HUT76323A - Imidazo[1,2-a]quinoxalinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány gyógyászati szempontból aktív hotorooikkiooo vegyülete sí; az ilyen vegyületek előállítására vonatkozó eljárási/a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeké és egy, ilyen gyógyszerkészítményekkel való kozolóci

-oljáfOOsaUopocolatosT

Αχ (l) d I Tq I « kT Oí t-Hm

R¹, R² és R³ jelentésejogyszorro, vág·/ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatom, NO2-csoport, NH2-csoport, CFg-csoport, CN-csoport, SO2CH3-csoport, SO2CF3-csoport, SO2NR'R-csoport vagy egy 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, mely adott esetben fenilcsoporttal vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituálva lehet;

R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy CH₂-R^h-csoport;

-2megfigyelhető mentális vagy motorikus/diszfunkciók esetében figyelhető meg. Más /

/ lehetséges tünetek közé tartozik a pszichózis, az izommerevség, a hányás, az akut és a krónikus gyulladásos megbetegedések és a fájdalomérzés-hiány.

/

Az említett vegyület-osztály az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport vegyületeiből és azokgyógyszerészeti szempontból elfogadható sóiból áll.

/

(0, (ΐ),ιυ) ι,, λ *b-vzí

-Cj

J

R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, POR'R, NR⁷R⁸/vagy egy olyan 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, mely adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet;

Ρ'Ι általános képlettel jellemezhető csoport, Ch^OH-csoport, CHNOHI -csoport, CN-csoport, egy (C) általános képlettel jellemezhető csoport vagy egy (D) [ általános képlettel jellemezhető csoport;

azzal a feltétellel, hogy amikor R⁴ halogénatomot jelöl, R⁵ jelentése COOH-csoport vagy COOEt-csoport és R¹, R² és R³ közül az egyik hidrogénatom, akkor R¹, R² és R³ közül a maradék kettő nem lehet egyszerre hidrogénatom, klóratom vagy brómatom.

a za A szubsztituált imidazojl^Ojkinoxalinon^vegyületek .ogy új osztálya affinitást

------ ------mutatsz AMPA és a kainát receptorok felé, éa-hogy az ilyen típusú receptorokkal kapcsolatban antagonistákként viselkednek, ami hasznossá teszi azokat az ingerlő aminosavak hiperaktivitása által kiváltott számos tünet bármelyikének kezelésében^ 'VdLíAíü GJ , IB), (^c ) ,

S.B.G. & Κ.

62.746/SZE

Xemzeikőz» Szabad;'ín>ι Iroda

H-1062 Budapest. Andrássy ui i 13. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

I Ma ι

Heterociklikus vegyületek, ezek előállítása és felhasználása

Novo Nordisk A/S, BAGSVAERD, DÁNIA

Feltaláló: JEPPESEN Lőne, VIRUM, DÁNIA

A bejelentés napja: 1995. 01. 30,

Elsőbbségei: 1994. 02. 11. (0183/94) DÁNIA

1994. 11. 25. (1351/94) DÁNIA

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DK95/00044

A nemzetközi közzététel száma: WO 95/21842

A tafálmány gyógyászati szempontból aktív heterociklusos vegyületekkel, az ilyen vegyületek előállítására vonatkozó eljárással, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekkel és egy, ilyen gyógyszerkészítményekkel való kezelési eljárással kapcsolatos.

ί ο

Közelebbről a találmány olyan újszerű imidazo[1,2-a]kinoxalinon származékokkal kapcsolatos, melyek hasznosak minden olyan tünet kezelésében, melyeket az ingerlő aminosavak hiperaktivitása idéz elő, különösen pedig az olyan neuron degeneráiódás esetében, mint amilyen például az izomsorvadásos laterális szklerózis, a Huntington-féle chorea, a Parkinson kór, az epilepszia, az öregkori elmebaj, vagy az agyi ischemia. az oxigénhiány, az alacsony vércukorszint, valamint a feji és gerincagyi sérülések után megfigyelhető mentális vagy motorikus diszfunkciók esetében figyelhető meg. Más lehetséges tünetek közé tartozik a pszichózis, az izommerevség, a hányás, az akut és a krónikus gyulladásos megbetegedések és a fájdalomérzés-hiány.

Az L-glutaminsavnak, az L-aszparaginsavnak és számos más hasonló aminosavnak közös tulajdonsága, hogy képesek a neuronok aktiválására a központi idegrendszerben (CNS, Central nervous system). Ezt biokémiai, elektrofiziológiai és gyógyszerészeti vizsgálatok igazolták, melyek azt is megmutatták, hogy a savas aminosavak az emlősök központi idegrendszerében a ingerlő neuronok legnagyobb részének transzmitteréül szolgálnak.

A glutaminsav által közvetített neurotranszmisszióval való kölcsönhatást hasznosnak tartják a neurológiai és pszichikai betegségek kezelésében. így a ingerlő aminosavak ismert antagonistái hathatós anxiolitikus (Stephens és munkatársai, Psychopharmacology 90, 143 - 147, 1985), görcsoldó (Croucher és munkatársai, Science 216, 899 - 901, 1982) és izomlazító tulajdonságokat (Turski és munkatársai, Neurosci. Lett. 53, 321 - 326, 1985) mutattak .

Feltételezték, hogy az extracellulárís ingerlő aminosavak akkumulációja, majd ezt követően a neuronok túlstimulálása megmagyarázhatja az olyan idegrendszeri betegségek során tapasztalt neuron degenerációt, mint amilyen például a az izomsorvadásos laterális szklerózis, az Alzheimer kór, a Huntington kór, a Parkinson kór, az epilepszia, vagy az agyi ischemia, az oxigénhiány, az alacsony vércukorszint valamint a feji és gerincagyi sérülések után megfigyelhető mentális vagy motorikus diszfunkciók esetében figyelhető meg (McGeer és munkatársai, Natúré 263, 517 - 519, 1976; Simon és munkatársai, Science 226, 850 - 852, 1984; Wieloch, Science

230, 681 - 683, 1985; Fádén és munkatársai, Science 244, 798 - 800, 1989; Turski és munkatársai, Natúré 349, 414 - 418, 1991). A további lehetséges tünetek közé tartozik a pszichózis, az izommerevség, a hányás, az akut és a krónikus gyulladásos megbetegedések (Pluka és munkatársai. Neurosci. Lett. 149, 99 - 102, 1933) és a fájdalomérzés-hiány (Hao és munkatársai, J. Pharm. ExoTher. 267, 140 - 144, 1993; Dykstra és munkatársai, Neuroreport, 4. 879 - 882, 1993).

Az ingerlő aminosavak olyan specifikus receptorokon keresztül fejtik ki hatásukat, melyek vagy posztszinaptikus, vagy preszinaptikus elhelyezkedésűek. Az ilyen receptorokat jelenleg kényelmesen három csoportra osztjuk fel, az elektrofiziológiai és a neurokémiai tulajdonságaik alapján: 1. az NMDA (N-metil-D-aszpartát) receptorok, 2. az AMPA receptorok és 3. a kainát receptorok. Az L-gluta-minsav és az L-aszparaginsav feltehetőleg az összes fenti típusú ingerlő aminosav receptort aktiválja, esetleg további típusokkal együtt.

A ingerlő aminosav receptorok fent említett klasszifikálása az AMDA, az AMPA és a kainát receptorok csoportjára elsődlegesen az alábbi elektrofiziológiai és neurokémiai felfedezéseken alapul.

1) Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok magas fokú szelektivitást mutatnak az ingerlő NMDA-val szemben. Az iboténsav, az L-homociszteinsav, a D-glutaminsav és a transz-2,3-piperidin-dikarbonsav (transz-2,3-PDA) erős vagy közepes agonista aktivitást gyakorol ezeken a receptorokon. A legerősebb és szelektív antagonisták a 2-amino-5-foszfono-karbonsavak D-izomerei, így például a 2-maino-5-foszfono-valeriánsav (D-APV) és a 3-[(±)-2-karboxi-pirazin-4-il]-propil-1• · · · · · ···· ·· *· • · · * · · · ···« » «· · ·· ·· · · ···· τ Λ - 4 -foszfonsav (CPP), míg a hosszúláncú 2-amino-dikarbonsavak D-izomerei (például a D-2-amino-adipinsav) és a hosszúláncú diamino-dikarbonsavak (például a diamino-pimelinsav) közepes antagonista aktivitást mutatnak. Az NMDA indukálta szinaptikus válaszokat alapos vizsgálatoknak vetették alá az emlősök központi idegrendszerében, különösen pedig a gerincagyában (J. Davies és munkatársai, J. Physiol. 297, 621 - 635, 1979), és kimutatták, hogy a válaszokat a Mg²⁺ ionok erősen gátolják.

2) Az AMPA receptorokat szelektíven aktiválja az AMPA (2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav); más hatásos agonistái a kizkuálsav és az L glutaminsav. A glutaminsav-dietil-észter (GDEE) szelektív, de nagyon gyenge 2+ antagonistája e helynek. Az AMPA receptorok viszonylag érzéketlenek a Mg ionokra.

A glutamát felszabadulásról már régóta azt gondolták, hogy fontos szerepet játszik a cerebral Ischemia okozta neuron pusztulásban (Benveniste, H és munkatársai, j, Neurochem. 43, 1369 - 1374, 1984). Jól ismert, hogy az NMDA receptor által kiváltott Ca²⁺ beáramlás lényeges mechanizmus az ischémiás idegsejtvesztésben. A nem-NMDA receptorral kapcsolt ionofór nem átjárható a kalcium számára. Azonban a Scaffer kollaterálok által kiváltott inger a CA1 régióban a nem-NMDA receptorokon keresztül megy végbe, és ez a tény fontos a posztischemiás időszak eseményei szempontjából. Nemrégiben elvégzett vizsgálatok megmutatták, hogy a szelektív AMPA antagonistáknak neuronvédő hatásuk van a globális ischemia esetében a gerbilben, még akkor is, ha azok beadása több órával a reperfúzió után történik (Sheardown és munkatársai, Science 247, 571 - 574, 1990).

így az AMPA antagonisták hasznosak a cerebrális ischemia kezelésében.

3) A kainát receptorok. A kainsavra kapott ingerület válaszok viszonylag érzéketlenek az NMDA-antagonisták és a GDEE általi antagonizmusra, és feltételezték, hogy a kainsav az aminosav receptorok egy harmadik alosztályát aktiválja. A kainsav bizonyos laktonizált származékai szelektív antagonisták (O. Goldberg és munkatársai, Neurosci. Lett. 23, 187 - 191, 1981), és a 3-glutamil-glicin dipeptid szintén mutat némi szelektivitást a kainát receptorok felé. Az Mg²⁺ nem, de a Ca²⁺ erős inhibitora a kanoinsav-kötésnek.

Más hasonló vegyületeket már korábbról is ismerünk.

A GB-A-2043064 számú szabadalomban leírnak olyan 4-oxo-imidazo-kinoxalin származékokat, melyek a benzén-gyürüben egy vagy két hidrogénatommal vagy halogén-atommal, a 2 helyzetben pedig észterrel vagy egy karboxil-csoporttal vannak szubsztituálva, és specifikusan megadják a következő vegyületeket: az etil-4,5-dihidro-4-oxoimidazo-[1,2-a]kinoxalin-2-karboxilát, a 4,5-dihidro-4-oxoimidazo-[1,2-a]kinoxalin-2-karbonsav, a 7,8-diklór-4,5-dihidro-4-oxoimidazo-[1,2-ajkinoxalin-2-karbonsav és a 7,8-dibróm-4,5-dihidro-4-oxoimidazo-[1,2-a]kinoxalin-2-karbonsav. Azonban ezeket a vegyületeket mint antiallergikus hatású szereket írják le, és nem tesznek említést a központi idegrendszerben kifejtett hatásukról.

A J. Med. Chem 31, 1098 - 1115, 1988 számában többek között az imidazo[1,2-a]-kinoxalinonok karbonsav származékainak előállítását és orális antiallergikus aktivitásukat írják le.

Az EP-A 0 400 583 számú szabadalomban többek között leírják az olyan imidazo-kinoxalin-4(5H)-onok egy osztályát, melyekben adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoport szerepel, mely adott esetben szubsztituálva lehet különféle nitrogéntartalmú csoportokkal, az imidazo-gyűrű szubsztituenseként. Ezeket a vegyületeket mint inodilatoriális, értágító vagy venodilatoriális hatású vegyületeket írták le.

A GB-A-2043637 számú szabadalom általánosan leírja az olyan pirrolo- vagy imidazo-fúzionált benzoxazin-, kinoxalin- vagy kinolin-származékok egy nagyon széles osztályát, melyek a 4. helyzetben adott esetben egy keto-csoporttal vannak szubsztituálva. Az említett vegyületekről azt állítják, hogy anti-allergiás hatásuk van, de a központi idegrendszerben kifejtett hatásukat nem adják meg.

A J. Med. Chem. 34, 2671 - 2677, 1991 számában leírják többek között az olyan imidazo[2,1-a]kinoxalinonok egy sorozatának az előállítási eljárását és a kardiovaszkuláris hatásait, melyek az imidazo-gyűrűben nincsenek szubsztituálva.

A WO 93/04066 számú nemzetközi szabadalmi beadvány magad olyan bizonyos imidazo-kinoxalinolokat, melyek az imidazo-gyűrű 2. helyzetében fenilcsoporttal, tienilcsoporttal vagy piridilcsoporttal vannak szubsztituálva, melyek mindegyike mono- vagy diszubsztituált. Leírják e vegyületeket mint agonistákat, antagonistákat vagy inverz agonistákat a GABA agyi receptorokhoz, ami hasznossá teszi azokat például az szorongás, az alvási- és rohamszerű rendellenességek diagnózisában és kezelésében.

Az 5153196 számú US szabadalomban ingerlő aminosav receptor antagonistákat, valamint azok felhasználására vonatkozó eljárásokat írnak le. A vegyületek többek között az imidazo-kinoxalin-4(5H)-onokhoz hasonlítanak, melyek adott esetben az imidazo-gyűrűben szubsztituálva vannak egy alkilcsoporttal, egy aromás-csoporttal vagy egy CF3 csoporttal. Azonban az egyetlen specifikusan megadott imidazo-kinoxalinon vegyület a 7,8-diklór-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (37), és a specifikációban ennek sem dokumentálják az antagonista hatását.

Ezen kívül a J. Med. Chem. 35, 3319 - 3324, 1992 számában leírják, hogy a

7,8-diklór-imidazo[1,2-a]-kinoxalin-4(5H)-on (mely nem szubsztituált az imidazogyűrűben) bizonyos mértékű affinitással rendelkezik az AMPA receptor felé.

Ezen túlmenően, a Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 751 - 756, 1991 számában leírják triciklo-kinoxalinok egy sorozatának előállítási módját és a glicin és AMPA felé való affinitását. A jelen találmány vegyületeivel szemben azonban az említett vegyületek nincsenek szubsztituálva az imidazo-gyűrűben.

Most kiderült, hogy a szubsztituált imidazo[1,2-a]kinoxalinon vegyületek egy új osztálya affinitást mutat az AMPA és a kainát receptorok felé, és hogy az ilyen típusú receptorokkal kapcsolatban antagonistákként viselkednek, ami hasznossá teszi azokat az ingerlő aminosavak hiperaktivitása által kiváltott számos tünet bármelyikének kezelésében, részletesebben pedig az olyan idegrendszeri rendellenességek esetében, mint amilyen az izomsorvadásos laterális szklerózis, a Huntington-féle chorea, a Parkinson kór, az epilepszia, az öregkori elmebaj, vagy az agyi ischemia, az oxigénhiány, az alacsony vércukorszint valamint a feji és gerincagyi sérülések után megfigyelhető mentális vagy motorikus diszfunkciók esetében figyelhető meg. Más lehetséges tünetek közé tartozik a pszichózis, az izommerevség, a hányás, az akut és a krónikus gyulladásos megbetegedések és a fájdalomérzés-hiány.

Az említett vegyület-osztály az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport vegyületeiből és azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóiból áll, ahol

R¹, R² és R³ jelentése egyszerre, vagy egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatom, NC>2-csoport, NH2-csoport, CF3-csoport, CN-csoport, SO2CH3-csoport, SO2CF3-csoport, SO2NR'R-csoport vagy egy 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, mely adott esetben fenilcsoporttal vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituálva lehet;

R' és R egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy CH₂-R⁶-csoport;

s

R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, POR'R, NR⁷R⁸ vagy egy olyan 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, mely adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet;

R' és R jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

R⁷ és R^ő jelentése egyszerre, vagy egymástól függetlenül hidrogénatom, az (A) általános képlettel jellemezhető csoport vagy olyan 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mely adott esetben hidroxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet;

az A általános képletben n értéke 1, 2 vagy 3;

R⁵ egy (B) általános képlettel jellemezhető csoport, CH^OH-csoport, CHNOH-csoport, CN-csoport, egy (C) általános képlettel jellemezhető csoport vagy egy (D) általános képlettel jellemezhető csoport;

R⁹ jelentése hidroxicsoport, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, hidrogénatom vagy NR¹⁰R¹¹;

R¹⁰ és R¹¹ jelentése egyszerre, vagy egymástól függetlenül hidrogénatom, NH2-csoport vagy hidroxicsoport;

X jelentése oxigénatom vagy kénatom; és

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH2-csoport;

azzal a feltétellel, hogy amikor R⁴ halogénatomot jelöl, R⁵ jelentése COOH-csoport vagy COOEt-csoport és R¹, R² és R³ közül az egyik hidrogénatom, akkor R¹, R² és R³ közül a maradék kettő nem lehet egyszerre hidrogénatom, klóratom vagy brómatom.

A halogén kifejezés jelenlegi használatában klóratomot, brómatomot, fluoratomot és jód-atomot, előnyösen pedig klóratomot, brómatomot, fluoratomot jelöl.

Az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés jelenlegi használatában egyenesláncú vagy elágazásos, telített szénhidrogén-láncot jelöl, melyben 1-6 szénatom van, mint amilyen például a metilcsoport, az etilcsoport, a 2-propil-csoport, az izopropilcsoport, a 2-butil-csoport, a terc-butil-csoport, a 3-pentil-csoport, a neopentilcsoport vagy az n-hexil-csoport.

Az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport kifejezés jelenlegi használatában olyan egyértékű szubsztituensekre vonatkozik, mely egy éter-oxigén-atomon kapcsolódó 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportból áll, és amelynek szabad vegyértéke az éter-oxigén-atomhoz kapcsolódik, így például ide tartozik a metoxicsoport, az etoxicsoport, a propoxicsoport, a butoxicsoport és a pentoxicsoport.

Az 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű kifejezés jelenlegi használatában olyan monociklusos, telített vagy telítetlen gyűrűre vonatkozik, mely 5 vagy 6 tagú, és amely tartalmaz egy vagy több nítrogénatomot, Így például ide tartozik a pirrolidinilcsoport, a pirrolinilcsoport, az imidazol-idinil-csoport, a pirazolidinil-csoport, a pirazolinil-csoport, a piperidil-csoport, a piperazinil-csoport, a pirrolilcsoport, a 2H-pirrolil-csoport, az imidazolilcsoport, a pirazolilcsoport, a triazolilcsoport, a piridilcsoport, a pirazinilcsoport, a pirimidinilcsoport, a piridazinilcsoport, a morfolinocsoport, a tiomorfolinocsoport, az izotiazolilcsoport, az izoxazolilcsoport, az oxazolilcsoport, az oxadiazolilcsoport, a tiadiazolilcsoport és a tiazolilcsoport.

A találmány egy előnyben részesített megtestesülésében az R¹, R² és R³ csoportok egyike hidrogénatom, míg a fennmaradó másik két csoport hidrogénatom,

- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, etilcsoport, , -1()izopropilcsoport vagy tert-butil-csoport, halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy fluoratom, NO2-csoport, CN-csoport, CFg-csoport SC>2CH3-csoport, SO2CF3-csoport, imidazolilcsoport, triazolilcsoport, morfolinocsoport, benzimidazolilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal vagy etilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport.

A találmány egy másik előnyben részesített megtestesülésében R⁴ jelentése CH2-R⁶, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy fluoratom, dihidroxi-foszforil-csoport, imidazoloilcsoport, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal vagy etilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, halogénatommal, előnyösen klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált imidazolilcsoport vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal vagy etilcsoporttal szubsztituált piperazinilcsoport.

A találmány egy újabb előnyben részesített megtestesülésében R⁵ jelentése COOH-csoport, COOEt-csoport, CONH2-csoport, CONHNH2-csoport, CHO-csoport, CH2OH-csoport, CH=NOH-csoport vagy oxadiazol-tionil-csoport.

A találmány előnyben részesített vegyületei a következők: 2-etoxi-karbonil-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-karboxi-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 1-bróm-etil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1- bróm-metil-2-karboxi-7-trífluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4-(5H)-on;

2- etoxi-karbonil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-karboxi-1 -(1 -imidazoli l-meti l)-7-trifluor-meti I-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-etoxi-karbonil-1 -(2-metil-1 -imidazolíl)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

tttt ·· ···· ·· ·· « · · · · · ···· · · · · ·· · · ····

2-karboxi-1-(2-metil-1-imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

-(4,5-d i klór-1 -im idazol il )-metil-2-etoxi-ka rbon i l-7-trifluor-metil-imidazo[ 1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1 -(4,5-diklór-1 -imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H) -on;

2-etoxi-karbonil-1-(4-metil-1-piperazinil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-karbonil-1-(3,4-metiléndioxi-anilino)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxa lin-4(5H)-on;

2-karboxi-1-(3,4-metiléndioxi-anilino)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-karbonil-7-fluor-1-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

-karboxi-7-fluor-2-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-karbonil-1-metil-7-metil-szulfonil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-karboxi-1-metil-7-metil-szulfonil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-karbamoil-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karbazoil-1 -(1 -imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-ímidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

-(1 -imidazolil-metil)-2-(2(3H)tíoxo-1,3,4-oxodiazol-5-il)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a] kinoxalin-4(5H)-on;

2-hidroxi-metil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-formil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-hidroxi-imino-metil-1 -(1 -imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

• · ·

-benzil-amino-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1- benzil-amino-metil-2-karboxi-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2- etoxi-karbonil-8-(1-imidazoiil)-1-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-8-(1-imidazolil)-1-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-karbonil-1-dietoxi-foszforil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-etoxi-karbonil-1-foszfono-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-karboxi-1-foszfono-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on.

A találmány más előnyben részesített vegyületei a következők: 1-(1-imidazolil-metil)-2-(2(3H)oxo-1,3,4-oxodiazol-5-il)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1- (1-imidazolil-metil)-2-(2(3H)amino-1,3,4-oxodiazol-5-il)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

-(1 -imidazolil-metil)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2- karboxi-8-(1 -imidazolil)-1 -metil-7-nitro-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on.

A találmány olyan eljárásokkal is kapcsolatos, mely a fent említett vegyületek előállítására vonatkoznak. Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport vegyületei a következő reakcióvázlatokban leírtak szerint állíthatók elő:

I. Reakcióvázlat

Az I. reakcióvázlatban R¹, R² és R³ jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében, R¹² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R¹³ jelentése 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és Q₁ halogénatomot jelöl.

Amint az az I. reakcióvázlatban látható, egy megfelelően szubsztituált ortohalo-nitro aromás vegyületet ((II) általános képlettel jellemezhető) (ennek előállítása • · · · szakemberek számára ismert standard eljárásokkal történik) egy szubsztituált imidazollal ((III) általános képlettel jellemezhető) kezelve egy aprotikus oldószerben (acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban), körülbelül 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, a (IV) általános képlettel jellemezhető orto-imidazol-1-il-nitro aromás vegyületet kapjuk.

A nitro-csoportot katalitikus hidrogénezéssel könnyedén amino-csoporttá redukálhatjuk, hogy megkapjuk az (V) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét. A (VI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületéhez vezető ciklizációt az (V) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport vegyületének egy kétszeresen aktivált szénsavszármazék 1 - 4 ekvivalensnyi fölöslegével való, egy a reakció szempontjából közömbös aprotikus oldószerben, körülbelül 150 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten való, 0,5 - 6 órán keresztül tartó reagáltatásával visszük végbe. A kétszeresen aktivált szénsav-származék lehet az 1-T-karbonil-diimidazol, a difenil-karbonát-foszgén, vagy egy ekvivalens, előnyösen karbonil-diimidazol. Az aprotikus oldószer lehet az N-metil-pirrolidinon, a tetralin, a decalin, az 1,2-diklór-benzén vagy az 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, előnyösen azonban az 1,2-diklór-benzén. A reakció hőmérséklete előnyösen 170 - 180 °C, a reakció időtartama pedig előnyösen 1 - 4 óra.

II. Reakcióvázlat

A II. reakcióvázlatban R¹, R² és R³ jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében, R¹³ jelentése 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R¹⁴ jelentése POR'R, NR⁷R⁸ vagy egy 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, mely adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal . - 14 szubsztituálva lehet, és R', R, R⁷ és R⁸ jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében; Q2 és Q3 pedig halogénatomot jelöl.

A (VII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületének a (Vili) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületévé való halogénezése olyan halogénező reagensek felhasználásával vihető végbe, mint amilyen például a foszgén, a difoszgén, a foszfor-pentaklorid vagy a tionil-klorid, előnyösen azonban dimetil-formamidban lévő foszgén, körülbelül 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

A (IX) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületéhez vezető, az allil-pozícióban történő második halogénezést egy N-halo-amid, mint amilyen például az N-bróm-szukcinimid és egy nempoláros vízmentes reagensben, például forrásban lévő szén-tetrakloridban vagy kloroformban lévő indító anyag segítségével visszük végbe. Az indító anyag előnyösen a 2,2'-azobisz(2-metil-propionitril).

A (X) általános képlettel jellemezhető kinoxalinonhoz vezető dehalogénezést előnyösen jégecetben visszük végbe magas hőmérsékleten.

A (XI) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol R¹⁴ jelentése POR'R, a (X) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületének trialkil-foszfitban való hevítésével állítjuk elő. A hidrolízist két lépésben visszük végbe, először bróm-trimetil-szilánt, majd hidrobrómsavat alkalmazva. A (X) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületének egy megfelelő aminnal való, a (XI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport (ahol R¹⁴ egy amin-csoportot jelöl) egy vegyületéhez vezető kezelését kényelmesen egy szerves oldószerben, mint amilyen például az acetonitril vagy egyes példák esetében az aceton, hajthatjuk végbe egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében.

I

III. Reakcióvázlat

A III. reakcióvázlatban R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében és R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

A (XII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületének hidrolízisét standard eljárások felhasználásával vihetjük végbe akár bázikus, akár savas környezetben, előnyösen azonban 2M kálium-hidroxid oldatban vagy hidrobrómsavban (48 %-os vizes oldat).

IV. Reakcióvázlat

A (IV) reakcióvázlatban R¹, R², R³, R⁴ és R¹⁵ jelentése ugyanaz, mint fentebb. A (XIV) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport amid vegyületének előállítására standard eljárásokat használunk.

V. Reakcióvázlat

Az V. reakcióvázlatban R¹, R², R³, R⁴, R¹³, X és Y jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében.

A (XVI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport hidrazid vegyületeit könnyen előállíthatjuk a (XV) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport vegyületeinek egy poláros oldószerben, például metanolban való, hidrazin-hidráttal történő kezelésével. A (XVII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport 1,3,4-oxadiazol-2-tion vegyületeit (ahol X jelentése oxigénatom és Y jelentése kénatom) a (XVI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport vegyületeinek karbondiszulfiddal való reakciójával állíthatjuk elő bázikus körülmények között.

- 16 A (XVI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport vegyületeit egy kétszeresen aktivált szénsav-származékkal, például az 1,r-karbonil-diimidazol hozzáadásával alakíthatjuk át a (XVII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport 1,3,4-oxadiazol-2-on vegyületeivé (ahol X és Y jelentése oxigénatom), egy bázis jelenlétében. A (XVII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport 2-amino-1,3,4-oxadiazol vegyületei (ahol X jelentése oxigénatom és Y jelentése NH-csoport) cián-bromid és nátrium-karbonát hatására alakulnak ki a (XVI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport vegyületeiből.

VI. Reakcióvázlat

A VI. reakcióvázlatban R¹, R², R³, R⁴ és R¹⁵ jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében.

A (XII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport karboxil-észter vegyületeit standard eljárással redukálhatjuk a (XVIII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport alkohol vegyületeivé. Az ezt követő oxidáció, ami a (XIX) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport aldehid vegyületeihez vezet, sokféle oxidálószer felhasználásával végbevihető. Az oldhatósági problémák legyőzésének érdekében előnyösen egy Swem oxidációt alkalmazunk, amit -78 °C hőmérsékleten diklór-metánban hajtunk végre, ezt követően a szubsztituált 4-klór-imidazo[1,2-a]kinoxalin köztiterméket hidrolizálva. A (XIX) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport aldehid vegyületeit hidroxil-aminnal való, és egy poláros oldószerben, például metanolban történő reakcióval alakítjuk át a (XX) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport oxim vegyületeivé. Az aldoximokat egy dehidratálószer felhasználásával dehidratálhatjuk a (XXI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport nitril vegyületeivé. A (XXII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport tetrazol vegyületeihez vezető ciklizációt előnyösen ···· ·· ···· ·· • · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · * · . - 17 dimetil-formamidban lévő nátrium-azid és ammónium-klorid felhasználásával visszük végbe.

Azokat a kiindulási anyagok, melyek előállítási módját itt nem írjuk le, vagy már ismert vegyületek, vagy olyan vegyületek, melyek más ismert vegyületekkel analóg módon, vagy már ismert előállítási eljárásokhoz hasonlóan állíthatók elő.

A benzén-gyűrű módosítását, melyet az l-V. reakcióvázlatokban nem emeltünk ki, az előállítási folyamat különböző reakciófázisaiban hajthatjuk végre szakemberek számára ismert standard módszerek felhasználásával.

Egy anyag affinitása a különböző ingerlő aminosav receptorok egy vagy több fajtája felé egyszerű kötési kísérletekben vizsgálható. Az eljárás lényege egy adott kiválasztott, radiológiailag megjelölt ligandum és az adott vizsgálandó anyag olyan agy-homogenátummal való inkubálása, mely tartalmazza a receptort. A receptor foglaltságát a homogenáthoz kapcsolódó radioaktivitás meghatározásával és a nemspecifikus kötések kivonásával mérjük.

Az AMPA receptor kötést radiológiailag megjelölt ligandumként ³H-AMPA felhasználásával tanulmányozhatjuk.

A glutaminsav analogonoknak a glutamát receptor kölcsönhatások másodlagos hatásaira gyakorolt befolyása in vitro tanulmányozható a csirke retinában megfigyelhető terjedő depresszió jelenségének felhasználásával. Az ilyen jellegű kísérletek információt szolgáltatnak a megvizsgált anyagok hatékonyságáról (agonista/antagonista). Ez ellentétben áll a kötési vizsgálatokkal, melyek csak a vegyületeknek a receptor iránti affinitásáról adnak információt.

A találmány vegyületeinek gyógyszerészeti tulajdonságait úgy illusztrálhatjuk, hogy meghatározzuk az arra vonatkozó képességüket, hogy kiszorítsák a radiológiailag jelölt 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsavat (AMPA) az AMPA típusú receptorokról. A vegyületek antagonista tulajdonságai az arra . -18vonatkozó képességükkel jellemezhető, hogy szembeszálljanak a kizkuálsav stimulálta terjedő depresszióval a csirke retinában.

A vegyület kiszorítási aktivitása az IC₅₀ érték meghatározásával jellemezhető, ami azt a koncentrációt jelenti μΜ mennyiségben, ami a ³H-AMPA specifikus kötésének 50 %-os kiszorítását eredményezi.

Az antagonizmust az IC₅₀ érték meghatározásával mérjük, ami azt a koncentrációt jelöli, ami 50 %-os maximális gátlását idézi elő a kizkuálsav által stimulált terjedő depressziónak a csirke retinában.

³H-AMPA kötés (1. Vizsgálat) mM trisz-HCI, 2,5 mM kalcium-klorid és 100 mM KSCN 7,1 pH-jú elegyében lévő 500 pl felolvasztott patkány agykérgi membrán homogenátumot 0 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül inkubálunk 25 μΙ 3H-AMPA-val (5 nM végső koncentráció), a teszt vegyülettel és pufferral. A nemspecifikus kötést L-glutaminsavval (600 μΜ végső koncentráció) való inkubálással határozzuk meg. A kötési reakciónak 5 ml jéghideg puffer hozzáadásával majd Whatman GF/C üvegszálas szűrőkön való szűréssel és 2 x 5 ml jéghideg pufferrel való mosással vetünk véget. A megkötött radioaktivitást szcintillációs számlálással mérjük. Az IC_g0 értéket a tesztvegyület legalább négy koncentrációján elvégzett Hill analízissel állapítjuk meg.

Terjedő depresszió (2. Vizsgálat)

3-10 napos csibéket dekapitálunk, a szemüket kihámozzuk és az ekvatoriális sík mentén elmetsszük. Az elülső csarnok és az üvegtest eltávolítása után a szemek hátulsó csarnokait egy kisméretű petricsészébe tesszük, mely a következő összetételű fiziológiás sóoldatot (P.S.S.; physiological salin solution) tartalmazza:

- 19 100 mM nátrium-klorid, 6,0 mM kálium-klorid, 1,0 mM kalcium-klorid, 1,0 mM magnézium-szulfát, 30 mM nátrium-hidrokarbonát, 1,0 mM NaH2PO4 és 20 mM glukóz.

Az oldatot telítjük 100 %-os oxigéngázzal, és 26 °C hőmérsékleten tároljuk.

A szemeket előzőleg normál fiziológiás sóoldatban 15-30 percen keresztül inkubáljuk, majd olyan fiziológiás sóoldatba tesszük, mely 1 pg/ml mennyiségben kizkualátot tartalmaz. Ebben a stimuláló oldatban a terjedő depresszió spontán megindul, általában a retina szélétől; ez a folyamat szabad szemmel jól megfigyelhető. Minden egyes szem esetében megmérjük a terjedő depresszió megindulásához szükséges időt.

percen keresztül tartó, normál fiziológiás sóoldatban való inkubálás után a szemeket olyan normál fiziológiás sóoldatba tesszük, mely tartalmazza a tesztvegyületet, és újabb 15 percen keresztül inkubáljuk azokat. Ezután a szemeket egy olyan stimuláló oldatba helyezzük, mely ugyanolyan koncentrációban tartalmazza a teszt-vegyületet. Újra megmérjük minden egyes szem esetében a terjedő depresszió megindulásához szükséges időt. Ezután a szemeket visszatesszük normál fiziológiás sóoldatba, és 15 perc elteltével ismét megmérjük a terjedő depresszió megindulásához szükséges időt annak érdekében, hogy megbecsülhessük a droghatásoktól való mentesülés fokát.

A terjedő depresszió megindulásához szükséges időnek a kontroll időhöz képest 30 másodperccel való megnövekedését tekintjük a terjedő depresszió 100 %-os gátlásának. így a droghatásokat az adott dózis esetében kapott maximális százalékos válasz formájában adjuk meg. A vizsgálati eredmények megadhatók a vizsgált anyagok azon koncentrációjában (μΜ) is, mely 50 %-os maximális gátlást idéz elő (IC50).

- 2(1 A találmány egy vegyületére vonatkozó vizsgálati eredményeket az I. táblázat tartalmazza:

I. Táblázat

	1. vizsgálat	2. vizsgálat
a vegyület példa-száma	IC5O	lc50
	μΜ	μΜ
2. példa	0,45	1,1

A találmány vegyületeit tartalmazó gyógyszerkészítmények beadhatók orálisan, rektálisan vagy parenterálisan a kezelni kívánt személynek vagy állatnak.

Az aktív vegyületnek vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az effektív mennyiségét a szokásos tényezők figyelembevételével határozhatjuk meg, mint amilyen például a betegség természete és súlyossága, valamint a kezelésre szoruló emlős testsúlya.

A hagyományos kötőanyagok az olyan gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen hordozó anyagok, melyek alkalmasak a parenterális vagy enterális alkalmazásra, és amelyek nem lépnek káros reakciókba az aktív vegyületekkel.

Az ilyen hordozókra példa a víz, a sóoldatok, az alkoholok, a polietilénglikolok, a polihidroxi-etoxilált kasztor-olajok, a zselatin, a laktóz, az amilóz, a magnézium-sztearát, a talk, a kovasav, a zsírasv-monogliceridek és digliceridek, a pentaeritritol zsírsav-észterek, a hidroxi-metil-cellulóz és a polivinil-pirrolidon.

Amennyiben kívánatos, a gyógyszerkészítmények sterilizálhatok és összekeverhetők olyan segédanyagokkal, mint amilyenek például a lubrikánsok, a tartósítószerek, a stabilizátorok, a nedvesítőszerek, az emulgeálószerek, az ozmotikus nyomás befolyásolására szolgáló sók, pufferanyagok és/vagy színező

- 21 anyagok, valamint más hasonló anyagok, melyek nem lépnek káros reakcióba az aktív vegyületekkel.

A beinjekciózásra alkalmas oldatok vagy szuszspenziók, előnyösen olyan vizes oldatok, melyekben az aktív vegyület polihidroxilált kasztor-oíajban van feloldva, különösen alkalmasak a parenteralis adminisztrációra.

Az ampullák kényelmes egységadag formátumok.

A talkot és/vagy egy hordozóanyagot, kötőanyagot vagy más hasonló anyagot tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák különösen alkalmasak az orális beadásra. A hordozó előnyösen a laktóz és/vagy kukorica-keményítő vagy burgonya-keményítő.

Azokban az esetekben, amikor lehetőség vagy szükség van egy édesített hordozó alkalmazására, használhatunk szirupot, elixírt vagy más ehhez hasonló anyagot.

A találmány vegyületeit általában olyan egységadagokra osztjuk melyekben a gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóban 10 - 200 mg aktív hatóanyag van egységadagonként.

A találmány vegyületeinek napi adagja 1 - 500 mg/nap, például 100 mg-os adagokban, amikor az a kezelés alanyának, például egy embernek gyógyszerként kerül beadásra.

Egy tipikus tabletta, mely a hagyományos tablettázó eljárások felhasználásával készíthető el, a következőket tartalmazza:

Mag:

Aktív vegyület 100 mg (szabad vegyület vagy annak sója) kolloidális szilikon-dioxid (Aerosil®) mikrokristályos cellulóz (Avicel®)

1,5 mg 70 mg '«Ί módosított cellulóz gumi (Ac-Di-Sol®) magnézium-sztearát

7,5 mg mg

Bevonat:

HPMC kb. 9 mg *Mywacett® 9-40T kb. 0,9 mg *A filmképzésnél lágyítószernek használt acilált monoglicerid

A találmány azon szabad vegyületeit, melyek képeznek alkálifém- vagy alkáliföldfém sókat, alkalmazhatjuk ilyen sók formájában is. Az ilyen alkálifém vagy alkáli földfém sókat egyszerűen az adott vegyületnek és a kiválasztott alkálifém vagy alkáli földfém hidroxid formájának ekvivalens vagy fölös mennyiségének a reakciója során állíthatjuk elő, gyakran és előnyösen egy neutrális oldószer jelenlétében, amelyből a só kicsapatható, vagy más hagyományos módszerrel, például párologtatással kinyerhető. A találmány vegyületeinek adminisztrációja gyakran előnyösen azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható, vízben oldható alkálifém vagy alkáli földfém sói formájában történik, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan pedig egy olyan gyógyszerkészítmény formájában, ahol az egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható, folyékony vagy szilárd hordozóval együtt van jelen.

A találmány vegyületeiből, a szokásos hatásjavító adalékokkal, hordozóval vagy oldószerrel együtt gyógyszerkészítmények és azok egységadagjai készíthetők, és mint ilyenek, alkalmazhatók szilárd alakban, mint például tabletták vagy feltöltött kapszulák formájában, folyékony alakban, például oldatok, szuszpenziók, emulziók, elixírek, vagy ilyenekkel töltött kapszulák formájában, ahol ezek mindegyike orális alkalmazásra való; rektális alkalmazásra kúpok formájában, vagy parenterális alkalmazásra (beleértve a szubkutáns alkalmazást is) steril beinjekciózható oldatok

I i

ς · · .· · · *- . β * formájában. Az ilyen gyógyszerkészítmények és azok egységadagjai tartalmazhatnak hagyományos összetevőket szokásos arányokban, további aktív hatóanyagokkal együtt vagy azok nélkül: és az ilyen egységadagok az aktív vegyületek bármilyen megfelelő hatékony AMPA antagonista mennységét tartalmazhatják, az alkalmazandó napi dózisszinttel összhangban. így például a 10 - 200 mg, inkább azonban 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletták megfelelő reprezentatív egységadagok.

A találmány vegyületei nagyfokú AMPA antagonista hatásuk és kismértékű toxicitásuk következtében nagyon előnyős terápiás indexel rendelkeznek, és e vegyületek beadhatók az ilyen jellegű kezelésre szorulóknak, például élő állatoknak az olyan tünetek kezelésére, megszüntetésére, enyhítésére vagy rendezésére, melyek érzékenyek az AMPA receptor állapotában beálló változásokra, így például alkalmazható a szklerózis, az Alzheimer kór, a Huntington kór, a Parkinson kór, az epilepszia, vagy az agyi ischemia, az oxigénhiány, az alacsony vércukorszint valamint a feji és gerincagyi sérülések után megfigyelhető mentális vagy motorikus diszfunkciók, a pszichózis, az izommerevség, a hányás, az akut és a krónikus , gyulladásos megbetegedések és a fájdalomérzés-hiány esetében, gyakran

I előnyösen egy alkálifém vagy alkáli földfém-só formájában, egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóval vagy oldószerrel együtt illetve a mellett, kiváltképpen és előnyösen egy gyógyszerkészítmény formájában; és a beadás útja lehet orális, rektális vagy parenterális (ideértve a szubkutáns alkalmazást is), j hatékony mennyiségben alkalmazva a szert.

A megfelelő dózis napi 10 mg és 200 mg közé, előnyösen 50 mg és 100 mg közé, még előnyösebben pedig 70 mg és 100 mg közé esik, az alkalmazás konkrét módjától, a beadott gyógyszerkészítmény formájától, a tünettől, amire a kezelés j

i i

I

- 24 irányul, a kezelés alanyától és annak testsúlyától és a kezelést végző orvos vagy állatorvos ítéletétől és gyakorlatától függően.

Az ilyen kezelés úgy írható le, mint egy olyan tünet kezelése, melyet az ingerlő neurotranszmitterek, különösen pedig az AMPA receptorok hiperaktivitása vált ki, illetve amely azzal kapcsolatos, és amely kezelés abból áll, hogy a kezelés alanyának a találmány egy AMPA antagonisztikus vegyületének vagy annak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának egy neurológiailag hatékony mennyiségét adjuk be.

Ezen túlmenően a találmány kapcsolatos a találmány vegyületeinek olyan gyógyszerkészítmények előállítására való felhasználásával, melyek olyan tünetek kezelésére szolgálnak, melyeket az ingerlő neurotranszmitterek, különösen pedig az AMPA receptorok hiperaktivitása vált ki, illetve amelyek azzal kapcsolatosak.

A találmányt a következő példákkal kapcsolatban részletesebben is leírjuk:

1, Példa

2-etoxi-karbonil-1 -metil-7-trifluor-metil-imidazof 1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on

a. lépés: 4-etoxi-karbonil-5-metil-1-(2-nitro-4-trifiuor-metil-fenil)-1 H-imidazol

20,5 ml (146,5 mmol) 4-fluior-3-nitro-benzo-trifluorid, 23 g (149,0 mmol) 4-metil-5-imidazol-karboxilát, 20,5 mg (148,5 mmol) kálium-karbonát és 200 ml acetonitril elegyét 70 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagél 60-on, eluálószerként toluént - 1:19 arányú toluén/etil-acetát elegyet használva (fokozatos áttérés), hogy 42 g (84 %) mennyiségben megkapjuk a 4-etoxi-karbonil-5-metil-1-(2-nitro-5-trifluor-metil-fenil)-1 H-imidazolt.

O.p.: 139,5 - 140,5 °C.

1η NMR (CDCI3): δ 1,45 (t, 3Η), 2,35 (s, 3Η), 4,40 (q, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H)

b. lépés: 1 -(2-amino-4-trifluor-metil-fenil-)4-etoxi-karbonil-5-metil-1 H-imidazol

500 ml etanolban lévő 17,0 g (49,5 mmol) 4-etoxi-karbonil-5-metil-1-(2-nitro-5-trifluor-metil-fenil)-1 H-imidazol oldatát egy PARR hidrogénező készülékben 2 atm. nyomáson és 25 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 1,0 g 5 %-os Pd-C katalizátor felhasználásával. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban koncentráljuk. Etil-acetát/ /petróleum-éter elegyéből való újrakristályosítás 12,3 g (79 %) mennyiségben adja az 1 -(2-amino-4-trifluor-metil-fenil-)4-etoxi-karbonil-5-metil-1 H-imidazolt.

O.p.: 185 - 186 °C.

¹H NMR (CDCI3): δ 1,40 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,10 (bs, 1H), 4,40 q, 2H), 7,00 - 7,20 (m, 3H), 7,45 (s, 1H).

c. lépés: 2-etoxi-karbonil-1-metil-7-trifluor-metil-imidazof1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on

12,3 g (39,3 mmol) 1-(2-amino-4-trifluor-metil-fenil-)4-etoxi-karbonil-5-metil-1 H-imidazol és 7,0 g (43,2 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazol 250 ml 1,2-diklór-benzénben lévő elegyét nitrogén atmoszféra alatt, 180 °C hőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az így keletkező csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk, hogy 10,2 g (77 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,35 (t, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,40 (d, 1H).

- 26 2. Példa

2-karboxi-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on

960 mg (2,8 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on 30 ml 2M kálium-hidroxidban lévő szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk, és a rendszer pH-ját 1 N sósav felhasználásával 7-re állítjuk be. Az így keletkező csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Jégecetből való újrakristályosítás 650 mg (74 %) mennyiségben adja a címvegyületet, acetát formájában.

O.p.: >250 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,90 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 12,10 (bs, 1H), 12,5 (bs, 1H).

3. Példa

-bróm-etil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazof 1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on a, lépés: 4-klór-2-etoxi-karbonil-1 -metil-7-trifluor-metil-imidazof1,2-a]kinoxalín g (259 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (1. példa) 1,5 I DMF-ben lévő szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 0,5 I (960 mmol) 28 %-os, toluénben lévő foszgén oldatot. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd vákuumban párologtatjuk. A visszamaradó anyagot jéggel hütött vízzel keverjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, hogy 83,4 g (95 %) mennyiségben megkapjuk a 4-klór-2-etoxi-karbonil-1-metil-7-trifluor-metil-ímídazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-ont.

O.p.: 182 - 183 °C.

- 27 ¹H NMR (CDCI3): δ 1,50 (t, 3Η), 3,35 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).

b. lépés: 1 -bróm-metil-4-klór-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-alkinoxalin

830 g (232 mmol) 4-klór-2-etoxi-karbonil-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-ajkinoxalin, 68,0 g (382 mmol) N-bróm-szukcinimid és 200 mg (1,2 mmol) 2,2'-azobis-(2-metil-propionitril) 1,5 I tetraklór-metánban lévő elegyét 18 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük, hülni engedjük, és a terméket szűréssel összegyűjtjük. A terméket 2 I diklór-metánban oldjuk és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 1 g szilikagél 60-on tisztítjuk. A szerves fázist szűrjük és vákuumban párologtatjuk. A visszamaradó anyagot petróleum-éterben szuszpendáljuk, hogy 91,7 g (91 %) mennyiségben megkapjuk az 1-bróm-metil-4-klór-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalint, amit szűréssel gyűjtünk össze.

O.p.: 196 - 198 °C.

¹H NMR (CDCI3): δ 1,50 (t, 3H), 4,60 (q, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,05 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).

c. lépés: 1-bróm-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

91,0 g (208 mmol) 1-bróm-metil-4-klór-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin 750 ml jégecetben lévő szuszpenzióját 2,5 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten hevítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot jéggel hűtött vízzel keverjük, hogy 81,2 g (93 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: 247 - 248 °C.

• · • ··»

- 2,Ν ¹Η NMR (CDCI3): δ 1,50 (t, 3Η), 4,55 (q, 2Η), 5,50 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 12,5 (bs, 1H).

4. Példa

-bróm-metil-2-karboxi-7-trifluor-metil-imidazoj 1,2-ajkinoxalin-4-(5H)-on

500 mg (1,2 mmol) 1-bróm-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (3. példa) 25 ml hidrobrómsavban (48 %-os vizes oldat) lévő szuszpenzióját 16 órán keresztül keverjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel keverjük, hogy 340 mg (73 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet, amit szűréssel izolálunk.

O.p.: > 250 °C.

1H NMR (DMSO-dg): δ 5,70 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 12,35 (s, 1H).

5, Példa

2-etoxi-karbonil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on

4,18 g (10,0 mmol) 1-bróm-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (3. példa) és 1,5 g (22,0 mmol) imidazol 200 ml acetonitrilben lévő szuszpenzióját 2 órán keresztül keverjük 80 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül 25 °C hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagél 60-on, 19:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet - 1:9 arányú diklór-metán/metanol elegyet (fokozatos átmenet) használva eluálószerként. A tisztított terméket vízzel mossuk, hogy 2,0 g (49 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: 187 - 189 °C.

- 29 ¹H NMR (MeOD): δ 1,40 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H),

6. Példa

2-karboxi-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazof1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on

1,9 g (4,69 mmol) 2-etoxi-karbonil-1 -(1 -imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (5. példa) 100 ml hidrobrómsavban (48 %-os vizes oldat) lévő szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó anyagot metanollal keverjük, hogy 1,95 g (88 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet a hidrogénbromid só formájában, amit szűréssel izolálunk.

1H NMR (DMSO-dg): δ 6,40 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,75, (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).

7. Példa

2-etoxi-karbonil-1 -(2-metil-1 -imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

4,18 g (10,0 mmol) 1-bróm-metíl-2-etoxi-karboníl-7-trífluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (3. példa) és 1,8 g (22,0 mmol) 2-metil-imidazol 200 ml acetonitrilben lévő szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagél 60-on, 19:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használva eluálószerként. A tisztított terméket vízzel mossuk, hogy 2,6 g (62 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: >250 °C.

• ·

- 30 ¹H NMR (MeOD): δ 1,35 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75, (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,70 - 7,75 (m, 2H).

8. Példa

2-karboxi-1 -(2-metil-1 -imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[ 1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

300 mg (0,72 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-(2-metil-1-imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (7. példa) 20 ml hidrobrómsavban (48 %-os vizes oldat) lévő szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az így keletkező csapadékot összegyűjtjük és éterrel mossuk.

O.p.: > 250 °C.

1H NMR (MeOD + DMSO-όθ): δ 2,90 (s, 3H), 6,35, (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).

9. Példa

1-(4,5-diklór-1-imidazolil)-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

2,1 g (5,0 mmol) 1-bróm-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on, 1,5 g (11,0 mmol) 4,5-diklór-imidazol és 1,5 g (11 mmol) kálium-karbonát 100 ml acetonitrilben lévő szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagél 60-on, 19:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használva eluálószerként, hogy 540 mg (23 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet. O.p.: 240 °C.

¹H NMR (MeOD + DMSO): 6 1,35 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,10 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,50 - 7,60 (dd, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 2H).

10, Példa

2-karboxi-1-(4,5-diklór-1-imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazof1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

120 mg (0,25 mmol) 1-(4,5-diklór-1-imidazolil)-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (9. példa) 10 ml hidrobrómsavban (48 %-os vizes oldat) lévő szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó anyaghoz acetont adunk. A címvegyületet szűréssel izoláljuk, hogy 80 mg (61 %) mennyiségben megkapjuk a hidrobromid-só formájában.

O.p.: 213 - 215 °C.

1H NMR (DMSO-dg): δ 6,05 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).

11. Példa

2-etoxi-karbonil-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-metil-7-trifluor-metil-imidazof1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on

630 mg (1,5 mmol) 1-bróm-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on 180 ml acetonitrilben lévő oldatához 200 mg (2,0 mmol) N-metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagél 60-on, 90:10:0,5 arányú diklór-metán/metanol/ammónium elegyet használva eluálószerként, hogy 450 g (69 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: 255 °C.

¹H NMR (MeOD): δ 1,40 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,55 (bs, 2H), 2,75 (bs, 2H), 4,35-4,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 8,75 (d, 1H).

12. Példa

2-karboxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

380 mg (0,87 mmol) 2-etoxi-karbonil-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (11. példa) 20 ml hidrobrómsavban (48 %-os vizes oldat) lévő oldatát 80 °C hőmérsékleten 30 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó anyagot éterrel keverjük. A terméket szűréssel izoláljuk és metanol/éter elegyéből újrakristályosítjuk, hogy 260 mg (57 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet a hidro-bromid-só formájában.

O.p.: > 240 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 2,60 (m, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,50 (bs, 1H), 12,20 (s, 1H).

13. Példa

2-etoxi-karbonil-1-(3,4-metiléndioxi-anilino)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

2,1 g (5,0 mmol) 1-bróm-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on és 1,5 g (11 mmol) 3,4-metilén-dioxi-anilin 100 ml acetonitrilberi lévő elegyét 80 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül, majd 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagél 60-on, 19:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használva eluálószerként. A tisztított terméket acetonnal mossuk, hogy 1,55 g (65 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet. O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (MeOD + DMSO-dg): δ 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,95, (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,25 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).

14, Példa

2-karboxi-1-(3,4-metiléndioxi-anilino)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

500 mg (1,1 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-(3,4-metiléndioxi-anilino)-metil7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (13. példa) 50 ml 2M nátrium-hidroxid és 50 ml metanol elegyében lévő szuszpenzióját 60 °C hőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül. A reakcióelegyet eredeti térfogatának a felére koncentráljuk, és az így keletkező csapadékot szűréssel tisztítjuk, hogy 375 mg (74 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet egy káliumsó formájában.

O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (DMSO-dg+TFA): δ 5,05 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,35 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).

15. Példa

2-etoxi-karbonil-7-fluor-1-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

A címvegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,5-difluornitrobenzénből.

O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,25 (m, 1H).

I

16, Példa

1- karboxi-7-fluor-2-metil-imidazo[1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on

A címvegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-etoxi-karbonil-7-fluor-1-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-onból.

O.p.: > 250 °C.

1H NMR (DMSO-d₆): δ 3,10 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 12,00 (s, 1H), 12,90 (bs, 1H).

17, Példa

2- etoxi-karbonil-1-metil-7-metil-szulfonil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

A címvegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 4-fluor-3-nitro-fenilmetil-szulfonból.

O.p.: > 250 °C.

Ms (70 eV): m/z 349 (20 %, M⁺), 323 (56), 303 (21), 277 (44), 262 (20), 249 (77), 224 (39), 197 (100) 118 (48), 79 (80) 63 (85).

18. Példa

2-karboxi-1-metil-7-metil-szulfonil-imidazof1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on

430 mg (1,23 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-metil-7-metil-szulfonil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on 15 ml 2M kálium-hidroxidban lévő szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, és a rendszer pH-ját 1 N sósavval 7-re állítjuk be. Az így keletkező csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk, hogy 100 mg (25 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet egy kálium só formájában.

O.p.: 228 °C.

¹H NMR (TFA): δ 2,65 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,75 (bs, 1H), 9,25 (s, 1H).

19. Példa

2-karbamoil-1 -metil-7-trifluor-metil-imidazo[ 1,2-ajkinoxalin-4(5H)-on mg (0,25 mmol) 2-karboxí-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (2. példa) 20 ml vízmentes toluénben lévő szuszpenziójához 0,5 ml tionilkloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten 40 percen keresztül, szobahőmérsékleten pedig egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó anyaghoz 5 ml vízben lévő, jéggel hűtött, 25 %-os ammónium-hidroxid oldatot adunk. 2 órán keresztül tartó, 25 °C hőmérsékleten való állás után a címvegyületet szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, hogy 6 mg (77 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: > 250 °C.

1H NMR (DMSO-όθ): δ 3,20 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 1,95 (bs, 1H).

20. Példa

2-karbazoil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazof1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

1,0 g (2,5 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (5. példa) 50 ml metanolban lévő oldatához hozzáadunk 20 ml metanolban lévő 500 pl (10,3 mmol) hidrazin-hidrátot. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk, és a keletkező szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, hogy 860 mg (88 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

- 56 O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 5,90 (bs), 6,30 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,90 (d, 1H).

21. Példa

1-(1-imidazolil-metil)-2-(2(3H)tioxo-1,3,4-oxodiazol-5-il)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

390 mg (1,0 mmol) 2-karbazoil-1 -(1 -imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (20. példa) 6 ml metanolban lévő oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A rendszerhez 150 pl (2,5 mmol) karbon-diszulfidot, majd 75 mg (1,1 mmol) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 7 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre engedjük hűlni. Az így keletkező csapadékot szűréssel izoláljuk és metanollal mossuk, hogy 140 mg (30 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyület a kálium-só formájában.

O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (DMSO): δ 6,25 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,90, (d, 1H), 12,25 (bs, 1H).

22. Példa

2-hidroxi-metil-1-(1-imidazolíl-metil)-7-trifluor-metil-imidazof1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

400 mg (10,5 mmol) lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránban lévő szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 3,6 g (8,8 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-ajkinoxalin-4(5H)-ont. 20 percen keresztül tartó, 25 °C hőmérsékleten való állás után a reakcióelegyet visszafolyatási hőmér- 57 ···· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · · · sékletre melegítjük 2 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, vizet adunk hozzá és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot föloldjuk 20 %-os kénsavban. Az így keletkező csapadékot leszűrjük, a vizes fázishoz pedig kálium-hidroxidot adunk, hogy a rendszer pH-ja 11 legyen. A terméket folytonos folyadék /folyadék extrakcióval (etil-acetát) izoláljuk, egy éjszakán keresztül, hogy 2,1 g (67 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: 215 °C.

1H NMR (MeOD): 6 4,85 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).

23. Példa

2-formil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on ml diklór-metán és 1,5 ml (16,5 mmol) oxalil-klorid állandó keverés alatt lévő, -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten tartott elegyéhez hozzáadunk 2,8 ml (36 mmol) dimetil-szulfoxidot, és a rendszert 15 ml diklór-metánnal hígítjuk. A reakcióelegyet 2 percen keresztül keverjük, majd 10 perc leforgása alatt hozzáadunk 5 ml diklór-metán és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyében lévő 1,65 g (4,5 mmol) 2-h id roxi-metii-1 -(1 -im idazo!il-metil)-7-trif I uor-metí l-imidazo [ 1,2-a]kinoxalin-4(5H)-ont (22. példa). A reakcióelegy keverését további 15 percen keresztül folytatjuk. A rendszerhez 12 ml (86 mmol) trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre engedjük melegedni. Ezután hozzáadunk 300 ml vizet, és a vizes réteget további 4 x 100 ml diklór-metánnal újra extrahjáljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A leszűrt oldatot vákuumban koncentráljuk, hogy megkapjuk a nyers 4-klór-2-formil-1 -(1 -imidazolil-metil)-7-trifluor- 5S -metil-imidazo[1,2-a]kinoxalint, amit 10 perc alatt, 40 °C hőmérsékleten 30 ml jégecettel a címvegyületté hidrolizálunk. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk. Ezután hozzáadunk telített hidrogénkarbonátot, és az aldehidet 6 x 100 ml acetonitrillel extraháljuk, hogy 830 mg (50 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 6,20 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 10,15 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).

24. Példa

2-hidroxi-imino-metil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

250 mg (0,69 mmol) 2-formil-1-(1 -imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on 10 ml metanolban lévő oldatához hozzáadjuk 65 mg (0,95 mmol) hidroxil-ammónium-klorid és 150 mg (1,10 mmol) nátrium-acetát 10 ml metanolban lévő elegyét. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten hevítjük, majd hozzáadunk 10 ml vizet. Az így keletkező csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropanol/petróleum-éter elegyéből való újrakristályosítás 150 mg (58 %) mennyiségben adja a címvegyületet.

O.p.: 227 - 228 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 6,05 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).

5<) 25. Példa

1-benzil-amino-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

A címvegyületet a 9. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 -bróm-metil-2-etoxikarbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-alkinoxalin-4(5H)-onból (3. példa).

O.p.: > 250 °C.

26. Példa

1- benzil-amino-metil-2-karboxi-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-alkinoxalin-4(5H)-on

A címvegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 1-benzil-amino-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-onból (25. példa).

O.p.: 248 -248,5 °C.

1H NMR (DMSO-dg): δ 4,95 (s, 2H),4,60 (s, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 12,15, (s, 1H).

27. Példa

2- etoxi-karbonil-8-(1-imidazolil)-1-metil-imidazof1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

a. lépés: 4-etoxi-karbonil-5-metíl-1-(2-nitro-5-fluor-fenil)-1H-imidazol

36,6 g (230 mmol) 2,4-difluor-nitro-benzén, 35,6 g (231 mmol) etil-4-metil-5-imidazol-karboxilát, 36,5 g (264,4 mmol) kálium-karbonát és 250 ml acetonitril elegyét 25 °C hőmérsékleten 96 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagél 60-on, toluént, majd fokozatosan elérve 1:1 arányú toluén/etil-acetát elegyet használva eluálószerként, hogy 30,5 g (65 %) mennyiségben megkapjuk a 4-etoxi-karbonil-5-metil-1-(2-nitro-5-fluor-fenil)-1 H-imidazolt.

- KI ¹H NMR (CDCI3): Ó 1,40 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,40 - 50 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H).

b. lépés: 4-etoxi-karbonil-5-metil-1 -(2-nitro-5-( 1 -imidazolil)-fenil)-1 H-imidazol

20,0 g (68 mmol) 4-etoxi-karbonil-5-metil-1-(2-nitro-5-fluor-fenil)-1 H-imidazol, 4,7 g (69 mmol) imidazol, 9,5 g (69 mmol) kálium-karbonát és 150 ml acetonitril elegyét 80 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban párologtatjuk, hogy 14,1 g (61 %) mennyiségben megkapjuk a 4-etoxi-karbonil-5-metil-1-(2-nitro-5-(1-imidazolil)-fenil)-1 H-imidazolt.

¹H NMR (CDCI3): δ 1,40 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (d, 1H).

c. lépés: 1-(2-amino-5-(1-imidazolil)-fenil-4-etoxi-karbonil-5-metil-1 H-imidazol g (41 mmol) 4-etoxi-karbonil-5-metil-1-(2-nitro-5-(1-imidazolil)-fenil)-1 H-imidazol 1,0 I etanolban lévő oldatát egy PARR hidrogénező készülékben 2 atm. nyomáson és 25 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 1,0 g 5 %-os Pd-C katalizátor felhasználásával. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban koncentráljuk, hogy 12,4 g (98 %) mennyiségben megkapjuk az 1 -(2-amino-5-(1 -imidazolil)-fenil-4-etoxi-karbonil-5-metil-1 H-imidazolt.

¹H NMR (CDCI3): δ 1,40 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,25 (bs, 2H), 4,40 (q, 4H), 7,70 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).

d. lépés: 2-etoxi-karbonil-8-(1-imidazolil)-1-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

1,0 g (3,2 mmol) 1-(2-amino-5-(1-imidazolil)-fenil-4-etoxi-karbonil-5-metil-1H-imidazol és 2,6 g (16,0 mmol) 1 ,Γ-karbonil-diimidazol 50 ml 1,2-diklór-benzénben lévő elegyét 180 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük nitrogén atmoszféra alatt. Az így keletkező csapadékot kiszűrjük, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagél 60-on, 4:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használva eluálószerként, hogy 400 mg (37 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,35 (t, 3H), 3,25 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,82, 8,25 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).

28. Példa

2-karboxi-8-(1-imidazolil)-1-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on A címvegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-etoxi-karbonil-8-(1-imidazolil)-1-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-onból (27. példa).

O.p.: > 250 °C.

1H NMR (DMSO-dg): δ 3,25 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).

29. Példa

2-etoxi-karbonil-1-dietoxi-foszforil-7-trifluor-metil-imidazof1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on

840 mg (2,0 mmol) 1-bróm-etil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-ont (3. példa) és 12 ml trietil-foszfitot hevítünk 120 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, 9:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használva eluálószerként. A tisztított terméket éterrel mossuk, hogy 600 mg (63 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: 198 - 199 °C.

- 42 ¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,15 (t, 6H), 1,36 (t, 3H), 3,95 (m, 4H), 4,35 (q, 2H), 4,55 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).

30. Példa

2-etoxi-karbonil-1-foszfono-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

600 mg (1,3 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-dietoxi-foszforil-7-trifluor-metil-imidazo-0 [1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (29. példa) 90 ml acetonitrilben lévő elegyéhez 1,8 ml (13,6 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk, és a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk és vízzel kicsapatjuk, hogy 520 mg (97 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

O.p.: > 250 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 1,35 (t, 3H), 4,30 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,65 (d, 1H) 12,15 (s, 1H).

31. Példa

2-karboxi-1-foszfono-metil-7-trifluor-metil-imidazof1,2-a1kinoxalin-4(5H)-on

210 mg (0,5 mmol) 2-etoxi-karbonil-1-foszfono-metil-7-trifluor-metil-imidazol[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on (30. példa) 20 ml hídrobrómsavban (48 %-os vizes oldat) lévő elegyét 80 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó anyagot éterrel keverjük. A terméket, amit szűréssel izolálunk, hideg vízzel mossuk, hogy 190 mg (97 %) mennyiségben megkapjuk a címvegyületet.

Claims (13)

1. Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport imidazo[1,2-a]kinoxalinon vegyületei és azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, azzal jellemezve, hogy bennük

R¹, R² és R³ jelentése egyszerre, vagy egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatom, NO2-csoport, NH2-csoport, CF3-csoport, CN-csoport, SO2CH3-csoport, SO2CF3-csoport, SO2NR'R-csoport vagy egy 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, mely adott esetben fenilcsoporttal vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituálva lehet;

R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy CH₂-R⁶-csoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, POR'R, NR⁷R⁸ vagy egy olyan 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, mely adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet;

R' és R jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

R⁷ és R⁸ jelentése egyszerre, vagy egymástól függetlenül hidrogénatom, az (A) általános képlettel jellemezhető csoport vagy olyan 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mely adott esetben hidroxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet;

az A általános képletben n értéke 1, 2 vagy 3;

- II R⁵ egy (B) általános képlettel jellemezhető csoport, CH^OH-csoport, CHNOH-csoport, CN-csoport, egy (C) általános képlettel jellemezhető csoport vagy egy (D) általános képlettel jellemezhető csoport;

R⁹ jelentése hidroxicsoport, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, hidrogénatom vagy NR¹⁰R¹¹;

R¹⁰ és R¹¹ jelentése egyszerre, vagy egymástól függetlenül hidrogénatom,

NH2-csoport vagy hidroxicsoport;

X jelentése oxigénatom vagy kénatom; és Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH2-csoport;

azzal a feltétellel, hogy amikor R⁴ halogénatomot jelöl, R⁵ jelentése COOH-csoport vagy COOEt-csoport és R¹, R² és R³ közül az egyik hidrogénatom, akkor R¹, R² és R³ közül a maradék kettő nem lehet egyszerre hidrogénatom, klóratom vagy brómatom.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy benne az R¹, R² és R³ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, brómatom vagy fluoratom, CF₃-csoport SO₂CH₃-csoport vagy adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal vagy metilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy benne az R⁴ jelentése metilcsoport, bróm-metil-csoport, metilcsoporttal vagy klóratommal adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált imidazolil-metil-csoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált piperazinil-metil-csoport, 3,4-metilén-dioxi-anilino-metilcsoport, benzil-amino-metil-csoport, foszfono-metil-csoport vagy dietoxi-foszforil-csoport.

4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy benne az R⁵ jelentése COOH-csoport, COOEt-csoport, CONH2-csoport, CONHNH2-CSOport, CHO-csoport, CH2OH-csoport, CH=NOH-csoport vagy oxadiazol-tionil-csoport.

- -15

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a:

2-etoxi-karbonil-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1-bróm-etil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1- bróm-metil-2-karboxi-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4-(5H)-on;

2- etoxi-karbonil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-karboxi-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-rnetil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-etoxi-karbonil-1-(2-metil-1-imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1-(2-metil-1-imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1 -(4,5-d iklór-1 -imídazolil)-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1-(4,5-diklór-1-imidazolil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-ka rbon il-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-karbonil-1-(3,4-metiléndioxi-anilino)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1-(3,4-metiléndioxi-anilino)-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-karbonil-7-fiuor-1-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1 -karboxi-7-fluor-2-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

··· ·· ··«· »·

- -16 2-etoxi-karbonil-1-metil-7-metil-szulfonil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1 -metil-7-metil-szulfonil-imidazo[ 1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-karbamoil-1-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-karbazoil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1- (1-imidazolil-metil)-2-(2(3H)tioxo-1,3,4-oxodiazol-5-il)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2- hidroxi-metil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-rnetil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-formil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on; 2-hidroxi-imino-metil-1-(1-imidazolil-metil)-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1-benzil-amino-metil-2-etoxi-karbonil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

1- benzil-amino-metil-2-karboxi-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2- etoxi-karbonil-8-(1-imidazolil)-1-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalín-4(5H)-on;

2-karboxi-8-(1-imidazolil)-1-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-karbonil-1 -dietoxi-foszforil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-etoxi-karbonil-1-foszfono-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on;

2-karboxi-1-foszfono-metil-7-trifluor-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin-4(5H)-on.

6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozó vagy oldószer mellett.

7. Olyan tünetek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény, mely tünetek az ingerlő neurotranszmitterek hiperaktivitásával kapcsolatosak, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy annak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának egy hatékony mennyiségét tartalmazza egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozó vagy oldószer mellett, azzal a

- 47 kikötéssel, hogy ekkor az (I) általános képletben R¹, R² és R³ közül kettő egyszerre hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, míg a fennmaradó harmadik csoport jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése COOH-csoport vagy COOEt-csoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom.

8. A 6. vagy a 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy dózisegységenként 10 - 200 mg mennyiségben tartalmazza az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek egyikét.

9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, mely gyógyszerkészítmények az ingerlő neurotranszmitterek hiperaktivitásával kapcsolatos tünetek kezelésére szolgálnak, azzal jellemezve, hogy ekkor az (I) általános képletben R , R és R közül kettő egyszerre hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, míg a fennmaradó harmadik csoport jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése COOH-csoport vagy COOEt-csoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom.

10. Az ingerlő neurotranszmitterek hiperaktivitásával kapcsolatos tünetek kezelésére vonatkozó eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelés alanyának az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek egyikének egy neurológiailag hatékony AMPA antagonista mennyiségét adjuk be.

11. Az ingerlő neurotranszmitterek hiperaktivitásával kapcsolatos tünetek kezelésére vonatkozó eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelés alanyának a 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítményét adjuk be.

12. A 10. vagy a 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a cerebrális ischemiával kapcsolatos tünetek kezelésére szolgál.

13. A 10. vagy a 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a fájdalomérzés-hiánnyal kapcsolatos tünetek kezelésére szolgál.

- -IS 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására vonatkozó eljárás, azzal jellemezve, hogy az a következő lépésekből áll:

a) a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol Q·, halogén-atomot jelöl és R¹, R² és R³ jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében, reagáltatjuk a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületével, ahol R¹² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R¹³ jelentése 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hogy megkapjuk a (IV) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R¹² és R¹³ jelentése ugyanaz, mint fentebb, majd ezt a vegyületet hidrogénezzük vagy redukáljuk, hogy megkapjuk az (V) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R¹² és R¹³ jelentése ugyanaz, mint fentebb, és ezt a vegyületet ciklizációnak vetjük alá, hogy megkapjuk a (VI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R¹² és R¹³ jelentése ugyanaz, mint fentebb, vagy

b) a (VII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³ és R¹³ jelentése ugyanaz, mint fentebb, halogénezzük, hogy megkapjuk a (Vili) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³ és R¹³ jelentése ugyanaz, mint fentebb és Q2 egy halogén-atomot jelöl, és a (Vili) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét halogénezzük az allil pozícióban, hogy megkapjuk a (IX) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³ és R¹³ jelentése ugyanaz, mint fentebb és Q2 és Q₃ halogénatomot jelöl, majd ezt a vegyületet dehalogénezzük, hogy megkapjuk a (X) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R¹³ és Q₃ jelentése ugyanaz, mint fentebb, majd ezt a vegyületet a (XXIII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületével kezeljük, ahol R¹⁴ jelentése POR'R, NR⁷R⁸ vagy egy 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű,

- 19 mely adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, és R', R, R⁷ és R⁸ jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében, hogy megkapjuk a (XI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R¹³ és R^1J jelentése ugyanaz, mint fentebb, vagy

c) a (XII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R⁴ és R¹⁵ jelentése ugyanaz, mint fentebb, a (XIII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy karbonsav vegyületévé hidrolizáljuk, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb, vagy

d) A (XII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R⁴ és R¹⁵ jelentése ugyanaz, mint fentebb, átalakítjuk a (XIV) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy amid vegyületévé, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb, vagy

e) a XV általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R⁴ és R¹³ jelentése ugyanaz, mint fentebb, átalakítjuk a (XVI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy hidrazid vegyületévé, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb, majd ezt a vegyületet ciklizációnak vetjük alá, hogy megkapjuk a (XVII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R⁴, X és Y jelentése ugyanaz, mint fentebb az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében, vagy

f) a (XII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R¹, R², R³, R⁴ és R¹⁵ jelentése ugyanaz, mint fentebb, a (XVIII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületévé redukáljuk, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb, majd ezt a vegyületet oxigénezzük, hogy megkapjuk a (XIX) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy aldehid vegyületét, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb, majd ezt a • C .

vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk, hogy megkapjuk a (XX) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy oxim vegyületét, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb, és ezt a vegyületet a (XXI) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy nitril vegyületévé alakítjuk át, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb, majd ezt a vegyületet ciklizációval a (XXII) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy tetrazol vegyületévé alakítjuk, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése ugyanaz, mint fentebb.