HUT77118A

HUT77118A - Immunmodulátor hatásokkal rendelkező új peptidek

Info

Publication number: HUT77118A
Application number: HU9702044A
Authority: HU
Inventors: Hakan Bergstrand; Tomas Eriksson; Kostas Karabelas; Magnus Lindvall; Bengt Särnstrand
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 1998-03-02
Also published as: AU705364B2; TR199501255A2; FI971499A7; FI971499A0; WO1996011943A1; BR9509345A; NO971625L; EE9700087A; CA2201479A1; AU3713395A; JPH10507448A; NO971625D0; SE9403526D0; ZA958140B; CZ111997A3; IL115509A0; FI971499L; EP0783519A1; MX9702666A; SK46797A3

Description

PÉLDÁNY

63.710/RAZ

KIVONAT

Immunmodulátor hatásokkal rendelkező új peptidek

ASTRA AKTIEBOLAG, SÖDERTALJE, SE

A bejelentés napja: 1995. 10. 16.

Elsőbbsége: 1994. 10. 14., 9403526-8, SE A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE95/01151

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/11943

A találmány tárgyát

A-X-Y-Cys-Z-B (I) általános képletű peptidek,

A-X-Y-Cys-Z-B (II)

A-X-Y-Cys-Z-B

A-X-Y-Cys-Z-B (III)

I I

A-X-Y-Cys-Z-B és

A-X-Y-Cys-Z-B (IV)

A-X-Y-Cys-Z-B általános képletű homodimereik — ahol

X Gly, Alá, Ile, Asp, Thr, Ser, Arg vagy Trp;

Y Pro, Pec vagy Ile;

Z Ile, Phe, Pro, Alá, Tyr vagy Gly;

A hidrogénatom, védőcsoport, adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett, l- vagy D-aminosav vagy aminosav-szekvencia;

B hidroxicsoport, aminocsoport, védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő, l- vagy D-aminosav vagy aminosav-szekvencia — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállítási eljárásaik képezik.

A találmány szerinti peptidek és homopolimerek immunmodulátor hatású anyagok.

Ρ 9702

44

S.B-G.&K.

Njeinzetkö⁷' Szabadalmi Vöd»

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

63.710/RAZ

Immunmodulátor hatásokkal rendelkező új peptidek

ASTRA AKTIEBOLAG, SÖDERTALJE, SE

Feltalálók:

BERGSTRAND Hákan, ERIKSSON Thomas, KARABELAS Kostas, LINDVALL Magnus, SÁRNSTRAND Bengt,

BJÁRRED,	SE
LUND,	SE
LUND,	SE
LUND,	SE
LUND,	SE

A bejelentés napja: 1995.10.06.

Elsőbbsége: 1994.10.14., 9403526-8, SE

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE95/01151

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/11943

A találmány új peptidekre, előállítási eljárásukra és a peptideket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti peptidek kiváló immunmodulátor hatóanyagok.

Jelentős igény van számos betegség, köztük malignus betegségek, autoimmun betegségek, valamint az asztma/allergia kezelésében új és biztonságos immunmodulátor hatóanyagokra. A jelenleg használatos immunmodulátor hatóanyagok, például a Cyclosporin A és a szteroidok, rendkívül hatásos immunszuppresszív hatóanyagok, viszont dózisfüggő módon súlyos mellékhatásokat is okozhatnak. Az immunrendszerre nézve nagyobb specifitással rendelkező, kevesebb mellékhatást mutató új immunmodulátor hatóanyagok jelentős előnyöket biztosítanak a betegség folyamatában fontos szerepet betöltő patológiás immunreakcióval· kapcsolatos betegségek kezelésében.

A sejtek közötti jeladást nagyrészt oligo- és polipeptid anyagok, köztük citokinek, neuropeptidek és hormonok szabályozzák. A jelzés átvitelének egyik lehetséges módját a ciszteincsoportok tiol-diszulfid kölcsönhatása által szabályozott oxidoreduktáz aktivitás jelentheti. Az ilyen hatástípus konformációs változásokat indukálhat a proteinekben, ami egyidejűleg egy, a sejtmagokhoz küldött jelet eredményezhet. Az oxidált vagy redukált ciszteineken alapuló redoxirendszer fontos szerepet tölthet be a gyulladásos válaszreakciók iniciálásában, fenntartásában és/vagy csökkentésében. A jelenleg már jellemzett redox-rendszerek közé tartozik a tioredoxin (TR)/tioredoxin reduktáz (TRR) rendszer [Holmgren et al., J. Biol. Chem. , 264, 13963 (1989)] és az ezekhez hasonló rendszerek, amilyen például a glutaredoxin/glutation ···· ·· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · · · ··· · ·· · ··

- 3 reduktáz [Bushweller et al., Biochemistry, 31, 9288 (1992)] és a protein diszulfid izomeráz (PDI) rendszer [Niova and Lennarz, J.

Biol. Chem., 2 67, 3553 (1992)] . A TR/TRR rendszer és a hasonló redoxirendszerek különféle ismert immunológiai és gyulladási paraméterek hatásos regulátorai; az ilyen paraméterek közé tartoznak például a következők: IL-2R α-lánc kifejezés [EspinozAdelgado et al., J. Immunol., 149, 2961 (1992)], az IFN-γ aktivitás kifejezésének modulációja [Deiss and Kimchi, Science, 252, 117 (1991)], a limfociták differenciálódás és effektor funkciója [Yodoi and Uchiyama, Immunol. Today, 13, 405-411 (1992)], az eozinofil effektor funkciók regulációja [Balcewics et al., J.

Immunol., 147, 2170 (1991)], a glükokortikoid receptor aktiválása [Grippo et al., J. Biol. Chem., 260, 93-97 (1985)] és a terhesség alatti immunreakciók modulációja [Clarké et al. , J. Repród. Fért.,

93, 525 (1991)].

A TR aktív helye egy -Cys-Gly-Pro-Cys- motívummal rendelkező szekvencia. Bizonyos kiválaszott vírusproteinek, például humán

T-sejt leukémiavírusok X szakaszából kódolt géntermékek [Shimotohno et al., P.N.A.S., 82, 302-306 (1985)] és humán immunregulátor proteinek olyan ciszteintartalmú szekvenciákat tartalmazhatnak, amelyek homológok az említett -Cys-Gly-Pro-Cys- motívummal. Véleményünk szerint ezek a proteinek oxidoreduktáz aktivitást fejthetnek ki, vagy az ilyen aktivitás számára szubsztrátokként szolgálhatnak, illetve lehetséges, hogy az ilyen aktivitás inhibitoraiként fejthetik ki hatásukat.

A fentiekben említett, ciszteinben gazdag TR aktív hely szekvencián alapuló peptideket a korábbiakban már előállítottak, és az ilyen peptidek a natív proteinéhez hasonló biológiai tulajdonságokat mutattak. Egy másik, tioredoxinszerű aktivitással rendelkező ciszteintartalmú peptidet hFSH-β-(81-95)-bői nyertek [Grasso et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 7 8, 163 (1991) ] .

A WO 95/01182. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben gyógyszerkészítmények immunmodulátor hatóanyagaiként történő felhasználásra szolgáló γ2 tímusz humorális faktor (THF-y2) analógokat ismertetnek. Ebben a dokumentumban leírnak két ciklikus analógot — Leu-Glu-Cys-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (34. számú szekvenciái és Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (35. számú szekvencia) — amelyek a jelen találmány oltalmi körén kívül esnek. Ez az említett szabadalmi dokumentum azonban nem utal a ciszteintartalmú szekvenciák tényleges jelentőségére.

Vírus szerkezeti proteinekből, például pl5E retrovírus transzmembrán proteinből és a gyulladásszabályozásban szerepet játszó humán proteinekből, például TGF-p-ból kiválasztott, ciszteintartalmú motívumokkal rendelkező peptideket állítottunk elő.

Az optimális immunszabályozó tulajdonságok elérése érdekében ezt követően a peptideket módosítottuk.

Meglepő módon egy olyan új peptid-csoportot találtunk, amely kiváló immunmodulátor tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány szerinti peptidek 4-15 aminosavat tartalmaznak, és szerkezetük az

	A-X-Y-Cys-Z-B	(I)
általános képlettel írható le, amelyben
X	jelentése Gly, Alá, Ile, Asp, Thr, Ser,	Arg vagy Trp;
Y	jelentése Pro, Pec vagy Ile;
Z	jelentése Ile, Phe, Pro, Alá, Tyr vagy	Gly;

A jelentése hidrogénatom, védőcsoport, adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett, L— vagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett aminosav-szekvencia;

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő, lvagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia;

azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletből a következő szekvenciák ki vannak zárva:

Leu-Glu-Cys-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (34. számú szekvencia),

Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (35. számú szekvencia),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Leu-Ile (36.számú szekvencia),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Ile (37. számú szekvencia) ,

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (38. számú szekvencia) és

Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Cys-Pro-Ser (39. számú szekvencia).

A hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vagy egyéb szubsztituensekre vonatkozó kritériumok határain belül A és B hossza változhat.

A találmány szerinti megoldásban szereplő aminosavak egyaránt lehetnek természetes előfordulású aminosavak, nem természetes, szintetikus aminosavak vagy aminosav-analógok.

Az A jelentésében szereplő védőcsoportok példái közé a különféle karbamátokat és amidokat képező csoportok tartoznak, amelyek közül a következő védőcsoportok előnyösek: acetilcsoport (Ac) , [ (9-fluorenil)-metoxi] -karbonil-csoport (Fmoc), [ 1-metil-1-(4-bifenilil)-etil]-karbamoil-csoport (Bpoc), tritilcsoport (Trt), (allil-oxi)-karbonil-csoport (Alloc) és terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc).

Az A szubsztituens esetén különösen előnyös védőcsoport az acetilcsoport (Ac), a [ (9-fluorenil)-metoxi] -karbonil-csoport (Fmoc) és a terc-bntoxi-karbonil-csoport (Boc).

A B jelentésében szereplő védőcsoportok példái közé a különféle észtereket képező csoportok tartoznak, amilyenek például a következők: 1-6 szénatomos alkilcsoport, allil-, adamantil-, benzil- és terc-butil-csoport.

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak a

A-X-Y-Cys-Z-B (II)

A-X-Y-Cys-Z-B

A-X-Y-Cys-Z-B (III)

A-X-Y-Cys-Z-B és

A-X-Y-Cys-Z-B (IV)

A-X-Y-Cys-Z-B általános képletű homodimerek, azaz a találmány szerinti (I) általános képletű peptidek homodimerjei.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű peptidek gyógyszerészetileg elfogadható sói is.

A több ciszteincsoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek egyaránt lehetnek oxidált vagy redukált formában. Az oxidált forma tartalmazhat oxidált monomereket eredményező intramolekuláris diszulfrákötéseket, vagy intermolekuláris diszulfidkötések az (I) általános képletű peptidek mind fej-fej, mind fej-láb dimereit eredményezhetik.

A találmány szerinti peptidek előnyös példái közé tartoznak azok az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű peptidek, amelyek képletében

X

j elentése	Gly,	Y	j elentése	Pro,	és	Z	jelentése	Ile;
jelentése	Gly,	Y	jelentése	Pro,	és	Z	jelentése	Gly;
j elentése	Alá,	Y	j elentése	Pro,	és	Z	jelentése	Alá;
jelentése	He,	Y	jelentése	Pro,	és	Z	jelentése	Tyr;
jelentése	Alá,	Y	jelentése	Pro,	és	Z	jelentése	Ile;
jelentése	Arg,	Y	jelentése	Pro,	és	Z	jelentése	He;
jelentése	He,	Y	j elentése	Pro,	és	Z	jelentése	Ile;
j elentése	Asp,	Y	j elentése	Pro,	és	Z	jelentése	He;
jelentése	Trp,	Y	jelentése	Pro,	és	Z	jelentése	Ile;
jelentése	Trp,	Y	jelentése	Pro,	és	z	j elentése	Gly;
jelentése	Gly,	Y	j elentése	He,	és	z	jelentése	He ;
jelentése	Gly,	Y	j elentése	Pec,	és	z	jelentése	Ile;
jelentése	Thr,	Y	jelentése	Pro,	és	z	jelentése	Tyr;
jelentése	Thr,	Y	jelentése	Pec,	és	z	jelentése	Phe;
jelentése	Alá,	Y	jelentése	Pro,	és	z	jelentése	Phe;
jelentése	Ser,	Y	jelentése	Pro,	és	z	jelentése	Phe;
j elentése	Gly,	Y	jelentése	Pro,	és	z	j elentése	Pro; vagy
jelentése	Gly,	Y	j elentése	Pro,	és	z	jelentése	Tyr;

A és B jelentése a fentiekben meghatározott;

azzal a megkötéssel, hogy az (I), (II), (III) és (IV) általános képletből a Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (38.számú szekvencia) ki van zárva.

Előnyös találmány szerinti peptidek a következők:

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH	(1.	számú szekvencia);
Fmoc-Gly-Pro-Cys-Ile-	OH	(1. számú szekvencia);
H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH	(2.	számú szekvencia);
H-Ala-Pro-Cys-Ala-OH	(3.	számú szekvencia);
H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH	(4.	számú szekvencia);
H-Trp-Pro-Cys-Gly-OH	(32	. számú szekvencia);
H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile	-OH	(5. számú szekvencia)

H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (6. számú szekvencia); H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (7. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (9. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Arg-Pro-Cys-Ile-OH (10. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Ile-Pro-Cys-Ile-OH (11. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH (12. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Trp-Pro-Cys-Ile-OH (13. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH (14. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH (15. számú szekvencia);

H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH (33. számú szekvencia);

H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OH (16. számú szekvencia);

H-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH (17. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekvencia);

H-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH (19. számú szekvencia);

• ♦

- 9 H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (20. számú szekvencia);

H-Leu-	-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (21. számú szekvencia);
H-Glu-	-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH (22. számú szekvencia);
H-Leu-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH (23. számú szekvencia);
H-Leu-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (24. számú szekvencia);
H-Leu-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-O-Allil (23. számú szekven-

cia) ;

H-Leu-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (25. számú szekven-
cia) ;

H-Leu-

-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (26. számú szekven-

cia) ;

H-Phe-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH2 (27. számú szekvencia);
H-Leu-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-N^ (28.
számú	szekvencia) ;
H-Phe-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (29.
s zámú	szekvencia);

Fmoc-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂(29. számú szekvencia);

H-Phe-	-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia);
H-Phe-	1 1 -Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (31. számú szekvencia);
H-Leu-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH
H-Leu-	-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia homodimer-
je) ;

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekvencia homodimerje);

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekvencia homodimerje);

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₉

I

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (28. számú szekvencia homodimerje);

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia fej-fej homodimerje); és

Η-Phe-Cyp£^eu-Gly-££2^Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia fej-láb homodimerje).

A találmány szerinti peptidek különösen előnyös példái közé tartoznak azok az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű peptidek, amelyek képletében

X jelentése Gly, Y jelentése

X jelentése Alá, Y jelentése

X jelentése Asp, Y jelentése

X jelentése Gly, Y jelentése

X jelentése Ser, Y jelentése

X jelentése Gly, Y jelentése A és B jelentése a fentiekbe

Pro,	és	Z	j elentése	Ile;
Pro,	és	Z	jelentése	Alá;
Pro,	és	Z	jelentése	Ile;
Pro,	és	Z	j elentése	Ile;
Ile,	és	Z	j elentése	Ile;
Pec,	és	Z	j elentése	Ile;
Pro,	és	Z	jelentése	Phe; vagy
Pro,	és	Z	jelentése	Pro;

meghatározott;

Különösen előnyös találmány szerinti peptidek a következők:

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekvencia);

H-Ala-Pro-Cys-Ala-OH (3. számú szekvencia);

H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (5. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

I

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH je) ;

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH merje) ;

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

I I

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH homodimerje); és

Η-Phe-Cypy^eu-Gly-^£2^ Cys-Pro-OH H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH homodimerje).

(8. számú szekvencia);

(9. számú szekvencia);

(12. számú szekvencia);

(14. számú szekvencia);

(15. számú szekvencia);

(18. számú szekvencia);

-OH (23. számú szekvencia);

(8. számú szekvencia homodimer(18. számú szekvencia homodi(30. számú szekvencia);

(31. számú szekvencia);

(30. számú szekvencia fej-fej (30. számú szekvencia fej-láb

A találmány szerinti peptidek legelőnyösebb példái közé tartoznak azok az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű pepti12 dek, amelyek képletében

X jelentése Gly, Y jelentése X jelentése Alá, Y jelentése

X jelentése Asp, Y jelentése

X jelentése Ser, Y jelentése X jelentése Gly, Y jelentése A és B jelentése a fentiekbe

Pro,	és	Z	j elentése	He;
Pro,	és	Z	jelentése	He;
Pro,	és	Z	jelentése	Ile;
Pro,	és	Z	jelentése	Phe; vagy
Pro,	és	Z	jelentése	Pro;

meghatározott;

azzal a megkötéssel, hogy az (I), (II) , (III) és (IV) általános képletből a Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (38.számú szekvencia) ki van zárva.

A legelőnyösebb találmány szerinti peptidek a következők: H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (9. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH (12. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH (23. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH je) ;

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH merje); és (8. számú szekvencia homodimer(18. számú szekvencia homodiH-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (31. számú szekvencia).

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű peptidek kiváló immunmodulátorok, és így immunstimuláló vagy immungátló hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány kiterjed az olyan betegségek kezelésére szolgáló, előnyös tulajdonságokkal rendelkező peptidekre, amely betegségekben az immunválasz anergiája vagy aberráns immunválasz vagy a gazdaszervezet hatástalan védekezése valószínűsíthető. Az ilyen betegségek körébe tartozik a krónikus bronchitis, amelynek esetén a korábbiakban arról számoltak be, hogy immunválasz-módosítók, például Biostim [Radermecker, M. et al., Int. J. Immunopharmac ., 10, 913-917 (1988); Scheffer, J. et al., Arzneim. Forsch./Drug

Rés., 41, 815-820 (1991)], Ribomunyl és BronchoVaxom [Paupe, J.

Respiration, 58, 150-154 (1991)], valamint N-acetil-cisztein [Bergstrand, H. et al., J. Free Radic. Biol. med., 2, 119-127 (1986)] alkalmazásával az exacerbatiok aránya csökkenthető.

Az ilyen jellegű betegségek közé tartoznak bizonyos malignus betegségek is. Szerte a világon számos kutatóintézet keresi a malignus betegségek különféle formáiban szenvedő betegek immunválasz-stimulációjának lehetséges módszereit. A szakirodalomban igen sok áttekintő összefoglalás foglalkozik a témával [lásd például: Stevenson, F. K., FASEB J., 5, 2250-2257 (1991);

Melief, C. J. M., Advances in Cancer Research, 58, 143-175 (1992);

Chen., J. et al., Immunológy Today, 14 (10), 483-486 (1993)]. Például az intracranialis tumorokban (gliomákban) szenvedő betegeknél az immunitás rendkívül nagy csökkenését mutatják, ami feltehetően az IL-2 elválasztás hibájának és az ilyen betegből származó T-sejtekben lévő IL-2 receptorok hibás kifejeződésének a következménye [Roszman, T. et al., Immunology Today, 12, 370-374 (1991) ] . Ezenkívül a Levamisole immunstimulátor esetében szigni14 fikáns adjuváns hatást írtak le a melanoma és a vastagbél-karcinóma immunterápiájában [Van Wauwe, J. and Janssen, P. A. J., Int. J. Immunopharmac., 13 3-9 (1991)], továbbá az IL-2-vel végzett in vivő immunterápia vagy a limfokin aktivált ölősejtek IL-2-vel végzett ex vivő kezelése a rák regresszióját okozta kiválasztott betegekben [Rosenberg, S. A., Immunology Today, _9, 58-62 (1988)] .

Azok a malignus betegségek, amelyekben az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű peptidek várhatóan előnyös hatást fejtenek ki, például a következők: mesenchymalis eredetű tumorok, amilyenek a szarkómák, például a fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogen sarcoma vagy chordosarcoma, angiosarcoma-szerű szarkómák, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, synoviasarcoma vagy mesotheliosarcoma, leukémiák és lymphomák, például granulocyticus leukémia, monocyticus leukémia, lymphocyticus leukémia, malignus lymphoma, plasmocytoma, reticulumsejt-szarkóma vagy Hodgkin-szarkóma, leiomysarcomavagy rhabdomysarcoma-szerű szarkómák, epithelialis eredetű tumorok (karcinómák), például pikkelyes sejtkarcinóma, bazális sejtkarcinóma, verítékmirigy-karcinóma, faggyúmirigy-karcinóma, adenocarcinoma, papillacarcinoma, papilloadenocarcinoma, cystadenocarcinoma, medullacarcinoma, differenciálatlan karcinóma, bronchogén karcinóma, melanoma, renalis sejtkarcinóma, hepatoma máj sejtkarcinóma, epevezeték-karcinóma, cholangiocarcinoma, papillacarcinoma, átmeneti sejtkarcinóma, pikkelyes sejtkarcinóma, choriocarcinoma, semonoma vagy embrionális karcinóma, a központi idegrendszer tumorjai, például glioma, meningoma, medulloblastoma, schwannoma és ependymoma.

Ezen túlmenően a találmány szerinti peptidek krónikus fertőzések, például herpesz, stomatitis aphtosa és minimais change syndroma, valamint a vizeletvezető rendszerben vagy a fülben, orrban vagy torokban jelentkező más krónikus gyulladásos betegségek vagy HÍV fertőzés, illetve az AIDS kezelésére alkalmas előnyös tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az említett krónikus fertőzések kapcsán a korábbiakban arról számoltak be, hogy immunstimulátorral, például Levamisol alkalmazásával végzett kezelés esetén klinikai javulást értek el. Az említett egyéb krónikus gyulladásos betegségekkel kapcsolatban az immunstimulátorok, például a Biostim, a Broncho-Vaxom és a Ribomunyl alkalmazásával végzett kezelés előnyös hatásait írták le.

Atópiás betegségek, például atopic dermatitis, rhinitis és asztma esetén is felvetették az immunválasz károsodásának, hibájának vagy kiegyensúlyozatlanságának a lehetőségét [Katz, D. H.,

Immunology Reviews, 41, 77-108 (1977) ] . Mivel az elméleti megfontolások arra utalnak, hogy az egyensúlyhiány és az autoimmunitás helyreállításának feltehetően az immunválasz stimulációja lehet a legjobb módja [Valera, F. J. and Coutinho, A., Immunology Today, 12, 159-166 (1991)], várható, hogy a találmány szerinti peptidek az olyan betegségek kezelésében is előnyös hatásokat fejtenek ki, amilyenek például a következők: asztma, rhinitis, atopic dermatitis, valamint autoimmun betegségek, például nemkövér diabétesz, szisztémás lupus erythematosus, sclerodermia, Sjögren— —Larsson-színdróma, dermatomyositis vagy sclerosis multiplex, rheumatoid arthritis és feltehetően a psoriasis.

Immunmodulátor tulajdonságaik eredményeként a találmány sze16 rinti peptidek adjuvánsokként feltehetően előnyös hatást fejthetnek ki különféle formájú vakcinakészítményekben is. Immunmodulátor jellegüknek köszönhetően a találmány szerinti peptidek várhatóan előnyös hatást fejtenek ki az átültetett szervek/transzplantátumok kilökődésének megakadályozásában is.

Végül az is valószínű, hogy a találmány szerinti peptidek előnyösen alkalmazhatók az arterioszklerózis kezelésében, függetlenül attól, hogy hatással vannak-e ebben az állapotban a tényleges gyulladásos folyamatra [Hansson, G. K. et al., Proc.

nat. Acad. Sci. USA, 88, 10530 (1991)].

A találmány szerinti peptidek különösen alkalmasak a következő betegségek kezelésére: malignus betegségek, például melanoma, emlőrák, gastrointestinalis carcinoma, glioma, húgyhólyag-karcinóma, valamint a nyaki és feji régió pikkelyes sejtkarcinómája; fertőzések, például krónikus bronchitis, hepatitis, fertőzés utáni anergia és szerzett immunhiány, például AIDS; poszttraumás immunolgiai anergia; és bizonyított autoimmun betegségek, például rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, artheriosclerosis és psoriasis.

Előállítás

A találmány szerinti peptideket automata peptidszintetizáló berendezés alkalmazásával végzett standard szilárd fázisú szekvenciális kapcsolási módszerekkel állíthatjuk elő [lásd például: Jones, J., The Chemical Synthesis of Peptides, pp 132-156, first edition, Oxford University Press (1991); és R. Epton (ed), Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis, SPCC (UK) Ltd (1990)]. A szintézis a C-terminális aminosavtól indul, amelyet egy metil-benzhidril-amin-, benzhidril-amin- vagy klór-metilezett gyantához vagy más alkalmas szilárd hordozóhoz kötünk. Az oldalláncok védése után a további aminosavakat lépésenként kapcsoljuk az előzőkhöz. Ebben a kapcsolási eljárásban az aminosavak α-aminocsoportjait az Fmoc vagy a t-Boc metodika szerint védjük. Az aminosavak oldalláncainak védése a szakterületen jól ismert. A teljesen védett peptidet a klór-metilezett gyantáról ammonolizissel lehasítva a védett amidot nyerjük, illetve a metil-benzhidril-amin- vagy benzhidril-amin-gyantáról acidolízissel hasítjuk le.

A találmány szerinti peptideket oldatban végzett eljárásokkal, például lépésenként! vagy fragmentum kondenzációk útján is előállíthatjuk [lásd például: Jones, J., The Chemical Synthesis of Peptides, 115-131.old., first edition, Oxford University

Press (1991)]. Egy megfelelő, az α-aminocsoportján védett aminosavat diimidek, szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidridek vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert kapcsolószerek vagy módszerek alkalmazásával egy α-karboxilcsoportján védett megfelelő aminosavval kapcsolunk (az utóbbi védés a választott kapcsolási eljárástól függően adott esetben mellőzhető) . Az eljárások kémiai vagy enzimes jellegűek lehetnek. Az aamino- és/vagy α-karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, majd a felépítendő peptid növelése érdekében hozzákapcsoljuk a következő alkalmasan védett aminosavat vagy aminosav-blokkot. Valamenynyi szintézisben a védőcsoportok és a kémiai és/vagy enzimes technikák, illetve az összeállítási stratégiák változatos kombinációit alkalmazhatjuk.

• · · • · · · • · · • · · · • · · · · ·

- 18 A dimereket [a (II) , (III) és (IV) általános képletű peptideket] és a ciszteincsoportok között intramolekuláris diszulfidkötéseket tartalmazó peptideket az Androu és munkatársai, valamint a Ruiz-Gayo és munkatársai által, illetve más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert alapmunkákban ismertetett általános oxidációs módszerek útján állíthatjuk elő (Androu et al., Methods in Molecular Biology, Peptide Synthesis Protocols, vol. 35 [Humana Press Inc., Totowa, NJ (1994)]; Ruiz-Gayo et al., Tetrahedron Letters, 29, 3845-3848 (1988)}.

A kisfelbontású tömegspektrumokat és a pontos tömegmeghatározásokat egy LSIMS interfésszel ellátott Autospec-Q (Fisons Analytical), kettős fókuszáló szektor berendezéssel rögzítettük.

Az alábbiakban a találmányt példákon keresztül mutatjuk be részletesebben. A példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák .

1. példa

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekvencia) szintézise

A szintézishez egy polietilénglikol-láncokkal ojtott térhálósított polisztirol gerincből álló, [4-(hidroxi-metil)-fenoxi] -ecetsav kapcsolóval (linkerrel) [Sheppard and Williams, Int. J. Peptide Protein Rés., 20, 451-454 (1982)] és Fmoc-Ile-vel (Rapp Polymere, Német Szövetségi Köztársaság) funkcionalizált gyantát (0,37 g, 0,22 mekv/g, 81 μιηοΐ) alkalmaztunk. Az N -Fmoc aminosavak beszerzési forrása a Bachem (Svájc) cég volt. A Cys-t trifenil-metil-csoporttal (Trt) védtük. A N,N-dimetil-formamidot felhasználás előtt desztilláltuk.

(X

Az N -Fmoc aminosavakat 7-aza-l-benztriazolil-(HOAt)-észterek formájában [Carpino, J. Am. Chem. Soc., 115, 4397-4398 (1993)] kapcsoltuk a peptidgyantához. Ezeket a peptidszintetizáló bérénot dezésben in situ úgy állítottuk elő, hogy 0,32 mmol megfelelő N -Fmoc aminosavhoz és 65 mg (0,48 mmol) HOAt-hez hozzáadtunk 0,5 ml N, N-dimetil-formami dót és 0,8 ml (0,312 mmol) 0,39 Μ N, N-dimetil-formamidos 1,3-diizopropil-karbodiimid-oldatot. A szintetizáló berendezés segítségével 45 perc elteltével 0,4 ml (0,15 mmol) N, N-dimeti1-formamidos brómfenolkék-oldatot [Flegel and Sheppard, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 536-538 (1990)] adtunk a

HOAt észterhez, majd az így nyert oldatot az oszlopon keresztül recirkuláltattuk. Az acilezést a brómfenolkék 600 nm-nél mért abszorbanciája alapján követtük nyomon [Flegel and Sheppard, J.

Chem. Soc., Chem. Commun., 536-538 (1990)], majd amikor a kapcsolás befejeződött, a peptidgyantát N, N-dimetil-formamiddal automatiOt kus úton mostuk. A különböző N -Fmoc aminosavak esetén a kapcsoOt lási idő hozzávetőleg 30 perc volt. A peptidgyanta N -Fmoc védőcsoportjainak az eltávolítását úgy végeztük, hogy az oszlopon

12,5 percen át 20 %-os N, N-dimetil-formamidos piperidinoldatot áramoltattunk keresztül; a folyamat előrehaladását a dibenzofulvén-piperidin addukt 350 nm-nél mért abszorbanciája alapján köα vettük nyomon. Az N -Fmoc vedocsoportok eltávolításának befejezése után a peptidgyantát ismételten N, N-dimetil-formamiddal automatikus úton mostuk.

Ol

A szintézis befejezodese és az N-terminális N -Fmoc csoport lehasítása után a gyantát ötször 5 ml metilén-dikloriddal mostuk, majd vákuumban szárítottuk. A peptidet (40 pmol) ezt követően leha20 sítottuk a gyantáról (200 mg) , majd az aminosav-oldalláncokról 20 ml 87,5:5:5:5:2,5 térfogatarányú trifluor-ecetsav/víz/(metil-tio)-benzol/dimerkapto-etán eleggyel 2 órán keresztül végzett kezeléssel eltávolítottuk a védőcsoportokat. A keveréket szűrtük, 20 ml ecetsavat adtunk a szűrlethez, az oldatot betöményítettük, ismét ml ecetsavat adtunk a maradékhoz, majd az oldatot betöményítettük. A maradékot feloldottuk 25 ml 4:1 térfogatarányú ecetsav/víz elegyben, és az így nyert oldatot fagyasztva szárítottuk. A maradékot eldörzsöltük 10 ml dietil-éter alatt, amelynek eredményeként vákuumban végzett szárítást követően szilárd anyag formájában 21 mg nyers peptidet kaptunk.

A peptidet Beckman System Gold HPLC berendezésen analizáltuk [Kromasil C-8 kolonna (100 nm, 4,6*250 mm); B az A-ban 0 —» 80 % lineáris gradiens 60 perc alatt; áramlási sebesség 1,5 ml/perc;

detektálás 214 nm-nél (oldószerrendszerek: A = 0,1 % vizes trifluor-ecetsav-oldat; B = 0,1 % acetonitriles trifluor-ecetsav-oldat)]. A nyers peptid (21 mg) tisztítását ugyanilyen HPLC rendszeren végeztük, amelynek során 20*250 mm Kromasil C-8 kolonnát és 11 ml/perc áramlási sebességet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 8,5 mg (55 %-os kitermelés) tiszta terméket nyertünk. FAB-MS: 389 (MH⁺).

A vegyületet az 1. táblázatban is feltüntetjük.

2-33. példa

A 2-33. példa szerinti peptideket az 1. példában ismertetetteknek megfelelően állítottuk elő.

A vegyületeket az 1. táblázatban soroljuk fel.

34. példa

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia homodimere) szintézise

A monomer 50 nM foszfátpufferrel (pH 7,2) készített 1,5 mg/ml koncentrációjú, 5 ppm réz (II)-szulfátot tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten 20 órán keresztül kevertettük. Az oldatot liofilizáltuk, majd 80:20 térfogatarányú víz/acetonitril oldószerelegyben feloldottuk, és fordított fázisú HPLC útján, VYDAC C-18 (5 μιη,

4χ250 mm) kolonna alkalmazásával tisztítottuk. Mozgó fázisként

0,1 % trifluor-ecetsavat és 5 % acetonitrilt tartalmazó vizes oldatot használtunk. Az acetonitril koncentrációját 25 perc alatt egyenletesen 60 % fölé emeltük. Az áramlási sebesség 0,5 ml/perc volt, a komponenseket 220 nm-nél detektáltuk (UV). Manuálisan szedtük a frakciókat, amelyeket FAB-MS alkalmazásával ellenőriztünk. Az ismételt injektálások után nyert megfelelő frakciókat összeöntöttük, majd a termék így nyert oldatát liofilizáltuk. FAB-MS: 1521 (MH⁺).

A vegyületet az 1. táblázatban is feltüntetjük.

35-37. példa

A 35-37. példa szerinti peptideket a 34. példában ismertetetteknek megfelelően állítottuk elő.

A vegyületeket az 1. táblázatban soroljuk fel.

38. példa

A 38. példa szerinti pepiidet az 1. példában ismertetettek22 nek megfelelően állítottuk elő.

A vegyületet az 1. táblázatban tüntetjük fel.

39. példa

A 39. példa szerinti peptidet a 34-37. példában ismertetetteknek megfelelően állítottuk elő.

A vegyületet az 1. táblázatban tüntetjük fel.

40-41. példa

A 40-41. példa szerinti peptideket az 1. példában ismertetetteknek megfelelően állítottuk elő.

A vegyületeket az 1. táblázatban soroljuk fel.

42. példa

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia fej-fej homodimere) szintézise

A parallel (fej-fej) homodimer előállításához az 1. példában ismertetett eljárás alkalmazásával előállítottunk egyetlen olyan peptidláncot, amelyben a ciszteinek egyikét egy Acm (acetamido-metil-) csoport védi, míg a másik cisztein szabad [H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys(Acm)-Pro-OH]. A monomert a 2. példában ismertetetteknek megfelelően a szabad ciszteinek oxidálásán keresztül dimerizáltuk. A második diszulfidkötést a Ruiz-Gayo által ismertetett [Ruiz-Gayo et al., Tetrahedron Letters, 29, 3845-3848 (1988)] eljárás alkalmazásával alakítottuk ki, amelynek során az Acm csoporttal védett ciszteinből 80 %-os vizes ecetsavval készített jódoldattal egyedényes reakcióban lehasítottuk a védőcsoportot és a szabad vegyületet oxidáltuk is, végül az így kapott nyers terméket HPLC-vel tisztítottuk.

A vegyületet az 1. táblázatban tüntetjük fel.

43. példa

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH H-Phe-Cys-Leu-Gly-Prö-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia fej-láb homodimere) szintézise

Az antiparallel (fej-láb) homodimer előállításához a Ruiz-Gayo által ismertetett [Ruiz-Gayo et al., Tetrahedron Letters, 29, 3845-3848 (1988)] általános eljárást alkalmaztuk. Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően kétféle, egyetlen láncból álló peptidet állítottunk elő, amelyek mindegyikében a ciszteinek egyikét egy Acm (acetamido-metil-) csoport védi, míg a másik cisztein szabad [H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys(Acm)-Pro-OH és H-Phe-Cys(Acm)-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH]. A monomerek egyikén a szabad ciszteint dimerkapto-piridinnel aktiváltuk, és így a H-Phe-Cys(SPyr)-Leu-Gly-Pro-Cys(Acm)-Pro-OH képletű S-piridil-származékot nyertük. Ezt a származékok a második pepiiddel reagáltatva állítottuk elő az első diszulfidot. A második diszulfidkötést a 42. példa szerinti eljárásnak megfelelően 80 %-os vizes ecetsavval készített jódoldattal alakítottuk ki, majd HPLC-vel végzett tisztítást követően nyertük a végterméket.

A vegyületet az 1. táblázatban tüntetjük fel.

Az alábbi 1. táblázatban felsoroljuk a találmány szerinti vegyületeket és azonosításukhoz megadjuk FAB-MS spektrumaik jellemző adatait.

1. táblázat

Példa	Peptid	MH⁺ (m/z)
1.	H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekv.)	389
2 .	Fmoc-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. s z ámú szekv.)	611
3 .	H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH (2. számú szekv.)	333
4 .	H-Ala-Pro-Cys-Ala-OH (3. számú szekv.)	361
5 .	H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH (4. számú szekv.)	495
6.	H-Trp-Pro-Cys-Gly-OH (32. számú szekv.)	462
7 .	H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (5. s z ámú szekv.)	537
8 .	H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂(6. s z ámú szekv.)	szám.: 615,329 (pontos tömeg) mért: 615,329
9 .	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekv.)	szám.: 762,422 (pontos tömeg) mért: 762,419
10 .	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekv.)	762
11 .	H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (9. s z ámú szekv.)	szám.: 776,438 (pontos tömeg) mért: 776,438
12 .	H-Leu-Leu-Phe-Arg-Pro-Cys-Ile-OH (10. számú szekv.)	861
13.	H-Leu-Leu-Phe-Ile-Pro-Cys-Ile-OH (11. számú szekv.)	808

• · ·

14 .	H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH (12. számú szekv.)	819
15 .	H-Leu-Leu-Phe-Trp-Pro-Cys-Ile-OH (13. számú szekv.)	891
16.	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH (14. s z ámú szekv.)	778
17 .	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH (15. számú szekv.)	szám.: 776,438 (pontos tömeg) mért: 776,439
18 .	H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH (33. számú szekv.)	839
19.	H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OH (16. s z ámú szekv.)	954
20 .	H-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH (17. s z ámú szekv.)	814
21.	H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekv.)	842
22 .	H-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH (19. számú szekv.)	szám.: 701,384 (pontos tömeg) mért: 701,386
23 .	H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (20. számú szekv.)	796
24 .	H-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂(21. számú szekv.)	szám.: 761,438 (pontos tömeg) mért: 761,437
25.	H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH (22. számú szekv.)	852
26.	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH (23. számú szekv.)	875

• · · · · ·

27.	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (24. számú szekv.)	878
28.	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OAllil (23. számú szekv.)	915,5
29.	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (25. számú szekv.)	988
30.	H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-	szám.: 1022,550
	-NH₂ (27. számú szekv.)	(pontos tömeg) mért: 1022,551
31.	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (28. számú szekv.)	1517
32.	H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (29. számú szekv.)	1552
33.	Fmoc-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (29. számú szekv.)	1776
34.	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekv. homodimerje)	1521
35.	H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH 1 H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekv. homodimerje)	1682

··· ···

36.	H-Gly-Pro-fys-Ile-OH H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekv. homodimerje)	775
37.	H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-AsnH-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ -Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (29. számú szekv. homodimerje)	3101
38 .	H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekv.)	736
39.	1 1 H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (31. számú szekvencia);	734
40 .	H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (7. számú szekv.)	772
41.	H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (26. számú szekv.)	1146
42 .	H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekv. fej-fej homodimerje)	1467,7
43.	Η - P h e - Cy£^Leu-Gl^_^£P^ Cys-Pro-OH H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekv. fej-láb homodimerje)	1468

Gyógyszerkészítmények

A találmány szerinti peptideket orális, nazális, rectalis, intravénás útján vagy inhalációval adhatjuk be.

···· ···«

Az adagolás függ a beadás módjától, a betegség súlyosságától, a beteg korától és testtömegétől, valamint más olyan tényezőktől, amelyeket egy konkrét beteg számára legmegfelelőbb egyedi kezelés és dózismennyiségek megállapítása esetén a kezelést végző orvosnak szokásosan figyelembe kell venni.

A találmány szerinti peptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények szokásosan orális beadásra alkalmas tabletták, pirulák, kapszulák, szirupok, porok vagy granulák, parenteralis beadásra alkalmas steril parenteralis oldatok vagy szuszpenziók, illetve rectalis beadásra alkalmas kúpok formájában lehetnek.

Az orális beadásra szolgáló dózisegységek formájában lévő, egy találmány szerinti peptidet tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítása során az aktív peptidet összekeverhetjük egy adjuvánssal vagy egy hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, egy kötőanyaggal, például zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint egy síkosítóanyaggal (lubrikánssal), például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikollal, viaszokkal, paraffinnal stb., majd a keveréket tablettákká préseljük. Amennyiben drazsékra van szükség, a fentieknek megfelelően előállított tablettamagokat bevonhatjuk például egy olyan, tömény cukoroldattal, amely gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán(IV)-oxidot stb. is tartalmazhat. Egy másik megoldás értelmében a tablettát bevonhatjuk egy, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, illékony szerves oldószerben vagy illékony szerves oldószerek keverékeiben oldott •··· «···

- 29 polimerrel is. Az eltérő hatóanyagokat vagy a peptid hatóanyagok eltérő mennyiségeit tartalmazó tabletták egyszerű megkülönböztethetősége érdekében a bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk.

Lágy zselatin kapszulák előállításához a hatóanyagot például egy növényi olajjal vagy polietilénglikollal keverhetjük össze. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyag granulált tartalmazhatják; a granulákat a fentiekben a tabletták esetén említett vivőanyagokkal állíthatjuk elő, amilyenek például a következők: laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők (így burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin) , cellulózszármazékok vagy zselatin. A hatóanyagot folyékony vagy félszilárd formában is betölthetjük a kemény zselatin kapszulákba.

A rectalis beadásra szolgáló dózisegységek oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, illetve előállíthatok olyan kúpok formájában is, amelyek a hatóanyagot egy semleges zsíralappal összekeverve tartalmazzák, továbbá olyan rectalis zselatin kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyag és növényi olaj vagy paraffinolaj keverékét tartalmazzák.

Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában lehetnek. Például az oldatok hatóanyagként egy fentiek szerinti peptidet, továbbá cukrot és egy etanolból, vízből, glicerinből és propilénglikolból álló keveréket tartalmazhatnak. Ezek a folyékony készítmények adott esetben színezőszereket, ízesítő anyagokat, szacharint és sűrítőszerként (karboxi-metil)-cellulózt, valamint az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert egyéb vivőanyagokat is tartalmazhatnak.

Az injekcióval történő parenteralis beadásra szolgáló oldatokat a hatóanyag vizoldékony, gyógyszerészetileg elfogadható sójának vizes oldataként állíthatjuk elő. Az oldatok stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat, illetve az oldékonyság javítása érdekében felületaktív anyagokat is tartalmazhatnak. Az oldatokat szokásosan különféle dózisegység-ampullákba töltjük.

A találmány szerinti vegyületeket elhelyezhetjük orális vagy nazális inhalációra szolgáló, túlnyomásos, meghatározott dózisadagolású inhalátorokban vagy szárazpor-inhalátorokban, illetve a vegyületeket aeroszol-kezelésre szolgáló folyékony készítményekké is formálhatjuk. A hatóanyagot mikronizálással vagy más eljárással az inhalációs terápiára alkalmas (4 μιη-nél kisebb átlagos átmérőjű) részecskeméretűvé alakítjuk.

A túlnyomásos, meghatározott dózisadagolású inhalátorokhoz a mikronizált anyagot egy olyan, cseppfolyósított hajtógázban vagy cseppfolyósított hajtógázok keverékében szuszpendáljuk, amely egyidejűleg oldószerként is szolgál, majd a szuszpenziót egy adagolószeleppel ellátott tartályba töltjük.

Az alkalmazott hajtógázok különféle összetételű perfluorozott alkánok lehetnek. A leggyakrabban alkalmazott perfluor-alkán a tetrafluor-etán (134a. hajtógáz) és a heptafluor-propán (227. hajtógáz).

A készítmény fizikai stabilitásának javítása érdekében alacsony koncentrációkban felületaktív anyagokat, például szorbitán-trioleátot, lecitint, olaj savat vagy más alkalmas anyagokat használhatunk. A hajtógázokban lévő anyagok oldékonyságának javítására etanolt vagy más oldószereket alkalmazhatunk.

··«· ···· ·· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · ······ ··« · ·· * ·*

- 31 A hatóanyagot ezenkívül egy szárazpor-inhalációra alkalmas kézi inhalátorral is beadhatjuk. A hatóanyagot alkalmazhatjuk önmagában, illetve egy alkalmas hordozóval, például laktózzal, mannittal vagy glükózzal kombinálva is. Különféle okokból, például a stabilitás növelése érdekében a porkészítmény egyéb adalékokat is tartalmazhat. Az inhalátor egy előre adagolt egyetlen dózisú inhalátor, illetve többdózisos inhalátor lehet; a dózist egy, az inhalátor belsejében elhelyezett adagolóegységgel hozzuk létre, illetve előre adagolt dózisok állományából tesszük szabaddá .

Biológiai vizsgálatok

A találmány szerinti peptideknek az immunválaszokat módosító képességét a vegyületeknek egy egerekben végzett, késletetett típusú hiperszenzitivitási (delayed type hypersensitivity; DTH) tesztben kifejtett hatékonyságával illusztrálhatjuk.

A kísérletben 18-20 grammos hím és nőstény Balb/c egereket (Bomholtsgaard, Dánia) alkalmaztunk.

A vizsgálatban antigénként 4-(etoxi-metilén)-2-fenil-5-οχο-oxazolint (OXA) használtunk.

Az egereket a 0. napon 3 % OXA-t tartalmazó 150 μΐ 3:1 térfogatarányú abszolút etanol/aceton oldószerelegynek a borotvált hason végzett epikután alkalmazásával szenzitizáltuk. A peptiddel vagy vivőanyaggal (0,9 %-os nátrium-klorid-oldat) végzett orális kezelést közvetlenül a szenzitizálás után kezdtük és a 6.

napig naponta egy alkalommal folytattuk. Valamennyi egér mindkét fülét mindkét oldalán bekentük 20 μΐ 1 %-os mogyoróolajos OXA-ol···· ···· ·· • · · · · · • · · ··· ·** • · ··♦#·· ·«·· · · * ··

- 32 dattal. Az OXA-val végzett kezelés előtt és 24 vagy 48 órával a kezelés után egy Oditest rugós vastagságmérővel meghatároztuk a fül vastagságát. Az OXA-val végzett kezelést és a méréseket enyhe pantobarbitálos anesztézia alatt hajtottuk végre.

A DTH reakciók intenzitását a következő összefüggéssel fejeztük ki: T_t24/48^-T_to μπι egység, ahol tO, t24 és t48 a kezelés előtti, illetve 24 órával és 48 órával a kezelés utáni fülvastagságot jelenti az egyedi tesztekben (T) . A eredményeket átlag ± középértékszórás formában fejeztük ki. A csoportok átlagai közötti szignifikanciaszintet „Student's two-tailed t-test alapján állapítottuk meg. A peptid immunmodulátor hatása a kontrolihoz viszonyított fülvastagság-növekedésben vagy -csökkenésben jelentkező szignifikáns különbségként nyilvánult meg.

Összefoglalás

A találmány olyan peptidekre vonatkozik, amelyek várhatóan előnyösen alkalmazhatók az immunrendszert károsító különféle betegségek kezelésében, például az olyan betegségekében, amelyekben az immunválasz anergiája vagy aberráns immunválasz vagy patogénekkel szembeni perifériás tolerancia, illetve más okok miatt a gazdaszervezet hatástalan védekezése valószínűsíthető. Az ilyen típusú hatóanyagokra számos betegség esetén sürgős szükség és jelentős igény van a piacon a jelenleg használatos toxikusabb hatóanyagok helyett, illetve azok kiegészítéseként.

···· ···· ·· • · · · · * • · * ··« ·»· • · ···«· • « · · · * * ··

	Rövidítések
Pec	pipekolinsav
Ac	acetilesöpört
Fmoc	[ (9-fluorenil)-metoxi] -karbonil-csoport
Bpoc	[ 1-metil-l-(4-bifenilil)-etoxi] -karbonil-csoport
Trt	tritilcsoport
Alloc	(allil-oxi)-karbonil-csoport
Boc	terc-butoxi-karbonil-csoport
FAB-MS	gyorsatom-bombázásos tömegspektrometria
DTH	késleletett típusú hiperszenzitivitás
OXA	4-(etoxi-metilén)-2-fenil-5-oxo-oxazolin
Acm	acetamido-metil-csoport

·· ··« ·· *

···

Szekvenciák listája

Az 1.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

	(A) HOSSZ: 4 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG: (D) TOPOLÓGIA: lineáris
(ii)	MOLEKULATÍPUS: peptid
(Üi)	FELTÉTELEZETT: NEM
(Ív)	ANTI-SZENSZ: NEM
(ix)	JELLEGZETESSÉG: (A) NÉV/KULCS: peptid (B) HELYZET :1..4
(Xi)	AZ 1.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:
Gly	Pro Cys Ile

A 2.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) (B) (C) (D)	HOSSZ: 4 aminosav TÍPUS: aminosav SZÁLASSÁG:
TOPOLÓGIA:	lineáris
JELLEGZETESSÉG:
(A)	NÉV/KULCS:	Peptid
(B)	HELYZET:1.	.4

(xi) A 2.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA: Gly Pro Cys Gly

A 3.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 4 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris ···· 4*

(ix) JELLEGZETESSÉG:
	(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..4
(xi)	A 3.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA
Alá	Pro Cys Alá

A 4. SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i)	A SZEKVENCIA JELLEMZŐI: (A) HOSSZ: 4 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG: (D) TOPOLÓGIA: lineáris
(ix)	JELLEGZETESSÉG: (A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..4
(xi)	A 4.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA
Ile 1	Pro Cys Tyr

AZ 5. SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 5 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET:!..5 (xi) AZ 5.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Phe Gly Pro Cys Ile 1 5

A 6.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI: (A) HOSSZ: 6 aminosav • «·«· ···· «» ·· •· · « « · « V » ··* • · · · · ••r « ·» * ·· (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..6 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET:6 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= EGYÉB /megjegyzés= Asn-NH₂ (xi) A 6.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Gly Pro Cys Ile Leu Xaa 1 5

A 7.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) (B) (C) (D)	HOSSZ: 7 aminosav TÍPUS: aminosav SZÁLASSÁG:
TOPOLÓGIA:	lineáris
JELLEGZETESSÉG: (A) NÉV/KULCS:	Peptid
(B)	HELYZET:!.	.7

(xi) A 7.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Gly Pro Cys Ile Leu Asn Arg 1 5

A 8.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (xi) A 8.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys Ile 1 5

A 9.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) (B) (C) (D)	HOSSZ: 7 aminosav TÍPUS: aminosav SZÁLASSÁG:
TOPOLÓGIA:	lineáris
JELLEGZETESSÉG:
(A)	NÉV/KULCS:	Peptid
(B)	HELYZET:1.	.7

(xi) A 9.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Alá Pro Cys Ile 1 5

A 10.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i)	A SZEKVENCIA JELLEMZŐI: (A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:
(D)	TOPOLÓGIA:	lineáris
(ix)	JELLEGZETESSÉG: (A) NÉV/KULCS: (B) HELYZET:!.,	Peptid .7
(xi)	A 10	.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA
Leu 1	Leu	Phe Arg Pro 5	Cys Ile

A 11.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 ···· · ··· • ·

- 38 »· · · · · • · · · ·· ··· • · · · · · · ··· · ·· » ·· (xi) A 11.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Ile Pro Cys Ile 1 5

A 12.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (xi) A 12.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Asp Pro Cys Ile 1 5

A 13.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (xi) A 13.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Trp Pro Cys Ile 1 5

A 14.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris • ·

- 39 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET:1..7 (xi)

A 14.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Gly Ile Cys Ile 1 5

A 15.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET:5 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= EGYÉB /megjegyzés= pipekolinsav (xi) A 15.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Gly Xaa Cys Ile 1 5

A 16.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET:5 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= egyéb /megjegyzés= pipekolinsav ···· ···· • · · *

- 40 (xi) A 16.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Tyr Phe Tyr Thr Xaa Cys Phe 1 5

A 17.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris

(ix) JELLEGZETESSÉG: (A) NÉV/KULCS: (B) HELYZET:!.	Peptid .7
(xi)	A 17.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA
Phe	Val Met Alá Pro	Cys Phe
1	5

A 18.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET:!..7 (xi) A 18.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Tyr Ser Pro Cys Phe 1 5

A 19.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris ···· ···· • ·

(ix) JELLEGZETESSEG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (xi) A 19.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Ile Ser Gly Pro Cys Pro Lys 1 5

A 20.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (xi) A 20.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Phe Leu Phe Gly Pro Cys Ile 1 5

A 21.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET: 7 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= egyéb /megjegyzés= Leu-NH₂ (xi) A 21.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Phe Gly Pro Cys Ile Xaa

5 ···· ···· • ·

- 42 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·

A 22.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i)	A SZEKVENCIA JELLEMZŐI: (A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG: (D) TOPOLÓGIA: lineáris
(ix)	JELLEGZETESSÉG: (A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7
(Xi)	A 22.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA
Glu 1	Lys Gly Pro Cys Tyr Arg 5

A 23.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 8 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..8 (xi) A 23.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys Ile Leu 1 5

A 24.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 8 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..8 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET:8 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= egyéb /megjegyzés= Leu-NH₂ • ········ ·· · • · · · · * • · ······ • · · · · · · • · · · ·· · · (xi) A 24.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys Ile Xaa 1 5

A 25.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 9 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..9 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET:9 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= egyéb /megjegyzés= Asn-NH₂ (xi) A 25.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys Ile Leu Xaa 1 5

A 26.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 10 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET:1..10 (xi) A 26.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys Ile Leu Asn Arg 15 10

A 27.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 9 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..9 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET:9 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= egyéb /megjegyzés= Asn-NH2 (xi) A 27.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Phe Leu Phe Gly Pro Cys Ile Leu Xaa 1 5

A 28.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 13 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET:1..13 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET:13 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= egyéb /megjegyzés^ Glu-NH₂ (xi) A 28.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Leu Phe Gly Pro Cys Ile Leu Asn Arg Leu 15 10

Met Xaa ···· ··· · • · ······· • · · · · · · ··· · ·· · ··

- 45 A 29.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 13 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET:1..13 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: módosított hely (B) HELYZET:13 (D) EGYÉB INFORMÁCIÓ:/termék= egyéb /megjegyzés= GIU-NH2 (xi) A 29.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Phe Leu Phe Gly Pro Cys Ile Leu Asn Arg Leu Met Xaa 15 10

A 30.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (xi) A 30.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro 1 5

A 31.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: cirkuláris (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: diszulfid-kötés (B) HELYZET :2..6 (xi) A 31.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro 1 5

A 32.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 4 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid
	(B)	HELYZET:1.	. 4
(xi)	A 32	.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:
Trp	Pro	Cys Gly

A 33.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 7 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (ix) JELLEGZETESSÉG:

(A) NÉV/KULCS: Peptid (B) HELYZET :1..7 ···· ···· • ·

- 47 (xi) A 33.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Alá Val Trp Thr Pro Cys Tyr 1 5

A 34.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 8 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: cirkuláris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (xi) A 34.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Glu Cys Gly Pro Cys Phe Leu 1 5

A 35.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 8 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: cirkuláris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (xi) A 35.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Leu Cys Alá Gly Pro Cys Phe Leu 1 5

A 36.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 14 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid • · · · • · *·» ··· • · · · · · ♦ ·· · ·« (xi) A 36.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Tyr Ile Pro Cys Phe Pro Ser Ser Leu Lys Arg Leu Leu Ile 15 10

A 37.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 13 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (xi) A 37.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Tyr Ile Pro Cys Phe Pro Ser Ser Leu Lys Arg Leu Ile 15 10

A 38.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 11 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (xi) A 38.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Ser Gly Pro Cys Pro Lys Asp Gly Gin Pro Ser 15 10

A 39.SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:

(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:

(A) HOSSZ: 8 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG:

(D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (xi) A 39.SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:

Thr Pro Pro Thr Pro Cys Pro Ser 1 5 ··*· ·«·· «·

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy 4-15 aminosavból álló peptid

A-X-Y-Cys-Z-B (II)

A-X-Y-Cys-Z-B

A-X-Y-Cys-Z-B (III)

A-X-Y-Cys-Z-B vagy

A-X-Y-Cys-Z-B (IV)

A-X-Y-Cys-Z-B általános képletű homodimerje — ahol a képletekben

X jelentése Gly, Alá, Ile, Asp, Thr, Ser, Arg vagy Trp;

Y jelentése Pro, Pec vagy Ile;

Z jelentése Ile, Phe, Pro, Alá, Tyr vagy Gly;

A jelentése hidrogénatom, védőcsoport, adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett, L- vagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett aminosav-szekvencia;

ahol A és B hossza a hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vonatkozó kritériumok határain belül változhat — és a (II), (III) vagy (IV) általános képletű homodimer gyógyszerészetileg elfogadható sói gyógyászati felhasználásra.

• *«· ·*·· ··

- 50 - • ·<*«· ·*· · • · « · • · * • · · · • ·« · * · 2. Egy 1. igénypont szerinti homodimer — amelyben X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly; X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Alá; X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr; X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly; X jelentése Gly, Y jelentése Ile, és Z jelentése Ile; X jelentése Gly, Y jelentése Pec, és Z jelentése Ile; X jelentése Thr, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr; X jelentése Thr, Y jelentése Pec, és Z jelentése Phe; X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro; vág X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr — gyógyászati felhasználásra. 3. Egy 1. igénypont szerinti homodimer — amelyben X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; vagy

V ·**·#··*» fc » 4» • · · · · *

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro — gyógyászati felhasználásra.

4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti homodimer — amelyben

A jelentése hidrogénatom, Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal védett, l- vagy D-formájú Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavat, vagy a szekvencia C-terminális oldalán

Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal védett aminosavszekvencia; és

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy fcerc-butil-védőcsoportot, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő, l- vagy D-formájú aminosav vagy a szekvencia N-terminális oldalán Leu, Lys vagy Arg aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia — gyógyászati felhasználásra.

5. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti homodimer immunmodulátor hatóanyagként történő felhasználásra.

**·· ··*· «* ·♦ • tf - ·ί • · ··* ··« • ····«·

6. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti homodimer alkalmazása egy immunmodulátor hatású gyógyszerkészítmény előállítására .

7. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti homodimer alkalmazása egy orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására .

8. Eljárás immunmodulációra, azzal jellemezve, hogy egy immunmodulációt igénylő gazdaszervezetnek egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti homodimer hatásos mennyiségét adjuk be.

9. Egy 4-15 aminosavból álló

A-X-Y-Cys-Z-B (I) általános képletű peptid — amelynek képletében

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly;

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Alá;

X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr

X jelentése Alá, y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly;

X jelentése Gly, Y jelentése Ile, és Z jelentése Ile;

X jelentése Gly, Y jelentése Pec, és Z jelentése Ile;

X jelentése Thr, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr;

X jelentése Thr, Y jelentése Pec, és Z jelentése Phe;

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe;

···· ··· • · ♦······ • · ······ ··· · ·· · ··

X jelentése Ser, Y j elentése Pro, és Z jelentése Phe; X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro; vagy X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr;

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő, lvagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal· végződő aminosav-szekvencia;

ahol A és B hossza a hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vonatkozó kritériumok határain belül változhat; és ahol a több ciszteincsoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek oxidált és redukált formában lehetnek, ahol az oxidált forma oxidált monomereket eredményező intramolekuláris diszulfidkötéseket tartalmazhat;

azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletből az

Asp-Pro-Cys-Ile-Ile;

I-1

Cys-Gly-Gly-Ile-Cys-Ile-Ala-Arg; és

I-1

Gly-Pro-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂ szekvenciák ki vannak zárva — és gyógyszerészetileg elfogadható sói gyógyászati felhasználásra.

• · ·

- 54 10. Egy 9. igénypont szerinti peptid gyógyászati felhasználásra, azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletből a Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser szekvencia ki van zárva.

11. Egy 9. vagy 10. igénypont szerinti peptid — amelyben

X j elentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Alá, Y j elentése Pro, és Z j elentése Ile; X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X j elentése Asp, Y j elentése Pro, és Z j elentése Ile; X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X j elentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; vagy X jelentése gyógyászati Gly, Y jelentése felhasználásra Pro, és Z j elentése Pro —

12. Egy 9-11. igénypontok bármelyike szerinti peptid — amelyben

A jelentése hidrogénatom, Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal rendelkező, l- vagy D-formájú Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosav, vagy a szekvencia C-terminális oldalán Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal rendelkező aminosav-szekvencia; és

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális ···· ···· • · • · ·

- 55 amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil·-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő, l- vagy D-formájú aminosav vagy a szekvencia N-terminális oldalán Leu, Lys vagy Arg aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia — gyógyászati felhasználásra.

13. Egy 4-15 aminosavból . álló A-X-Y-Cys-Z-B általános képletű peptid — (I) amelynek képletében X j elentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly; X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Alá; X j elentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr X jelentése Alá, y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X j elentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X j elentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly; X j elentése Gly, Y jelentése Ile, és Z jelentése Ile; X j elentése Gly, Y jelentése Pec, és Z jelentése Ile; X jelentése Thr, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr; X j elentése Thr, Y jelentése Pec, és Z jelentése Phe; X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe;

···· ····

jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; jelentése Gly, Y j elentése Pro, és Z jelentése Pro; vagy jelentése Gly, Y j elentése Pro, és Z jelentése Tyr;

jelentése hidrogénatom, védőcsoport, adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett, l- vagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett aminosav-szekvencia;

jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal· végződő, lvagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia;

ahol A és B hossza a hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vonatkozó kritériumok határain belül változhat; és ahol a több ciszteincsoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek oxidált és redukált formában lehetnek, ahol az oxidált forma oxidált monomereket eredményező intramolekuláris diszulfidkötéseket tartalmazhat — és gyógyszerészetileg elfogadható sói immunmodulátor hatóanyagként történő felhasználásra.

14. Egy 13. igénypont szerinti peptid immunmodulátor hatóanyagként történő felhasználásra, azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletből az Asp-Pro-Cys-Ile-Ile szekvencia ki van zarva.

15. Egy 13. vagy 14. igénypont szerinti peptid — amelybe

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

···· ···· • ·

- 57 X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; vagy

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro — immunmodulátor hatóanyagként történő felhasználásra.

16. Egy 13-15. igénypontok bármelyike szerinti peptid amelyben

A jelentése hidrogénatom, Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal rendelkező, l- vagy D-formájú Phe, Leu, Met, Ser,

Lys vagy Tyr aminosav, vagy a szekvencia C-terminális oldalán Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac,

Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal rendelkező aminosav-szekvencia; és

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő, l- vagy D-formájú aminosav vagy a szekvencia N-terminális oldalán Leu, Lys vagy Arg aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos • · · · · ·

- 58 alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia — immunmodulátor hatóanyagként történő felhasználásra.

17. Egy 4-15 aminosavból álló

A-X-Y-Cys-Z-B (I) általános képletu peptid — amelynek képletében

X jelentése Gly, Alá, Ile, Asp, Thr, Ser, Arg vagy Trp; Y jelentése Pro, Pec vagy Ile; z jelentése Ile, Phe, Pro, Alá, Tyr vagy Gly; A jelentése hidrogénatom, védőcsoport, adott esetben oldal-

láncban és/vagy N-terminálison védett, L- vagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett aminosav-szekvencia;

azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletből a

Leu-Glu-Cys-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (34. számú szekvencia),

Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (35. számú szekvencia),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Ile (37. számú szekvencia),

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (38. számú szekven···· ···· ··

- 59 cia) es

Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Cys-Pro-Ser (39. számú szekvencia) szekvenciák ki vannak zárva;

ahol A és B hossza a hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vonatkozó kritériumok határain belül változhat; és ahol a több ciszteincsoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek oxidált és redukált formában lehetnek, ahol az oxidált forma oxidált monomereket eredményező intramolekuláris diszulfidkötéseket vagy az (I) általános képletű peptidek fej-fej és fej-láb dimerjeit eredményező intermolekuláris diszulfrákötéseket tartalmazhat — és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása egy immunmodulátor hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

18. Egy peptid 17. igénypont szerinti alkalmazása immunmodulátor hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletből az Asp-Pro-Cys-Ile-Ile szekvencia ki van zárva.

19. Egy peptid — amelyben

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése He;

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly;

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Alá;

X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése He;

X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése He;

X jelentése He, Y jelentése Pro, és Z jelentése He;

X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése He;

jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly; j elentése Gly, Y jelentése He, és Z jelentése He; j elentése Gly, Y j elentése Pec, és Z jelentése He; jelentése Thr, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr jelentése Thr, Y jelentése Pec, és Z jelentése Phe; jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; jelentése Ser, Y jelentése Pro, és z jelentése Phe; jelentése Gly, Y jelentése Pro, és z jelentése Pro v j elentése Gly, Y j elentése Pro, és z jelentése Tyr —

17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazása immunmodulátor hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

20. Egy peptid — amelyben

jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése He; jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; jelentése Trp, Y j elentése Pro, és Z jelentése He; jelentése Ser, Y j elentése Pro, és Z jelentése Phe vagy j elentése Gly, Y j elentése Pro, és Z jelentése Pro —

17-19. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása immunmodulátor hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

21. Egy peptid — amelyben

A jelentése hidrogénatom, Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoportot tartalmazó, l- vagy D-formájú Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosav, vagy a szekvencia C-terminális oldalán

Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoportot tartalmazó aminosav; és

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védócsoport, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy fcerc-butil-védőcsoporttal végződő, L- vagy D-formájú aminosav vagy a szekvencia N-terminális oldalán Leu, Lys vagy Arg aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia —

17-20. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása immunmodulátor hatású gyógyszerkészítmény előállítására,.

22. Egy 4-15 aminosavból álló

A-X-Y-Cys-Z-B (I) általános képletű peptid — amelynek képletében

láncban és/vagy N-terminálison védett, l- vagy D-formájú aminosavat vagy adott esetben oldalláncban és/vagy N-terminálison védett aminosav-szekvencia;

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, védőcsoport, adott • ········ ·· ·· • · · · · · • · ······· • · ······ ··· · · · · · · esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő, lvagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia;

azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletből a

Leu-Glu-Cys-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (34. számú szekvencia),

Leu-Cys-Ala-Gly-Pro-Cys-Phe-Leu (35. számú szekvencia),

Tyr-Ile-Pro-Cys-Phe-Pro-Ser-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Ile (37. számú szekvencia),

Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-Asp-Gly-Gln-Pro-Ser (38. számú szekvencia) és

és azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése Arg vagy Alá, és Y jelentése Ile, akkor Z jelentése Phe, Pro, Ile vagy Gly aminosavmaradéktól eltérő;

ahol A és B hossza a hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vonatkozó kritériumok határain belül változhat; és ahol a több ciszteincsoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek oxidált és redukált formában lehetnek, ahol az oxidált forma oxidált monomereket eredményező intramolekuláris diszulfidkötéseket vagy az (I) általános képletű peptidek fej-fej és fej-láb dimerjeit eredményező intermolekuláris diszulfidkötéseket tartalmazhat • · « « ·«·· · ·

- 63 és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az alkalmazása egy orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

23. Egy peptid — amelyben

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly;

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Alá;

X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly;

X jelentése Gly, Y jelentése Ile, és Z jelentése Ile;

X jelentése Gly, Y jelentése Pec, és Z jelentése Ile;

X jelentése Thr, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr

X jelentése Thr, Y jelentése Pec, és Z jelentése Phe;

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe;

X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe;

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro, vagy

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr —

17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazása orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

24. Egy peptid — amelyben

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Alá, Y j elentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Arg, Y j elentése Pro, és Z jelentése Ile;

·····««· · · · · • · · · · · « · ······· • · ······ ··· · ·· ♦ ··

X jelentése Asp, Y

X jelentése Trp, Y

X jelentése Ser, Y X jelentése Gly, Y

jelentése Pro, és jelentése Pro, és jelentése Pro, és jelentése Pro, és

Z jelentése Ile;

Z jelentése Phe,

Z jelentése Pro vagy

22. igénypont szerinti alkalmazása orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

25. Egy peptid — amelyben

Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és/vagy 7V-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoportot tartalmazó aminosav-szekvencia; és

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil·-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő, l- vagy D-formájú aminosav vagy a szekvencia N-terminális oldalán Leu, Lys vagy Arg aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia — «····»*· ·· · • · « · • « ··· ·· • · · · · ·

22-24. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

26. Élj árás immunmodulációra, azzal jellemezve, hogy egy immunmodulációt igénylő gazdaszervezetnek egy 4-15 aminosavból álló

A-X-Y-Cys-Z-B (I) általános képletű peptid — amelynek képletében

X jelentése Gly, Alá, Ile, Asp, Thr, Ser, Arg vagy Trp;

Y jelentése Pro, Pec vagy Ile;

Z jelentése Ile, Phe, Pro, Alá, Tyr vagy Gly;

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő, lvagy D-formájú lévő aminosav vagy adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia;

ahol A és B hossza a hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vonatkozó kritériumok határain belül változhat; és ahol a több ciszteincsoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek oxidált és redukált formában lehetnek, ahol az oxidált forma oxidált monomereket eredményező intramolekuláris diszulfidkötéseket vagy az (I) általános képletű peptidek fej-fej és fej-láb dimerjeit eredményező intermolekuláris diszulfidkötése- 66 V · / «I « «·*< ,t • · · · · • « 9 9»· « · · · · • · · · « « 9 két tartalmazhat — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak hatásos mennyiségét adjuk be.

27. A 26. igénypont szerinti eljárás immunmodulációra, azzal jellemezve, hogy az immunmodulációt igénylő betegnek hatásos mennyiségben beadandó (I) általános képletű peptidek köréből az Asp-Pro-Cys-Ile-Ile szekvencia ki van zárva.

28. A 26. vagy 27. igénypont szerinti eljárás immunmodulációra, azzal jellemezve, hogy az immunmodulációt igénylő betegnek hatásos mennyiségben beadandó (I) általános képletű peptidekben

X jelentése Gly, Y jelentése

X jelentése Alá, Y jelentése

X jelentése Ile, Y jelentése

X jelentése Alá, Y jelentése

X jelentése Arg, Y jelentése

X jelentése Ile, Y jelentése X jelentése Asp, Y jelentése X jelentése Trp, Y jelentése X jelentése Trp, Y jelentése X jelentése Gly, Y jelentése

X jelentése Gly, Y jelentése

X jelentése Thr, Y jelentése

X jelentése Alá, Y jelentése

Pro, és Z jelentése Ile; Pro, és Z jelentése Gly; Pro, és Z jelentése Alá; Pro, és Z jelentése Tyr Pro, és Z j elentése Ile; Pro, és z jelentése Ile; Pro, és z jelentése Ile; Pro, és z jelentése Ile; Pro, és z jelentése Ile; Pro, és z jelentése Gly; Ile, és z jelentése Ile; Pec, és z j elentése Ile; Pro, és z jelentése Tyr Pec, és z jelentése Phe; Pro, és z j elentése Phe;

X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe;

·»*· »··«

- 67 «·· » · »*

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro; vagy X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr.

29. A 26-28. igénypontok bármelyike szerinti eljárás immunmodulációra, azzal jellemezve, hogy az immunmodulációt igénylő betegnek hatásos mennyiségben beadandó (I) általános képletű

peptidekben X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; vagy X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro. 30. A 26-29. igénypontok bármelyike szerinti eljárás

modulációra, azzal jellemezve, hogy az immunmodulációt igénylő betegnek hatásos mennyiségben beadandó (I) általános képletű peptidekben

A jelentése hidrogénatom, Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal· rendelkező, l- vagy D-formájú Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosav, vagy a szekvencia C-terminális oldalán Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal· rendelkező aminosav-szekvencia; és jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos al68 kil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy fcerc-butil-védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő, L- vagy D-formájú aminosav vagy a szekvencia N-terminális oldalán Leu, Lys vagy Arg aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil·-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia.

31. Egy 4 -15 aminosavból álló peptid A-X-Y-Cys-Z-B (II) A-X-Y-Cys-Z-B 1 A-X-Y-Cys-Z-B (III) A-X-Y-Cys-Z-B vagy A-X-Y-Cys-Z-B (IV) A-X-Y-Cys-Z-B általános képletű homodimerje — ahol a képletekben X jelentése Gly, Alá, Ile, Asp, Thr, Ser, Arg vagy Y jelentése Pro, Pec vagy Ile; Z jelentése Ile, Phe, Pro, Alá, Tyr vagy Gly;

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, ···· ··»· ··

- 69 szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő, lvagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia;

azzal a megkötéssel, hogy a (II), (III) vagy (IV) általános képletű homodimerek köréből a

H-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys(Acm)-Met(X)-OH

H-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys(Acm)-Met(X)-OH ,

H-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys-Met(X)-OH

H-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys-Met(X)-OH és

H-Gly-Ile-Cys-Pro-Leu-Cys-Met(X)-OH

H-Gly-Ile-Cys-'Pro-Leu^Cys-Met (X) -OH homodimerek, ahol Acm jelentése acetamido-metil-csoport, és (X) jelentése oxigénatom vagy nincs értelmezve, ki vannak zárva; és ahol A és B hossza a hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vonatkozó kritériumok határain belül változhat — és egy (II), (III) vagy (IV) általános képletű peptid gyógyszerészetileg elfogadható sói gyógyászati felhasználásra,

32. Egy 31. igénypont szerinti homodimer, amelyben X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly;

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Alá;

X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr

X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

- 70 ···· · · · · · ·

X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly; X j elentése Gly, Y jelentése Ile, és Z jelentése Ile; X jelentése Gly, Y jelentése Pec, és Z jelentése Ile; X jelentése Thr, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr X jelentése Thr, Y jelentése Pec, és Z jelentése Phe; X jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro; vagy X jelentése Gly, 33. Egy 31. Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr. igénypont szerinti homodimer, amelyben X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X j elentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; vagy X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro.

34. Egy 31-33. igénypontok bármelyike szerinti homodimer, amelyben

Lys vagy Tyr aminosav, vagy a szekvencia C-terminális oldalán Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és/vagy N-terminálison Ac, ···· ···· · · • ·

- 71 Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal rendelkező aminosav-szekvencia; és

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő, l- vagy D-formájú aminosav vagy a szekvencia N-terminális oldalán Leu, Lys vagy Arg aminosavval kezdődő, adott esetben oldailáncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia.

35. Egy 31. igénypont szerinti homodimer a

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekvencia homodimerje);

Fmoc-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

Fmoc-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekvencia homodimerje);

H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH

H-Gly-Pro-Cys-Gly-OH (2. számú szekvencia homodimerje) ; H-Ala-Pro-Cys-Ala-OH H-Ala-Pro-Cys-Ala-OH (3. számú szekvencia homodimerje) ; H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH I 1 H-Ile-Pro-Cys-Tyr-OH (4. számú szekvencia homodimerje) ;

H-Trp-Pro-Cys-Gly-OH

H-Trp-Pro-Cys-Gly-OH (32. számú szekvencia homodimerje);

···· ····

- 72 ú szekvencia homodimerje);

H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (5. száír H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (6. H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH

H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-C számú szekvencia homodimerje);

(7.számú szekvencia homodimerje);

(8.számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8.számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (9. számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-Phe-Arg-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Arg-Pro-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Ile-Pro-Cys-Ile-OH (10. számú szekvencia homodimerje); H-Leu-Leu-Phe-Ile-Pro-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH (11. számú szekvencia homodimerje); H- Leu - Leu - Phe - Asp- Pro -Cys-lle-OH H-Leu-Leu-Phe-Trp-Pro-Cys-Ile-OH (12. számú szekvencia homodimerje) ; H-Leu-Leu-Phe-Trp-Pro-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH (13. számú szekvencia homodimerje) ; H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH (14- számú szekvencia homodimerje) ; H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH (15. számú szekvencia homodimerje); H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH (33. számú szekvencia homodimerje) ;

• ·· · ···· • ·

- 73 számú szekvencia homodimerje) ;

H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OH

H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OH (16

H-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH

H-Phe-Val-Met-Alá-Pro-Cys-Phe-OH (17

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. H-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH

H-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH (19. H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (20. H-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂H-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (21. H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH

I

H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH (22.

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ számú szekvencia homodimerje);

számú szekvencia homodimerje);

(23. számú szekvencia hcrnodimerje) ;

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (24. H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-O-Allil számú szekvencia hcmodirrerje) ;

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-O-Allil (23. számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (25. számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (26. számú szekvencia homodimerje);

- 74 H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (27. számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (28. számú szekvencia homodimerje);

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (29. számú szekvencia homodimerje);

E7noc-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂

Fmoc-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (29. számú szekvencia homodimerje); vagy

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia homodimerje) közül kiválasztva.

36. Egy 31. igénypont szerinti homodimer a

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia homodimerje); H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekvencia homodimerje);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia fej-fej ···· ···· • ·

- 75 homodimerje) ; vagy

H - Phe - Cy^^eu-Gly-££2^ Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia fej-láb homodimerje) közül kiválasztva.

37. Egy 31. igénypont szerinti homodimer a

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia homodimerje)

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH

I

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekvencia homodimerje); H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia fej-fej homodimerje); vagy

H-Phe -Cy^^u-Gly-^^Cy s - Pro-OH

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia fej-láb homodimerje) közül kiválasztva:.

38. Egy 4-15 aminosavból álló

A-X-Y-Cys-Z-B (I) általános képletű peptid — amelynek képletében

jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; j elentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly; j elentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Alá; jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Tyr jelentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; jelentése Arg, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; jelentése Ile, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile; j elentése Asp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Ile;

•··· ···· ·· ** • · · * , · ··» ··· • · · · · · ·

- 76 - X jelentése Trp, Y jelentése Pro, és Z jelentése Gly; X j elentése Gly, Y j elentése Ile, és Z jelentése Ile; X jelentése Gly, Y jelentése Pec, és Z jelentése Ile; X jelentése Thr, Y j elentése Pro, és Z jelentése Tyr X jelentése Thr, Y j elentése Pec, és Z jelentése Phe; X j elentése Alá, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; X jelentése Ser, Y jelentése Pro, és Z jelentése Phe; X jelentése Gly, Y jelentése Pro, és Z jelentése Pro; vagy X jelentése Gly, Y j elentése Pro, és Z jelentése Tyr;

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és egy C--terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő, lvagy D-formájú aminosav vagy adott esetben oldalláncban védett és egy C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia;

azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletből az

Asp-Pro-Cys-Ile-Ile;

I-1

Cys-Gly-Gly-Ile-Cys-Ile-Ala-Arg; és

I-1

Gly-Pro-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂ szekvenciák ki vannak zárva; és ahol A és B hossza a hosszúságra és a lehetséges aminosavakra vonatkozó kritériumok határain belül változhat vagy gyógyszerészetileg elfogadható

39. Egy 38. igénypont szerinti sói.

peptid,

X jelentése Gly,

X jelentése Alá,

X jelentése Arg,

X jelentése Asp, X jelentése Trp,

X jelentése Ser,

X jelentése Gly,

Y jelentése Pro, és Z

Y jelentése Pro, és Z amelyben

jelentése Ile; jelentése Ile; jelentése Ile; jelentése Ile; jelentése Ile; jelentése Phe; vagy jelentése Pro.

40. Egy 38. vagy 39. igénypont szerinti peptid, amelyben

A jelentése hidrogénatom, Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoport, adott esetben oldalláncban védett és/vagy az N-terminálison Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal rendelkező, l- vagy D-formájú Phe, Leu, Met, Ser,

Lys vagy Tyr aminosav, vagy a szekvencia C-terminális oldalán Phe, Leu, Met, Ser, Lys vagy Tyr aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és/vagy az N-terminálison

Ac, Fmoc, Bpoc, Trt, Alloc vagy Boc védőcsoporttal rendelkező aminosav-szekvencia; és

B jelentése hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoportot, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő, l- vagy D-formájú aminosav vagy a szekvencia N-terminális oldalán Leu, Lys vagy Arg aminosavval kezdődő, adott esetben oldalláncban védett és C-terminális ··« · ···· »·

- 78 • ·· amiddal, szabad karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-, allil-, adamantil-, benzil- vagy terc-butil-védőcsoporttal végződő aminosav-szekvencia.

41. Egy 38. igénypont szerinti peptid a

H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH2 (6. számú szekvencia); H-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (7. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-D-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (9. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Arg-Pro-Cys-Ile-OH (10. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Ile-Pro-Cys-Ile-OH (11. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH (12. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Trp-Pro-Cys-Ile-OH (13. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH (14. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH (15. számú szekvencia); H-Ala-Val-Trp-Thr-Pro-Cys-Tyr-OH (33. számú szekvencia);

H-Tyr-Phe-Tyr-Thr-Pec-Cys-Phe-OH (16. számú szekvencia);

H-Phe-Val-Met-Ala-Pro-Cys-Phe-OH (17. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekvencia);

H-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Pro-Lys-OH (19. számú szekvencia);

- 79 ·*·· «·«· *» « · · · . » .r. «»· • · · · · · ·

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (20. számú szekvencia); H-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH₂ (21. számú szekvencia); H-Glu-Lys-Gly-Pro-Cys-Tyr-Arg-OH (22. számú szekvencia

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH (23. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-NH2 (24. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-O-Allil (23. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH2 (25. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-OH (26. számú szekvencia) H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-NH₂ (27. számú szekvencia) H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂(28. számú szekvencia);

H-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (29. számú szekvencia);

Fmoc-Phe-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-Asn-Arg-Leu-Met-Glu-NH₂ (29. számú szekvencia); vagy

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30. számú szekvencia) közül kiválasztva.

42. Egy 38. igénypont szerinti peptid a H-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (1. számú szekvencia);

H-Ala-Pro-Cys-Ala-OH (3. számú szekvencia); H-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (5. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-OH (8. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Ala-Pro-Cys-Ile-OH (9. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Asp-Pro-Cys-Ile-OH (12. számú szekvencia); H-Leu-Leu-Phe-Gly-Ile-Cys-Ile-OH (14. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pec-Cys-Ile-OH (15. számú szekvencia);

H-Leu-Leu-Tyr-Ser-Pro-Cys-Phe-OH (18. számú szekvencia);

···· ···· ·· *· • » · * . · ··* ··· • · »···..*

H-Leu-Leu-Phe-Gly-Pro-Cys-Ile-Leu-OH H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (30 (23. számú szekvencia);

számú szekvencia); vagy

H-Phe-Cys-Leu-Gly-Pro-Cys-Pro-OH (31. számú szekvencia) közül kiválasztva.

43. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett hatóanyagként egy

31. igénypont szerinti homopolimert tartalmaz.

44. Élj árás egy 31. igénypont szerinti homopolimer előállítására, azzal jellemezve, hogy az aminosavavakat egy automata peptidszintetizáló berendezés alkalmazásával szilárd fázison, szekvenciálisán kapcsoljuk, vagy az aminosavakat a megfelelő aminosav-származékok alkalmazásával oldatban, lépésenként kapcsoljuk.

45. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett hatóanyagként egy 38. igénypont szerinti peptidet tartalmaz.

46. Élj árás egy 38. igénypont szerinti peptid előállítására, azzal jellemezve, hogy az aminosavavakat egy automata peptidszintetizáló berendezés alkalmazásával szilárd fázison, szekvenciálisán kapcsoljuk, vagy az aminosavakat a megfelelő aminosav-származékok alkalmazásával oldatban, lépésenként kapcsoljuk.

A meghatalmazott sznc

S.p.&j&JS'Né.'nzetközA SzabiuJalnu Iroda tagja H-l 062 Budapest, Andrássy űri 13. Telefon: 34-24-950, Fax; 34-24-323 '4 C rl JLxjJt