HUT54038A - Process for producing compositions with hydrogel-operated controlled release of active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya különösei olyan készítmény, amelyet hidrogél működtet. Az ilyen hidrogénéi működtetett hatóanyagot szolgáltató készítmények egy vagy több hasznos anyagot vagy azért adnak le ez alkalmazási környezetnek· Ezek a készítmények egy vagy több hasznos szert visznek bt az állatok, elsősorban emlősök, így az emberi lények élettani /fiziológiai/ folyadékaiba·

Hasznos anyagok szabályozott losdástesk és sz állatok, főként sz emlősök, köztük az emberek, élettani folyadékaiba való Juttatásának a kívánsága JÓI ismert a vonatkozó szakterületen. Hasznos anyagok, így gyógyszerek, szabályozott leadása például azt eredményezheti, hogy viszonylag állandó lesz ilyen anyagoknak a kenő ént rációja az állatok élettani folyadékaiban ahelyett, hogy hirtelen megnőne és ezt követően gyorsan lecsökkenne az ilyen anyagok konc ont rési ója, amely szabályos időközökben való adagolás esetén szokásosan történik· Ezen túlmenően s gyógyszerek szabályozott leadása gyakran megszüntethet bizonyos káros hatásokat, amelyek szokásosan azt eredményezik, hogy hirtelen és Jelentős mértékben megnő bizonyos gyógyszerek konc ont rációja·

Számos készítményt írtak már le hasznos anyagok szabályozott kibocsátására· Az ilyen készítmények a diffúzió fizikai Jelenségét használják fel a müködtetésüMiöz. Ilyen diffúzióval működő készítmények vannak leírva s 4 217 898. számú USA-bell szabadalmi leírásban· Más készítmények, amelyek kolloidália ozmózisos nyomás elvén működnek, szintén ismertek a szakterületen· Az ozmózisos nyomással működő készítményeket például a 3 845 770«, a

995 631·, a 4 111 202·, a 4 160 020., a 4 439 196. és még a

615 698· számú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetik.

Olyan készítmények, amelyek duzzadóképe· hidrofil polimert tartalmaznak, amely polimerek nyomást gyakorolnak az azokat tartalmazó tartályra és eközben a gyógyszert kihajtják belőle* a 4 180 073. számú UöA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva· A 4 327 725· azámú USA-beli szabadalmi leírásban olyan készítményeket ismertetnek* amelyek folyékony duzzadóképes hidrogélt tartalmaznak arra a célra* hogy kihajtsák a hasznos anyagokat a készítményből különleges és meghatározott Járatokon· Más hidrogéllal működtetett készítményeket* amelyek ilyen Járatokat tartalmaznak a hasznos anyagok leadására* a 2 lóO 607A· számú brit szabadalmi leírásban ismertetnek.

A 296 458· számú USA-beli /109/90. élapazámú magyar/ találmányi bejelentésttakben leírt Liotróp folyadékkristályokkal működtetett szabályozott hatóenyagleadású készítmények* tárgyú találmányunkban olyan hatóanyagot leadó készítményeket ismertetitek, amelyeket liotróp folyadékkristályok működtetnek hasznos anyagoknak az alkalmazási környezetbe való szabályozott leadására· A találmány tehát olyan készítményekre vonatkozik* amelyek szabályozottan adnak le egy vagy több hasznos anyagot az alkalmazási környezetbe* amely készítményeket hidrogél működtet, és ennek hatására egy vagy több hasznos anyag kerül valamely vizes alkalmazási környezetbe· A találmány körébe tartoznak olyan hidrogéllal működtetett készítmények is* amelyek egy vagy több hasznos anyagot adnak le állatok* különösen emlősök* így emberi lények élettani folyadékaiba· A találmány kiterjed olyan tároló készítményekre is* amelyek szabályozottan szolgáltatnak egy vagy több olyan hasznos anyagot vagy szereket* amelyek oldhatatlan

- 4 nők vagy lényegében oldhatatlanok vízben vagy élettani folyadékokban. A találmány körébe tartoznak olyan hidrogénéi működtetett készítmények Is, amelyek nem kívánnak apociális és meghatározott átjárókat a működésükhöz, de helyettük nagy számú pórust foglalnak magukban. A találmány magában foglal olyan hidrogóllél működtetett készítményeket is, amelyeknél nincs szükség féligáteresztő bevonatra, de ehelyett olyan bevonattal rendelkeznek, amelyek áteresztők a hasznos anyag számára· A találmány vonatkozik továbbá olyan különböző alakú és méretű, hidrogénéi működtetett készítményekre is, amelyek hatóanyagot adnak le az alkalmazási környezetnek és kapszula alakban léteznek·

A találmány kiterjed olyan módszerekre la, amelybe alkalmazásával a készítmények szabályozottan adnak le egy vagy több hasznos anyagot az alkalmazási környezetbe, ha a találmány szerinti készítményeket beadjuk vagy más módon behelyezzek a környezetbe.

A találmány további jellemzői részletesen megismerhetők a leírásból és a példákból·

A találmány tehát olyan készítményekre vonatkozik, amelyek szabályozottan adnak le egy vagy több hasznos anyagot az alkalmazási környezetbe. Ezek a készítménybe egy vagy több hasznos anyag vagy szer és hidrogél blegyét foglalják magukban, amelyek olyan bevonattal vannak körülvéve, amelyek áteresztők a víz és/vagy vizes közeg, így valamely élettani folyadék szánára és a bevonat egy vagy több nyílást és/vagy számos pórust tartalmaz.

A pórusokat a bevonatban formálhatjuk mechanikai/fizik el módszerekkel vagy valamely pórusos anyagiak a bevonatból való kiöl-

- 5 dósa útján olymódon, hogy a készítményt behelyezzük valamely vizes alkalmazási környezetbe.

A találmány kiterjed olyan készítményekre is, Melyek szabályozottan adnak le egy vagy több hasznos mysgot valamely al-J kalmazáai környezetbe és a készítmények két olyan azoMzédos réteget foglalnak magukbm, amelyek közül az alsó réteg egy vagy több hasznos anyag és hidrogél elegye, míg a második réteg hidrogélt tartalmaz, amelynek az összetétele megegyezik az első rétegben lévő hidrogénéi vagy különbözik attól. Az ilyen készítmények olyan bevonattál rendelkeznek, amely áteresztő a víz és/vegy vizes közeg számára és egy vagy több nyílást és/vagy számos pórust foglal magában» mint a fant említett készítmények.

A találmány szerinti készítmények mindegyike adott esetben egy vagy több töltőanyagot éa/vagy ozmózisos hatású oldott anyagot tartalmaz.

A találmány kiterjed kepe aulákra is, amelyek egy vagy több fenti készítményt tartalmaznak·

A találmány vonatkozik még olyan módszerekre is, esélyeknél a készítmények szabályozottan adnák le egy vagy több hasznos anyagot valamely vizes alkalmazási környezetnek· A módszer abban áll, hogy s találmány szerinti készítményeket éa/vagy kapszulákat beadjuk vagy valamilyen módon behelyezzük az alkalmazási környezetbe·

A mellékelt ábrák közül az

1« ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy változatának, amely tabletta alakú, a távlati képe; a

2« óbra az 1« ábrán bemutatott találmány szerinti készít-

- 6 ménynek a 2-2 vonal, menti keresztmetszeti képet a

3. ábra az 1 készítmény más változatának egy keresztmetszeti képe az 1. ábrán bemutatott 1 készítmény 2-2 vonala mentén, amely két 6 éa 7 réteget foglal magában az 1 készítményt körtezáró J bevonaton teltCL; a

4· ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy más változatának a tengelyén átmenő keresztmetszeti képe, amelyben az 1 készítmény gömb alakú vagy lényegéten gömb alakú; az

5. ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy más változatának a tengelyen átmenő keresztmetszeti képe, ahol az 1 készítmény gömb alakú vagy lényegéten gömb alakú és két 6 és 7 réteget foglal magában az 1 készítményt körtezáró 3 bevonaton belül; a

6· ábra az 1 készítmény más változatának a keresztmetszeti képe az 1. ábrán bemutatott 1 készítmény 2-2 vonala mentén, amely két 6 és 7 réteget foglal magában az 1 készítményt köxtezáró 3 bevonaton belül·

Az 1 · 6· ábrák a találmtay szerinti készítmények bizonyos változatait mutatják te, és ezek a találmány szerinti formák jobb megértését segítik elő* de a találmány köre nem korlátozó· dik az ábrákon bemutatott formákra, továbbá a készítmények komponensei irányadó jellegűek·

Az 1· ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy változatát mutatja* amely tabletta alakú és nagy számú 2 pórust tartalmaz·

A 2· ábra az 1. ábrán bemutatott készítmény 2-2 vonal menti keresztmetszeti képét szemlélteti, az 1 készítmény 3 bevonattal van ellátva, amely nagy azámú pórust tartalmaz a 3 bevonatban

- 7 és azon keresztül. A 3 bevonat 4 pontok áltel ábrázolt egy vagy több hasznos szór és 5 hullámos vonalakkal Jelölt hidrogél 6 elegyét veszi körül·

A 3. ábra az 1· ébrén besrutetott 1 készítmény aás változatának a keresztmetszeti képe, amelyben az 1 kéazítaény két 6 és 7 réteget foglal magában a körbezáró 3 bevonaton belül· A 3· ábra ez 1· ábre keresztmetszeti képét mutatja a 2-2 vonal mentén és az 1 készítmény 3 bevonatát szemlélteti, amely nagy számú 2 pórust tartalmaz a 3 bevonatban és azon keresztül. A 3 körbezáró bevonaton belül van egy 6 alsó réteg, amely a 4 pontok áltál képviselt egy vagy több hasznos szer és az 5 hullámos vonalakkal Jelölt hidrogél elegyét foglalja magában, és van egy 7 második réteg, amely a 8 hullámos vonalak által képviselt hidrogélt tartalmazza, amely megegyezhet az 5 hidrogéllel vagy különbözhet attól· A 7 réteg szomszédos a 6 réteggel és egy vélő érintkező felületet foglal magában·

A 4· ábra az 1 találmány ezerinti készítmény egy más változatának a tengelyen átmenő keresztmetszeti képe, ahol a készítmény gömb alakú vagy lényegében gömb alakú· Az 1 készítmény számos 2 pórust tartalmaz a 3 bevonatban és azon keresztül·A körbezáró 3 bevonaton belül a 4 pontokkal Jelölt egy vagy több hasznos szer és ez 5 hullámos vonalakkal ábrázolt hidrogél 6 elegye helyezkedik el·

Az 5» ábra az 1 készítmény más változatának a keresztmetszeti képe a tengelyen át, ahol az 1 készítmény gömb alakú vagy lényegében gömb alakú· Az 1 készítmény nagy számú 2 pórust tan· talmaz a 3 bevonatban és azon korosztta· A 3 körbezáró bevonaton . . ..., ..., •· ··· ···

- 8 %>·ΧΠΧ két 6 és 7 réteg helyezkedik él· A 6 legkülső réteg egy a 4 pontok élt A képviselt egy vagy több hasznos szer és na 5 hűllásrcnAakkal Jelölt hidrogél elegyét, míg a legbelső 7 réteg a 8 hullámoz vonalak áltál ábrázolt hidrogélt foglalja magában, amely megegyezhet az 5 hidrogéllel vagy különbözhet ettől·

A 6« ábra sz 1· ábrán bemutatott 1 készítmény egy más változatának a keresztmetszeti képe sz 1· ábra 2-2 vonala mentén. Az 1 készítmény két 6 és 7 réteget foglal magában a 3 körbozáró bevonaton belül· A 3 bevonat nagy számú 2 pórust tartalmaz a 3 bevonatban és szón keresztül· A körbozáró 3 bevonaton belül ven egy 8 legctCLső réteg, amely a 4 pontok által képvisel egy vagy több hasznos szer és az 5 hullámvonalak által ábrázolt hidrogél elegyét és a 8 hullámos vonalakkal Jelölt hidrogélt foglalja magában, amely megegyezhet «3 5 hidrogéllel vagy különbözhet tőle·

A találmány - ahogy már említettek - hidrogéllel működtetett készítményekre vonatkozik, amelyek egy vagy több hasznos anyagot adnak le sz alkalmazási környezetbe·

A t Λ élmény szerinti készí tmények különböző változataiban alkalmazott hidregélek Jdl Ismertek az idevonatkozó szakterületen. A 4 327 725· szánd UbA-bell szabadalmi leírásban különböző hidrogéloket ínak le és ismertetik azokat· Az itt használt hidrogél negievesés valamely víz hatására duzzadó polimerre vagy két vagy több ilyen polimer kombinációjára vonatkozik· A találmány céljaira szolgáló ilyen hidrogélsk olyan polimer anyagok, amelyek ha vízzel vagy víztartalmú közeggel érintkeznek, abszorbeálnak vizet vagy vizes közeget és bizonyos mértékben duzzadnak· Az ilyen abszorpció reverzibilis vagy irreverzibilis lehet· Egy

- 9 előnyős hldrogél a találmány szerinti készítményekben való használatra a políetilén-oxid /PBO/. A PHO kereskedelmi forgalomban ven és különböző aolekul«tömegű termékek formájában létezik· így például kaphatók OK, 14K, 1CCK, 40CK, ÓOOK, 1OCOK vagy 50ΟΟΚ molekulátömegü termékek· Más mólókul «tömegű PEO vagy máz hldrogél szintén használható a találmány szerinti készítményekben a bevonatban lévő pórusok méretétől és a felszabadítási sebességtől függően, amelyet el kívánunk ázni egyes hasznos anyagok vagy szerek esetében, amelyeket adagolni kívánunk·

A találmány szerinti készítmények két rétegű változat síben, amilyeneket a 3, 5· és 6 ábr& szemléltetnek, mindegyik réteg hidrogélje ugyanaz vagy különböző lehet. A 3· ábra szerinti változatban előnyős, ha a 7 réteg 8 hidrogéljének a molekulát ősege nagyobb, mint a 6 réteg 5 hidrogéljének a molekulatömege* Még előnyösebb az, ha egy ilyen változat 8 hidrogéljének a molekulatömege elég nagy ahhoz, hogy a hldrogél no legyen képes arra, hogy elhagyja az 1 készítményt a 2 pórusokon keresztül· Mivel bizonyos hidrofilek, így a PEO viszkozitása növekszik a molekulatömeg növekedésének a függvényében, az 5 és 8 hidrogüt úgy kell megválasztani vagy keverni, hogy ezek elegendő duzzadás! tulajdonságokat biztosítsanak, de ne okozzák a készítmény szétrepedését· Az 5 és 8 hidrogél megfelelő megválasztása az ilyen készítmények számára a szakterületen Járatos szakembernek nem okoz nehézséget.

A találmány szerinti készítmények különböző változataiban használt hldrogél keverhető például két vagy több polimerrel· Véleményünk szerint különböző molekul «tömegű PEO polimerek kevef

-lőrékéit elkészíthetjtlk és felhasználhatjuk a találmány szerinti készítményekben· Ilyen keverékeket különös hasznos anyagokhoz igazodva készíthetünk él annak érdekében, hogy segítsük a szerek leadását kívánt ütemben.

A hidrogélen vagy hidrogéleken kívül a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak ozmózisosán hatásos oldott anyagot is azzal a céllal, hogy kolloid ozmózisos nyomást létesítsünk, amely hozzájárul a hidrogól vagy hidrogélek duzzadása által létrejött nyomás növeléséhez. Ozmózisosán hatásos oldott anyagok a szervetlen és szerves sft vagy cukrok lőhetnek· így előnyös kompoziciótartomány a találmány szerinti készítmények esetében az oldott anyagokra nézve 0-30 tömeg % ozmózisosán hatásos oldott anyag· Olyan találmány szerinti készítmények számára természetesen, amelyeknek gyógyszert kell szolgáltatniok emlősöknek, az ilyen oldott myagdOMk gyógyszerészotileg elfogadhatóknak kell lenniük·

A találmány szerinti készítmények a font leírt hidrogél és az adott esetben jelenlévő ozmózisoson hatásos oldott anyag mellett egy vagy több hasznos anyagot tartalmaznak· Az említett hasznos anyagok vagy szerek, amelyeket a leírásban és s példákban, valamint az igénypontokban megnevezünk, csak bemutatásra szolgálnak és a találmány köre non korlátozódik csak azokra, honom bármely fiziológiailag vagy farmakol égi all ag hatásos anyagot használhatunk, amelyek helyileg vagy szisztémiásan kedvező hatást fejtenek ki az emlősökben· Az emlősökön kívül más állatok is szá. mításba jöhetnek· A fiziológiailag vagy farmakológiailag hatásos találmány szerinti anyagoknak nem kell feltétlenül oldódni ok víz··· • 11 ben. A találmány szerinti készítmények nagy előny· az, hogy oldhatatlan vagy részben oldhatatlan anyagok, valamint oldhat ó myagok egyaránt bejuttathat ék az alkalmazási környezetbe szabályozott módon a találmány szerinti készítményekből.

A találmány szerinti készítményekben alkalmazható hatóanyagokként * korlátozás nélkül - a következőket említjük meg: szervetlen és szerves vegyUlatt, így olyan gyógyszert, amelyek hatnak a perifériás idegekre, adrenertj^s receptorra, chollnergiás receptorokra, az idegrendszerre, a vázizomzatra, a szív- és érrendszeri sima izmokra, a vérkeringési rendszerre, a synsptious helyekre» az idegszerv csatlakozási pontjaira, az endokrin- és hormon-rendszerre, az immunológiai rendszerre, a reproduktív rendszerre, az autocid rendszerekre, táplálkozási és kiválasztó rendszerekre, autocid- és hisztamin-rendszer gátlókra. Azok a gyógyszert, amelyeket szolgáltatniok kell a találmány szerinti készítményeknt, hogy hassanak ezekre a rendszerekre, a következők lehetnek: depresszióellenes szerek, altatók, nyugtat ók, pszihés stimulálok nyugtat ók, görcsoldók, izomlazító szerek, Parkuizcn-kór ellenes szerek, fájdalomcsillapítók, gyulladásgátló szert, helyi érzéatelenítők, izomösszehúzó szerek, antibiotikumok, mikrobaellenes szerek, féregellenes szerek, maláriaellenes szerek, hormonális anyagok, fogamzásgátlók, hisztaminok, antíbisztaminok, adrenergiás szerek, vizelothajtők, rühellenes szert, tatüellanea szert, parazitaellenes szert, daganatellenes szerek, alacsony vércukorszíntü /hypoglykaemiás/ szerek, elektrolitok, vitaminok, diagnosztikai /kóxmegállapít ó/ szert és szív- és érrendszeri keringés-szabályozó gyógyszert. Az ilyen

hatóanyagok közé tartoznak a fent leírt gyógyszerek dővegyületei la. Az ilyen gyógyszerek és elővegyületeik különböző és változatos formákban létezhetnek, így gyógyszerészetileg elfogadható sókként. A találmány szerinti készítmények különleges előnye az, hogy az ilyen hasznos szerek, így a gyógyszerek és az elővegytlletelk, amelyeket fent leírtunk, akkor ia szabályozott módon kerülnek leadásra az alkalmazási környezetbe, ha nem oldhatók is vízben. A találmány szerinti készítmények egynél több hasznos anyagot is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti készítmények különösen előnyösek két vagy több gyógyszer egyidejű adagolására. A gyógyszerkibocsátáa mértékét elsődlegesen a f elhasznált hidrogélnak a kipréselési sebességével szabályozzuk és ez viszonylagosan független a készítményben lévő gyógyszerek oldhatóságától· így két vagy több gyógyszer, amelyet a készítmény tartalmaz, abszolút mértékben szabadul fel, amely a készítményben lévő egyes gyógyszerek menynyiségétől függ. így például a találmány szerinti készítmények felhasználhatók valamely -blokkoló, így prazozin, és valamely vizelethajtó szer, így politiazid, elnyújtott együttes felszabadítására magsa vémyomáe kezelése céljából· A meghűléses tünetek kezelésére szintén felhasználhatók a találmány szerinti készítmények valamely psngáacsökkentő, így pszeudoefedidn-hidroklorid, és antihisztamin, így klárfeniramln-maleát, kombinációjának ez adagolása útján. A köhőgés/meghüléses tünetek kezelésére három vagy több gyógyszer is felszabadítható szabályozott formában valamely találmány szerinti készítményből, például fájdalomcsillapító, pangásé a ökkentő és antihisztamin kombinációjából, amely ···· ·*·<

* 13 míg egy köhögésoaillapítót le tartalmaz. Az elmondottakból a szakember világosan látja, hogy a találmány szerinti készítmények JÓL használhatók a gyógyszerek széles kombinációJónak nyújtott időben való felszabadítására és adagolására.

A találmány szerinti hasznos anyagok az elmondottakon kívül más anyagok is lehetnek, amelyeknél kívánatos és/vagy előnyös az alkalmazási környezetbe való adagolása és Juttatása szabályozott módon. Ilyen anyagok például a műtrágyák, algicidek, reakció-katalizátorok és az enzimek.

A találmány szerinti készítmények szintén tartalmaznak egy 3 bevonatot, amely egy vagy több 4 hasznos anyag és 5 hidrogél 6 elegyét veszi körül· vagy ennek két réteges változata esetén, amelynél a bevonat körülveszi mindkét, 6 és 7 réteget kivéve e kát réteg közötti érintkezési felületet. A 3 bevonat magában foglal legalább egy vízáteresztő polimert, de kifejezetten és a szakterületen ismert számos készítménnyel ellentétben a bevonatnak nem kell Migát ereszt ónok lennie. Ennélfogva a 3 bevonat szabadon áteresztő lehet a kis molekulatö egü vegyületek számára.

Ilyen polimerek például minden korlátozás nélkül a 3 bevonat számára a következők lehetnek: cellulóz-acetát, etil-cellulóz, azilikcngumi, cellulóz-nitrát, polivinil-alKoholok, cellulóz-aoetát- bot Írét, cellulóz-szuka inát, 0ellulóz-1aurát, cellulóz-palmitát és hasonlók. így például megfelelő bevonatokat kapunk olyan 5ellul óz-ecet át tál, amelynek az átlagos molekulatömege 4OK vagy 6gk. Ugyancsak alkalmasak a találmány szerinti készítmények 3 bevonata számára olyan biológiailag lebontható polimerek, amelyek a hatóanyagleadás folyamán nem bomlanak le nagy mértékben, például ·: ···: :··· ···« : : : ··*. ··· •·· · ·· ··« ,·/

- 14 nem töredeznek vagy nem hasadoznak· Ilyen biológiailag lebontható polimerek a politejaev, a poliglikolsav ée a poli/loktid-koglikolid/» Aa előnyös polimer a 3 bevonat számára a cellulóz* • métát·

A 3 bevonat tartalmazhat egy vagy több olyan pórusképző anyagot, amely akkor, ha a találmány szerinti készítményeket az alkalmazási környezetbe helyezzük, feloldódik és nagy számban alakít ki 2 pórusokat a 3 bevonatban és azon keresztül·

Ahogy már említettük, a pórusképző anyagokat alkalmazhatjuk egymagukban vagy kombinációban annak érdekében, hogy 2 pórusokat alakítsanak ki a 3 bevonatban vagy azon keresztül· A pórusképző anyag vagy anyagok aránya a bevonó polimerhez változhat a fel* használásra kerülő pórusképző anyag vagy anyagok megválasxtásától. ilyen változások ismertek a szakterületen és olyan tényezők határozzák meg, mint a hasznos anyagok oldhatósága, ezeknek az anyagoknak a részecskemérete, az alkalmazott hidrogélnek a molekulatömege és a kívánt kibocsátási sebesség· Azok a pórusképző anyagok, amelyek a 2 pórusokat alakítják ki a 3 bevonatban vagy azon keresztül, szervetlen sók, így nátrium-klorid, kálium-klorid, kálium-foszfát és hasonlók lehetnek. Más hatásos pórusképzj anyagok bizonyos szemcsés szerves vegyületek és ezek sói lehetnek· Ilyen anyagok például a glukóz, szukrós, laktóz, szukoinsav, nátrium-szukc.mát, nátrium-karbonát és hasonlók· Hatásos pórusképző anyagok például a vízoldható polimerek, így a poli* etilén-glikol /PEG/, metil-cellulóe, hidroxi-propil-metil-cellulós, hldiOxi-propil-oellulóz/HPC/, polletilé-oxid /PSO/ és hasonlók· Ilyen párusképző polimereknek olyan képességgel kell ·· *··ί .··, ;··· »··· • ·’ ί ··*····.

··· · ·» ·«

- 15 .

rendelkezni ök, hogy fázle-szétválaaztó réteget alakítsanak ki akkor, ha Összekeverjük a találmány szerinti bevonatképző polimerrel· Egyszóval a pdrusképző polimer és a bevonat-polimer nem lehet teljesen összekeverhető· Pórusképző anyagok, így szemcsés szervez vegyületek és sóik szervetlen sókkal és/vagy vízoldható polimerekkel alkotott kombinációi használhatók és a találmány körébe tartoznak· Hasonló módon szervetlen sók vízoldható polimerekkel ugyancsak használható pórusképző anyagokként a találmány szerinti készítményekben· Abban az esetben, ha a találmány szerinti készítményeket arra használjuk, hogy hasznos anyagokat vagy szereket szolgáltassanak az állatoknak, akkor az alkalmazásra kerülő pórus képző anyagoknak gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenniük·

Amellett, hogy a 2 pórusokat úgy képezzük, hogy a találmány szerinti készítményeket ez alkalmazási környezetbe helyezzük, ahol egy vagy több pórusképző anyag feloldódik és kialakítja a pórusokat, ezeket a 2 pórusokat elő is foxuálhatjuk· Ilyen előformált pórusokat a szakterületen jól isméit módon készíthetünk,például úgy, hogy gázt fejlesztünk a 5 bevonatban a J bevonat kialakítása közben, továbbá maratással, lézerrel, szónlkus vagy mechanikus fúrással vagy elektromos kisüléssel· A legelőnyösebb azonban az, ha a pólusokat a pórusképző anyag vagy anyagok oldódása útjfe képezzük, amelyet az előzőekben leírtunk·

A fent leírt pórusok mellett vagy ások helyett a bevonat tartalmazhat egy vagy több nyílást is· A nyílások a készítmény egyik homlokfelületén lévő bevonaton mennek csak át, de áthaladhatnak az egész készítményen is· Előnyös azonban az, hogy a talál16 aány szerinti készítmények kétréteges változataiban, amilyeneket a 3« ábra szemléltet, sz Ilyen nyílások nem terjednek, Illetve nyúlnak át az egész készítményen, hanem esek a hasznos anyagot tartalmazó réteggel szomszédos bevonaton, A bevonat a pórusok mellett vagy azok helyett egy vagy több nyílást tartalmaz · Ilyen nyílásokat a szakterületen ismert szabványos módszerekkel készíthetünk, így mechanikus, azónikua vagy lézeres fúrással·

A találmány szerinti készítmények fant említett alkotóin kívül más szokásos gyógyszerészeti töltőanyagok is lehetnek jelen * készítményekben* Ilyen töltőanyagok például a kötőanyagok, így a mikrokristályos cellulóz, a plasztifikáló anyagok, így a polietilén-glikol-óCO, és a puff erők, így a nátrium-foszfát*

A találmány szerinti készítmények különböző méretekben és alakokban készülhetnek. A készítmény különleges méretét és formáját elsősorban sz határozza meg, hogy mire és hol kerül felhasználásra* így például valamely gyógyszer orális beadására a találmány szerinti készítményeket tabletták vagy kapszulák formájában állítjuk elő* iízek a formák különösen alkalmasak a kívánt gyógyszeradag befogadására és orális beadására* A találmány szerinti készítmények más alakjai s hengeres vagy kúpos formák, amelyek alkalmasak a gyógyszerek intrevaginália és/vagy rektális beadáséra, de lehetnek konkáv vagy konvex alakúsk a gyógyszerek okul ária beadására*

A találmány szerinti készítményeket beadhatjuk olyen kapszulákban is, amelyek vízoldható fallal rendelkeznek* A találmány szerinti készítményeket például előállíthatjuk olyen fór- 17 mákban, amelyek bevihetők egytagúkban vagy többedmagukkal valamely zselattlnkapszulába, így amikor a kapszula feloldódik a > készítményforma vagy -formák felszabadulnak és bejutnak az alkalmazási környezetbe* Az előállított, kapszulákba töltendő készítmények különböző alakúik lehetnek, az előnyös forma az ilyen készítményekre a gömb vagy lényegiben gömb forma· Az ilyen készítményformák pontos Számát és méretét a szakterületen JÓL ismert különböző tényezők határozzák meg, így például az alkalmazási környezet, a hasznos anyag vagy anyagok, a hasznos anyag menynylsége és a felszabadítást sebessége· Ezek olyan tényezők, amelyeket figyelembe kell venni az ilyen kapszulákba töltendő készítmények méretének és alakjének a meghatározásánál, de tekintetbe kell venni a kapszulák összetételét is*

A találmány szerinti készítmények előállításnál alkalmazott folyamatok változóak lehetnek, de egy előnyös változatot a következőkben leírunk*

Az 5 hidrofilként szolgáló polimert a szakterületen ismert módon előre meghatározott arányban /például tömegszázalékban/ összekeverjük egy vagy több 4 hasznos anyaggal és megfelelő töltőanyaggal és/vagy ozmózisosán hatásos oldott anyaggal vagy anyagokkal. Az alkalmazott arány változhat többé-kevésbé a különleges hl drogéitól, a választott hasznos anyagok vagy szerek fajtájától és az elérendő adagolás mértékétől függően. A találmány szerinti készítmények azonban általában olyan mértékben tartalmaznak hídregélt, amely körülbelül 50-95 tömegszázalék tartományban vm az 5 hldrogél és a 4 hasznos anyagok 6 elegyének a teljes tömegére számítva· A készítmények tartalmaznak továbbá valamilyen alkalaaa töltőanyagot ós/vagy ozmózisosán hatásos oldott anyagot vagy anyagokat. Az 5 hldrogél tartalmazhat agynál több polimert és ebben ez esetben valamennyi polimert összekeverjük a hasznos anyaggal vagy anyagokkal és töltőanyagokkal és/vagy ozmózisosán hatásos anyaggal vagy anyagokkal egymást követően vagy egyidejűleg· Adott esetben a polimert vagy polimereket egy kívánt méretű szitán átengedjük keverés előtt· Abban az esetben, ha a kívánt készítmény a 6 elegy egy rétegét tartalmazza, ahogy a 2« ábra mutatja, akkor a keletkező 6 kevert elegyet a kívánt alakká sajtoljuk, így tablettákká vagy kapszulákká préseljük, amelyhez hagyományos Kilián JX-21 forgó thblettaprést használunk.

Olyan találmány szerinti 1 készítményeket, amelyek két /6 és 7/ réteget foglalnak magukban, ahogy a 3· ábra mutatja, hasonló módón alakítunk tablettákká val emel y hagyományos kétrétegű teblett sp résen. Az egyik réteg egy vagy több hidrogél-polimer és egy vagy több hasznos anyag keverékéből áll. A másik réteg egy vagy több hidrogél-polimerből áll, amely előnyösen nagyobb viszkózátábú és áltálában nagyobb molekulatömegü, mint azok a hidrogél-polimerek, amelyeket az első rétegben lévő hasznos anyaggal vagy anyagokkal kevertünk össze.

Gömb alakú vagy lényegében gömb alakú találmány szerinti készítményeket, amelyeket a 4. és az 5· ábrák szemléltetnek, a szakterületen JÓI ismert különböző módszerekkel állíthatunk elő· Egy előnyös készülékkel, Fuji extruderrel /gömb alak formálására alkalmas szerszámmal/ alakítjuk ki ezeket a formákat a szakterületen ismert módon. Abban az esetben, ha koncentrikusén elrendezett változatot kívánunk készíteni, akkor először hidrogél mcggömbö- 19 két készítünk. Ezeket a hldrogél gömböket ezután bevonjuk hidrogélből és gyógyszerből álló keverékkel, esélyhez Freund CF-granu1 át őrt használunk vagy egy Glatt GPCG bevon ókészül éket alkalmazunk.

A kívánt formán tó a présben vagy extruder/gömbképzőben történt kialakításét követő®» egy 3 bevonatot viszünk rá a 6 elegy egész felületére, vagy a 6 és 7 rétegek felületére, amelyek nem érintkeznek egymással, vagy a koncentrikus változat 6 legkülső rétegének a külső felületére, ahogy az 5. ábra mutatja. A 3 bevonatot, amely pórusképző anyagot vagy anyagokat is tartalmazhat, az elegyre vagy a 6 legkülső rétegre vagy a 6 és 7 rétegekre visszük rá a szakterületen jól ismert módszerekkel. Azokra a készítményekre, amelyek gömb alakú tó vagy lényegébe» gömb alakúak, előnyösen azórásael visszük rá a bevonatot, amelyhez például egy Freund Model H3T-3O Hl bevon ót használunk. Olyan készítményekre, amelyek gömb alakúak^agy lényegében gömb alakútó, az ilyen bevonat felvitelére például Freund CF-gremulátort vagy Glatt GPCG bevonókészüléket használunk. így például, ha cellulóz-ecet át ot használunk. bevonáshoz, akkor ezt 5 tömeg -os acetonos oldatként vagy más olyan acetonos-metanolos oldatként, amelyben az aceton/metanol arány 9:1, porlasztJuk rá a felületre. Az olyan cellulóz-acetát bevonatok, amelyek asetan/metmól-oldatbéŰL váló felvitellel készültek, opálosabb bevonatot eredményeznek, de álig vagy nem észlelhető hatást gyakorolnak a találmány szerinti készítmények működésére. Az alkalmazásra kerülő bevonat mennyisége változhat a készítmények elérni kívánt felszabadító hatásától függően, de általában k - 50 tömegszázalékban van a készítmény egész tömegére vonatkoztatva. Az előnyös tartomány 6-50 tömegszázalék olyan • * · · · » · · · · · ··· bevonatok esetében, amelyek pórusképző anyagot vagy anyagokat tártaim áznak.

A találmány szerinti 1 készítmények számára, amelyek olyan bevonatot tartalmaznák, amelyekben a 2 pórusok legtöbbjét pórusképző anyagok oldásától eltérően alakítottuk ki, a 3 bevonat előnyös mennyisége körülbelül 6-25 tömegszázalék tartományban, különösen pedig körülbelül b és 20 tömegszázalék közötti tartományban ven. Abban az esetben, ha a 3 bevonat pórus képző anyagot vagy anyagokat tartalmaz, ak*or a 3 bevonat előnyös mennyisége a találmány szerinti készítmények szánára 8-30 töiaegazázalék, különösen pedig körülbelül 10 - 25 tömegszázalék nagyságrendben van.

Abban az esetben, ha a 3 bevonat egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz, akkor a 2 pórusokat in situ formálhatjuk akkor, ha az 1 készítményt az alkalmazási környezetbe helyezzük. Emellett természetesen az ilyen készítmények 2 pórusait előképezhetjük olymódon, hogy a készítményt először megfelelő vizes környezetbe helyezzük, majd a pórus képző anyag teljes vagy részleges oldódása után átvisszük az alkalmazási környezetbe.

Abban az esetben, ha a 3 bevonat nem tartalmaz semmiféle pórusképző anyagot, akkor a 2 pórusokat más módon alakíthatjuk ki, amelyek ismertek a szakterületen. így például úgy alakíthatunk ki 2 pórusokat a 3 bevonatban, hogy gázt fejlesztünk a 3 bevonat képzése közben és ezt követően rávisszük a bevonatkeveréket a készítményre. Más módszerek 2 pórusoknak a 3 bevonatba! történő kialakítására a maratás, a lézeres, szónikus vagy a mechanikus fúrás, valamin az elektromos kisüléses módszer. Ezenkívül pó• · · · · · • · · · • ··

- 21 rusképző anyagok nélküli bevonatokban pórusokat képezhetünk az alkalmazási környezetben is olymódon, hogy szétszakítjuk a membrán gyenge részeit olyan belső nyomás segítségével, amelyet a belső duzzadó hidrogél gerjesztésével létesítettünk·

A fent leírt módszerek kombinációját szintén alkalmazhatjuk 2 pórusoknak a 3 bevonatban való kialakítására a szakterületen ismert módon, ezért itt nem ismertetjük. Az ilyen készítmények szintén a találmány körébe tartoznak.

Abban az esetben, he pórusképző anyagokat használunk a 2 pórusoknak a 3 bevonatban való kialakítására, akkor különösen számításba kell vennünk azokat a hasznos anyagokat vagy szereket, amelyeket az 1 készítmények leadnak. Abban az esetben, ha a hasznos anyagok oldhatók, akkor a pórusméretnek nincs döntő jelentősége olyan mértékben, mint olyan esetben, ha oldhatatlan hasznos anyagot alkalmazunk. Valójában a találmány szerinti készítményeknek az a feladatuk, hogy szabályozhatóan adjanak le bizonyos anyagokat vagy szereket annak ellenére, hogy a pórusméret 0,1 mikronnál kisebb, ahol ilyen anyag oldható. Abban ez esetben azonban, ha valamely oldhatatlan anyagot, így például glipizid gyógyszert, akarunk bevinni szabályozott leadással ez alkalmazási környezetbe, olyan p árusképző anyagot kell használnunk, amely oldódás után olyan 2 pórusokat alakít ki, amelyeknek az átmérője nagyobb, mint a hasznos anyag részecskemérete, a 3 bevonatban vagy azon keresztül. így például megfelelő szemescméretü szukrózt használhatunk cellulóz-acetátot tartalmazó szuszpenzióban 3 bevonat kialakítása érdekében, amely a szűk réz ezt követő oldódása utón előre megválasztott méterű 2 pórusokét létesít* Hasonló módon alkalmazhatunk kereskedelmi forgalomban lévő szukróz-gömböket is. Bizonyos hasznos anyagúk és/vagy alkalmazási környezet esetén előnyös vagy fontos egynél több pórusképző anyag használata. Olyan bevonóelegyeket például, amelyek bevonó polimert, vízoldhetó polimert és szukrózt, így 1:1 arányú cellulóz-acetát/polietilén-glikol-óOO elegyet tartalmaznék 50 szemcsés szukrózzal együtt jól alkalmazhatunk. A pórusképző anyagot vagy anyagokat, valamint ezek alkalmazásra kerülő mennyiségét könnyen megválaszthatjuk, illetve meghatározhatjuk a szakterületen ismert módon.

Hasonló módon, ha a 2 pórusokat a 3 bevonatban pórusképző anyag vagy anyagok oldódása nélkül képezzük, akkor 82 1 készítmények által kibocsátásra kerülő hasznos anyagok természetét figyelembe kell vennünk annak érdekében, hogy megfelelő átmérőjű 2 pórusokat alakítsunk ki, ahogy az előzőekben leírtuk. A fent leírt módszerek, amelyeket a különböző átmérőjű 2 pórusok formálására használunk, jól ismertek a szakterületen.

Abban az esetben, ha az 1 találmány szerinti készítmények egy vagy több nyílást tartalmaznak a 3 bevonatban vagy azon átmenőén, akkor az ilyen készítmények fent leírt módon való bevonása után, majd a kívánt számú és méretű nyílásokat fúrással alakítjuk ki a bevonaton és a készítményen át szabványos módszerekkel, így mechanikus, szónikus vagy lézeres fúrással.

A találmány szerinti készítmények alkalmazási módszerei abban állnak, hogy a megfelelő készítményeket orálisan beadjuk ez állatoknak vagy a megfelelő készítményeket behelyezzük az álla• · · · · · · • · · ···· ··«

- 23 tok testüregeibe. A találmány szerinti készítményeket úgy is használhatjuk a hasznos anyagoknak az alkalmazási környezetbe váló Juttatására* hogy ehhez haltárolókat* talajt és vizes vegyi és/vagy enzimes reakciórendszereket alkalmazunk· Ilyen esetekben a készítményeket behelyezzük a kívánt alkalmazási környezetbe· A találmány szerinti készítmények megkívánják, hogy bármelyik alkalmazási környezet vizes legyen vagy tegye lehetővé, hogy a készítmény érintkezhessek vízzel vagy valamilyen vizes közeggel·

A következő példák arra szolgálnak* hogy a találmány szerinti készítményeket bemutassák* a találmány oltalmi köre azonban nem korlátozódik csupán a példákból ismertetésre kerülő megoldásokra· A leírásból* a példákban és az igénypontokban a százalékok, részek és az arányok tömegekre vonatkoznak, amenynylben másként nem jelöljük azokat.

1· példa

Doxezozin-mezilátot összekeverünk 20K molekulatomégü polietilén-oxiddal /P2C-2CI/ 2:98 eríínyban és az összekevert elegéből 500 mg-os tablettákét préselünk Carver-présen 1J/J2 inch szabványos ZOhkáv nyomót ej ek alkalmazásával 2 tonna nyomáson 2 másodperc alatt. A tablettákat ezután pori ászt ásos módszerrel bevonjuk 1:1 arányú cellulóz-ecet át /2,2 ;V * hidroxi-propilcellulóz /HPC/ /2*2 6/ acotonos/metanolos oldattál* amelyben az aceton/metanol- arány 9:1. A tömegarány a cellulóz-ecet át és a KC között a bevonatban 1:1 és a végső bevonat a készítmény osszt öregének a 12 %-át teszi ki.

• · • · · ·

2. példa

Az 1« példában leírt módon járunk él a tabletták bevonásánál amelynek során a bevonatelegyet 18,6 százalék mennyiségben visz* szűk rá a tablettára ennek teljes tömegére számítva·

3· példa

Az 1· példában leírt módon Járunk el a tabletták bevonásánál, amelynek során a bevonataié gyet 23,8 százalék mennyiségben visz* szűk rá a tablettára ennek egész tömegére számítva.

4. példa

5C0 mg—os tablettákat készítünk a következő módon. Polietilén-oxidot /amelynek a uolskuletönege 14k/ /PEO-141./ összekeverünk doxazozin-mezil úttal 9:1 arányban és a keverékből 5?C mg-os tablettákat sajtolunk az 1. példában leírt módon. Ezután a tablettákat pori ászt ásos út un bevonjuk 9:1 sceton/-metenol-ele~gyel készített cellulóz-ecet át /2,2 J és I'X! /2,2 oldatával. f tömegarány a cellulóz-ecet át és a I'O között a bevonatban 1:1 és a végső bevonat a készítmény össztómegának a 13,1 százalékét teszi ki.

5. példa

A 4. példában leírt ..'.ódon Járunk el a tabletták készítésénél, amelyeket azután bevonunk cellulóz-acetát /2,9 %/ és HPC

....

·· »··· « ·♦ · • · · ·

- 25 /4,3 %/ 8:2 arányú oceton/motmol elegyével készített oldutMSU.

A tömegarány a cellulóz-acetát és a H?C között a bevonatbm 2ij, *ol á végső bevonat a készítmény öasztömegének 14 százalékát teszi ki.

6. példa

A 4. példában leírt módon Járunk el a tabletták készítésénél, amelyeket ezután bevonunk cellulóz-acetát /1,5 ./ és HPC /3,5 >/ 8:2 arányú sceton/uetmol elegyével készített old'ttel.

/. tömegarány a cellulóz-©cetát és a H.-’C között a bevonatban 3:7, és a végső bevonat a készítmény Jssztömegének a 13,1 százalék _t teszi ki.

7. példa

8K molekulatUmegü í-LC / 'Z Í-8K/ és doxazozin-mezilát 98:2 arányú keverékét készítjük el és a keverékből 5CC mg-os tabletC arv er-prés en tiákat préselnrik^ö/öP inCxh szabványos konkáv nyomófejek alkalmazásával 2 tonna nyomáson 2 másodperc alatt. A tablettákat ezután pori ászt ásos módszerrel bevonjuk 9:1 arányú aceton/metanol-ele^y· gyei készített cellulóz-ecet át /3 %/ és íLO-SK /5 oldatával.

A tömegarány a cellulóz-ecet át és e T0-8K között a bevonatban 1:1 és a végső bevonat a készítmény össztömegének 12,7 százalékát teszi ki.

ö. példa olletilén-oxid, amelynek a molekulatömege 8K/ /xO-8K/ és doxsr26 zozin-mezilát 9tl arányt* elegyét készítjük el éa az Hegyből 500 mg-oa tablettákat sajtolunk Carver-présen 13/32 inch szabványos konkáv nyomói ej ek alkalmazásával 2 tonna nyomáson 2 másodperc alatt. A tablettákat azután pori ászt ásos módszerrel bevon Juk 9:1 arányú aceton/metanol-H eggyel készített coliul óz-acetát /3,5 / és polietilén-glikol /amelynek a molekulatömege 600/ /?EG-6'C/ /1,5 %/ oldatával. Λ tömegarány a cellulóz-ecet át és a PEG-600 között a bevonatban 7:3 és a végső bevonat a készítmény össztömegének a 12,5 százalékát teszi ki.

9. példa

Λ 8. példában le'rt diódon Járunk el & tabletták készítésépcrlaszt ássál nél, amelyeket ezután^vT>évónunk 9:1 arányú eceton/metanol-elegygyel készített cellulóz-acetát /3,2 >./ és PEG-óCO /2,0 ,J oldatával. A tömegarány a cellulóz-ecet át és a PEG-600 között a bevonatban 3:2 és a végső bevonat a készítmény Őssztömegének a 12,9 százalékát teszi ki.

10. példa

A 8. példában leírt módon Járunk el a tabletták készítésénél, amelyeket ezután bevonunk porlasztással 9sl arányú ne éten/ metanol-eleggyel készített coliul óz-ecet át /2,5 %/ és PEG-600 /2,5 ^c7 oldatával. Λ tömegarány a cellulóz-ecetét és a PEG-600 között líl a bevonatban és a végső bevonat a készítmény össztömegének a 13,5 ?*át teszi ki.

···

«.

• ··

-SZ11. példa

KOK mólókul «tömegű polietilén-oxidót /PED-1OOK/ és oldhatatlan gliplzid gyógyszert 95:5 arányban összekeverünk és a kapott keverékből 5CC mg-os tablettákat préselünk egy Maneaty F3 típusú tablettaprésen· A tablettákat porlasztásos módszerrel bevonjuk cellulóz-ecet át /2,5 %/ és PEG-600 /2,5 acetonos oldatával készített szukróz-szuszpenziáral. A tömegarány a cellul óz-ecet át, a PííG-6co és a szukróz között 1:1:2· A végső bevonat e készítmény össztömegére számítva 13,7 százalék.

12· példa

A 11. példában leírt módon Járunk el a tabletták készítésénél, amelyeket ezután porlasztással bevonunk szukróz-szuszpenzlóval /30/40 mesh/, anelyet cellulóz-acetát /4 és PL0-6(X ./ acetonos oldatával készítünk· Λ tömegarány a oellulóz-acetát, a PEG-6öO és a szukróz között 4:1:5. A végső bevonat a készítmény össztőkéjére számítva 11,ö százalék.

13. példa

Az 1 - 12. példákban leírt készítményekből felszabaduló hasznos anyag felszabadulási sebességét a következő módon határozzuk meg:

Azokat a készítményeket, amelyek doxazozint tartalmaznak, egyedi UöP oldókészíílók tartályaiba helyezzük külön-külön. A tartályok 100C - IC ml v zet tart elraóznak felszabadító közeg• ·

- 28 ként· A tartályokban lévő készítményt lco ford/perc sebességgel keverjük és o fölszabadító közegből egyenlő mennyiségeket veszünk ki különböző időpontokban. Az egyenlő adsgok doxazozin tartalmát UV abszorpcióval mérjük 246 nm-nél.

Azokat a készítményeket, amelyek glipizidet tartalmaznak,egy LóP oldókészülék tartályaiba helyezzük kUlön-külün. A tartályok 1COC - 1000 ml USP szimulált intesztinális folyadékot öíí a illeted Intestinel fluid/ tartalmaznak enzimek nélkül felszabadító közegként. A tartályokban lévő készítményt 1C0 ford/perc sebességgel keverjtk és a felszabadító közegből egyenlő mennyiségeket veszünk ki különböző időpontokban. Az egyenlő adagok glipizid tartalmát UV abszorpcióval mórjuk 275 nm-nél.

A fenti vizsgálati módszerek alkalmazásával megvizsgáltuk ez 1 - 12. példák szerinti készítményeket arra vonatkozóén, hogy mennyi hasznos anyagot szabadítottak fel, és a kapott eredményeket a következő I - V. táblázatokban adjuk meg.

I. táblázat . elszabadított doxezozin százalékban megadva az 1, 2. és 5· példák szerinti készítményekből meghatározott idő alatt felszabadított doxazozin százalékban

1. példa szerinti 2.példa szerinti 3, példa szerinti Idő /óra/ készítmény készítmény készítmény <· Q ú

1,50 l:

- 29 I. táblázat /folytatás/

Idő /óra/	Felszabadított doxazozin százalékban
1. példa szerinti 2. példa szerinti 3.	példa szerinti kész, tmány
készítmény	készítmény
3,17	12,6	1»3	0
4,C	IS, 4	5,3
5,C	25,S	a,9	1,2
5,67	5,7	11,5	2,4
7,67	37.6	13,5	5»‘
),83	í:; »*> p 1* *	;6,9	0,0
11,0	54,6	2 5,9	10,9
12, 25	í,Z , ,	35,2	13,2
13,10	Gl, 6	37,6	14,2
2«_, C	76,5	57,5	29,1
24, C	U3,2	61,1	31,ö
26, C	65,7	63,6	33,0
AZ I.	táblázat ndetaí azt	mutatják, hogy az 1,	2. és 3. pél—

da szerinti készítmények kí'JLönboző időkben meghatározott mennyiségű doxazozint szabedítraiak fel. !z adatokból látható, hogy a felszabadítás! sebesség változhat a készítményre rávitt bevonat mennyiségének a függvényében. Λζ 1, 2. és 3· példa szerinti készítmények esetén a bevonat vastagságának a növekedésével csöxken a felszabadítás! sebesség.

II, táblázat

Felszabadított doxazozin százalékban megadva a 4, 5. és 6. pél da szerinti készítményekből meghatározott idő alett felszabadított doxazozin százalékban

dó /óra/	4· példa szerinti 5. példa szerinti 6.	példa szerinti kászxtméy
készítmény	készítmény
r>		C
1,25		-	··»
1,53	-	7,0	z A **·.«✓> v-’
2, C	-	15,9	35,9
2,16		w	Μ»
'3,0	«*	30,2	53,0
3.1	z .... f s	«·	M
A, C		43, Q	68,5
4,1	1>,4	«»	-
5,0		54,3	ον A
5.16	22,4	-	-
C y 0	«*	61,5	88,1
6,1	'-',8	-	·»
7,0	-	•37,8	92,7
	34,5	-	-
7,85		-	-
a,c		74,0	,,< c
10,33	5.'·, 4	«Μ
11,5	7,1		—

- 31 A II· táblázat adatai azt mutatják, hogy a 4, 5· da 6· példa szerinti készítmények különböző időkben maghatározott mennyiségű doxazozint szabadítanak fel. /z adatokból látható, hogy a felszabadítás! sebesség változhat a pórusos anyag mennyis λ. él 1 és ennélfogva a 3 bevonatban lévő 2 pórusok számától függőé.».. A 4, 5. és 6. példa szerinti készítmények esetén a felszabad: t 'r.i sebesség növekszik © pórusos anyag /például © hidroxi-propil-cellulóz/ mennyiségének a bevonatban való növekedésével.

Λ III. táblázat adatai azt mutatja, hogy a doxazozin sz kzalékos félszebedétúsi sebessége növekszik az időben a 7. példa szerinti készítmény esetén.

1i1. táblázat felszabadított doxrzozin százalékban megadva az idő függvényében a 7. példa szerinti készítménynél

Idő /óra/ élszabaditott doxazozin százalékban

0	0
0,5	2,7
1,0	13,4
1,5	dl, 0
2,0	28,9
2,5	36,4
5.0	44,2
3»5	51,5
4,0	57,3

- 32 XII. táblázat /folytatás/

Idő /ára/ Felszabadított doxazozin százalékban

4,5	61,8
5,0	66,1
5,75	76,6
7,17	76,5
23, 33	X ,8

ÍV, táblázat

felszabadított doxazozin sz-íz al ékben megadva ez idő függvényében a 8, 9, és 10, példáz ecet 5n
	'•ílsznbr.ü.'tot	t doxazozin százalékban
8,	. példa szerinti 9.	példa szerinti IC, példa szerinti
Idő /óra/	készítmény	készítmény készítmény
0	c	0 ΰ
0,5		C 0
1,0		C
1,5	L	22,4
»C		10,9 33,;
2,5		20,4 4 5,4
3,0	1,5	29,1 39,4
3,5	3,9	36,3 54,3
4,0	7,8	41,5 59,5
4, 5	11,2	45,4 62,6

IV. táblásat /folytatás/

7elszF.bedu.tott doxazozin százalékban

S. példa szerinti 9. példa szerinti IC. pó-ldr. szerinti

.. dó /óra/	kész-tmény	készítmény	z.ész · t .:.
5,0	15, 2	Aj, 2	<5,7
5,75	;x. ,0	52,6	67,6
7,17	77,0	53,6	72,0
23,33	úl,l	7ö,C	05,2

A IV. táblázat adatai azt mutatják, hogy a 8, 9. és 10. példa szerinti készítmények különböző időkben meghatározott menynyi ségü doxazozint szabadítanak fel. /: doxazozin felszabad t isi sebessége növekszik, ha a /’ G-6.0 mennyisége növekszik a bevontban. A 3, 9. és a IC· példák szerinti készítmények letapogató elektronmikroszkópos vizsgálata szerint a doxazozin fel szabad tása azt eredményezi, hogy a bevonatban lévő pórusok nem mutathatók ki 0,1 mikron alsó határnál, s* mifitt a 0,1 mikronnál nagyobb részecskemérete doxazozin eltávozik ezekből a kész..’tényekből az oldatba. Λ készítmények képesek voltak felszabadítani doxo zozint szabályozott módon hosszú időn keresztül, továbbá g f 2Iszabadítási sebességet szabályozni lőhetett a bevonatban lévő 710-600 mennyiségével. /« 8, 9. és IC. példák szerinti készítményekre az a korlátozás, hogy a hasznos anyagoknak v ízben oldhatónak vagy természetesen nagyon kis / 0,1 mikronnál kisebb/ méretűeknek kell lennlök, fennáll.

V. táblázat

Felszabadított glipizid százalékban megadva a 11· és 12. példák szerinti készítményekből meghat orozott idő alatt 'elszabadított glipizis százalékban

11. >élda szerinti 12. példa szerinti

Idd /óra/	kaszát ,i íny	Z i iloXlj,
c	Λ k.·	0
1,0	12,7	0,7
2,0	26,1	5,0
3,33	4' ,	14,9
%C	50,3	25,6
6,0	56,6	32,9
0,25	63,6	41,1
>,67	67,4	45,2
21,5	76,6	58,8

’z V. táblázat rdrtri glipizidnek, egy oldhatatlan gyógyszernek^ f el szab ad .-.tus ít mutat J & százalékban kifejezve a 11· és 12. példák szerinti kész ítidényekből meghatározott időtartamoalatt. A 11. és 12. példák szerinti készítmények letapogató elektronmikroszkópos vizsgálatéval kivetjük a glipizid felszabadítását. A vizsgálat azt mutatja, hogy a bevonatban 245 mikron· nál nagyobb pórusok vannak jelen, amelyek a szemcsés szakróz oldódása nyomán képződtek.

14. példa

500 mg-os tablettákat készítünk olym porból, amelyet ágy kapunk, hogy 76:20:4 arányban összekeverünk PE0-100K-t, nátrium-kloridct és glipizidet. / tablettákat egy Carver-féle t ablett asajtol óval készítjük 2 torma nyomóson 2 másodperc alatt. Λ tablettákat porlasztásos módszerrel bevonjuk szükróz-azuszpenzi-ívsi /60/80 mesh/, amelyet cellulóz-acélát /2,5 V és ^r.>ó-6..C /2,5 λ/ acetonos oldatával készítünk. ; cellulóz-ecetét, a :.0-6 és a szukróz végső aránya 1:1:2. A vé^ső bevonat a teljesen bevont tabletta ííssztömegének a ló százalékát teszi ki· '

Λ glipizidnek in vitro felszabadítását ezekből a tatlcttJrbál 0,004 mólos, 8,7 pH-jú trisz-oldetba a 13· példában, le rt .jódon végezzük és a felszabadított rlipizid-mennyiséget riPLC-vel követjük, amelyhez egy 3,9 mm x 15 cm méretű kcvapack C_lfi oszlopot használunk. Mobil fázisként 50 térfogatszázalék 0,05 mólos nátrium-foszfátból, amelynek a pH-ja 7,5, ás 50 térfogatsz 'z&lék metanolból álló elegyet használunk. íz áramlási sebesség 1,‘ *tl/ nerc és a glipizid meghatározást 227nm-nél végezzük. Az in vitro felszabadítás kinetikus profilját a VI, táblázatban foglaljuk össze, az adatok a glipizid szab íiyozott felszabadítását .sutíibj*k be ezekből a tablettákból.

. t .Lil— zat 'elszabadított glipizid százalékban megadva a 14. példa szerinti készítményből meghatározott idők alatt

Idő /óra/

0,5

1,0

1,5

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0 s,c

9,0

10,0

11,0

13,c

15,0 felszabadított glipizid százalékom

15.4

30.4

44.8

55.5

69.9

77.3

81.9

84.6

86.6

87,0

88.7

89.3

89.7

91,0

91,6

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1· Szabályozott hatóanyagleadású készítmény, azzal j ο 1 1 o · 1 v e , hogy a/ agy vagy több hasznos anyag vagy szer és hidrogél elegyébőlj és b/ egy bevonatból áll, amely nagy számú pórust tartalmaz és körülveszi az elegyet·
2. 2· Az 1· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer, a hidrogél polietilén-oxld és a bevonat coliul óz-ecet át.

   J. Az 1· vagy 2· igénypont szerinti készítmény, azzal jel lemezve, hogy az elegy még ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz·

   4, Az 1 - 3· igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény legalább még egy nyílást is tartalmaz·

   5· Szabályozott hatóanyagleadáaú készítmény, azzal jolleaezve, hogy ·/ egy vagy több haazos anyag vagy szer és hidrogél olegyébóll és

   - 38 b/ egy bevonatból áll, amely körülveszi az ©legyet éa valamely polimert éa egy vagy több pórusos anyagot foglal magában.

   6. Az 5· igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer, a hidrogél polietilén-oxid és a bevonó polimer oellulóz-acetát.

   7. Az 5 · 6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a pórusos anyag egy vagy több vízoldható polimer.

   8· A 7· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldható polimer hidroxi-propil-cellulóz, polietilén-glikol vagy polietilén-oxid·

   9· Az 5 · 6· igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a pórusos anyag egy vagy több vízoldható polimer és egy vagy több szervetlen só·

   10· Az 5 - 6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a pórusos anyag egy vagy több vízoldható polimer és egy vagy több vízoldható szemcsés szerves vegyület és ezek sói közül kerül ki·

   11· A 10» igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a vízoldható polimer polietilén-glikol-őCO és a vízoldható

   - 39 szomoaée szerves vagyaiét szukróz.

   12· Az 5 - 6« igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve» hogy a pórusos anyag egy vagy több szervetlen só vagy egy vagy több vízoldható szemeséé szerves vegyület vagy ezek sói·

   13. Az 5 - 12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellomezve,hogy mellett az elegy még ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.

   14. Az 1 · 13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jollomozvo» hogy a bevonat legalább még egy nyílást is tartalmaz.

   15« Szabályozott hstómyagloadású készítmény, azzal jellemezve» hegy a/ egy vagy több hasznos anyag ás hidro gél elegyét magában foglaló alsó rétegből;

   b/ hi drogéit magában foglaló második rétegből, meely második réteg szomszédos az első réteggel és olyan felülettel rendelkezik, amely érintkezik az első rét aggéit és o/ egy bevanetból áll, mely legalább egy nyílást tartalmaz az első réteg szomszédságában, és a bevonat körülveszi az első és második réteget az érintkezési felületek kivételével·

   16. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, s

   • · · · ·«*· • « · · · * · ·· · ·· ··· • 40 · hogy «χ első réteg vagy * második réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz·

   17· A 15· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az elad és a második réteg mindegyike még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.

   18· A 15 - 17· igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bevonat még nagy számú pórust is tartalmaz·

   19· A 15 · 18· igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bevonat legalább egy nyílást tartalmaz, vslomint egy polimert ée egy vagy több pórusos mayagot foglal magában·

   20« Szabályozott hstóonyagleodáeú készítmény, azzal jellemezve» hogy a/ egy vagy több hasznos anyag és hidrogél elegyét magában foglaló alsó rétegből?

   b/ hidrogélt magában foglaló második rétegből, amely második réteg szomszédos az első réteggel és olyan felülettel rendelkezik, amely érintkezil ez első réteggel; és c/ egy bevonatból áll, amely polimert és egy vagy több pórusos anyagot foglal magában és a bevonat körülveszi az olsó és második réteget az érintkezési felület kivételével· • 41 -

   21. A 20. igénypont szerinti készítmény, ezzel jellemezve, hogy ez első réteg vagy a második réteg még egy ozmózisosén hatásos oldott anyagot is tartalmaz.

   22. A 20. igénypont szerinti készítmény, azzal Jellamezve, hogy az első réteg és a második réteg mindegyike még egy óznád sós hatású oldott anyagot is tartslnaz·

   23. Szabályozott hatóonyagleadásd készítmény, azzal Jellemezve, hogy a/ egy legbelső rétegből, amely hidrogélt foglal magában| b/ egy legkUlső rétegből· amely szomszédos a legbelső réteggel és körülveszi ont, és egy vagy több hasznos anyag és hidrogél olegyét foglalja magában} és o/ agy bevenatbdL ÓH, onely nagy számú pórust tartalmaz és körülveszi a legkülső réteget.

   24. A 23. igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a legbelső réteg vagy a legkülső réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.

   25. A 23· igénypont szerinti készítmény, azzal Jelleomz- mindegyike ve, hogy a legbelső réteg és a legkülső réteg'uaég egy ozmózisos hatású áldott anyagot is tartalmaz·

   26. Szabályozott hatóanyagloedású készítmény, azzal Jellemezve, hogy • · ··· ··« * · · · ·« ··· ·♦·

   - 42 β/ egy legbelaő rétegből, ecely hidrogélt foglal megában; b/ egy legkülső rétegből, mely szomszédos a legbelső réteggel és körülveszi ezt, és egy vagy több hasznos anyag és hidrádéi elegyét foglelj a magában; és

   0/ egy bevonatból áll, amely körülveszi a legkülső réteget > és egy polimert és egy vagy több pórusos anyagot tartalmaz·

   27. A 26. igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a legbelső réteg vagy a legkülső réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz·

   28· A 26. igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a legbelső és a legkülső réteg mindegyike tnrtálmaz még ozmózisos hatású oldott anyagot is·

   29· Szabályozott hatóanyagLssdású készítmény, azzal j ellenezve, hogy a/ egy vagy több hasznos anyag és hidrogél elegyéből; és b/ egy bevonatból. áll, amely legalább egy nyílást tartalmaz és körülveszi az elegyet·
3. 3D· A 29· igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy az elegy még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.

   31. Szabályozott hotőmiyaáleadású készítmény, azzal ·· • ·&· ··· • < ··« ·«· j · η · · ι V · , hegy a/ egy első rétegből, amely egy vagy több hasznos aayag és hldrogél olegyét foglalja magábani b/ agy második rétegből, mely hidrogélt fogtál magában, a második réteg szomszédos az első réteggel és olyan felülettel rendelkezik, mely érintkezik az első réteggel! és ©/ egy bevonatból áll, amely nagy számú pómst tartalmaz, a bevonat körülveszi az első és második réteget az érintkezési felület kivételével.

   32. A 31* igénypont szerinti készítmény, azzál jellemezve, hogy az első réteg vagy a második réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz,

   33· A 31· Igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az első és második réteg mindegyike még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz·

   34« Eljárás egy vagy több hasznos anyag szabályozott leadására valamely alkalmazási környezetbe, azzal jellemezve, hogy az 1 - 33· igénypontok bármelyike szerinti készítményt behelyezzük az alkalmazási környezetbe·

   35. Eljárás valamely gyószer szabályozott leadására állatoknak, azzál jállamezv·, hogy sz 1, 5, 13, 20, 23» 26» 29· vagy 51· igénypont szerinti készítményt» amelyekben a hasznos • ··· ··* • · «· ·*« ··· anyag gyógyszer· beadjuk az állatoknak.

   36· Kapszula· azzal Jellemezve· hegy vízoldható felet és egy vagy több 26« igénypont szerinti készítményt tartalmaz.

   37· Eljárás velmsely gyógyszer szabályozott leadására állatoknak· ezzel Jellemezve· hegy a 36· igénypont szerinti készítményt· amelyben a hasznos anyag gyógyszer· beadjuk az inatoknak.