletű vegyület keverékét tartalmazó készítmény további komponensként 0,5 g szaccharóz-disztearátot tartalmaz.
A készítményeket különböző paraziták, bélférgek, baktériumok és gombák ellen alkalmazzuk. A hatékonyságot a következő táblázatban folgaljuk össze:
| Pl | P2 | P3 | P4 | EJ | |
| Véglények | |||||
| Trichomonas vaginalis | 4- | + | - | - | + |
| Trichomonas intestinalis | 4- | + | - | - | 4- |
| Entamoeba histolytica | + | 4- | - | - | + |
| Entamoeba dispar | -1- | + | - | - | 4- |
| Entamoeba coli | 4- | 4- | - | - | 4- |
| Endlimax nana | 4- | + | - | - | + |
| Balantidium coli | + | + | - | - | 4- |
| Dientramoeba fragilis | 4- | + | - | - | 4- |
| Giarda lamblia | 4- | 4- | - | - | + |
| Isospora belli | 4- | 4- | +/- | - | 4- |
| Cryptosporidium parvum | 4- | + | - | - | - |
| Bladtocystis hominis | 4- | 4- | - | - | - |
| Enterocytozoon bienensi | 4- | + | - | - | - |
| Septata intestinalis | + | - | - | - | |
| Bélférgek | |||||
| Enterobius vermicularis | 4- | + | + | 4- | - |
| Ascaris lumbricoides | 4- | + | + | 4- | - |
| Necator americanus | 4- | 4- | 4- | 4- | - |
| Anycylosloma duodenale | 4- | 4- | + | 4- | - |
| Trichuris trichiura | 4- | + | 4- | 4- | - |
| Strongyloides stercoralis | 4- | + | - | - | - |
| Taenia saginata | 4- | + | - | - | - |
| Taenia solium | 4- | 4- | - | - | - |
| Hymenolepis nana | + | 4- | - | - | - |
| Aerob baktériumok | |||||
| Staphylococcus aureus | 4- | + | - |
- 18 (táblázat folytatása)
Hatékonyság
| Pl | P2 | P3 | P4 | ' P5 | |
| Escherichia coli Protens vulgáris Anaerob baktériumok | + | + + | - | - | |
| Clostridum species | + | + | - | - | 4- |
| Bacteroides species | + | + | - | - | -h |
| Peptococcus species | + | + | - | - | 4- |
| Peptostreptpcoccus SPP | + | + | - | - | |
| Fusobacterium SPP | + | - | - | + | |
| Gombák | |||||
| Candida albicans | + | - | - | - | |
| Trychophyton mentagrophytes | + | + | + | - | - |
| Microsporum audovini | + | + | - | - | |
| Epidermopbyton flocosum | + | + | + | - | - |
| Pl = nitazoxanid + szaccharóz- P2 = nitazoxanid + (A) képletű | disztearát vegyület + | szaccharóz |
-disztearát P3 = albendazol P4 = mebendazol P5 = metronidazol
- 19 5. vizsgálat
Vírus elleni hatékonyság és toxicitás vizsgálata
A. Humán fityma fibroblaszt sejtek előállítása Újszülötteknél a körülmetéléssel eltávolított figymát minimális esszenciális közegbe (az angol „minimál essential médium” alapján rövidítve MÉM) helyezzük, amely vankomicint, fungizont, penicillint és gentamicint tartalmaz a szokásos koncentrációban. 4 óra elteltével a közeget eltávolítjuk, a fitymát kis darabokra vágjuk, és a vörös sejtek eltávolításáig ismételten mossuk. A szövetet ezután tripszinezzük. Ehhez 0,25 % tripszinnel kevertetjük folyamatosan 15 percen keresztül, és 37 °C hőmérsékleten egy CO2 inkubátorban. Minden 15 perces kevertetési periódus után a szövetet hagyjuk az edény aljára ülepedni. A sejteket tartalmazó felülúszót steril gézen 10 % magzati borjúszérummal kiegészített MÉM közeget tartalmazó edénybe szűrjük. A közeget tartalmazó edényt a tripszinezési eljárás befejezéséig jégen tartjuk. A sejtek hozzáadása után a gézt kis mennyiségű, szérummal kiegészített MÉM közeggel mossuk. A fityma darabkákhoz minden alkalommal friss tripszint adunk, és a folyamatot addig ismételjük, amíg új sejtek már nem nyerhetők ki. A sejtet tartalmazó közeget ezután 1000 fordulat/perc értéken 4 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül centrifugáljuk. A felülúszó folyadékot eldobjuk, és a sejteket kis mennyiségű, 10 % magzati borjúszérummal kiegészített MÉM közegben szuszpendáljuk. A sejteket ezután megfelelő számú 25 cm2-es szövettenyésztő edényekbe töltjük. Mikor a sejtek ··· ·
- 20 egybefolynak, és tripszinezést igényelnek, fokozatosan nagyobb edényekbe helyezzük át. A sejteket vankomicinen és fungizonon tartjuk a 4. fokozatig.
B. A citopatikus hatás gátlásának vizsgálata HSV, HCMV, VZV
A kisfokozatú humán fityma fibroblaszt sejteket 96 mérőhelyes szövettenyésztő lemezekre visszük 24 órával a felhasználás előtt. A sejtkoncentráció 2,5 χ 104 sejt/ml. A sejteket 0,1 ml, 10 % magzati borjúszérummal kiegészített MÉM közegben visszük a lemezekre. A sejteket ezután 24 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk egy CO2 inkubátorban. Inkubálás után a közeget eltávolítjuk, és az első sor kivételével minden mintához 100 μΐ, 2 % magzati borjúszérumot tartalmazó MÉM közeget adunk. Az első sorban a mérőhelyek hármas csoportjához 125 μΐ vizsgált hatóanyagot adunk. Csak közeget adagolunk a sejt és vírus kontrol mérőhelyekhez. Az első sorban adagolt hatóanyagot ezután sorozatban 1:5 arányban hígítjuk a többi mérőhelyen keresztül úgy, hogy Cetus Liquid Handling Machine segítségével 25 μΐ mennyiséget átviszünk. A hatóanyag hígítása után minden mérőhelyhez 100 μΐ megfelelő koncentrációjú vírust adunk a sejtkontrol mérőhelyek kivételével, amelyekhez 100 μΐ MÉM közeget adagolunk.
A HSV-1 és HSV-2 vizsgálatoknál a vírus koncentráció mérőhelyenként 1000 PFU. A CMZ és VZV vizsgálatoknál a víruskoncentráció mérőhelyenként 2500 PFU. A lemezeket 37 °C hőmérsékleten CO2 inkubátorban inkubáljuk 3 napon keresztül a HSV-1 és HSV-2 vizsgálathoz, 10 napon
- 21 keresztül a VZV vizsgálathoz, és 14 napon keresztül a CMV vizsgálathoz. Az inkubálási periódus után a közeget elszívjuk, és a sejteket 0,1 % kristály ibolya oldattal festjük meg 3 0 perc alatt. A festéket ezután eltávolítjuk, és a lemezeket vízzel festékmentesre öblítjük. A lemezeket ezután 24 órán keresztül száradni hagyjuk, majd Skatron Plate Reader berendezésben 620 nm hullámhoszszon leolvassuk.
C. Plakk redukciós vizs sálat HSV-1 és HSV-2 esetében félig szilárd átlapolással 2 nappal az alkalmazás előtt humán fityma fibroblaszt sejteket viszünk 6 mérőhelyes lemezekre, és 37 °C hőmérsékleten 5 % CO2 és 90 % páratartalmú közegben inkubáljuk. A vizsgálat napján a hatóanyagot a kívánthoz képest kétszeres koncentrációban 2x MÉM közegben felvesszük, majd sorozatban 1:5 arányban hígítjuk 2x MÉM közegben, majd sorozatban 1:5 arányban hígítjuk 2x MÉM közegben és így hat koncentrációt kapunk. A kiindulási koncentráció általában 200 pg/ml, a végső koncentráció 0,06 pg/ml. A vizsgált vírust 10 % magzati borjúszérumot tartalmazó MÉM közegben hígítjuk a kívánt koncentrációig, ami mérőhelyenként 20-30 plakkot eredményez. A közeget ezután eltávolítjuk a mérőhelyekről, és minden mérőhelyhez 0,2 ml vírust adunk a hatóanyag toxicitás méréséhez alkalmazott 0,2 ml közeggel együtt. A lemezeket ezután 1 órán keresztül inkubáljuk, amelynek során 15 percenként megrázzuk. Az inkubálási periódus után minden hatóanyag hígításhoz azonos mennyiségű 1 % agarózt
- 22 adunk. így a hatóanyag végső koncentrációja 100 pg/ml értéken indul, és 0,03 pg/ml értékig terjed, az agaróz átfedés végső koncentrációja 0,5 %. A hatóanyag/agaróz keveréket 2 ml térfogatban a mérőhelyekhez adjuk, és a lemezeket 3 napon keresztül inkubáljuk. Ezután a sejteket
1,5 % semleges vörös oldattal megfestjük. A 4-6 órás inkubálási periódus után a festéket eltávolítjuk, és a plakkokat sztereomikroszkópon tízszeres nagyítás mellett megszámoljuk.
Az EC50 érték (50 % hatásos koncentráció) az a koncentráció, amely a vírus citopatogén hatását 50 %-kal csökkenti. Az IC50 érték (50 % gátló koncentráció) az a koncentráció, amely a sejtszaporodást 50 %-ban gátolja. A szelektív index (S.I.) = IC5O/EC5O.
D. VZV plakk redukciós vizsgálat - félig szilárd átlapolás
A vizsgálatot lényegében a HSV plakk vizsgálat ismertetésénél leírt módon végezzük a következő két eltéréssel:
1. A hatóanyag hozzáadása után a lemezeket 10 napon keresztül inkubáljuk.
2. A harmadik és hatodik napon további 1 ml átlapolási végzünk azonos mennyiségű 2x MÉM és 1 % agaróz adagolásával.
E. CMV plakk vizsgálat - félig szilárd átlapolás
A vizsgálatot lényegében a HSV plakk vizsgálat ismertetésénél leírt módon végezzük néhány apró változ- 23 tatással. A kezdeti és a két utólagos átlapoláshoz 1 % helyett 0,8 % agarózt használunk. A vizsgálatot 14 napon keresztül végezzük, és a további 1 ml-es átlapolásokat a negyedik és nyolcadik napon adagoljuk.
F. Plakk redukciós vízssálat folyékony közeg alkalmazásával
A folyékony közegü plakk vizsgálatot az agaróz átlapoláshoz hasonló módon végezzük. A vírus adagolását a szabályos plakk vizsgálat ismertetésénél leírt módon végezzük. A hatóanyag koncentrációját 2 % magzati borjúszérummal kiegészített MÉM közegben állítjuk be. A hatóanyagot az előző vizsgálattól eltérően nem kétszeres koncentrációban, hanem azonnal a kívánt koncentrációban vesszük fel. A HSV-1 és HSV-2 vizsgálathoz a Baxter Health Care cégtől kapott antitest készítményt 1:500 arányban hígítjuk, és a hígított hatóanyagot tartalmazó közeghez adjuk. A CMV és VZV vizsgálatoknál antitestet nem használunk. A CMV vizsgálatnál hatóanyag nélküli további közeget adagolunk az ötödik napon, és az inkubálást összesen tíz napon keresztül végezzük. A N7N vizsgálatnál további közeget adunk az ötödik napon, és az inkubálást összesen tíz napon keresztül végezzük. Az ínkubálási periódus végén minden vizsgálatnál 2 ml 1:10 higítású semleges törzsoldatot adunk minden mérőhelyhez, és 6 órán keresztül inkubáljuk. A folyadékot ezután eltávolítjuk, és a plakkokat sztereomikroszkóp segítségével megszámoljuk.
- 24 G. EBV vizsgálata és ellenőrzése
1. Vírus
Az EBV fertőzésnek két prototípusa van. Az egyiket a P3HR-1 sejtvonal felülúszójából származó vírus okozza.
Ez a sejtvonal nem transzformált vírust eredményez, amely a B sejtvonal kezdeti fertőzése és felülfertőzése után korai antigén (az angol „early antigén” kifejezés után rövidítve EA) termelését váltja ki. A másik prototípus a B-95-8 vírus. Ez a vírus elpusztítja a fonal-vér-limfocitákat, és selyemmajmoknál tumort okoz. Nem okoz azonban idő előtti produktív fertőzést EBV genom másolatokat hordozó sejtvonalakban sem. A vizsgálatban a P3HR-1 vírust használjuk.
2. Sejtvonal
A Ramos sejtvonal egy kivételes B sejt, amely Burkitt féle limfóma tumorból származik, de nem tartalmaz kimutatható EBV genom másolatokat, és EBNA negatív. A Ramos/AW előállításához a Ramos sejtvonalat P3HR-1 vírussal fertőzzük in vitro, és a Ramos/AW sejtenként egy EBV genom másolatot tartalmaz. A Raji sejtvonal egy Burkitt féle limfóma sejtvonal, amely sejtenként 60 EBV genomot tartalmaz, és az EBV EA kifejeződés elleni vírus ellenes hatás vizsgálatánál primer sejtvonalként használható. A Daudi sejtvonal kismértékben termel, és sejtenként 152 EBV genom másolatot tartalmaz. A sejtek 0,25-0,5 %-ánál spontán kifejezi az EBV EA-t. Ezt a sejtvonalat az utólagos vizsgálatoknál a hatás ellenőrzéséhez használjuk. Ezek a sejtvonalak az EBV felülfertőzésre
- 25 EA(D), EA(R) és VCA kifejezéssel felelnek. A sejtvonalakat 10 % magzati borjúszérummal, L-glutaminnal és 100 pg/ml gentamicinnel kiegészített RPMI-1640 közegben tartjuk fenn. A kultúrákat hetente kétszer tápláljuk, és a sejtkoncentrációt 3 x 105/ml értékre állítjuk. A sejteket 37 °C hőmérsékleten 5 % CO2 tartalmú, nedvesített légkörben tartjuk fenn.
3. Monoklonális antitesttel végzett immunofluoreszcens vizsgálat
A sejteket az EBV P3HR-1 törzsével fertőzük, adszorpció (45 perc, 37 °C) után hozzáadjuk a vizsgált hatóanyagot, majd a sejttenyészetet mossuk. A tenyészetet 2 napon keresztül komplett közegben inkubálva kiváltjuk a vírus gén kifejeződését. A 48 órás inkubálási periódus után minden mintában meghatározzuk a sejtek számát, és kenetet veszünk. Az inkubált és mosott sejtekhez ezután a különböző EA komponensekre és VCA-ra vonatkozó monoklonális antitesteket adunk. Ezután fluoreszcein konjugált nyúl antiegér lg antitestet adagolunk, és a kenetben meghatározzuk a fluoreszcens pozitív sejteket. Ezután meghatározzuk a tenyészetben az EA-ra vagy VCA-ra pozitív sejtek ossz számát, és az előző értékhez viszonyítjuk.
H. Sejtszaporodási vizsgálat - toxicitás órával a vizsgálat előtt HFF sejteket viszünk hat mérőhelyes lemezekre mérőhelyenként 2,5 x 10 sejtkoncentrációban, 10 % magzati borjúszérummal kiegészí··· ·««·
- 26 tett MÉM közegben. A vizsgálat napján a hatóanyagból higítási sorozatot készítünk 10 % magzati borjúszérummal kiegészített MÉM közegben 1:5 arányban, és 100-0,03 pg/ml tartományban. A DMSO-ban szolubilizált hatóanyagoknál 10 % DMSO-val kiegészített MÉM közeget adunk a kontrol mérőhelyekhez. A mérőhelyekhez ezután eltávolítjuk a közeget, és minden mérőhelyhez 2 ml hatóanyagmintát adunk. A sejteket CO2 inkubátorban 37 °C hőmérsékleten 72 órán keresztül inkubáljuk. Az inkubálási periódus után a közeget és a hatóanyag oldatot eltávolítjuk, és a sejteket mossuk. Minden mérőhelyhez 1 ml 0,25 % tripszint adunk, és addig inkubáljuk, míg a sejtek túlnövik a lemezt. A sejt/közeg elegyet ezután pipettában intenzíven fel-le mozgatva megtörjük a sejtszuszpenziót, és 0,2 ml elegyet adunk 9,8 ml Isoton III elegyhez, majd a sejteket Coulter Counter számlálóban megszámoljuk. Minden mintát háromszor és három párhuzamosban számolunk.
I. MTT vizsgálat sejt citotoxicitásra órával a vizsgálat előtt HFF sejteket viszünk 96 mérőhelyes lemezekre mérőhelyenként 2,5 χ 104 sejtkoncentrációban. 24 óra elteltével közeget eltávolítjuk, és az első sorban minden mérőhelyhez 125 μΐ hatóanyagot adunk. Ezután sorozatban 1:5 arányú hígítást végzünk automata Cetus Liquid Handling System berendezéssel a CPE vizsgálat ismertetésénél leírt módon. A lemezeket CO2 inkubátorban 37 °C hőmérsékleten 7 napon keresztül inkubáljuk. Ezután minden mérőhelyhez 50 μΐ 1 μg/ml MTT oldatot adunk Dulbecco féle foszfát pufferolt sóol- 27 datban. A lemezeket ezután további 4 órán keresztül inkubáljuk. Ezután a közeget eltávolítjuk, és 100 μΐ 0,04n, izopropanolban felvett sósav oldattal helyettesítjük. Rövid rázás után a lemezeket 550 nm hullámhosszon leolvassuk.
J. Semleges vörös felvételének vizsgálata - toxicitás
A sejtek előkészítését, és a hatóanyag adagolását az MTT vizsgálattal azonos módon végezzük. A hatóanyag hozzáadása után a lemezeket CO2 inkubátorban 37 °C hőmérsékleten 7 napon keresztül inkubáljuk. Ezután a közeget és a hatóanyagot eltávolítjuk, és a mérőhelyekhez 200 μΐ 0,01 %, DPBS-ben felvett semleges vörös színezéket adunk. A lemezeket CO2 inkubátorban 1 órán keresztül inkubáljuk. Ezután a színezéket eltávolítjuk, és a sejteket Nunc Plate Washer berendezésben mossuk. A DPBS mosófolyadék eltávolítása után lemezenként 200 μg 50 % etanol/1 % jégecet vizes elegyet adunk. A lemezeket 15 percen keresztül forgatjuk, majd az optikai sűrűséget 550 nm hullámhosszon mérjük.
5a. vizsgálat
Vírus elleni hatékonyság HBV szaporodás ellen (Hepatitis B)
Az anti-HBV hatás 2.2.15 sejtekben történő vizsgálatát röviden az alábbiakbn ismertetjük (Korba és Milman: Antiviral Rés. 217, 217 (1991)):
Krónikusan HBV-t termelő humán májsejteket (Ács és munkatársai: PNAS 84, 4641 (1987)) viszünk fel 24 mérőhelyes szövettenyésztő lemezekre, és egybe- 28 folyásig tenyésztjük.
napon keresztül naponta vizsgált hatóanyagot adagolunk. A tenyészközeget naponta lecseréljük, összegyűjtjük, és tároljuk. Az extracelluláris HBV DNS-t a kezelés után 0, 3, 6 és 9 nappal analizáljuk.
A kezelt sejteket a 9 nap elteltével 24 órán keresztül roncsoljuk, majd analizáljuk az intracelluláris HBV genom formákat.
A HBV DNS-t kvantitatív és kvalitatív módon analizáljuk a HBV DNS ossz mennyiségének (extracelluláris és intracelluláris DNS) és a HBV replikáció viszonylagos arányának (intracelluláris DNS) meghatározásához.
A vegyületek toxicitásának 2.2.15 sejtekben történő meghatározását röviden az alábbiakban foglaljuk össze (Korba és Gerin idézett műve):
2.2.15 sejteket összefolyásig növesztünk 96 mérőhelyes, lapos aljú szövettenyésztő lemezeken, majd 0,2 ml közeg/mérőhely mennyiségben hatóanyaggal kezeljük a fent leírt módon. Minden hatóanyagot négy koncentrációban vizsgálunk három párhuzamosban 3-10-szeres lépésekben.
Minden mérőlemezen kezeletlen kontrol tenyészetet tartunk fenn. Minden mérőlemezen a sejt nélküli mérőhelyeken ellenőrizzük a fény szóródását.
A toxicitást a semleges vörös festék felvételének gátlásában határozzuk meg. A színezék felvételét 510 nm hullámhosszon mérjük a kezeletlen sejtekhez viszonyítva (Finter és munkatársai: J. Med. Chem. 5, 419
- 29 ···· .......
* * · ·· · · • · · ί : ··: :
• * * ·· · ·· (1969)) 24 órával a 9 napos kezelés után.
Az (A) képletű vegyület vírus elleni hatékonyságát a zalcitabinhoz viszonyítjuk.
Azt találtuk, hogy az (A) képletű vegyületnél a hatékony koncentráció (ECS0) 1,8 ± 0,1 pg/ml, ami 50 %-ban gátolja a vírus citopatogén hatását. A citotoxikus koncentráció (a sejtszaporodás 50 %-os gátlása) nagyobb, mint 1000 pg/ml. Az S.I. szelektív index az (A) képletű vegyület esetén 1000/1,8, vagyis nagyobb, mint 500.
A zalcitabin esetében az EC50 érték 1,8 ± 0,2 pg/ml, a CC50 értéke 261 ± 24 pg/ml, és az S.I. szelektív index 261/1,8, vagyis mintegy 145.
Az eredményekből látható, hogy az (A) képletű vegyület kevésbé toxikus, mint a zalcitabin, és így HBV szaporodás ellen kevesebb mellékhatással alkalmazható.
5b. vizsgálat
VZV elleni hatás vizsgálata
A Varicella zoster vírus (standard laboratóriumi törzs) elleni hatást 96 % nitazoxanid és 4 % (A) képletű vegyület keverékével is mérjük.
Azt találtuk, hogy az EC50 értéke 4 pg/ml, a CC50 értéke 34 pg/ml, és az S.I. index mintegy 8,5. Az alacsony toxicitás és a hatékonyság alapján a keverék előnyösen alkalmazható Varicella zoster vírus kezelésére, amelyről ismert, hogy több vírus elleni szerre, így az Acyclovir nevű hatóanyagra rezisztens.
Az (A) képletű vegyület és a találmány szerinti készítmény adagolható orálisan, például tabletta formájában.
- 30 • · · · * · · ·· · ·
A találmány szerinti készítmények, elsősorban a PH 5776 hatóanyagot és/vagy további vírus elleni hatóanyagot tartalmazó készítmények széles hatásspektrumot mutatnak különböző herpesz vírusok ellen, ilyenek a következők:
1. típusú Herpes simplex vírus (HSV-1, amely Acyclovirra rezisztens);
2. típusú Herpes simplex vírus (HSV-2, amely Acyclovirra rezisztens);
Humán citomegalovírus (HCMV, amely Ganciclovirra rezisztens);
Varicella zoster vírus (VZV, amely Acyclovirra rezisztens);
Epstein Barr vírus (EBV) és
Patkány citomegalovírus (MCMV).
A készítmények a megfelelő orális forma előállításához adott esetben a szokásos segédanyagokat tartalmazzák.
Segédanyagként előnyösen alkalmazhatók a nedvesítőszerek és keményítő-származékok.
Claims (23)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyület, a képletben R[ jelentése hidroxilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
- 2. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, a képletbenRí jelentése hidroxilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
- 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (A) képletű vegyület és (B) képletű vegyület keverékét tartalmazza.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény orális formája, azzal jellemezve, hogy további komponensként nedvesítőszert tartalmaz.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy nedvesítőszerként anionos felületaktív anyagot tartalmaz.
- 6. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy nedvesítőszerként cukor-észtert, poli(oxi-etilén)-t, poli(oxi-propilén)-t, anhidro-hexitol-származékot, zsíralkanol-amidot, zsíramin-oxidot, szaccbarózt, mannitolt, szorbitolt, lecitint, poli(vinil-pirrolidon)-t,- 32 zsírsav-észtert, szaccharóz-gliceridet, xilóz-észtert, poli(oxi-etilén)-gliceridet, zsírsav-észtert, zsíralkohol poli(oxi-etilén)-éterét, szorbitán poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterét, szorbitán-zsírsav poli(oxi-etilén)-észterét, alkohol-poliglicid glicerid-poliglicid-észterét vagy ezek elegyét tartalmazza.
- 7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként keményítő-származékot tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy karboxi-metil-keményítőt vagy ennek sóját tartalmazza.
- 9. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tömegére vonatkoztatva legfeljebb 20 tömeg% felületaktív anyagot és legfeljebb 20 tömeg% keményítő-származékot tartalmaz.
- 10. Orálisan adagolható galenikus készítmény, azzal jellemezve, hogy a galenikus készítmény egy magot tartalmaz, amelynek összetétele hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyület, a képletbenRj jelentése hidroxilcsoport,R-2» R-4 és R3 jelentése hidrogénatom, és adott esetben (B) képletű vegyület, nedvesítőszer, és •··· ··- 33 keményítő-származék, ahol a készítmény víztartalma legfeljebb 25 tömeg%.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy karboxi-metil-keményítőt vagy ennek sóját tartalmazza.
- 12. Alhasi betegségek kezelésére alkalmas kenőcs, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése hidroxilcsoport,R2, ®·3> R4 és Rs jelentése hidrogénatom, és adott esetben (B) képletű vegyületet, és nedvesítőszert tartalmaz.
- 13. A 12. igénypont szerinti kenőcs, azzal jellemezve, hogy keményítő-származékot tartalmaz.
- 14. Az (I) általános képletű vegyület alkalmazása, a képletbenRí jelentése hidroxilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, paraziták elleni szerként.
- 15. Az (A) képletű vegyület és a (B) képletű vegyület keverékének alkalmazása parazita elleni szerként.• ·- 34
- 16. Az (I) általános képletű vegyület alkalmazása, a képletbenRj jelentése hidroxilcsoport,R2, R3, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, antibakteriális szerként.
- 17. Az (A) képletű vegyület és a (B) képletű vegyület keverékének alkalmazása antibakteriális szerként.
- 18. Az (I) általános képletű vegyület alkalmazása, a képletbenRí jelentése hidroxilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, gomba elleni szerként.
- 19. Az (A) képletű vegyület és a (B) képletű vegyület keverékének alkalmazása gomba elleni szerként.
- 20. Az (I) általános képletű vegyület alkalmazása, a képletbenR4 jelentése hidroxilcsoport,R2, R3, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, vírus elleni szerként.
- 21. Az (I) általános képletű vegyület alkalmazása, a képletbenRj jelentése hidroxilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vírus elleni szerként.• ·- 35
- 22. Az (A) képletű vegyület és a (B) képletű vegyület keverékének alkalmazása vírus elleni szerként.
- 23. Élelmiszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartósítószerként hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet, a képletben Rj jelentése hidroxilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, adott esetben (B) képletű vegyületet, adott esetben keményítő-származékot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/227,033 US5387598A (en) | 1994-04-13 | 1994-04-13 | Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen |
| US08/301,407 US5578621A (en) | 1994-09-08 | 1994-09-08 | Benzamide derivatives |
| US38385595A | 1995-02-06 | 1995-02-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602798D0 HU9602798D0 (en) | 1996-12-30 |
| HUT77404A true HUT77404A (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=27397680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602798A HUT77404A (hu) | 1994-04-13 | 1995-04-11 | N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0755386B1 (hu) |
| JP (1) | JP3224395B2 (hu) |
| KR (2) | KR100348440B1 (hu) |
| CN (1) | CN1072654C (hu) |
| AP (1) | AP645A (hu) |
| AT (1) | ATE218557T1 (hu) |
| AU (1) | AU689582B2 (hu) |
| BG (1) | BG62932B1 (hu) |
| BR (1) | BR9507371A (hu) |
| CA (1) | CA2187110C (hu) |
| CZ (1) | CZ287002B6 (hu) |
| DE (1) | DE69526936T2 (hu) |
| DK (1) | DK0755386T3 (hu) |
| ES (1) | ES2161201T3 (hu) |
| FI (1) | FI120258B (hu) |
| HU (1) | HUT77404A (hu) |
| NZ (1) | NZ284800A (hu) |
| OA (1) | OA10463A (hu) |
| PL (1) | PL186504B1 (hu) |
| PT (1) | PT755386E (hu) |
| RU (1) | RU2140915C1 (hu) |
| SI (1) | SI0755386T1 (hu) |
| SK (1) | SK281949B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995028393A1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5968961A (en) | 1997-05-07 | 1999-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| US5856348A (en) * | 1994-09-08 | 1999-01-05 | Romark Laboratories, L.C. | Method for treatment of trematodes with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| CA2467321A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-14 | Paul J. Santerre | Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom |
| EP1784506B1 (en) | 2004-07-21 | 2010-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Lentiviral vectors and uses thereof |
| UA90864C2 (en) | 2004-09-09 | 2010-06-10 | Ромарк Лебораториз, Л.К. | Halogenated benzamide derivatives |
| AU2007204963B2 (en) * | 2006-01-09 | 2012-09-27 | Romark Laboratories, L.C. | Viral hepatitis treatment |
| CN101835765B (zh) | 2007-08-03 | 2013-05-29 | 罗马克实验室有限公司 | 烷基磺酰基取代的噻唑化物类化合物 |
| AP3074A (en) | 2009-05-12 | 2014-12-31 | Romark Lab Lc | Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds |
| PT2445349T (pt) | 2009-06-26 | 2022-05-16 | Romark Laboratories Lc | Compostos e métodos para tratamento da gripe |
| GB2487166B (en) | 2009-10-22 | 2018-07-25 | Borody Thomas J | Composition comprising a fluoroquinolone and an imidazole for use in the treatment of Blastocystis hominis infection |
| CN104094927B (zh) * | 2013-04-02 | 2016-06-01 | 兴邦（武汉）生物科技有限公司 | 一种处理植物的助剂组合物 |
| TW201630606A (zh) * | 2015-01-21 | 2016-09-01 | 諾華公司 | 包含局部藥物之蓋崙（ｇａｌｅｎｉｃ）調配物 |
| WO2019148294A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Interface Biologics, Inc. | Dimeric dexamethasone prodrug compositions and uses thereof |
| CN113661170B (zh) | 2019-02-01 | 2025-04-15 | 波纹疗法公司 | 地塞米松二聚体的结晶形式及其用途 |
| WO2021024039A1 (en) | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Ripple Therapeutics Corporation | Compositions and methods for the treatment of pain and dependance disorders |
| WO2021220061A2 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
| EP4337200A4 (en) * | 2021-05-28 | 2025-01-22 | Henderson, Theodore | TREATMENT WITH AN ANTIVIRAL COMPOUND AND NITAZOXANIDE |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1306603A (fr) * | 1958-08-14 | 1962-10-19 | Innothera Lab Sa | Dérivés thiazoliques et leur procédé de préparation |
| FR716M (hu) * | 1960-08-05 | 1961-08-07 | ||
| GB1437800A (en) * | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
| GB1440212A (en) * | 1973-08-29 | 1976-06-23 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-phenoxyacetamido-5-nitrothiazoles |
| FR2435905A1 (fr) * | 1978-09-13 | 1980-04-11 | Anvar | Nouveaux agents molluscicides derives du benzamido-2 nitro-5 thiazole |
| US4315018A (en) * | 1978-12-07 | 1982-02-09 | Rossignol Jean F | Specific parasiticidal use of 2-benzamido-5-nitro-thiazole derivatives |
| US4447414A (en) * | 1982-12-21 | 1984-05-08 | Cutter Laboratories, Inc. | Carnivore anthelmintics |
| US5387598A (en) * | 1994-04-13 | 1995-02-07 | Rossignol; Jean-Francois | Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen |
-
1995
- 1995-04-11 AP APAP/P/1996/000866A patent/AP645A/en active
- 1995-04-11 WO PCT/EP1995/001334 patent/WO1995028393A1/en not_active Ceased
- 1995-04-11 CZ CZ19962959A patent/CZ287002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 NZ NZ284800A patent/NZ284800A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 PL PL95316757A patent/PL186504B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 CA CA002187110A patent/CA2187110C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 AT AT95917310T patent/ATE218557T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 BR BR9507371A patent/BR9507371A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 RU RU96119364A patent/RU2140915C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 PT PT95917310T patent/PT755386E/pt unknown
- 1995-04-11 KR KR1019960705785A patent/KR100348440B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 CN CN95192524A patent/CN1072654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-11 DE DE69526936T patent/DE69526936T2/de not_active Revoked
- 1995-04-11 AU AU23440/95A patent/AU689582B2/en not_active Ceased
- 1995-04-11 KR KR10-2000-7003874A patent/KR100373081B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 ES ES95917310T patent/ES2161201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 SI SI9530607T patent/SI0755386T1/xx unknown
- 1995-04-11 DK DK95917310T patent/DK0755386T3/da active
- 1995-04-11 EP EP95917310A patent/EP0755386B1/en not_active Revoked
- 1995-04-11 SK SK1307-96A patent/SK281949B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 JP JP52669395A patent/JP3224395B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 HU HU9602798A patent/HUT77404A/hu unknown
-
1996
- 1996-10-03 BG BG100884A patent/BG62932B1/bg unknown
- 1996-10-04 OA OA60900A patent/OA10463A/en unknown
- 1996-10-08 FI FI964031A patent/FI120258B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77404A (hu) | N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| MXPA96004483A (en) | Derivatives of benzamide, compositions that contain such derivative and use of the mis | |
| KR100412298B1 (ko) | 콜로이드이산화규소를함유하는발라시클로비르정제 | |
| CZ336899A3 (cs) | Antimikrobiální prevence a léčba lidského viru imunodeficience a dalších infekčních onemocnění | |
| LT4751B (lt) | Tizoksanido ir nitazoksanido farmacinės kompozicijos | |
| KR100576646B1 (ko) | 티족사나이드 및 니타족사나이드의 약제학적 조성물 | |
| CA1318850C (en) | Pharmaceutical products | |
| CN104302651B (zh) | 锗的配位化合物、其生产方法和药物 | |
| MXPA00010855A (es) | Uso de derivados de benzamida como agentes parasitarios, antibacterianos, antivirales y antifungicos | |
| RO118293B1 (ro) | Derivat de benzamida, compozitii continand acest derivat si utilizarea acestuia | |
| JP3254712B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH037225A (ja) | アルドース還元酵素阻害作用を有し且つ吸収性の良好な薬剤組成物 | |
| WO1994014457A1 (en) | Compositions effective against acyclovir-resistant strains of herpes viruses | |
| RU93032521A (ru) | Способ получения твердого лекарственного препарата для перорального введения | |
| JPH05112449A (ja) | メンフエゴールからなる単純ヘルペスウイルス感染予防治療剤 | |
| CS209860B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin | |
| EP0766560A1 (en) | Use of thioketene derivatives for preventing or treating hepatitis b | |
| CZ20003709A3 (cs) | Nové krystalické formy protivirivé benzimidazolové sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: ROMARK LABORATORIES L.C., US |
|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |