HUT62007A - Process for producing thienotriazolo (or imidazolo) diazepine amides and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

Eljárás /Ű^et-rarzepan-o-i^amidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Boehringer Ingelheim KG., Ingelheim am Rhein,

Német Szövetségi Köztársaság

Feltalálók: dr. WEBER Karl-Heinz, Gau-Algesheim, dr. STRANSKY Werner, Gau-Algesheim, dr. KÜFNER-MÜHL Ulrike, Mainz, dr. HEUER Hubert, Schwabenheim, dr. BIRKE Franz, Ingelheim am Rhein, dr. BECHTEL Wolf-Dietrich, Appenheim,

	Német	Szövetségi	Köztársaság
A bejelentés napja:	1991 .	08.	29.
Elsőbbsége:	1990.	08.	30. (P	40 27 470.5)
	Német	Szövetségi	Köztársaság

A találmány tárgya PAF antagonizáló hatású (vörösvérlemezkéket aktiváló faktor), új hetrazepinoid amidok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A PAF-t antagonizáló hatású szubsztituált tieno-diazepin-származékok számos közleményből és szabadalmi bejelentésből ismertek, mint például a 176 927 számú, 194 416 számú, 254 245 számú, 230 942 számú, 341 558 számú, 341 559 számú, 368 175 számú európai szabadalmi bejelentésből, valamint a 89/0922 számú PCT bejelentésből.

Azt találtuk, hogy a meghatározott szerkezetű savamidok jobb farmakológia tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az új heterazepin-származékok a (I) általános képletnek felelnek meg, ahol

R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve, ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom;

R₂ jelentése -Z-R_a általános képletű csoport,

Z jelentése n-sz'énatomszámu egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinílesöpört, emellett Z adott esetben egy arilcsoporttal vagy egy R_a általános képletű csoporttal lehet helyettesítve;

n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9 vagy 10, emellett abban

I az esetben, ha Z jelentése alkenil- vagy alkinilcsoport, akkor n értéke > 1 és előnyösen 2, 3 vagy 4;

R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy

R₂ és R3 együtt egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol

A jelentése egyszeresen telítetlen, 5-, 6- vagy 7-tagu karbociklusos kondenzált gyűrűt jelent,

I jelentése m-szénatomszámu egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;

m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, előnyösen 0;

R_a jelentése (b) általános képletű csoport, ahol

U és V jelentése egymástól függetlenül azonos vagy eltérő, egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos, előnyösen 2-3 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-6 szénatomos, előnyösen 3-4 szénatomos alkinilcsoport ,

R5 jelentése hidrogénatom vagy (c) általános képletű csoport, vagy adott esetben helyettesitett

3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy

5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;

R₇ jelentése (d) általános képletű csoport, vagy (e) általános képletű csoport, vagy adott esetben helyettesitett 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport ;

K és L jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haló• ·

génatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy az alábbi általános csoportok egyike: -(F)q_i-E-(F)o_i-H, (F)₀_₁-NO₂,

r8 > /	R8 /	OP 1
-(FJo-i-N ,	-(F)q-I-C-N,	-(F)o-i-C,
\	II \	II
Rg	0 Rg	0

R = 1-4 szénatomos alkilcsoport,

-(F)q_i~C- (1-8 szénatomos)-alkil, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol

F jelentése egyenes vagy elágazó láncú

1-4 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport,

0

II II

E = 0, S,)N-R₈, C = 0, N-C-, C-N

I I ^R8 ^r8

C— (1 —6 szénatomos)-alkilcsoport vagy-C-H,

0	0	0
II	II	II
s,	s,	S-NRg általános képletű csoport,
	II	II

O • ·

F jelentése egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben helyettesített 1-8, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 2-8, előnyösen 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben helyettesített 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos alkinilcsoport;

Rg és Rg jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos csoport, amelyek adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, helyettesített aminocsoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, előnyösen ciklopropilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal szubsztituáltak;

Rg vagy Rg adott esetben egy vagy több, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített telitett vagy telítetlen, szénatomon át kapcsolódó 5-, 6- vagy 7-tagu heterociklusos gyűrű, adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített cikloalkenilcsoport; vagy

Rg és Rg jelentése, amennyiben szerkezetileg lehetséges a nitrogénatommal együtt, egy telített vagy telítetlen, adott esetben egy vagy több, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-, 6 vagy 7-tagu gyűrű, amely további heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, emellett minden további nitrogénatom egy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, előnyösen metilcsoporttal;

a és β értéke egymástól függetlenül 1, 2, 3, 4 vagy 5, emellett, ha a vagy β értéke egynél több, akkor K és L jelentése azonos, részben azonos vagy eltérő lehet;

R(5 jelentése szénatomhoz kapcsolódó telített vagy telítetlen

5- vagy 6-tagu heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat, előnyösen piridilcsoport, tioféncsoport, furáncsoport, amely egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituenssel helyettesített, mint halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal, nitrocsoporttal, NR3R9 általános képletű csoporttal, S—(1—4 szénatomos)-alkilcsoporttal;

R7 jelentése szénatomhoz kapcsolódó telített vagy telítetlen

5- vagy 6-tagu heterociklusos csoport, amely heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz előnyösen piridilcsoport, tioféncsoport vagy furáncsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituenssel lehet helyettesítve, mint halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal, előnyösen trif luor-metil'csoporttal, nitrocsoporttal ,/NRgRg általános képletű csoporttal, 3-(1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal;

R4 jelentése fenilcsoport, emellett a fenilcsoport egyszer vagy többször, előnyösen kettes helyzetben metilcsoporttal, előnyösen halogénatommal, különösen előnyösen klóratommal vagy brómatommal, nitrocsoporttal, alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal lehet helyettesítve, piridilcsoport vagy tienilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy halogénatommal lehet helyettesítve;

R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, ciklopropilcsoport, hidroxi-metil-csoport;

R'5 hidrogénatom, metilcsoport;

X jelentése nitrogénatom, ÍC-H-csoport,-C-CP^-csoport;

adott esetben racemátjaik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és keverékeik formájában, valamint adott esetben fiziológiásán ártalmatlan savaddíciós sóik alakjában. [Szénatomok, amelyek aszimmetriacentrummal rendelkeznek, a következőkben - adott esetben csillaggal jelöljük. A példákban a racemátokat ( + /-) jelöljük.) Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, ahol

U jelentése egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3 vagy 4 szénatőmos alkinilcsoport;

V jelentése egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R5 jelentése a fentiekben meghatározott (c) általános képletű csoport, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, vagy előnyösen hidrogénatom;

R7 jelentése a fentiek szerint meghatározott (d) általános képletű csoport, (f) általános képlett csoport, piridinilcsoport, tien-2-il-csoport vagy furán-2-il-csoport és

X jelentése nitrogénatom vagylCH-csoport.

Különösen előnyösek a (I) általános képletű vegyületek racemátjai, optikailag aktív izomerjei, kondenzált karbociklusos gyűrűvel, melyek (Ib) és (Ic) általános képletüek, ahol

U jelentése egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos alkinilcsoport;

V jelentése egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R5 jelentése a fentiek szerint meghatározott (c) általános képletű csoport, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, előnyösen hidrogénatom;

R7 jelentése a fentiek szerinti meghatározott (d) vagy (f) általános képletű csoport, piridinilcsoport, tien-2-il-csoport vagy furán-2-il-csoport, és

X jelentése nitrogénatom vagy^CH-csoport.

Különösen előnyösek azok a (la), (Ib) és (Ic) általános képlett vegyületek, ahol X jelentése nitrogénatom,

U jelentése egyszeres kötés vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen propilcsoport, allilesöpört, propargilcsoport;

·

V jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metiléncsoport,

Rg jelentése előnyösen hidrogénatom, ciklopropilcsoport vagy (c) általános képletű csoport;

R₇ jelentése (d) vagy (g) általános képletű csoport,

K és L jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-szulfonil-csoport,

C00-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, C00-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, ciklopropilcsoport, SH-csoport, S-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport;

a értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1;

β értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1;

(K) _a jelentése előnyösen hidrogénatom, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom és (L) β jelentése előnyösen hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, CH3O2S-csoport, hidroxilcsoport, emellett (K)_a és (L)β előnyösen a fenilgyürü négyes helyzetében van.

I

Különösen előnyösek az (Ib) általános képletű vegyületek S(-)-izomerjei, abban az esetben, ha R5 jelentése hidrogénatom.

Szintézis során keletkező optikailag aktív izomer vegyületek keverékeit diasztereomerek képzésével és ezt követően ismert eljárásokkal, mint például kristályosítással, kromatográfiás vagy enzimes utón szétválaszthatjuk optikailag aktív izomerekké.

A találmány tárgyát képezik az egyes izomerek, az izomerek keverékei, valamint adott esetben a megfelelő szervetlen vagy szerves savval képzett fiziológiásán ártalmatlan savaddiciós sóik. Előnyös sók a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, tejsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval vagy benzoesavval képzett sóik.

Az általános meghatározásokat, amennyiben eltérő megjegyzés nincsen, a következő értelemben alkalmazhatjuk:

Az alkilcsoport általában egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal - előnyösen fluoratommal - lehet szubsztituálva, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, emellett rövidszénláncu alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportot jelent .

Az alkilcsoport jelentése (akkor is, amikor más csoport alkotórészét képezi) előnyösen, amennyiben másként nincsen megadva, akkor metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izo-propil-csoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport, izo-butil-csoport, szek-butil-csoport, és terc-butil-csoport.

• 9« ·

I - η Az alkenilcsoport általában egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos csoport, amelyben egy vagy több kettőskötés van, előnyösen egy, adott esetben egy vagy több halogénatommal - előnyösen fluratommal - lehet helyettesítve, amelyek azonosak vagy eltérőek í Előnyös a 2-4 szénatomos alkenilcsoport egy kettőskötéssel. Például vinilcsoport, allilcsoport, propenilcsoport, izopropenilcsoport, pentenilcsoport vagy izopentenilcsoport lehet.

Alkinilcsoport általában egyenes vagy elágazó szénláncu 2-6 szénatomos csoport, egy vagy több, előnyösen egy hármaskötéssel, amely adott esetben helyettesítve lehet.

Előnyös alkinilcsoport a 2-4 szénatomos csoport, egy vagy két hármaskötéssel, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet szubsztituálva, amelyek azonosak vagy eltérőek is lehetnek. Például etinllcsoport, propargilcsoport vagy 2-butinilcsoport.

Cikloalkilcsoport telített vagy telítetlen ciklusos csoport 3-6 szénatommal, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal lehet helyettesítve, amelyek lehetnek azonosak vagy eltérőek. Példaként megemlíthetjük a ciklopropilcsoportot, ciklobutilcsoportot, ciklopentilcsoportot, ciklopentenilcsoportot, ciklohexllcsoportot, ciklohexenilesöpörtót.

A fenilcsoport például egy vagy több rövidszénláncu alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal és/vagy egy vagy több halogénatommal - azonos vagy eltérő - le-

hét szubsztituálva.

A szubsztituált fenilcsoport például az alábbiakban felsorolt egy vagy több szubsztituenssel lehet helyettesítve:

1- 6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, aminocsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, cianocsoport, NO2-csoport, COH-csoport, COOH-csoport, COO-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, ciklopropilcsoport, hidroxilcsoport, SH-csoport, S— (1 —4 szénatomos)-alkil-csoport, hidroxi-metil-csoport.

Szubsztituált fenilcsoportként megemlíthetjük például :

3- kiór-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 3-bróm-fenil-csoport,

4- bróm-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 2-klór-fenilcsoport, 2-bróm-fenil-csoport, 3-fluor-fenil-csoport, 2,3-diklór-fenil-csoport, 2-metil-fenil-csoport, 4-metil-fenil-csoport, 3-etil-fenil-csoport, 4-propil-fenil-csoport, 4-izopropil-fenil-csoport, 4-butil-fenil-csoport, 4-terc-butil-fenil-

-csöpört,4-izo-butil-fenil-csoport, 4-pentil-fenil-csoport, 2,4-dimetil-fenil-csoport, 2-trifluor-metil-fenil-csoport, 3-trifluor-metil-fenil-csoport, 4-trifluor-metil-fenil-csoport, 2-metoxi-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 3-etoxi-fenil-csoport,

2- propoxi-fenil-csoport, 4-butoxi-fenil-csoport, 2,4-dimetoxi-fenil-csoport, 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport.

Az alkoxicsoport jelentése általában egy az oxigénatomon keresztül kapcsolódó, 1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu csoport, előnyös az 1-6 szénatomos alkoxicsoport, különösen előnyös az 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Példaként megemlíthetjük a metoxicsoportot, etoxicsoportot, propoxicsoportot, izopropoxicsoportot, butoxicsoportot, izobutoxicsoportot, terc-butoxi-csoportot, pentoxicsoportot, izopentoxicsoportot, hexoxicsoportot, izohexoxicsoportot, heptoxicsoportot, izoheptoxicsoportot, oktoxicsoportot vagy az izooktoxicsoportot.

A szénatomok száma, amennyiben nincsen másképp megadva, az alkil-, alkenil- vagy alkinillánc hosszára vonatkozik.

Különösen előnyös a hattagú, anellált A gyűrű, ahol a -I-R_a oldallánc a hetrazepin gyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében van, vagy az anellált 5-tagu A-gyürü, ahol a -Z-R_a oldallánc a hetrazepin gyűrű 3-as helyzetében van.

A fenti meghatározások szerinti heterociklusos gyűrű általában 5-7 tagú gyűrű, amely heteroatomként oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat, és amelyen egy további aromás gyűrű előnyösen egy fenilgyürü van kondenzálva. Előnyös az 5-6-tagu aromás gyűrű, amely oxigénatomot, kénatomot és/vagy legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaz, például tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, pirimidilcsoport, pirazinilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, kinazolilcsoport, kinoxalilcsoport, tiazolilcsoport, benzotiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsopo’rt, benzoxazolilcsoport, izooxazolilcsoport, imidazolilcsoport, benzimidazolilcsoport, pirazolilcsoport, és indolilcsoport.

A heterociklusos gyűrű halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve.

Adott esetben telített vagy telítetlen, 5-, 6- vagy 7-tagu heterociklusos gyűrűk, illetve heteroaril-csoportok a következők lehetnek:

pírról-, pirrolin-, pirrolidin-, 2-metil-pirrolidin-, 3-metil-pirrolidin-, piperidin - amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve piperazin-, Ν-metil-piperazin-, N-etil-piperazin-, N-n-propil-piperazin-, Ν-benzil-piperazin-, morfolin-, tiomorfolin-, imidazol-, imidazolin-, imidazolidin-, triazol-, pirazol-, pirazolin-, pirazolidin-, triazin-, 1,2,3,4-tetrazin-, 1, 2,3,5-tetraζίη-, 1, 2,4,5-tetrazin-csoport, emellett a fent említett heterociklusos gyűrűk 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal lehetnek helyettesítve;

szénatomon át kapcsolódó heterociklusos csoportokként megemlíthetjük a tioféncsoportot, 2-metil-tiofén-csoportot, furáncsoportot, tetrahidrofuráncsoportot, 2-metil-tetrahídrofurán-csoportot, 2-hidroxi-metil-furán-csoportot, α-pirán-csoportot, -pirán-c söpört ot, 1, 3-di oxolán-c söpör tót, 1,2-oxatiolán-csoportot, 1,2-oxatiepán-csoportot, tetrahidropirán-csoportot, tioláncsoportot, 1, 3-ditiáncsoportot, 1,3-ditioláncsoportot, 1,3-ditioléncsoportot, emellett a fenti heterociklusos gyűrűk 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal lehetnek helyettesítve.

Ismeretes, hogy a PAF (vörös vérlemezkéket aktiváló faktor) esetében az acetil-gliceril-éter-foszforil-kolin (AGEPC) foszfolipidről van szó, amely hatásos lipídmediátorként ismert, és mind az állati, mind pedig a humán gyulladást előidéző sejtet tesznek szabaddá. Ezek közé a sejtek közé tartoznak elsősorban a bazofil és neutrofil granulociták, makrofágok (a vérből és a szövetekből származó), valamint a trombociták, amelyek a gyulladásos reakcióban vesznek részt.

Farmakológiai kísérletek szerint a PAF a bronchus összehúzódást, vérnyomáscsökkenést idéz elő, valamint a trombociták aggregációját váltja ki, és gyulladáskeltő hatásúak.

A PAF-nak ezek kísérletesen is kimutatható hatásai közvetlenül vagy közvetve rámutatnak mediátor lehetséges funkcióira az anafilaxiában, a tüdőasztma patofizlológlájában, és általában a gyulladásos megbetegedésekben.

A PAF-antagonistákra azért van szükség, hogy ezen mediátor további patofiziológiás funkcióit emberen és állaton felderítsék, másrészt mindazon patológiás állapotot és betegséget kezelni lehessen, amelyekben a PAF részt vesz. PAF-antagonisták indikációira példák az alábbi megbetegedések: a tracheobronchiális rendszer (akut és krónikus bronchitis, asthma bronchiale), a vese (glomerulonephritis), az ízületek (reumás megbetegedések), gyulladásos folyamatai, anafilaxiás állapotok, allergia és a nyálkahártyák, valamint a bőr (például pszoriazis) gyulladásos állapotai, valamint szepszishéz, endotoxinokhoz vagy égéshez kapcsolódó sokkos állapotok. A PAF-antagonistáinak további fontos indikációs területei a gyomor és a bél nyálkahártyáinak léziói és gyulladásai, mint például gastritis, általában az ulcus peptlcum, elsősorban az ulcus ventriculi és az ulcus duodeni.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek még a következő indikációk esetében alkalmazhatók:

Obstrukciós tüdőmegbetegedések, mint például bronchiális hiperaktivitás, a tüdőutak gyulladásos megbetegedései, mint például krónikus bronchitis;

szív és keringési megbetegedések, mint például politrauma, anafilaxia, arterioszklerózis, gyulladásos bélmegbetegedések, EPH-gesztozis (terhességi toxikózis, ederma-proteinuria-hipertenzió), extrakorporális keringés megbetegedései, isémiás megbetegedések, gyulladásos és immunológiai betegségek, idegen szövetek transzplantációjakor immunmoduláció, valamint leukémia esetében is immunmoduláció, a metasztázis kiterjedésekor, például bronchiális neopláziában, a központi idegrendszer megbetegedéseiben, mint például migrén, agarofóbia (panic disorder), a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket továbbá a sejteket és a szerveket védő vegyületekként alkalmazhatjuk, példul neuroprotektiv szerekként, például májcirrózis esetében, DIC (diszszeminált intravasalis alvadás); gyógyszerterápia mellékhatásaként, például anafilaktoid keringési reakciók, kontrasztanyagok, valamint a tumorterápia esetén bekövetkező mellékhatások, hemolitikus urémiás szindróma; a vérátömlesztést rosszul tűrő betegek esetében; fulmináns májelégtelenség (szén-tetraklorid-intoxikáció), Amanita-phalloides-intoxikáció, (gyilkos galóca mérgezés); primer epehólyag cirrózis, parazitás megbetegedési szimptómák (például féreg okozta megbetegedések); autoimmun betegségek.

A további indikációs területek érdekesek még: AIDS immun funkció, diabetes, fiatalkori diabetes, diabeteszes retinopátia, politraumás sokk, hemorrágiás sokk, központi idegrendszer: isémia, szklerozis multiplex, migrén, colitis ulcerosa, Crohn-betegség, pszoriazis, tüdőben keletkező nagy nyomás, valamint krónikus isémiás szívelégtelenség, a (I) általános képletű PAF-antagonisták a vérgáz patológiás elváltozásainak kezelésére, mint például respirációs acidózis, metabolikus alkalosis. Antikolinergiás szerekkel való alkalmazásával a PAF-antagonisták a vérgáz értékének javításához hozzájárulnak, például a foszforsav-észter-mérgezéseknél alkalmazhatók. Ismert, hogy a PAF-antagonistákat egyedül vagy immunszuppressziv hatású vegyületekkel együtt (például ciklosporinokkal) az autoimmun megbetegedésekben, valamint a transzplantáció utáni kezelésekben lehet alkalmazni.

Továbbá a PAF antagonisták és az antihisztamin hatású szerek kombinációját javasolják. Az antihisztamin meghatározás esetében a 345 731 számú és a 35 749 számú európai szabadalmi bejelentésre hivatkozunk. Különösen értékesek az epinasztinnal készített kombinációk és különösen az epinasztin és a S(-)-3-( (4-trifluor-metil-benzil)-propil-amino-karbonil]-5-(2-klőr-fenil)-10-metil-7-H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin kombinációja. Továbbá ismert, hogy a PAF-antagonisták a $2~^mi^meticumokkal együtt a tüdőasztma kezelésére alkalmazhatók. A PAF-antagonisták és a TNF együttes alkalmazása szintén előnyös. A PAF-nek a szövethormonokhoz (autocoid hormonok) , limfokinekhez és más mediátorokhoz társuló interakciója ismert. Értékes például a (I) általános képletű vegyület és a • · prosztaciklinek kombinációja, például szervek konzerválására, transzplantáció után. A prosztaciklin természetben előforduló vérlemezkék aggregációját gátló szer, azonban a szervezetben nagyon gyorsan metabolizálódik. Ezért stabil származékokat állítottak elő, illetőleg a prosztaciklin analógonokat szintetizáltak, klinikai vizsgálatoknak vetették alá, hogy a prosztaciklin szubsztituensek mennyire felelnek meg. Ilyenek közé tartoznak a következők: Ataprost, Beraprost, Cicaprost, Ciprosten, Eptalprost, Iloprost, Nileprost, 7-oxo-prostaglandin I2, Taprosten, TEI-8166 és a TRY-2000.

Az új hetrazepin származékok rendkívül előnyös PAF-antagonisták és más ismert, diazepinoid PAF-antagonistáknál az alábbiak miatt értékesebbek:

- teljes a disszociáció a PAF-antagonizmus és a benzodiazepin-receptor által előidézett effektusok között;

- erősebb a kötődési affinitásuk a PAF-rezeptorokhoz, mosott humán vörös vérlemezkékhez és erősebben gátolják a PAF által indukált vörös vérlemezkék aggregációját;

- ezen túlmenően erősebben gátolják a PAF-(30 ng/kg x perc) indukált bronchusok konstrikcióját tengeri malacokon orális és parenterális alkalmazáskor és a hatás időtartama rendkívül hosszú (tengeri malacokon orális alkalmazáskor 15 óránál is hosszabb a hatás Időtartama).

A következő táblázat néhány kiválasztott vegyület és a vegyületekhez tartozó PAF által indukált vörösvérlemezkék aggregáció ját gátló értékeket mutatja be.

• · ·

Példa száma a PAF által indukált trombocita acroxecráció (zzmól)

0,049

0,023

0,084

0,037

Módszer és 35 év közötti egészséges férfi és nő véradóktól, akik a vérvétel előtt néhány napon keresztül nem vettek be gyógyszert (aszpirint vagy más, nem szteroid gyulladásgátlót) 200 ml vért vettünk nem pangó vénából, műanyag fecskendő segítségével, amelyben 3,8 %-os nátrium-citrát-oldat volt. A nátrium-citrát-oldat és a vér aránya 1:9. A citrát-tartalmu vért műanyag csövecskékben 150xg (= 1200 U/perc) és szobahőmérsékleten 20 percen keresztül centrifugáltuk (Heraeus Christ 124 asztali centrifuga).

A trombocita aggregáció in vitro mérését Born és Cross (1963) módszere szerint végeztük, emellett a TRP-hez állandó keverés közben aggregációt kiváltó szert (PAF) adtunk. A méréshez 1 ml-es műanyag küvettába, amelyben egy kis fémcsap volt (keverő, 1000 U/perc), 0,8 ml TRP-t és 0,2 ml módosított Tyrode-oldatot (lásd az alábbiakban) adtunk. A vizsgálandó anyagot 10 μΐ térfogatnyi mennyiségben adtuk hozzá, az aggregáció kiváltása előtt 2-3 perccel. Oldószerként vagy dimetil-szulfoxidot és vizet, vagy hígított hidrogénklorid-oldatot alkalmaztunk. A kontrolianyag ezen oldószer megfelelő térfogatát tartalmazta. A kiin • · dulási abszorpció regisztrálása után (2-3 perc) indukáltuk az aggregációt. 10 μΐ térfogatú PAF-oldatot (5x10 mól;

Bachem Feinchemikalien cég) adtunk a küvettához.

A módosított Tyrode-oldat összetétele a következő: 136,9 mM NaCl; 2,68 mM KC1; 0,5 mM MgCl₂; 1,8 mM CaCl₂; 0,42 mM NaH₂PO4; 5,55 mM glükóz és 11,9 mM NaHCC>3.

A vegyület hatásának megítéléséhez az első aggregáclós hullám maximumát használtuk fel. Az aggregáció kiváltóval indukált maximális abszorpciót (= aggregáció 100 %) egyidejűleg egy párhuzamos vizsgálati anyaggal (az aggregométer második csatornájába) minden vizsgálati anyaggal együtt bevezettünk és 100 %-os értékként alkalmaztuk. A vizsgálati anyaggal elért hatás aggregációs értékét mint a kontrollérték (párhuzamosan bevezetett anyag) százalékát adtuk meg. Az eljárás segítségével a koncentrációk függvényében elért hatásgörbéjét szúrópróbák elvégzésével, amelyek száma n = 4 volt, határoztuk meg, és igy az IK5Q értékeket (az a koncentráció, amelynél 50 %-os aggregáció gátlást értünk el) kiszámítottuk.

Az új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ha) vagy egy (Ilb) általános képletű karbonsavat, ahol R jelentése hidroxilcsoport, R^, R₂, R3, R4, R5', R5 jelentése a fentiekben megadott,

a) egy megfelelő aminnal reagáltatunk karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében, vagy

b) a szabad savat savhalogeniddé vagy savanhidriddé alakítjuk és ezt követően egy megfelelő aminnal reagáltatjuk.

• · · · • · · • ·

A szabad savat aminnal karbodiimid, például ciklohexil-karbodiimid jelenlétében, adott esetben hidroxi-benztriazol segítségével, vagy karbonil-diimidazol segítségével inért oldószerben, mint dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, stb. reagáltatjuk, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten .

Az amin és a savhalogenid vagy savanhidrid reakcióját inért oldószerben, mint dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy megfelelő szénhidrogénben, mint benzolban vagy toluolban végezzük, szobahőmérséklet és a reakció forráspontja közötti hőmérsékleten, emellett adott esetben savmegkötőszer, mint nátrium-karbonátot, nátrium-hldrogén-karbonátot vagy tercier szerves bázist, például piridint vagy trietil-amint adunk hozzá.

Savhalogenidet, illetve savanhidridet úgy állíthatunk elő szabad savból, hogy a savat tionil-halogeniddel vagy foszfor-trihalogenid-oxiddal, illetve a sav alkálifémsóját reagáltatjuk acetil-kloriddal vagy klór-hangyasav-kloriddal.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk azonos eljárással, amely a technika állásában is szerepel.

A 194 416 számú európai szabadalmi leírás és a 230 942 számú és a 254 245 számú európai szabadalmi bejelentés szerint a szintézist egy megfelelő (II) általános képletű karbonsavészterből kiindulva végzik, ahol R jelentése C00-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, ezt követően a karbonsavat elszappanositják, és az alábbi reakciók szerint végzik

A megfelelően helyettesített (Illa) általános képletű vagy • · a (Ilid) általános képletű diazepin-tion-származékokból kiindulva - amelyeknél a (Illb) általános képletű vegyületek adott esetben optikailag aktivak, mégpedig a 5- vagy 6-tagu karbociklusos gyűrűn kiralitáscentrum van, a 39 09 012.4 számú német szabadalmi bejelentés, illetve a megfelelő 90 104 890.0 számú európai szabadalmi bejelentésnek megfelelően, vagy pedig a diazepin gyűrűn magával hozhatja - ahol R, R3, R4, R5, A, I és Z jelentése a (II) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, a (Illa) és a (Illb) általános képletű karbonsavésztereket, ahol R jelentése alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy

A) abban az esetben, ha X jelentése nitrogénatom,

a) egy R1-CONHNH2 általános képletű savhidraziddal reagáltatjuk, vagy

b) vagy hidrazinnal, megfelelő (IVa) vagy (IVb) általános képletű hidrazono-vegyületté alakítjuk, és ezt követően Rl-CO-Hal általános képletű savhalogeniddel vagy R1-C(OR')3 általános képletű ortoészterrel, ahol

R' jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, reagáltatjuk, vagy

B) abban az esetben, ha X jelentése-^C-H vagy^C-alkil-csoport,

a) egy R'i-C=C-CH2~NH2 általános képletű amino-alklnnal reagáltatjuk, ahol

R'l jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport vagy

b) egy H2NCH2-CR1 (OR')2 általános képletű a-amino-aldehid-alkil-acetállal vagy a-amino-keton-alkil-ketállal reagáltatjuk, ahol Rj_ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R' jelentése rövid szénláncu alkilcsoport.

Ezt követően kívánt esetben (I) tipusu vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, bázis jelenlétében halogénezőszerrel, mint klórral vagy brómmal olyan (I) általános képletü vegyületté alakítunk, ahol R^ jelentése halogénatom, mint klóratom vagy brómatom.

Ezt követően kívánt esetben az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R]_ jelentése halogénatom, olyan (I) általános képletü vegyületté alakíthatunk, ahol R| jelentése 1-4 szénatomos alkoxícsoport, úgy, hogy megfelelő alkoholáttal reagáltatva alakítjuk át.

A a) eljárás szerint a (III) általános képletü tion és egy savhidrazid reakcióját inért szerves oldószerben végezzük, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, vagy egy megfelelő szénhidrogénben, mint például benzolban vagy toluolban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között. A végtermék elkülönítését ismert módszerekkel végezzük, mint például kristályosítással.

A b) eljárás szerint a (III) általános képletü tion és a hldrazin reakcióját’ inért szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban, halogénezett szénhidrogénben, mint diklór-metánban, megfelelő szénhidrogénben végezzük, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A keletkező hidrazin-1,4-diazepineket a szokásos eljárással • · • ·· · « • · · · • · · · különíthetjük el, azonban a továbbiakban közvetlenül is feldolgozhatjuk .

Az ezt követő savhalogeniddel vagy ortoészterrel végzett reagáltatást inért szerves oldószerben, mint halogénezett szénhidrogénben, ciklusos vagy alifás észterekben végezzük, azonban oldószer nélkül közvetlenül is elvégezhetjük. A (la) általános képletű végtermék elkülönítését ismert módszerekkel, például kristályosítással végezzük.

Amennyiben az optikai aktivitás a 39 09 012.4 számú német szabadalmi bejelentés szerinti szintézis műveletei során nem alakul ki, a végterméket önmagában ismert módon enantiomerekké hasíthatjuk. Ez megfelelő királis oszlopon történik.

1. példa

4- (2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f] [l,2,4]-triazolo[4,3-a]-[1,4]diazepino-2-(2-etil)-karbonsav-propil-(4-trifluor-metil-benzil)-amid (1. képletű vegyület)

4,6 g (0,068 mól) imidazolt 50 ml diklór-metánban oldunk és lassan 2 g (1,2 ml) tionil-kloriddal elegyítjük. Ehhez 10-15 perc alatt 15-20 °C hőmérsékleten, 6,5 g (0,017 mól) 4-(2-klór-fenil)-9-metil-H-tieno[3,2-f][1,4]-diazepino-2-(2-etil)-karbonsavat adunk [Bechtel, W.D. és Weber, K.H.: J. Pharmac. Sci. 74 (1985)

1265] és 15-20 percen keresztül keverjük. A keletkezett imidazolidhoz 3,6 g (0,017 mól) N-propil-(4-trífluor-metil-benzil)-amint adunk és 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk és kétszer 50-50 ml vízzel kirázzuk.

A szárított diklór-metános fázisból bepárlás után olajat kapunk, amely éter hozzáadása után kikristályosodik. A hozam 5,8 g;

op.: 182-183°C.

iH-NMR (CDC1₃): 5 = 7,62-7,14 (8H, m, aril-H); 6,45, 6,39 (1H, 2s, tiofén-H); 4,92 (2H, s, CH2“7-gyürü); 4,64, 4,56, (2H, 2s, N-CH₂-aril); 3,42-3,06 (4H, m, CH₂-tiofén; N-CH₂CH₂CH₃); 2,74, 2,59 (2H, 2t, J = 6Hz, CH₂-C=O);

2,69 (3H, s, CH₃-triazol); 1,52 (2H, m, N-CH₂CH₂C-CH₃);

0,87 (3H, m, N-CH₂CH₂CH₃).

A N-propil-N-(4-trifluor-metil)-benzil-amint a következőképpen állíthatjuk elő:

g (0,057 mól) 4-trifluor-metil-benzaldehidet jéghütés és keverés közben 100 ml etanolban lévő, 3,8 g (0,065 mól) propil-aminhoz adjuk. 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd ismét jéggel hütjük és lassan 10-15’C hőmérsékleten

1,4 g (0,036 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Ezt kővetően 30 percen keresztül szobahőmérsékleten és 1 órán keresztül 3540°C-on keverjük. A pH értékét 2n hidrogén-klorid-oldattal 5-re állítjuk be és az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz hígított ammónium-hidroxid-oldatot adunk, amíg lúgos reakciót nem kapunk, és az amint többször etil-acetáttal kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot vákuumban ledesztilláljuk (forráspont o,15^{: 63}°C).

···

ÍH-NMR-spektrum (CDCI3): δ - 7,49 (4Η, m, aril-H); 3,84 (2H, 2s,

N-CH₂-aril); 2,59 (2H, t, J = 6 Hz, N-CH₂CH₂-CH₃); 1,54 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 1,46 (1H, S, széles, NH);

0,93 (3H, t, J - 6 Hz, N-CH₂CH₂-CH₃) .

2. példa

S(-) -3-(Benzil-propil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-cíklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3— -a][1,4]-diazepin (2 képletű vegyület)

1,5 g (0,0038 mól) S(-)-3-karboxi-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin [39 09 012.4 számú német szabadalmi bejelentés és 90 104 890.0 számú európai szabadalmi bejelentés] 20 ml dimetil-formamidban oldunk, illetve szuszpendálunk és 0-10°C hőmérsékleten 0,6 g (0,004 mól) N-propil-benzil-amint, 0,61 g hidroxi-benztriazol és 0,91 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá.

órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 1 éjszakán keresztül hűtőszekrényben hagyjuk állni, és ezt követően leszivatjuk a kicsapódott karbamidot. A szürletet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és 20 ml vízzel kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és ismét bepároljuk. Szűrés után szilicium-dioxid oszlopon (eluálás diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyével) tisztítjuk, az eluátumot bepároljuk, és izopropanolban átkristályositjuk. így 1,8 g kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 128-130°C, [α]²θρ= ··· * • · · ·· 4·

-20,9° (1 %, metanol).

A cím szerinti vegyület optikai tisztasága legalább 99 %-os, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határozunk meg, királis poliamid oszlopon.

ÍH-NMR-spektrum (CDC1₃): δ = 7,45-6,97 (9H, m, aril-H); 4,90 (2H, s, széles, CH₂-7-gyürü); 4,56, 4,59 (2H, 2-AB-rendszer,

N-CH₂-aril); 3,88-2,98 (5H, m, N-CH₂-CH₂CH₃; CH-C=O;

tiofén-CH₂-2); 2,70; 2,68 (3H, 2s, CH₃-triazol); 2,55-1,90 (2H, m, tiofén—CH₂—3); 1,52 (2H, m, N-CH₂CH₂CH3).

3. példa (+/-)-3-[4-(metoxi-benzll)-metil-amino-karbonil] -5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin (3 képletű vegyület)

1,5 g (0,0038 mól) racém 3-karboxi-5-(2-klór-fenil-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triaziolo-[4,3-a][1,4]diazepin 0,5 g tionil-klorid 50 ml diklór-metánnal hígított oldatához adunk és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Jéghütés közben lassan 4-metoxi-benzil-metil-amint adunk hozzá, amig a pH-értéke 6 lesz. 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, kétszer 20-20 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk, ledesztilláljuk az oldószert és szilicium-dioxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 1,6 g cim szerinti vegyületet kapunk.

lH-NMR-spektrum (DMS0-d6): δ = 7,45-6, 78 (8H, m, aril-H); 4,80 (2H, AB-rendszer, CH2~7~gyürü); 4,39 (2H, s, N-CH2~aril); 3,87 (1H, m, CH-OO); 3,75 (3H, s, OCH₃); 3,15 (2H, m, CH₂-2); 2,79 (3H, s, N-CH₃); 2,59 (3H, s, CH₃-triazol);

2,19 (2H, m, CH₂-4).

A következő vegyületeket az eddig ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő:

4. példa

S(-) -3-(Benzil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metll-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin (4 képletű vegyület) [a]d = -37,4° (1 %, metanol).

ÍH-NMR-spektrum (CDC1₃): δ = 7,47-7,14 (9H, m, aril-H);

5,89 (1H, 7, J = 5 Hz, NH); 4,88 (2H, s, széles, CH₂-7gyürü); 4,40 (2H, m, CH2-aril); 3,43-3,09 (3H, m, O=C-CH-CH₂); 2,68 (3H, s, CH₃-triazol); 2,50-2,06c (2H, m, CH2~4-5-gyürü).

5. példa

S(-)-3-(Benzil-metil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] -[1,4]diazepin (5 képletű vegyület) [a]p - - 31,4° (1 %, metanol); olvadáspont:202-204°C.

¹H-NMR (DMS0-d6): <T= 7,47-7,06 (9H, m, aril-H); 4,80 (2H,

AB-rendszer, CH₂-7-gyűrű); 4,47 (2H, s, N-CH₂); 3,87 (1H, m, CH~C=O); 3,17 (2H, m, CH₂-2); 2,83 (3H, s, N-CH₃); 2,59 (3H, s, CH₃-triazol) ; 2,20 (2H, m, CH₂~4).

6. példa

S(-)-3-(Benzil-etil-amino-karbonil) -5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4Jdiazepin (6 képletű vegyület) [a]_D = - 27,6° (1 %, metanol); olvadáspont: 204-205°C.

¹H-NMR (CDC1₃):cT= 7,47-7,00 (9H, m, aril-H); 4,89 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű); 4,56; 4,47 (2H, 2 AB-rendszer, NCH₂-aril); 3,87-2,93 (5H, m, N-CH₂-CH₃, NCOCH~CH₂(2));

2,70; 2,68 (3H, 2s, CH^triazol) ; 2,57-2,00 (2H, m, CH₂(4); 1,07 (3H, t, J = 6 Hz, N-CH₂~CH₃) .

7. példa

S(-)-3-(Benzil-butil-amino-karbonil) -5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a ] [1,4Jdiazepin (7 képletű vegyület) [a]p - - 24,5° (1 %, metanol);

¹H-NMR (CDCl₃):cf= 7,47-7,01 (9H, m, aril-H); 4,89 (2H, s, széles,,CH₂-7-gyűrű); 4,56; 4,49 (2H, 2 AB-rendszer, N-CH₂-aril) ; 3,88-2,93 (5H, m, N-CH₂(CH₂(2)-CH₃);

O=C-CH-CH₂ (2) ) ; 2,70; 2,68 (3H, 2s, CH^triazol) ;

2,54-2,01 (2H, m, CH₂(4); 1,60-1,13 (4H, m, N-CH₂CH₂CH₂CH₃) ;

0,88 (3H, t, J= 7 Hz, N-(CH₂)₃~CH₃).

8. példa

S (-)-3-(Benzil-izopropil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin (8 képletű vegyület) [a]d = 17,5’ (1 %, metanol);

¹H-NMR (CDC1₃) : <T= 7,47-7,06 (9H, m, aril-H); 4,87 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű); 4,82 (1H, qu, J=6 Hz, N-CH);

4,47; 4,40 (2H, 2-AB-rendszer, N-CH₂-aril) ; 4,11-2,93 '' (3H, m, O=C-CH-CH₂ (2) ) ; 2,69; 2,67 (3H, 2s, CH-^-triazol) ;

2,50-1 , 79 (2H, m, CH₂(4) ) ; 1,10 (4H, m, (CH₃(2)-CH-) .

9. példa

S (-)-3-(Benzil-ciklopropil-amino-karbonil)-5- (2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (9 képletű vegyület) [ct]_D ⁼ 27,8° (1 %, metanol);

¹H-NMR (CDC1₃) : <T= 7 ,46-7,02 (9H, m, aril-H); 4,90 (2H, s, széles, CH₂~7-gyűrű); 4,56 (2H, AB-rendszer, N-CH₂-aril);

4,26 (1H, m, O=C-CH); 3,24 (2H, m, CH₂(2)); 2,70 (3H, s, CH₃~triazol); 2,51-2,03 (3H, m, CH₂(4)); 0,93-0,62 (4H, m, (CH₂-CH₂ ciklopropán).

10. példa

S (-)-3-(Dibenzil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a ] - [1,4]diazepin (10 képletű vegyület) [α]ρ ~ “ 27,8° (1 %, metanol);

¹H-NMR (CDC1₃) : J~= 7,45-6 ,96 ( 14H, m, aril-H); 4,89 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű); 4,57; 4,39 (4H, 2-AB-rendszer, N-(CH₂(2)); 3,88-2,99 (3H, m, O=C-CH-CH₂(2)); 2,69 (3H, s, CH^-triazol); 2,58-1,98 (2H, m, CH₂(4)).

11. példa /

S(-)-3-(Benzil-allil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta [4,5]tieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4 ] diazepin (11 képlett! vegyület) [a]o = - 21,1’ (1 %, metanol);

¹H-NMR (DMS0-d6) : cT= 7,45-7,05 (9H, m, aril-H); 5,65 (1H, m,

H=C); 5,03 (2H, m, =CH₂); 4,80 (2H, AB-rendszer,

N-CH₂-aril) ; 4,84 (3H, m, O-C-CH, N-CH₂~CH = ) ; 3,15 (2H, m, CH₂(2)) ; 2,59 (3H, s, CH^triazol) ; 2,18 (2H, m, CH₂ (4) ) .

12. példa (+/-)-3-(Benzil-propargil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil~7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]diazepin (12 képletű vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃): cT= 7,46-7,00 (9H, m, aril-H); 4,87 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű) ; 4,19 (2H, AB-rendszer, N-CH₂~O) ;

4,62; 4,64 (2H, AB-rendszer, N-CH₂~aril); 3,75-2,98 (3H, m, O=C-CH-CH₂(2)) ; 2,70; 2,68 (3H, 2s, CH-^-triazol) ;

2,62-1,92 (2H, m, CH₂(4)); 2,26; 2,21 (1H, 2t, J=1Hz,

HOC) .

13. példa

S (-)-3-[ (4-Fluor-benzil)-propil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil) -10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4 ]diazepin, (13 ' képletű vegyület) [a]_D - “ 21,3° (1 %, metanol);

¹H-NMR (CDC1₃) : (£= 7,4 5-6,88 (8H, m, aril-H) ; 4,89 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű); 4,51, 4,45 (2H, 2-AB-rendszer, N-CH₂-aril) ; 3,86-2,92 ( 5H , m, N-CH₂CH₂CH₃, O=C-CH-CH₂(2) ) ; 2,70; 2,68 (3H, 2s, CH₃~triazol) ; 2,51-2,03 (2H, m, CH₂(4) ) ;

1,50 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃) ; 0,85 (3H, m, N-CH₂CH₂-CH₃) .

14. példa

S (-)-3-[ (4-Klór-benzil)-propil-amino-karbonil] - 5-(2-klór-fenil) -10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f] [ 1,2,4)triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (14 képletű vegyület) [a]p ~ “ 21,1° (1 %, metanol);

¹H-NMR (DMSO-d6) : <T = 7,46-7,03 (8H, m, aril-H); 4,80 (2H,

AB-rendszer, N-CH₂-7-gyűrű) ; 4,46 (2H, AB-rendszer, N-CH₂-aril) ; 3,83 (1H, m, O=C-CH) ; 3,17 (4H, m, N-CH₂CH₂-CH₃; CH₂(2)); 2,59 (3H, s, CH^triazol) ;

2,15 (2H, m, CH₂(4)); 1,43 (2H, m, N-CH₂-CH₂CH₃);

0,77 (3H, m, N-CH₂CH₂CH₂).

15. példa

S (-) -3- [(4-Metil-benzil)-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil) -10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4 ] diazepin (15 képletű vegyület) [a]p ~ - 35,6° (1 %, metanol);

¹H-NMR (CDC1₃):<T= 7,45-7,03 (8H, m, aril-H); 6,24 (1H, t, J=6 Hz, NH); 4,82 (2H, s, széles CH₂~7-gyűrű); 4,34 (2H, C.CH₂~aril); 3,44-3,07 (3H, m, O=C-CH-CH₂(2)); 2,64 (3H, s, CH₃-triazol); 2,33 (3H, s, CH₃-aril); 2,50-2,02 (2H, m, CH₂(4)).

16. példa

S (-)-3-[ (4-Metil-benzil)-metil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (16 képletü vegyület) [a]p = - 31,4° (1 %, metanol);

¹H-NMR (CDC1₃) : <T = 7,45-6 ,89 (8H , m, aril-H); 4,87 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű) ; 7,51, 4,44 (2H, 2 AB-rendszer, N-CH₂-aril) ; 3,88-2,93 (3H, m, O=CH-CH₂ (2)) ; 2,93,

2,87 (3H, 2s, N-CH₃) ; 2,70 , 2,68 (3H, 2s, CH₃~triazol); 2,37, 2,34 (3H, 2s, CH₃-aril); 2,55-2,02 (2H, m, CH₂(4)).

17. példa

S (-)-3-[ (4-Trifluor-metil-benzil)-metil-amino-karbonil]-5- (2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (17 képletü vegyület) [a]p = - 33,0° (1 %, metanol);

¹H-NMR (CDC1₃) : cT= 7,66-7,14 (8H, m, aril-H); 4,91 (2H, s,

CH₂~7-gy űrű) ; 4,59, 4,61 (2H, 2-B-rends zer , N-CH₂-aril) ;

3,89-2,92 (3H, m, OC-CH-CH₂(2)); 2,95, 2,89 (3H, 2s, N-CH₃) ; 2,70 , 2,68 ( 3H, 2s, CH-j-triazol) ; 2,56-2,04 (2H, m, CH₂ (4)) .

18. példa

S(-) -3-[(4-Trifluor-metil-benzil) -propil-amino-karbonil] -5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno [3,2—f]— [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (18 képletű vegyület) g (0,109 mól) S (-)-3-karboxi-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[ 4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]diazeplnt 250 ml dimetil-formamiddal elegyítünk.

Ezt követően 20 °C körüli hőmérsékleten 18,3 g (0,12 mól) hidroxi-benzotriazolt, 23,7 g (0,109 mól) Ν-4-trifluor-metil/

-benzil-N-n-propil-amint és 25,6 g (0,125 mól) diciklohexil-karbodiimidet (DCCI) és további 250 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. 24 órán keresztül hagyjuk reagálni. Ezt követően 5°C-ra lehűtjük és szűrjük. A szürletet 500 ml vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kovasavgél/szén-en át szűrjük. A szokásos feldolgozás után etanol és diizopropil-éter 1:1 arányú elegyében átkristályositjuk, 50 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályként. 3ρ[_ρΑρ__Γθ_ζθρ|-_0Γ kötődésének értéke, amelyet humán trombociták alkalmazásával határoztunk meg, Kp = 1,8 nMol/liter. (Ezt a módszert például a 368 175 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.) [a]p ~ “ 26,3° (1 %, metanol); op.: 144°C.

¹H-NMR (CDC1₃) : <T= 7,64-7,14 (8H, m, aril-H) ; 4,87 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű); 4,61, 4,55 (2H, 2AB-rendszer, n-CH₂-aril) ; 3,90-2,95 ( 5H, m, OC-CH-CH₂, N-CH₂-CH₂-CH₃) ; 2,69 , 2,67 (311, 2s, CH₃-triazol) ; 2,50-1 , 93 (2H, m, CH₂(4)); 1,52 (2H, m, N-CH₂~CH₂-CH₃) ; 0,85 (3H, m, N-CH₂~CH₂-CH₃) .

• · ·

A kiindulási vegyületként ismertetett karbonsav szintézise a technika állásából ismert, például a 388 789 számú európai szabadalmi bejelentésből.

18a. példa (+/-)-3-[(4-trifluor-metil-benzil)-propil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f]- [1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

A 18. példával azonos eljárással a racém 3-karboxi-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepinből és Ν-4-trifluor-metil-benzil-N-n-propil-aminból a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf, fehér porként.

18b. példa

R(+)-3-[(4-trifluor-metil-benzil)-propil-amino-karbonil]-5(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő a megfelelő R(+)-karbonsavból kiindulva.

[a]p = + 26,0 ° (1 %, metanol).

• · • · · · · « · · ·

19. példa

S(-)-3-((4-Metil-szulfonil-benzil)-propil-amino-karbonil]-5- (2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f]- [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (19 képletű vegyület) [a]_D = ^- 27,8° (1 %, metanol).

¹H-NMR (CDC1J : 7,95-7,21 (8H, m, aril-H); 4,92 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű) ; 4,63 , 4,57 ( 2H, 2AB-rendszer,

N-CH₂-aril) ; 3,92-2,98 (5H, m, O=C-CH-CH₂(2) , N-CH₂-CH₂-CH₃) ;

3,07 , 3,05 (3H, 2s, SO₂CH₃); 2,70 , 2,68 (3H, 2s, CH₃~ -triazol); 2,54-2,10 (2H, m, CH₂(4)); 1,52 (2H, m, N-CH₂~ -CH₂-CH₃); 0,85 (3H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃).

20. példa (+/-)-3-[ (2-hidroxi-benzil)-propil-amino-karbonil]-5- (2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f]- [1.2.4] -triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin (20 képlett! vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃):cT⁼ 5,47-6 ,74 (8H, m, aril-H); 4,88 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű) ; 4,42 (2H, AB-rendszer, N-CH₂~aril) ; 3,73-3,01 (5H, m, O=C-CH₂(2), N-CH₂-CH₂-CH₃) ; 2,46 (3H, s, CH₃-triazol); 2,50-1,96 (2H, m, CH₂(4), 1,58 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃); 0,90 (3H, m, N-CH₂-CH₂“CH₃);

9,40 (1H, s, OH) .

21. példa (“*/—)—3 — (f enetil-propil-amino-karbonil ] - 5- (2-klór-fenil) -10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f] [ 1,2,4]-triazolo- l4,3-a][1,4]diazepin (21 képletű vegyület) • · ·

¹H-NMR (CDC1₃):cT= 7,47-6,99 (9H, m, aril-H); 4,84 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű) ; 3,67-2,73 (9H, m, N-CH₂-CH₂-aril, N-CH₂-CH₂-CH₃ , O=C-CH-CH₂(2) ) ; 2,69 , 2,68 (3H, 2s, CH₃~ -triazol); 2,46-1,83 (2H, m, CH₂(4)); 1,50 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃) ; 0,85 (3H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃) .

22. példa

S(-)-3-[(2-furfuril-metil) -propil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno [3,2-f][ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a] [ 1,4 ]diazepin (22 képlett! vegyület) [a]β = - 14,5° (1 %, metanol).

¹H-NMR (CDCl₃):cT= 7,46-6,11 (7H, m, aril-H, furán-H) ;

4,88 (2H, s, széles, CH₂-7~gyűrű); 4,52, 4,37 (2H, 2AB-rendszer, N-CH₂~furán) ; 3,90-3,05 ( 5H, m, O=C-CH-CH₂(2), N-CH₂-CH₂~CH₃); 2,69 (3H, s, CH₃-triazol); 2,55-1 ,96 (2H, m, CH₂(4)); 1,46 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃) ;

0,83 (3H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃) .

23. példa

S(—)—3—[(2-tienil-metil)-propil-amino-karbonil]-5- (2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno [3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (23 képletű vegyület) [α]θ ⁼ “ 25,8° (1 %, metanol).

• · · ¹H-NMR (CDCl^) : ίΓ = 7,43-6,78 (7H, m, aril-H, tiofén-H) ;

4.89 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű) ; 4,67 , 4 ,59 ( 2H,

2AB-rendszer , N-CH₂~tiofén); 3,74-3,14 ( 5H , m, O=C-CH-CH₂ ( 2) , N-CH₂~CH₂-CH₃) ; 2,70 (3H, s, CH₃~tr iazol) ;' 2,57-1 , 9 5 ( 2H , m, CH₂(4)); 1,52 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃); 0,86 (3H, m, N-CH₂-CH₃).

24. példa

R(+)-3-[ (4-Trif luor-metil-benzil) -metil-amino-karbonil ] -5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno [3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (24 képletű vegyület) [a]p ^{= +} 30,2° (1 %, metanol).

¹H-NMR (CDC1₃) : 7,65-7,09 (8H, m, aril-H); 4,88 (2H, s, széles, CH₂~7-gyűrű) ; 4,61, 4,56 (2H, 2AB-rendszer,

N-CH₂-aril) ; 3,90-2,98 (3H, m, O=C-CH-CH₂(2)) ; 2,95,

2.90 (3H, 2s, N-CH₃) ; 2,70 , 2,68 (3H, 2s, CH₃-triazol) ;

2.54- 2,07 (2H, m, CH₂(4)).

25. példa (+/-)-3-(Benzil-metil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil) -10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f] [1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (25 képletű vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃):S* = 7,47-7,00 (9H, m, aril-H); 4,92 (2H, s, széles, CH₂~7-gyűrű) ; 4 , 56 , 4 , 50 ( 2H, 2AB-rendszer, N-CH₂-aril) ; 3,88-2,93 (3H, m, O=C-CH-CH₂(2)) ; 2,94,

2,86 (3H, 2s, N-CH₃) ; 2,71, 2,69 (3H, 2s, CH-j-triazol) ;

2.55- 2,02 (2H, m, CH₂(4)).

• ·

26. példa (+/-)-3-(Benzil-propil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1, 4Jdiazepin (26 képletű vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃):<T*= 7,47-7,00 (9H, m, aril-H) ; 4,90 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű); 4 ,56 , 4 ,47 (2H, 2AB-rendszer, N-CH₂-aril) ; 3,88-2,93 (5H, m, O=C-CH-CH₂ (2) , N-CH₂-CH₂-CH₃); 2,70, 2,68 (3H, 2s, CH₃-triazol);

2,57-1,80 (2H, m, CH₂(4)); 1,52 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃); 0,85 (3H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃) .

27. példa (+/-)-3-(Benzil-metil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,3]-imidazolo[1,2-a][1,4]diazepin (27 képletű vegyület) ^H-NMR (DMSO-d6) : 7,45-7,00 ( 1 1H, m, aril-H, imidazol-H);

4,70 (2H, AB-rendszer, CH₂~7-gyűrű); 4,46 (2H, s, N-CH₂~ -aril); 2,81 (3H, s, N-CH₃); 3,83 (1H, m, O=C-CH);

3,12 (2H, m, CH₂(2)) ; 2,15 (2H, m, CH₂(4)).

28. példa (+/-)-4-(Benzil-metil-amino-karbonil]-6-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tétrahidro-8H-[1]-benzotieno[3,2-f][1,3]-imidazo[1,2-a][1,4]diazepin (27 képletű vegyület) ¹H-NMR (DMSO-Ő6) : = 7,45-7,02 (9H, m, aril-H); 6,78 (1H, qu, J = 0,5 Hz, HC) ; 4,42 (2H, AB-rendszer, N-CH₂~aril) ;

• ·♦

4,68 (2Η, s, széles, CH₂~7~gyűrű); 2,93-2,69 (3H, m, O=C-CH, CH₂(2)); 2,38 (3H, d, J=0,5 Hz,

CH₃-imidazol) ; 2,07-1 ,67 (4H, m, CH₂(3), CH₂(5).

Olvadáspont: 159-160°C.

29. példa (+/-)-3-(4-[(4-Trifluor-metil-fenil)-etano ]-benzil-propil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin (29 képlett vegyület) ¹H-NMR (DMSO-d6): cT= 7,62-6,95 (1 2H, m, aril-H); 4,47 (2H,

AB-rendszer, N-CH₂-aril); 4,41 (1H, m, CH-7-gyűrű);

3,83 (1H, m, O=C-CH) ; 3,28-2,40 ( 10H, m, aril-CH₂-CH₂) , N-CH₂-CH₂-CH₃, CH₂(2), CH₂(4)); 1,40 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃) ;

1,89 (3H, d, J=6 Hz, CH-CH₃); 0,74 (3H, m, N-CH₂-CH₂~CH₃).

30. példa (+/-)-3-(4-[2-(3,4,5-trímetoxi-fenil)-etano ]-benzil-amino-karbonil) -5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta-[4,5]tieno-[3,2-f ][1,2,4]triazolo)[4,3-a][1,4]diazepin (30 képlett vegytlet) ^H-NMR (DMSO-d6) : (Γ = 7,57-6,97 (1 2H, m, aril-H); 4,98 (2H,

AB-rednszer, CH₂-7-gyűrű); 4,43 (2H, AB-rendszer, N-CH₂-aril) ; 3,83 (1H, m, O=C-CH) ; 3,26-2,55 (8H, m, aril-CH₂-CH₂ , N-CH₂-CH₂-CH₃, CH₂(2)); 2,59 (3H, s, CH₃-triazol); 2,20 (2H, m, CH₂(4)); 1,40 (2H, m, N-CH₂-CH₂~CH₃); 0,75 (3H, m, N-CH₂~CH₂-CH₃).

*<·

31. példa

3- [(4-Hidroxi-fenetil)-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-10-metil-7H-ciklopenta-[4,5]tieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo-[4,3-a]-[1,4]diazepin (31 képletű vegyület) ¹H-NMR (DMSO-d6): <T= 7,93 (1H, t, J=7Hz, NH); 7,52-6,59 (8H, m, aril-H); 9,26 (1H, s, OH); 3,61-2,93 (7H, m, O=C-CH-CH2(2) , N-CH₂~CH₂) ; 4,76 (2H, s, széles, CH₂-7-gyűrű) ;

2,61 (3H, s, CH₃-triazol); 2,09 (2H, m, CH₂(4)).

32. példa

4- (2-Klőr-fenil)-9-metil-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a] - [1.4] diazepino-2-(2-etano)-karbonsav-(4-fluor-benzil)-propil-amid (32 képletű vegyület) ¹H-NMR (CDC1 ) : cT= 7,4 5-6,89 (8H, m, aril-H); 6 ,43 , 6 , 37 (1H,

2s, tiofén-H) ; 4,92 (2H, s, CH₂-7-gyűrű); 4 ,53 , 4 ,45 (2H, 2s, N-CH₂-aril); 3,39-2,55 (6H, m, O=C-CH₂-CH₂, N-CH₂~ -CH₂-CH₃) ; 2,69 (3H, s, CH-^-triazol) ; 1,52 (2H, m, N-CH₂~ -CH₂~CH₃) ; 0,86 ( 3H , m, N-CH₂-CH₂-CH₃).

Olvadáspont: 176-178°C.

33. példa

4-(2-Klór-fenil)-9-metil-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a]- [1.4] diazepino-2- (2-etano)-karbonsav-(4-trifluor-metil-benzil) -propil-amid (33 képletű vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃) : cF= 7,62-7,19 (8H, m, aril-H); 6 ,45 , 6 , 38 (1H,

2s, tiofén-H); 4,92 (2H, s, CH₂~7-gy űr ű) ; 4,63, 4,56 (2H, 2s, N-CH₂-aril) ; 3,40-2,52 (6H, m, O=C-CH₂~CH₂ , N-CH₂-CH₂-CH₃) ; 2,69 (3H, s, CH-^-triazol) ; 1,54 (2H, m,

N-CH₂-CH₂-CH₃); 0,88 (3H, m, N-CH₂~CH₂-CH₃).

Olvadáspont: 182-183°C.

44·· ·♦ • •4 ·· « · · · ·· ·♦

34. példa

4-(2-Klór-fenil)-9-metil-tieno-[3, 2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a]- [1.4] diazepino-2-(2-etano)-karbonsav-(4-trifluor-meti1-benzil)metil-amid (34 képletű vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃): = 7,64-7,14 (8H, m, aril-H); 6,46, 6,39 (1H,

2s, tiofén-H) ; 4,93 (2H, s, CH₂~7-gyűrű) ; 4 ,64 , 4,56 (2H, 2s, N-CH₂-aril) ; 3,18 (2H, m, N-CH₂) ; 2,99, 2,93 (3H, 2s, N-CH^); 2,73, 2,70 (3H, 2s, CH^-triazol); 2,72 (2H, m, CH₂“ -tiofén).

35. példa

4-(2-Klór-fenil)-9-metil-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a]- [1.4] diazepino-2- (2-etano)-karbonsav-(4-metil-szulfonil-benzil)propil-amid (35 képlett vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃): = 7,93-7,21 (8H, m, aril-H); 6,45, 6,38 (1H,

2s, tiofén-H); 4,93 (2H, s, CH₂~7~gyűrű) ; 4,67, 4,59 (2H, 2s, N-CH₂-aril) ; 3,40-2,50 (6H, m, O=C-CH₂-CH₂, N-CH₂CH₂-CH₃) ; 3,05, 5,02 (3H, 2s, SO₂-CH₃) ; 2,70 (3H, s, CH^triazol) ;

1,54 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃); 0,87 (3H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃). Olvadáspont: 172-174°C.

36. példa

4-(2-Klór-fenil)-9-metil-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][ 1,4]diazepino-2-(2-etano)-karbonsav-[4-(4-trifluor-metil-fenil)etano]-benzil-propil-amid (36 képletű vegyület) ¹H-NMR (DMSO-d6) : = 7,57-7,08 (12H, m, aril-H); 6,45 (1H, s, tiofén-H); 4,78 (2H, s, CH₂~7-gyűrű); 4,45 (2H, s, N-CH₂“ -aril); 3,17-2,66 (10H, m, O=C-CH₂~CH₂, N-CH₂~CH₂-CH₃, • 4 • ·« « aril-CH₂-CH₂) ; 2,57 (3H, s, CH₃-triazol) ; 1,42 (2H, m,

N-CH₂~CH₂-CH₃) ; 0,76 (3H, m, N-CH₂-CH₂~CH₃) .

37. példa (+/-)-3-(Benzil-propil-amino-karbonil) -5-(2-klór-fenil)-7, 10-dimetil-7H-ciklopenta[4,5]-tieno [3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin (37 képletű vegyület) ¹H-NMR (CDC1₃) : = 7,48-6 , 98 (9H, m, aril-H) ; 4,54, 4,52 (2H, 2-AB-rendszer, N-CH₂-aril); 4 , 38 , 4 ,32 (1H, 2 qu,

J= 7Hz, N-CH-C=N); 3,86-2,98 (5H, m, N-CH₂CH₂CH₃; CH-C=O;

tiofén-CH₂~2); 2,69, 2,67 (3H, 2s, CH₃~triazol); 2,55-1,90 (2H, m, tiofén-CH₂-3) ; 2,03 , 1 , 85 (3H, 2s, J = 7Hz, CH^CH) ;

1,52 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 0,95 (3H, m, N-CH₂CH₂CH₃).

38. példa (+/-)-3-[(4-Trifluor-metil-benzil)-propil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-7,10-dimetil-7H-ciklopenta[4,5]tieno-[3,2-f][1, 2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin (38 képletű vegyület)

A 3-karboxi-5- (2-klór-fenil)-7,10-dimetil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepinből kiindulva, amelyet a megfelelő 3-metoxi-karbonil-vegyületből elszappanositással a 3'68,175 számú európai szabadalmi bejelentés 9. példája szerint állíthatunk elő, Ν-4-trifluor-metil-benzil-N-n-propil-aminnal a 18. példa szerinti eljárással reagáltatva a cim szerinti vegyületet kapjuk.

39. példa

3-S (-)-[ (4-Trifluor-metil-benzil)-propil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil) -7,10-dimetil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (39 képletű vegyület)

A S(-)-3-karboxi-5-klór-fenil-7,10-dimetil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinből indulunk ki és a 38. példa szerinti eljárással jutunk a cim szerinti vegyülethez.

A két enantiomert a 368 175 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint választhatjuk szét optikailag aktív savakkal.

így a 3-S (-)-[ (4-trifluor-metil-benzil)-propil-amino-karbonil ] -5- (2-klór-fenil)-7S-7,10-dimetil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepint és a

3-S (-)-[ (4-trifluor-metil-benzil)-propil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-7R-7,10-dimetil-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, valamint (+/-)-3-((4-trifluor-metil-benzil)-propil-amino-karbonil]-5-(2-klór-fenil)-7,7, 10-trimetil-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f ] - [1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepint kapjuk.

A 3-karboxi-5-(2-klór-feni1-7,7,1O-trimetil-ciklopenta[4,5]— tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinből kiindulva a 18. példa szerinti eljárással a cim szerinti vegyületet kapjuk.

A (la) általános képletű új vegyületek melegvérű állatoknak lokálisan, orálisan, parenterálisan, transzclermálisan vagy inha45 lálással adagolhatok. Az új vegyületek a szokásos gyógyszerformákban alkalmazhatók, amelyek lényegében inért gyógyszerészeti vivőanyagból és a hatóanyag effektiv dózisából állnak, mint például tabletták, drazsék, kapszulák, ostyatokok, porok, oldatok, szuszpenziók, inhalációs aeroszolok, kenőcsök, emulziók, szirupok, kúpok alakjában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos adagja orális alkalmazáskor 1 és 50, előnyösen 3 és 20 mg/adag, intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazáskor 0,01 és 50, előnyösen 0,1 és 10 mg egy adag esetében. Inhaláláskor az oldatok 0,01-1,0, előnyösen 0,1-0,5 % hatóanyagot tartalmaznak.

A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be közelebbről.

1. példa

Tabletták előállítása, amelyek 10 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak

Összetétel:

(I) általános képletű vegyület	10,0	mg
Kukoricakeményitő	57,0	mg
Tejcukor	48,0	mg
Poli(vinil-pirrolidon)	4,0	mg
Magnézium-sztearát	1^0	mg

120,0 mg

Előállítási eljárás

A hatóanyagot, a kukoricakeményitőt, a tejcukrot és a poli-(vinil-pirrolidon)-t összekeverjük és vizzel megnedvesitjük. A nedves keveréket 1,5 mm lyukméretü szitán átengedjük és körülbelül 45°C hőmérsékleten szárítjuk. A száraz granulátumot 1,0 mm szálközü szitán átengedjük és a magnézium-sztearáttal elkeverjük. A kész elegyet tablettázógépen, amelynek átmérője 7 mm, és osztőrovátkkal ellátott, tablettákká préseljük.

A tabletta súlya: 120 mg.

2. példa mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó drazsé

Összetétel:

(I) általános képletű vegyület (B)	5,0 mg
Kukoricakeményitö	41,5 mg
Tejcukor	30,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon)	3,0 mg
Magnézium-sztearát	0,5 mo

80,0 mg

Előállítási eljárás

A hatóanyagot, a kukoricakeményitőt, a tejcukrot és a poli(vinil-pirrolidon)-t jól összekeverjük és vizzel megnedvesitjük. A nedves masszát 1 mm szálközü szitán átengedjük és körülbelül 45°C hőmérsékleten szárítjuk, majd a kapott granulátumot ugyenezen a- szitán átengedjük. A magnézium-sztearátot hozzákeverjük és olyan tablettázógépbe töltjük, amely 6 mm átmérőjű domború drazsémagvakká préseli. Az így előállítót drazsémagvakat ismert módon egy réteggel bevonjuk, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat viasszal fényesítjük.

A drazsé súly: 130 mg.

3. példa mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazó tabletták

Összetétel:

(I) általános képletű vegyület (B)	50,0	mg
Kalcium-foszfát	70,0	mg
Kukoricakeményitő	35,0	mg
Tejcukor	40,0	mg
Poli(vinil-pirrolidon)	3,5	mg
Magnézium-sztearát	L5	ma

200,0 mg

Előállítás:

A hatóanyagot, a kalcium-foszfátot, a tejcukrot és a kukoricakeményitőt vizes poli(vinil-pirrolídon)-oldattal egyenletesen megnedvesitjük. A masszát 2 mm szálközü szitán átengedjük és 50°C-on szárítószekrényben szárítjuk, majd ismét szitán átengedjük. A lubrifikáns hozzáadása után a granulátumot tablettázógépben tablettázzuk.

4. példa mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó kapszulák

Összetétel:

(I) általános képletű vegyület

50,0 mg

Kukoricakeményitő

268,5 mg

Magnézium-sztearát

1,5 mg

320 mg

Előállítás:

A hatóanyagot és a kukoricakeményitőt összekeverjük és vízzel megnedvesitjük. A vizes masszát szitán átengedjük és szárítjuk. A száraz granulátumot ismét szitáljuk és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A végső keveréket 1-es nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük.

5. példa mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó kúpok

Összetétel:

(I) általános képletű vegyület 50 mg

Adeps solidus 1.650 mg

1700 mg

Előállítás

A kemény zsiradékot megolvasztjuk 40°C hőmérsékleten, hozzáadjuk a hatóanyagot és homogén diszperziót készítünk. 38°C-ra lehűtjük és enyhén előre lehűtött kúpformákba kiöntjük.

6. példa

Orális szuszpenzió, amelynek 5 ml-e 50 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz

Összetétel:

(I) általános képletű vegyület	50	mg
Hidroxi-etil-cellulóz	50	mg
Szorbinsav	5	mg
70 %-os szorbit	600	mg
Glicerin	200	mg
ízanyag	15	mg
Víz	ad 5	ml

Előállítás:

Desztillált vizet 70 °C hőmérsékletre hevítünk. Ebben oldjuk keverés közben a hidroxi-etil-cellulózt. A szorbit oldat és a glicerin hozzáadása után szobahőmérsékletre lehűtjük. Szobahőmérsékleten adjuk hozzá a szorbinsavat, az ízanyagot és a hatóanyagot. A szuszpenziót keverés közben légmentessé tesszük.

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Új (I) általános képletű tieno-diazepin-származékok, adott esetben racemátjaik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és ezek keverékei alakjában, valamint kívánt esetben terápiában alkalmazható savaddiciós sóik, ahol

   R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve, ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom;

   R₂ jelentése -Z-R_a általános képletű csoport,

   Z jelentése n-szénatomszámu egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, emellett Z adott esetben egy arilcsoporttal vagy még egy R_a általános képletű csoporttal lehet helyettesítve;

   n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9 vagy 10, emellett abban az esetben, ha Z jelentése alkenil- vagy alkinilcsoport, akkor n értéke > 1 és előnyösen 2, 3 vagy 4;

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy

   R₂ és R₃ együtt egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol

   A jelentése egyszeresen telítetlen, 5-, 6- vagy 7-tagu karbociklusos kondenzált gyűrűt jelent,

   I jelentése n-szénatomszámu egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport;

   m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, előnyösen 0;

   R_a jelentése (b) általános képletű csoport, ahol

   U és V jelentése egymástól függetlenül azonos vagy eltérő, egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos, előnyösen 2-3 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-6 szénatomos, előnyösen 3-4 szénatomos alkinilcsoport,

   Rg, jelentése hidrogénatom vagy (c) általános képletű csoport, vagy adott esetben helyettesített

   3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy

   5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;

   R7 jelentése (d) általános képletű csoport, vagy (e) általános képletű csoport, vagy adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;

   K és L jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyet- tesitett egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy az alábbi általános képletű csoportok egyike: -(F)o-1-E-(F)o_₁-H, (F)o_₁-N0₂,

   ^R8' / ^r8 / OP 1 -(F)q-i-N , -(F)_o_!-C-N, -(F)o-l-C, \ II \ II Rg 0 Rg 0

   R = 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   - (F)q_i~C- (1-8 szénatomos)-alkil, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol

   F jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport,

   0 0

   E = 0, S, N-R₈, C = 0, N-C-, C-N ^r8 ^r8

   0 0

   C-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy C-H,

   0 0 0 II II || S, S, S-NRq általános képletű csoport, II II 0 0

   F jelentése egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben helyettesített 1-8, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 2-8, előnyösen 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben helyettesített 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos alkinilcsoport;

   • «

   Rg és Rg jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos csoport, amelyek adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, helyettesített aminocsoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, előnyösen ciklopropilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal szubsztituáltak;

   Rg vagy Rg adott esetben egy vagy több, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített telített vagy telítetlen, szénatomon át kapcsolódó 5-, 6- vagy 7-tagu heterociklusos gyűrű, adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített cikloalkenilcsoport; vagy

   Rg és Rg jelentése, amennyiben szerkezetileg lehetséges a nitrogénatommal együtt, egy telitett vagy telítetlen, adott esetben egy vagy több, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-, 6vagy 7-tagu gyűrű, amely további heteroatomként nitrogénatomot’, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, emellett minden további nitrogénatom egy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, előnyösen metilcsoporttal;

   a és β értéke egymástól függetlenül 1, 2, 3, 4 vagy 5, emellett, ha a vagy β értéke egynél több, akkor K és L jelentése azonos, részben azonos vagy eltérő lehet;

   Rg jelentése szénatomhoz kapcsolódó telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagu heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, előnyösen piridilcsoport, tioféncsoport, furáncsoport, amely egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituenssel helyettesített, mint halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal, nitrocsoporttal, NRgRg általános képletű csoporttal, S—(1—4 szénatomos)-alkilcsoporttal;

   R7 jelentése szénatomhoz kapcsolódó telített vagy telítetlen

   5- vagy 6-tagu heterociklusos csoport, amely heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz előnyösen piridilcsoport, tioféncsoport vagy furáncsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituenssel lehet helyettesítve, mint halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal, nitrocsoporttal, NRgRg általános képletű csoporttal, S-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal;

   R4 jelentése fenilcsoport, emellett a fenilcsoport egy vagy több, előnyösen 2-es helyzetben metilcsoporttal, előnyösen halogénatommal, különösen előnyösen klóratommal vagy brómatommal, nitrocsoporttal, alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal lehet helyettesítve, piridilcsoport vagy tienilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy halogénatommal lehet helyettesítve;

   R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, ciklopropilesöpört, hidroxi-meti1-csoport;

   R*5 hidrogénatom, metilcsoport;

   X jelentése nitrogénatom, C-H-csoport, C-C^-csoport.
2. 2. (la) általános képletű tieno-diazepin-származékok, azzal jellemezve, hogy

   U jelentése egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3-4 szénatomos alkinilesöpört;

   V jelentése egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R5 jelentése a fentiekben meghatározott (c) általános képletű csoport, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, előnyösen hidrogénatom;

   R7 jelentése a fentiek szerint meghatározott (d) általános képletű csoport vagy (f) általános képletű csoport, piridinilcsoport, tien-2-il-csoport, furán-2-il-csoport és

   X jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport.
3. 3. (Ib) és (Ic) általános képletű tieno-diazepin-származékok, racemátjaik, valamint optikailag aktív izomerjeik alakjában, azzal jellemezve, hogy

   U jelentése egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3-4 szénatomos alkinilcsoport;

   V jelentése egyszeres kötés, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   Rg jelentése a fentiekben meghatározott (c) általános képletű csoport, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, előnyösen hidrogénatom;

   R7 jelentése a fentiek szerint meghatározott (d) általános képletű csoport, vagy (f) általános képletű csoport, piridinilcsoport, tien-2-il-csoport vagy furán-2-il-csoport és

   X jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport.
4. 4. Olyan (la), (Ib) és (Ic) általános képletű tieno-diazepin-származékok, ahol X jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy

   U jelentése egyszeres kötés, 1-4 szénatomos alkilcsoprot, propilcsoport, allilcsoport, propargilcsoport;

   V jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, CH2~csoport;

   Rg jelentése hidrogénatom, ciklopropilcsoport vagy (c) általános képletű csoport,

   R7 jelentése (d) általános képletű csoport vagy (g) általános képletű csoport, ahol

   K és L jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-szulfonil-csoport,

   COO-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, COO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, ciklopropilcsoport, SH-csoport, S—(1—4 szénatomos)-alkil-csoport;

   a értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1;

   β értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1;

   (K) _a jelentése előnyösen hidrogénatom, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom és (L) β jelentése előnyösen hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, CHgC^S-csoport, hidroxilcsoport, emellett (Κ)_α és (L)β előnyösen a fenilgyürü négyes helyzetében van'.
5. 5. (Ib) általános képletű tieno-diazepin-származékok S(-)-izomerjei, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése hidrogénatom és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadottak szerinti.
6. 6. Gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igéypontok bármelyike szerinti egyik vegyületet tartalmazza.
7. 7. 1-5. igénypont bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy endogén-képződő PAF által indukált megbetegedések kezelésére alkalmazzuk.

   8 . Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazá- sa gyógyszerként. 9. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános

   képletű tieno-diazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R_a = COOH csoport,

   a) egy (V) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol

   Rg, R₇, U és V jelentése az 1., 2., 3. vagy 4. igénypontban meghatározottak szerinti, vagy

   b) egy (II) általános képletű karbonsavat a szokásos módon savhalogeniddé, vagy savanhidriddé alakítunk és ezt követően egy kívánt aminnal reagáltatunk.

   A meghatalmazott

   54.893 /BE