HUP0300783A2

HUP0300783A2 - 17alfa-helyen gyűrűs acilcsoporttal észterezett 9 alfa-klór-6alfa-fluor-17alfa-hidroxi-16-metil-17béta-metoxi-karbonil-androszta-1,4-diének, eljárás az előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Info

Publication number: HUP0300783A2
Application number: HU0300783A
Authority: HU
Inventors: David Beattie; Bernard Cuenoud; Thomas Hugo Keller; Gaynor Elizabeth Pilgrim; David Andrew Sandham; Simon James Watson
Original assignee: Novartis Ag.
Priority date: 2000-06-28
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2003-07-28
Also published as: SK286690B6; JP2004501930A; NO324055B1; KR20030028768A; KR100483865B1; RU2277100C2; PL358428A1; HK1055974A1; CA2412541C; PE20020179A1; EP1299409B1; MXPA02012830A; WO2002000679A2; IL153703A0; PT1299409E; TWI232868B; DE60109931D1; AU2001283891B2; MY129523A; PL207722B1

Abstract

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű - ahol Rjelentése 3-15 atomos, egyértékű, gyűrűs, szerves csoport -vegyületek, e vegyületek előállítási eljárásai, előállításukköztesanyagai és gyulladásos állapotok kezelésére szolgálógyógyszerként történő felhasználásuk, valamint az említettvegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ó

Description

· 76.062/SZE · í < ¹ ! · )

17a-helyen gyűrűs acilcsoporttal észterezett 9a-klór-6a-fluor-17a-hidroxi-16metil-17jff-metoxi-karbonil-androszta-1,4-diének íj κ £ < ’ Ua'kHctótótó.

tó tótltó i cL! rtLUhU'A

A találmány szerves vegyületekkel, előállításukkal és gyógyszerként való alkalmazásukkal foglalkozik.

A találmány egyik tárgyát képezik az (I) általános képletű - ahol R jelentése egyértékű, 3-15-atomos, gyűrűs, szerves csoport - vegyületek.

Az alábbiakban értelmezzük a leírásban használt fogalmakat.

Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ami lehet metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport.

Az „1-4 szénatomos alkil-amino-csoport” kifejezés a fentiek szerint meghatározott 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot jelent.

A „di(1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport” kifejezés két, a fentiek szerint meghatározott 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot jelent.

Az „1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport” kifejezés a fentiek szerint meghatározott 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített szulfonilcsoportot jelent.

A „halogénezett, 1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés olyan, a fentiek szerint meghatározott 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, mely egy vagy több, előnyösen egy, kettő vagy három halogénatommal, előnyösen fluor- vagy klóratommal helyettesített.

Az „1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport” kifejezés olyan, a fentiek szerint meghatározott 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, mely egy vagy több, előnyösen egy, kettő vagy három hidroxilcsoporttal helyettesített.

Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, mely lehet metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi- szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.

Az „1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés a fentiek szerint meghatározott 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített karbonilcsoportot jelent, ami lehet metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, η-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil, η-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, vagy terc-butoxikarbonil-csoport.

Az „1-4 szénatomos alkil-tio-csoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent, ami lehet metili-tio- etil-tio-, propil-tio-, izopropill-tio-, n-butil-tio-,izobutil-tio-, szek-butil-tio-, vagy terc-butil-tio-csoport.

Az „1-4 szénatomos acilcsoport” kifejezés a fentiek szerint meghatározott 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített karbonilcsoportot jelent.

Az „1-4 szénatomos acil-oxi-csoport” kifejezés a fentiek szerint meghatározott 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített karbonil-oxi-csoportot jelent.

Az „1-4 szénatomos acil-amino-csoport” kifejezés formilcsoporttal vagy a fentiek szerint meghatározott acilcsoporttal helyettesített aminocsoportot jelent.

R jelentése lehet széngyűrűs vagy egy vagy több heteroatomot -mely lehet nitrogén- oxigén- vagy kénatom - tartalmazó heterociklusos csoport. Az egyik megvalósítási módnál R jelentése 3-8 szénatomos cikloalifás csoport, például 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, mint amilyen a ciklopropil-, metil-ciklopropiI-, ciklo butil-, metil-ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, dimetil-ciklohexilvagy cikloheptilcsoport; előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.

Egy másik megvalósítási módnál R jelentése legalább részben telített, 5-10 atomos, egy vagy több heteroatomot - mely lehet nitrogén-, oxigén vagy kénatom tartalmazó heterociklusos csoport; előnyösen egy vagy két heteroatomot - ami lehet nitrogén- vagy oxigénatom - tartalmazó 5-7 tagú heterociklusos csoport; különösen az egy heteroatomot tartalmazó öttagú heterociklusos csoport, mint amilyen a tetrahidrofuril- vagy az oxo-tetrahidrofuril-csoport.

Egy további megvalósítási módnál R jelentése széngyűrűs vagy heterociklusos, aromás, 5-15 tagú csoport. Az R csoport lehet például aromás csoport, mely a gyűrűjén helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztitueseket az alábbiak közül választjuk ki: halogénatom, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos acil-(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoni-(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy öttagú, általában egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport. Előnyös aromás csoport a fenil- vagy naftilcsoport, melyek adott esetben egy vagy több, előnyösen egy, kettő vagy három alábbi szubsztituenssel helyettesítettek: halogénatom, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos acil-(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-(1-4 szénatomos)alkil amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; különösen előnyös aromás csoport a fenil-, ciano-fenil-, tolil-, dimetil-fenil-, etil-fenil-, (trifluor-metil)-fenil-, dimetoxi-fenil-, dietoxi-fenil-, hidroxi-fenil-, (metil-amino)-fenil-, (metánszulfonilmetil-amino)-fenil- és a (metoxi-karbonil)-fenil-csoport.

Az aromás csoportok másik előnyös csoportját képezik a egy, kettő vagy három heteroatomot, előnyösen nitrogénatomot tartalmazó, hattagú heterociklusos csoportok, melyek lehetnek helyettesítetlenek vagy egy vagy több, előnyösen egy, kettő vagy három szubsztituenssel helyettesítettek, ahol a szubsztituens halogénatom ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 14 szénatomos alkil-tio-csoport, és a heterociklusos gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált. Előnyös ilyen heterociklusos aromás csoport, melynek heterociklusos gyűrűje egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, különösen a piridin-, pirimidin-, pirazin- vagy piridazincsoport. Különösen előnyös a piridil-, pirimidil- és pirazinilcsoport, adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesítve, ami lehet halogénatom (főleg klóratom) vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen metil- vagy n-butilcsoport).

Az aromás csoportok egy másik előnyös típusát képezik az egy, két vagy három heteroatomot, azaz nitrogén, oxigén vagy kénatomot tartalmazó, öttagú heterociklusos csoportok, melyek helyettesítetlenek vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesítettek, ami lehet halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, és amelyek heterociklusos gyűrűje adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált. Előnyös ilyen heterociklusos csoportok, melyek gyűrűjében egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom; egy oxigén és egy vagy két nitrogénatom vagy egy kén- és egy vagy két nitrogénatom van; különösen előnyösek a pirol-, furán-, tiofén-, oxazol-, izoxazol-,imidazol-, pirazol-, furazán-, tiazol- vagy tiadiazolgyűrűvel rendelkező csoportok. Különösen előnyös heterociklusos aromás csoport a pirrolil-, furil- és tienilcsoport, adott esetben egy vagy két szubsztituenssel - ami lehet halogénatom (különösen klór- vagy brómatom), 1-4 szénatomos alkil- ( különösen metil- vagy etil-), halogénezett, 1-4 szénatomos alkil- (különösen trifluor-metil-), 1-4 szénatomos alkoxi- (különösen metoxi-), 1-4 szénatomos alkil-tio- (különösen metil-tio-), ciano- vagy 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport (különösen hidroxi-metil-csoport) - helyettesítve; az izoxazolil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil- vagy tiadiazolilcsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve; és a benzofuril-, benzotieni- vagy benzofurazanil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek kortikoszteroid-vázának 16-os helyén levő metilcsoport konformációja alfa vagy béta; előnyösen alfa.

Az (I) általános képletű vegyületek, melyek R csoportja bázikus részt tartalmaz, savaddiciós sót, közelebbről gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sót képezhetnek. Gyógyászati szempontból alkalmazható (I) általános képletű savaddiciós só képezhető szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel, mint amilyen a fluor-hidrogén-sav, sósav, bróm-hidrogén-sav, jód-hidrogén-sav, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval; szerves savakkal, például alifás monokarbonsavakkal, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav és vajsav, alifás hidroxi-savakkal, mint amilyen a tejsav, citromsav, borkősav vagy almasav, dikarbonsavakkal, mint amilyen a maleinsav vagy borostyánkösav, aromás karbonsavakkal, mint amilyen a benzoesav, p-klór-benzoesav, difenil-ecet sav vagy trifenil-ecetsav, aromás hidroxi-savakkal, mint amilyen a o-hidroxi-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, 1-hidroxi-naftalin-2-karbonsav vagy 3-hidroxi-naftalin-2-karbonsav és szulfonsavakkal, mint amilyen a metánszulfonsav vagy benzolszulfonsav. Ezek a sók az (I) általános képletű vegyületekből a szokásos sóképző eljárásokkal állíthatók elő.

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a „Példákban” leírtak, ezek közül is a 3., 11., 14., 17., 19., 26., 34., 37., 39., 51., 60., 67., 72., 73., 90., 99. és 101. példa vegyülete.

A találmány egy másik tárgya, eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely abból áll, hogy

A) a (II) általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott karbonsavat vagy észterképző funkciós csoporttal rendelkező származékát metilészterré alakítjuk; vagy

B) a (III) általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületet hidrogén-kloriddal kezeljük.

Az (A) változatot azokkal az ismert eljárásokkal hajtjuk végre, melyekkel a karbonsav vagy észterképzésre alkalmas származékai, például savhalogenidje, metilészterré alakíthatók. A szokásos módon a karbonsavat megfelelő szerves bázis, például 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-én (DBU) jelenlétében egy erős sav metilészterével, előnyösen dimetil-szulfáttal, reagáltatjuk. A reakciót általában egy közömbös oldószerben hajtjuk végre, ami lehet például amid, mint amilyen a dimetil-formamid, éter, mint amilyen a tetrahidrofurán vagy ezek elegye. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (B) változathoz az ismert klórhidrogénezési eljárásokat alkalmazzuk, például a (III) általános képletű vegyület közömbös oldószerben - például egy szén

’. J *^· ·· hidrogénben, mint amilyen a toluol - készült oldatán hidrogén-klorid-gázt vezetve át.

A (II) általános képletű vegyületek új vegyületek, melyek a megfelelő (IV) általános képletű 17-hidroxi-vegyületek acilezésével állíthatók elő. Az acilezés ismert eljárásokkal végezhető, például a (IV) általános képletű vegyületnek egy RCOX általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom, például bróm- vagy, előnyösen, klóratom - vegyülettel történő reagáltatásával. A reakciót általában bázis, előnyösen egy tercier szerves bázis, például piridin jelenlétében végezzük szobahőmérséklet és 50° C közötti hőmérsékleten. Az acilezést oly módon is elvégezhetjük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet aktiváló ágens, például O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N ,N tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (HATU) és egy bázis, például szerves tercier bázis, mint amilyen az Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, jelenlétében RCO₂H általános képletű karbonsavval reagáltatjuk. A reakciót dipoláris aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) vagy klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban (DCM) végezhetjük szobahőmérséklet és 60° C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyületek a megfelelő (V) általános képletű 9,11-epoxi-vegyületekből állíthatók elő, például az előzőekben már említett klórhidrogénezési ismert eljárásokkal. Az (V) általános képletű vegyület, ahol a 16metilcsoport alfa helyzetű, Aigbirhio és munkatársai [J. Labelled Compd. Radiopharm.,39(7): 567-584 (1997)] módszerével készíthető el. Az (V) általános képletű vegyület, ahol a 16-metilcsoport béta helyzetű, a 4 607 028 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak szerint állítható elő.

A (III) általános képletű vegyületek újak, és a (VI) általános képletű, meg felelői 7-karbonsav metilészterré történő átalakításával állíthatók elő. Ehhez az át alakításhoz az (A) változatnál leírt eljárásokat alkalmazhatjuk. A (VI) általános képletű vegyületekhez az (V) általános képletű, megfelelő 17-hidroxi-vegyület kívánt acilezésével juthatunk. Az acilezést ismert módszerekkel hajthatjuk végre, például a (IV) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb említett módon.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként való alkalmazásával is foglalkozik. Az (I) általános képletű vegyületeknek fontos farmakológiai tulajdonságai vannak. Például, erős gyulladásgátló hatásuk kimutatható a TNFc szintézisének és a humán makrofág sejtvonalban történő felszabadulásának gátlásán keresztül; a - főként légúti - gyulladásos állapotok gátlása által, például az eozinofil aktiválódás gátlásával; és állatmodelleken, például egerek és patkányok légúti gyulladásmodelljein. Ilyen modelleket például az alábbi cikkek írnak le: Szarka és munkatársai, J. Immunol. Methods, 202:49-57 (1997); Renzi és munkatársai, Am. Rev. Respir. Dis., 148:932-939 (1993); Tsuyuki és munkatársai, J. Clin. Invest., 96:2924-2931 (1995) és Cernadas és munkatársai, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,20:1-8 (1999).

Az (I) általános képletű vegyületek terápiás dózisainak meglepően alacsony szisztémiás mellékhatásuk van. Hatásidejük hosszú, napi egyszeri alkalmazásukat téve lehetővé.

A TNFa szintézis és humán makrofág U937 sejtvonalból történő felszabadulás (I) általános képletű vegyületekkel való gátlása Sajjadi és munkatársai módszerével [J. Immunoi.,156:3435-3442 (1996)] szemléltethető és mérhető. A 3.,11.,14.,17.,19.,26.,34.,37.,39.,51.,60.,67.,72.,73.,90.,99. és 101 példák vegyületének ennél a vizsgálati eljárásnál mért IC₅₀ (nmól/l) értéke: 0,035, 0,025, 0,100,

0,05, 0,046, 0,024, 0,10, 0,102, 0,101, 0,048, 0,048, 0,048, 0,102, 0,159, 0,076, 0,106, illetve 0,208.

A gyulladásgátló hatás in vivo értékelése a patkányok tüdő-eozinofiliájának gátlásával történik, Szarka és munkatársai módosított eljárását alkalmazva. A hím Brown Norway patkányokat az első napon ovalbumin (0,2 mg/ml) és aluminiumhídroxid (20mg/ml) keverék o,5.ml-ének, majd ezt követően acelluláris adszorbeált szamárköhögés (pertussis) vakcinának (0,2 ml, 0,9%-os sóoldattal készült 1:4 arányú hígítás) intraperitoneális injektálásával szenzitívvé tesszük. Az eljárást a 15. és 21. napon megismételjük. A 28. napon izoflurán altatás mellett a száraz laktózporral összekevert vizsgálati vegyületet intratracheállisan bejuttatjuk az állatokba. 24 órával később a fogékonnyá tett állatokat 60 perces ovalbumin (5 mg/ml) aeroszolos kezelésnek tesszük ki, majd 24 óra múlva az állatokat elöljük. A tüdőket eltávolítjuk, Hank-féle oldatban (100 ml kiegyensúlyozott sóoldat, I00 ml 100 mmól/l EDTA, 10 ml HEPES 1 mól/l, 1000 ml víz) áztatjuk, és a kapott oldatban Corbas Helios 5Diff készülékkel (Hoffman-LaRoche) közvetlenül meghatározzuk az eozinofilek számát.

Az 1.,17.,26.,34.,37.,51.,6.,73.,99. és 101. példák vegyületeinél az eozinofilek száma a vivőanyagot alkalmazó kontrolihoz viszonyítva 65, 71, 63, 90, 76, 69, 67, 43, 48, illetve 40%-kal csökkent. A 14.,26.,34. és 99. példa vegyületét 3 mg/kg, a többiét 1 mg/kg dózisban alkalmazzuk.

A szisztémiás mellékhatások a patkányoknál a csecsemőmirigy tömegének a krónikus adagoláskor jelentkező csökkenésével értékelhető. A 250 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányoknak 4 napon át napi egyszer 1 mg/kg dózisban adjuk be a vizsgálati vegyületet szájon át hidroxi-propil-cellulózban készített szuszpenzió alakjában vagy izoflurán altatás mellett intratracheálisan száraz laktózzal készített keverék alakjában. Az ötödik napon az állatokat elöljük, boncoljuk, és meghatározzuk a csecsemőmirigy (thymus) tömegét. A 17.,26.,34., 37.,73.,99. és 101. példa orálisan bevitt vegyülete a csecsemőmirigy tömegét 20, 2, 0, 19, 9, 0, illetve 2 %-ban csökkentette a vivőanyaggal kezelt kontrolihoz viszonyítva. A 17. 26. 73. és 99. vegyület intratracheálisan alkalmazott vegyülete a csecsemőmirigy tömegét 78, 55, 31, illetve 70 %-ban csökkentette a kontrolihoz képest.

A gyulladásgátló hatásuknak köszönhetően az (l) általános képletű vegyületek alkalmasak a gyulladásos állapotok, különösen a gyulladt és elzáródott légutak kezelésére. A találmány szerinti kezelés lehet tüneti és megelőző.

A jelen találmány szerint kezelhető gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségekhez tartozik az asztma valamennyi típusa, legyen az belső (nem-allergiás) vagy külső (allergiás) eredetű, az enyhe, mérsékelt vagy súlyos asztma, hörgőasztma, testmozgás kiváltotta asztma, foglalkozási asztma és baktériumos fertőzés okozta asztma. Az asztmakezelés a betegek átfogó kezeléseként is értendő, például a sípoló tüneteket mutató 4-5 évnél fiatalabb betegeknél, akiket fokozott orvosi felügyeletet megillető „sípoló kisgyermek”-ként diagnosztizálunk, és akiknél ez gyakran kezdődő vagy korai fázisú asztmát jelent. (Ezt a sajátságos asztmás állapotot nevezik „sípoló-kisgyermek szindrómának”)

A kezelés megelőző hatásosságát bizonyítja a rohamszerű tünetek gyakoriságának és súlyosságának mérséklődése, például az akut asztmatikus vagy hörgőszűküléses rohamok csökkenése, a tüdőműködés javulása vagy légúti hiperaktívitás javulása. Nyilvánvaló továbbá, hogy csökkenti más szimptómás kezelések, például a szimptómás rohamok korlátozására és megszüntetésére irányuló terápiák, például gyulladásgátló (pl. kortikoszteroiddal) vagy hörgötágító kezelések szükségességét. Az asztma megelőző kezelésének jótékony hatása különösen a „morning dipping”-re hajlamos betegeknél jelentkezik. A „morning dipping” ismert asztmatikus szindróma, általános az olyan asztmatikus és asztmával jellemzett rohamok nagy százalékánál, amelyek például reggel 4 és 6 óra között jelentkeznek, azaz abban az időben, ahol az előző szimptómás asztmakezelések bármelyikének meglehetősen gyenge hatása van.

A jelen találmány szerint kezelhető további gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségekhez és állapotokhoz tartozik az akut tüdősérülés (ALI), a felnőttek légzési nehézségei (ARDS), a krónikus elzáródásos pulmonális, légúti vagy tüdőbetegségek (COPD, COAD vagy COLD), beleértve a krónikus hörghurutot (bronchitis) vagy az azzal kapcsolatos nehézlégzést (dyspnea), a kötőszöveti gázgyűlemet (emphysema), valamint a más drogterápiával, különösen inhalációs terápiával kapcsolatos légúti hiperaktívitás fellobbanását. A találmány szerinti kezelés alkalmazható bármilyen típusú vagy eredetű hörghurut kezelésére, ideértve például az akut, arachidines, hurutos, álhártyás, krónikus vagy phthinoid hörghurutot. A találmány szerinti eljárással kezelhető gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek közé tartozik a pneumoconiosis (általában a foglalkozással összefüggő gyulladásos tüdőbetegség, mely gyakran együtt jár a légutak krónikus vagy akut sérülésével, és amelyet porok ismételt belégzése okoz), legyen az bármilyen típusú vagy eredetű, például agyagpor (aluminosis), szénpor (anthracosis), azbesztpor (asbestosis), mészpor (chalicosis), ptilosis, vaspor (siderózis), szilikátpor (silicosis), dohánypor (tabacosis) vagy gyapotpor (byssinosis) belégzése által kiváltott.

Gyulladásgátló hatásuknak, különösen az eozinofil sejtek aktiválódását gátló hatásuknak köszönhetően, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók az :::: ::.:.

··· · · · · *4» * eozinofilokkal összefüggő betegségek kezelésére, mint amilyen az eozinofilia, különösen az eozinofil sejtekkel összefüggő légúti betegségek (például az eozinofilok kóros beszűrődése a tüdőszövetekbe) kezelésére, mint amilyen betegség a hipereozinofilia, mely hatást gyakorol a légutakra és/vagy a tüdőre, valamint például a légutaknak a Löffler szindrómából eredő vagy azzal együtt járó eozinofiles betegségei, az eozinofiles tüdőbaj, a parazitás (különösen metazoonos) fertőzések (beleértve a trópusi eozinofiliát is), a tüdő-hörgő aspergillosis, a polyarteritis nodosa (beleértve a Churg-Strauss szindrómát), az eozinofil sarjdaganat (granulóma) és a hatóanyag-reakció okozta légúti elzáródások által kiváltott, eozinofilekkel kapcsolatos betegségek.

Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a bőr gyulladt állapotainak kezelésére is, mint amilyen a pikkelysömör (psoriasis), érintkezési bőrgyulladás (dermatitis), atopiás bőrgyulladás, alopecia areata, erythema multiforma, sömörszerű bőrgyulladás, bőrkeményedés (scleroderma), vitiligo, hiperszenzitív érgyulladás (angiitis), csalánkiütés (urticaria), bullózus pemphigoid, bőrfarkas (lupus erythematosus), pemphisus, epidermolysis bullosa acquisita, és más bőrgyulladás.

Az (I) általános képletű vegyületek más betegségek és állapotok kezelésére is alkalmazhatók, különösen amelyeknek gyulladásos összetevője is van, például a szem kötöhártya-gyulladása (conjunctivitis), szárú- és kötőhártya-gyulladása (keratoconjunctivitis), száradtsága és tavaszi kötőhártya-gyulladása, az allergiás nátha, az ízületek reumaszerű gyulladtsága (rheumatoid arthritis ), a belek fekéiyesedő gyulladtsága (colitis ulcerosa) és a Crohn-féle betegség.

Az (I) általános képletű vegyületeket más, a légutak kezelésére alkalmazott hatóanyagokkal, különösen hörgőtágítókkal vagy más gyulladásgátlókkal társítva is alkalmazhatjuk. Vonatkozik ez főleg a fentiekben említett elzáródásos vagy gyulladásos légúti betegségekre, ezzel fokozva például az ilyen gyógyszerek hatásosságát vagy csökkentve e hatóanyagok szükséges dózisának mennyiségét vagy mellékhatásaikat.

Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk más hatóanyagokkal összekeverve egy meghatározott gyógyszerkészítményben, vagy alkalmazhatjuk önmagukban a másik hatóanyag beadása előtt, azzal egy időben vagy az után. Az (I) általános képletű vegyületekkel kombináltan alkalmazható gyógyszerek például az antikolinerg vagy antimuszkarin ágensek, különösen az ipratropium-bromid, az oxitropium-bromid és a tiotropium-bromid; az LTB4-antagonisták, mint amilyeneket az 5 451 700 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leír; az LTD4antagonisták, mint amilyen a montelukaszt és a zafirlukaszt; a dopaminreceptoragonisták, mint amilyen a kabergolin, bromokriptin, ropirinol és a 4-hidroxi-7-[2-[[2[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-szulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolon és gyógyászati szempontból alkalmazható sói (hidrokloridja: Viozan® - AstraZeneca); a PDE4-inhibitorok, mint amilyen az Ariflo® (GlaxoSmith Kline), a.Roflumilast (Byk Gulden), a V-11294A (Napp), a BAY 19-8004 (Bayer), az SCH-351591 (ScheringPlough) és a PD189659 (Parke-Davis); a béta-2 adrenergreceptor-agonisták, mint amilyen a szalbutamol, a terbutalin, a szalmeterol és különösen a formoterol, ezek gyógyászatilag alkalmazható sói, valamint a WO00/75114 nemzetközi szabadalmi irat (referenciaként itt beépítve) (I) általános képletű vegyületei, előnyösen a példáiban szereplő vegyületek, különösen az (A) képletű vegyület, mely vegyületek lehetnek szabad állapotban vagy gyógyászatilag alkalmazható só vagy szolvát alakjában.

Az (I) általános képletű vegyületek és a béta-2-agonisták, PDE4-gátlók vagy LTD4-antagonisták kombinációi például a COPD vagy - különösen - az asztma kezelésére alkalmasak. Az asztma és - különösen - a COPD kezelésére a találmány szerinti vegyületeket antikolinerg vagy antimuszkarin ágensekkel, PDE4-gátlókkal, LTB4-antagonistákkal vagy dopaminantagonistákkal kombináltan használhatjuk.

A fentiek értelmében, a találmány eljárással is szolgál a gyulladásos állapotok, főként a gyulladásos és elzáródásos légúti betegségek kezelésére, mely abból áll, hogy a beteg, elsősorban ember, szervezetébe a fentiekben leírt (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét juttatjuk. A találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek felhasználása a gyulladásos állapotok, főként a gyulladásos és elzáródásos légúti betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.

Az (I) általános képletű vegyület bármely megfelelő módon alkalmazható, így szájon keresztül, például tabletta vagy kapszula alakjában, parenterálisan, például intravénásán, a gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek kezelésénél például inhalálással, a szénanátha kezelésénél intranazálisan, a bőrbetegségek esetében, például az atopiás bőrgyulladásnál helyi kezelésként, a gyulladásos bélbetegségeknél végbélen át.

A találmány további tárgyát képezik a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet adott esetben gyógyászatilag alkalmazható hígító vagy vivőanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények. A készítmény tartalmazhat társhatóanyagokat is, például a fentiekben említett hörgőtágítókat, gyulladásgátlókat. Ezek a készítmények a szokásosan alkalmazott hígítók vagy vivőanyagok felhasználásával állíthatók elő, az elkészítésüknél a gyógyszerészeiben ismert eljárásokat alkalmazva. Az orális dózisok tehát tabletta vagy kapszula alakjában lehet nek. A helyileg alkalmazandó készítményeket krém, kenőcs, gél vagy transzdermális bevitelre szolgáló eszköz, például tapasz alakjában használhatjuk. Az inhalálható készítmény lehet aeroszol vagy más porlasztható formula, vagy száraz por.

A találmány magába foglalja: (A) az (I) általános képletű vegyületet, mely inhalálható alakban, például aeroszol vagy más porlasztható készítmény, vagy inhalálható, például mikronizált részecskék alakjában van; (B) az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó inhalálható gyógyszereket; (C) az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó inhalálható gyógyszerkészítményt egy inhalálókészülék kíséretében; vagy (D) az inhalálható alakban levő (I) általános képletű vegyületet tartalmazó inhalálókészüléket.

Az (I) általános képletű vegyületek gyakorlatban alkalmazott dózisai természetesen változóak az adott kezelendő állapottól, a kívánt hatástól és az alkalmazás módjától függően. Az inhalációval alkalmazott napi dózis általában 0,00510mg, az orális napi dózis 0,05-100 mg tartományba esik.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

Példák

1-101 példa

Az alábbi táblázatban példákat adunk meg az (I) általános képletű vegyületekre, feltüntetve az előállításukhoz használható eljárást is. A képletekben az alábbi rövidítéseket használjuk: Et = etilcsoport, n-Bu = n-butilcsoport. Az előállítási eljárásokat a táblázat után részletesen ismertetjük. A 16-os helyen található metilcsoport a 34. és 45. példa vegyületénél β, az összes többi példa vegyületénél a helyzetben van.

példa száma	R szubsztituens képletének száma	előállítási eljárás	mért tömeg (M+)
1	1	A	525,2
2	2	A	559,2
3	3	A	551,2
4	4	A	549,2
5	5	A	522,1 (MH+)
6	6	A	591,2
7	7	A	556,2
8	8	A	509,2
9	9	A	523,2
10	10	A	531,2
11	11	A	534,2
12	12	A	509,2
13	13	A	553,2
14	14	B1	495,2
15	15	B1	521,2
16	16	B2	537,2
17	17	B1	521,2
18	18	B2	537,2
19	19	B1	535,2
20	20	B1	600,1(MH+)
21	21	B1	679,1(MH+)
22	22	B1	571,2

23	23	A	581,4,
24	24	A	509,2
25	25	A	525,2
26	26	B2	551,2
27	27	A	587,2
28	28	A	573,3
29	29	A	550,3
30	30	A	549,2
31	31	A	581,3
32	32	A	537,3
33	33	A	583,1
34	34	C	496,3
35	35	A	549,3
36	36	A	551,3
37	37	A	536,3
38	38	A	549,4
39	39	A	565,2
40	40	A	565,3
41	41	A	571,1
42	42	A	617,2(MH+)
43	43	A	617,2(MH+)
44	44	A	538,4
45	45	C	521,3
46	46	B1	539,3

47	47	B1	539,3
48	48	A	561,3
49	49	A	575,3
50	50	A	599,3
51	51	B1	549,0
52	52	B1	535,3
53	53	D	589,3
54	54	D	535,3
55	55	D	549,3
56	56	D	535,3
57	57	D	535,3
58	58	D	549,3
59	59	D	555,3
60	60	D	535,3
61	61	E	551,2
62	62	B1	582,2
63	63	D	565,1
64	64	D	587,1
65	65	D	562,1
66	66	B1	535,2
67	67	D	574,2
68	68	F	547,2
69	69	F	547,2
70	70	D	589,2

71	71	D	589,2
72	72	D	545,6
73	73	D	559,6
74	74	D	589,7
75	75	D	565,6
76	76	D	560,6
77	77	G	638,7
78	78	D	588,2
79	79	D	588,2
80	80	A	549,1
81	81	A	565,1
82	82	A	545,2
83	83	A	561,1
84	84	A	577,1
85	85	D	596,2
86	86	H	588,5
87	87	D	597,0
88	88	D	574,1
89	89	I	546,1
90	90	D	532,27
91	91	D	566,2
92	92	D	546,3
93	93	D	532,3
94	94	D	546,3

95	95	D	546,3
96	96	D	566,2
97	97	D	588,1
98	98	D	533,30
99	99	D	547,30
100	100	D	533,30
101	101	D	533,30

(A) Módszer

I. lépés g (6S,9S,10S,11 S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekah idro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-karbonsavat 500 ml dioxánban oldunk, és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk át 15 percen keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át, majd a keletkezett csapadékot kiszűrjük és metanollal mossuk. A nyersterméket metanolban forraljuk és forrón szűrjük. A szűrletet bepárolva, (6S,9S,10S,11 S,13S,16R,17R)-9-klór-6-fluor-11, 17-dihidroxi-10,13,16-trimetil-3oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17karbonsavat kapunk.

¹H-NMR (d₆-DMSO) J 6,10 (1 H,d), 6,30 (1H,dd), 7,25 (1H,d).

2. lépés

250 mg, az I. lépés szerint előállított terméket 1,5 ml piridinben oldunk, és hozzáadunk 108 mg 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karbonil-kloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán, át, majd cseppenként 6 normál sósavoldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk,

4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-karbonsav-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-17-karboxi-9klór-6-fluor-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észtert nyerve. HPLC retenciós idő :0,849 perc. HPLC körülmények: Zorbax High Resolution oszlop, A = 0,1 % trifluor-ecetsav (TFA) vizes oldat, B = 0,1 % TFA acetonitriles oldat, grádiens: a B aránya 1 perc alatt 30-^ 95 %, átfolyási sebesség: 4 ml/perc, hőmérséklet: 50° C.

3. lépés

326 mg, a 2.lépésben leírtak szerint nyert terméket o,5 ml dimetil-formamid (DMF) és 1 ml tetrahidrofurán (THF) elegyében oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 101 mg 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ént, majd 84 mg dimetil-szulfátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd víz és diklór-metán (DCM) között megoszlatjuk. A szerves fázis magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 elegyet használva. 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-karbonsav(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-klór-6-fluor-11-hidroxi-17-metoxi-karbonil10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észtert kapunk.

B1 módszer .lépés g (6S,9R,10S,11 S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16-trimetil3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17karbonsavat 15 ml piridinben oldunk. A 0° C hőmérsékletre hűtött oldathoz hozzáadunk 1,82g 2-furoil-kloridot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük. 2 óra múlva erőteljes kevertetés mellett 6 mól/l koncentrációjú sósavoldatot adunk cseppenként a reakciókeverékhez, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist ; : : : : ;··.

vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, furán-2-karbonsav-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-karboxi10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3Hciklopenta[a]fenantren-17-il-észtert nyerve.

¹H-NMR (CDCI₃) δ 6,30 (1H,dd),6,5 (2H,m), 6,55 (1H,d), 7,20-7,65 (2H,m).

2.l épés

6,20g , az 1. lépésben leírtak szerint előállított terméket 100 ml etil-acetátban oldunk, és 2,20 g DBU-t, majd 1,83 g dimetil-szulfátot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket metanolban átkristályosítva, furán-2-karbonsav(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-metoxi-karbonil-10,13,16trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il-észtert kapunk.

¹H-NMR (CDCI3) δ 3,75 (3H,s), 6,30 (1H,dd), 6,45 (1H,d), 6,55 (2H,m), 7,15 (1H,d), 7,60 (1H,d).

3. lépés

4,5 g, a 2. lépésben leírtak szerint előállított terméket 150 ml toluolban oldunk, és az oldaton 15 percen keresztül sósavgázt buborékoltatunk át. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 6 órán át, majd bepároljuk, és a nyersterméket izopropanolban átkristályosítva, furán-2-karbonsav-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-klór-6-fluor-11 -hidroxi-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9, 10,11, 12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il-észtert kapunk.

B2 módszer ·,.* ·..· ·„· ···’ .lépés g (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekah idro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-karbonsavat 50 ml piridinben oldunk. A 0° C hőmérsékletre hűtött oldathoz hozzáadunk 9,39 g 3-metil-tiofén-2-karbonil-kloridot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük. 2 óra múlva erőteljes kevertetés mellett 6 mól/l koncentrációjú sósavoldatot adunk cseppenként a reakciókeverékhez. DCM hozzáadása után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként DCM/metanol 25:1 elegyét használva. (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi6-fluor-17-karboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észtert kapunk.

¹H-NMR (CDCI₃) ó 0,90 (3H,d), 0,95 (3H,s), 1.40 (3H,s), 2,40 (3H,s).

2.l épés

1,11 g, az 1. lépésben leírtak szerint előállított terméket 200 ml etil-acetátban oldunk, és 4,05g DBU-t, majd 3,36g dimetil-szulfátot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket metanolban átkristályosítva, 3-metil-tiofén-2karbonsav-(6S,9S,1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17-metoxi-karbonil10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3Hciklopenta[a]fenantren-17-il-észtert kapunk.

¹H-NMR (CDCI3) δ 0,90 (3H,d), 0,92 (3H,s), 1.40 (3H,s), 2,40 (3H,s), 3,65 (3H,s).

3.lépés g, a 2. lépésben leírtak szerint előállított terméket 250 ml toluolban oldunk, és az oldaton 15 percen keresztül sósavgázt buborékoltatunk át. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán át, majd bepároljuk, és a nyersterméket először acetonitrilben, majd izopropanolban átkristályosítva, 3-metil-tiofén-2karbonsav-(6S,9R,10S,11 S,13S,16R,17R)-9-klór-6-fluor-11-hidroxi-17-metoxikarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3Hciklopenta[a]fenantren-17-il-észtert kapunk.

C módszer .lépés g (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16-trimetil3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17karbonsavat 5 ml piridinben oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 330mg ciklopropilkarbonil-kloridot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük. 2 óra múlva erőteljes kevertetés mellett 6 mól/l koncentrációjú sósavoldatot adunk cseppenként a reakciókeverékhez. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoxi-17-(karboxi-propánkarbonil-oxi)-6-fluor-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-karbonsavat nyerve.

¹H-NMR (CDCI₃) J 6,25 (1H,dd),6,45 (1H,d), 6,55 (1H,d).

2.l épés

1,1 g, az 1. lépésben leírtak szerint előállított terméket 25 ml etil-acetátban oldunk, és 450mg DBU-t, majd 370mg dimetil-szulfátot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket metanolban átkristályosítva, ’,Ζ v* ··!· (6S,9S,10S,11 S,13S,16S,17R)-9,11-epoxi-17-(ciklopopán-karbonil-oxi)-6-fluor10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3Hciklopenta[a]fenantrén-17-karbonsav-metil-észtert kapunk.

¹H-NMR (CDCI₃) δ 3,65 (3H,s), 6,25 (1H,dd),6,45 (1 H,d), 6,55 (1H,d).

.lépés

500mg, a 2. lépésben leírtak szerint előállított terméket 20 ml toluolban oldunk, és az oldaton 5 percen keresztül sósavgázt buborékoltatunk át. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd bepároljuk, és a nyersterméket izopropanolban átkristályosítva, 6S,9R, 10S,11S, 13S, 16S, 17R)-9-klór-17(ciklopropán-karbonil-oxi)-6-fluor-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-karbonsav-metilésztert kapunk.

D módszer .lépés

736 mg 5-metil-pirazin-2-karbonsav 7 ml DMF-ben készült, 0° C hőmérsékletű oldatához hozzáadunk 2,3 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 2,26 g O-(7-aza-benzotriazo-1-lil)-N,N,N ,N-terametil-urónium-hexafluor-foszfátot (HATU). A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 10 percen át, majd 2 g (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-karbonsav 7 ml DMF-ben készült oldatát adjuk hozzá. 2 óra múlva a reakciókeveréket cseppenként 1mól/l koncentrációjú sósavoldathoz adjuk A terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel ismételten mossuk és szárítjuk, 5-metil-pirazin-2-karbonsav(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-karboxi-10,13,16-trimetil-326 oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-ilésztert nyerve.

¹H-NMR (CDCI₃) δ 0,95 (3H,d), 1,10 (3H,s), 1.40 (3H,s), 2,65 (3H,s).

. lépés

2,50 g, az 1. lépésben leírtak szerint előállított terméket 11 ml DMF-ben oldunk, és a 0°C hőmérsékletű oldathoz 1,68g DBU-t, majd 10 perc múlva 953mg dimetilszulfátot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A kombinált szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 5metil-pirazin-2-karbonsav-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17(metoxi-karbonil-)-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il-észtert kapva.

Mért tömeg (M+H): 511.

3.l épés

1,92 g, a 2. lépésnél leírtak szerint előállított terméket 100 ml toluolban oldjuk. Az oldaton 90 percen át sósavgázt buborékoltatunk keresztül, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán át. Az oldószert elpárolva, a maradékot forró etanolban eldörzsöljük és szárítjuk, 5-metil-pirazin-2-karbonsav(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9-klór-6-fluor-11-hidroxi-17-(metoxi-karbonil-)10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3Hciklopenta[a]fenantren-17-il-észtert kapva.

E módszer .lépés

258 mg 5-acetoxi-furán-2-karbonsav 1 ml DMF-ben készült, 0° C hőmérsékletű oldatához hozzáadunk 0,508 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 556 mg HATU-t. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 10 percen át, majd 500 mg (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17karbonsav 1 ml DMF-ben készült oldatát adjuk hozzá. 2 óra múlva a reakciókeveréket cseppenként 0,2 mól/l koncentrációjú sósavoldathoz adjuk, és DCM-mel extrahálunk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 5-acetoxi-furán-2-karbonsav-(6S,9S,10S,11S,13S,16R, 17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17-karboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-ilésztert nyerve.

TLC Rf (DCM/metanol, 10:1) :0,5.

2.l épés

721 mg, az 1. lépésnél leírtak szerint előállított terméket feloldunk 25 ml etil-acetátban, és az oldathoz hozzáadunk 242 mg DBU-t, majd 201 mg dimetil-szulfátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd 0,2 mól/l koncentrációjú sósavoldattal meghígítjuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 2:1 elegyet használva. 5-acetoxi-furán-2-karbonsav-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6fluor-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észtert kapunk.

¹H-NMR (CDCI₃) δ 0,96 (3H,d), 0,98 (3H,s), 1.40 (3H,s), 2,18 (3H,s), 2,76 (3H,s).

3.l épés

255 mg, a 2. lépésnél leírtak szerint előállított terméket 10 ml metanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 1 ml 2 mól/l koncentrációjú matanolos nátrium hidroxid-oldatot. 1 óra múlva a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán/etilacetát 1:1 elegyét használva. 5-hidroxi-furán-2-karbonsav-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-ilésztert kapunk.

TLC Rf (hexán/etil-acetát, 1:1): 0,25.

4.l épés

250 mg, a 3. lépésben leírtak szerint előállított terméket 10 ml toluol és 10 ml dioxán elegyében oldunk, és 10 percen át sósavgázt buborékoltatunk keresztül az oldaton, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán át. Az oldószert elpároljuk, a nyersterméket szilikagélen „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát, 1:1 elegyét használva. A kapott terméket dietil-éterben eldörzsölve, 5-hidroxi-furán-2-karbonsav-(6S,9S, 10S,11S, 13S, 16R, 17R)-9-kór-6-fluor11-hidroxi-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észtert kapunk.

F módszer .lépés (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17karbonsavat a D módszer 1. lépésénél leírtak szerint 3-acetoxi-benzoesav(6S,9S,1 OS, 11 S,13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17-karboxi-10,13,16-trimetil-3oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il észterré alakítunk.

HPLC („A” módszer) retenciós idő: 0,762 perc.

2.lépés

Az 1. lépésben leírtak szerint előállított terméket a D módszer 2. lépésénél leírtak szerint 3-acetoxi-benzoesav-(6S,9S, 10S, 11 S,13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észterré alakítunk.

Mért tömeg (M+): 552.

.lépés

A 2. lépésben leírtak szerint előállított terméket az E módszer 3. lépésénél leírtak szerint 3-hidroxi-benzoesav-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17 metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il-észterré alakítjuk.

Mért tömeg (M+): 510.

. lépés

A 3. lépésben leírtak szerint nyert terméket az E módszer 4. lépésénél leírtak szerint 3-hidroxi-benzoesav-(6S,9R, 10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-klór-6-fluor-11 -hidroxi-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il-észterré alakítjuk.

(G) módszer .lépés (6S,9S,10S,11 S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17karbonsavat a D módszer 1. lépésénél leírtak szerint 4-metil-amino-benzoesav(6S,9S, 10S, 11 S,13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17karboxi-10,13,16-trimetil-3 oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-ilészterré alakítunk.

HPLC retenciós idő: 0,05 perc.(Max RP High Resolution oszlop, A = 0,05 % THA vízben, B = 0,105 % THA acetonitrilben, grádiens: B 30% -> 95 % egy percben, áramlási sebesség: 4 ml/perc, hőmérséklet: 50° C.

2.l épés

Az 1. lépésben leírtak szerint előállított terméket a D módszer 2. lépésénél leírtak szerint 4-metil-amino-benzoesav-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6fluor-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észterré alakítunk.

Mért tömeg (M+): 523.

3.l épés mg, a 2. lépésben leírtak szerint előállított terméket 1 ml DCM-ben oldunk és 66 mg DBU-t, majd 5 perc múlva 114 mg metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy éjszakán át, majd az oldószert elpároljuk. A maradékot DMF-ben oldjuk, az oldatot cseppenként 1 mól/l koncentrációjú sósavoldathoz adjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, 4-(metánszulfonil-metil-amino)-benzoesav-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il-észtert nyerve. Mért tömeg (M+): 601.

. lépés mg, a 3. lépésben leírtak szerint nyert terméket 10 ml toluolban oldunk, és 5 percen át sósavgázt vezetünk keresztül az oldaton. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán át, majd a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, 4-(metánszulfonil-metil-amino)-benzoesav-(6S,9R,10S,11S,13S, 16R, 17R)-9-klór-6-fluor-11 -hidroxi-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-ilésztert nyerve.

(H) módszer

1. lépés g tereftálsav 5 ml DMF-ben készített szuszpenziójához hozzáadunk 241 mg nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió), majd 5 perc múlva 0,998 mg 2(trimetil-szilil)-etoxi-metil-kloridot. 2 óra múlva a reakciókeveréket cseppenként vízhez adjuk, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. A terméket szilikagélen tisztítjuk „flash”-kromatográfiával, eluensként etil-acetátot használva. Tereftálsav-mono-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-észtert kapunk.

HPLC („G” módszer) retenciós idő: 0,879 perc.

2. lépés (6S,9S,1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17karbonsavat a D módszer 1. lépésénél leírtak szerint 4-tereftálsav-mono-(2trimetil-szilil-etoxi-metil)-észter-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor17-karboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il-észterré alakítunk.

HPLC retenciós idő („G” módszer): 1,046 perc. (

3.l épés

A 2. lépésben leírtak szerint előállított terméket a D módszer 2. lépésénél leírtak szerint 4-tereftálsav-mono-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-észter-(6S,9S,10S,11S,13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo32

6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-ilészterré alakítunk.

HPLC retenciós idő („G” módszer): 1,055 perc.

.lépés

320 mg, a 3. lépésben leírtak szerint nyert terméket 10 ml toluolban oldunk, és 5 percen át sósavgázt vezetünk keresztül az oldaton. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán át, majd a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, DCM-ben eldörzsöljük és szárítjuk, tereftálsav-(6S,9R,10S,11 S,13S,16R, 17R)-9-klór-6-fluor-11 -hidroxi-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-ilmonoésztert nyerve.

Mért tömeg (M+): 575,1 . lépés mg, a 4. lépésben leírtak szerint előállított terméket 0,5 ml DMF-ben oldunk és 8 mg DBU-t, majd 7 mg DMS-t adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd cseppenként 1 mól/l koncentrációjú sósavoldathoz adjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, tereftálsav-1metil-4-[(6S,9R, 10S, 11S, 13 S, 16R, 17R)-9,11 -epoxi-6-fluor-17-metoxi-karbonil10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3Hciklopenta[a]fenantren-17-il]-észtert nyerve.

(I) módszer

1. lépés (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17karbonsavat a D módszer 1. lépésénél leírtak szerint 4-(terc-butoxi-karbonil amino)-benzoesav-(6S,9S,10S,11 S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluor-17-karboxi10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3Hciklopenta[a]fenantrén-17-il-észterré alakítunk.

HPLC retenciós idő („G” módszer): 0,873 perc.

2.l épés

Az 1. lépésben leírtak szerint előállított terméket a D módszer 2. lépésénél leírtak szerint 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav-(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)9,11-epoxi-6-fluor-17-metoxi-karbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantrén-17-il-észterré alakítunk.

Mért tömeg (M+): 609,7.

3.l épés

510 mg, a 2. lépésben leírtak szerint nyert terméket 150 ml toluolban oldunk, és 5 percen át sósavgázt buborékoltatunk keresztül az oldaton. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 48 órán át, majd bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetát/ciklohexán elegyében átkristályosítva, 4-amino-benzoesav(6S,9R,10S,11 S,13S,16R,17R)-9-klór-6-fluor-11-hidroxi-17-metoxi-karbonil10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3Hciklopenta[a]fenantren-17-il-monoésztert kapunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű - ahol R jelentése 3-15 atomos, egyértékű, gyűrűs, szerves csoport - vegyület.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az R szubsztituens legalább egy részben telített, 5-10 tagú, egy vagy több heteroatommal -ami lehet nitrogén-,oxigén- vagy kénatom - rendelkező heterociklusos gyűrűt tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az R szubsztituens egy öttagú, egy heteroatommal rendelkező heterociklusos csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése fenil- vagy naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesítve: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos acil-(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkiltio- vagy öttagú N-heterociklusos csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése heterociklusos aromás csoport, mely egy, két vagy három heteroatommmal - ami lehet nitrogén-,oxigénvagy kénatom - rendelkező, öttagú heterociklusos gyűrűt tartalmaz, ami lehet helyettesítetlen vagy egy vagy két alábbi szubsztituenssel helyettesített: halogénatom,1-4 szénatomos alkil-, halogénezett, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szén atomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, és a heterociklusos csoport adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése heterociklusos aromás csoport, mely a gyűrűben egy vagy két nitrogénatommal rendelkező, hattagú heterociklusos gyűrűt tartalmaz, mely heterociklusos gyűrű lehet helyettesítetlen vagy egy vagy két alábbi szubsztituenssel helyettesített: halogénatom, ciano-, hídroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, és a heterociklusos csoport adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált.
8. (I) általános képletű vegyület, ahol a 16-os helyen levő metilcsoport alfa helyzetű, és R jelentése 5-metil-2-tienil-, N-metil-2-pirrolil-, ciklopropil-, 2-furil-, 3metil-2.furil-, 3-metil-2-tienil-, 5-metil-3-izoxazil-, 3,5-dimetil-2-tienil- 2,5-dimetil-3furil-, 4-metil-2-furil-, 4-(dimetil-amino)-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-etil-fenil-, 2-piridil-, 4pirimidil- vagy 5-metil-2-pirazinil-csoport, vagy a 16-os helyen levő metilcsoport béta helyzetű, és az R jelentése ciklopropilcsoport.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az R szubsztituens bázikus csoportot tartalmaz, és a vegyület savaddiciós sót képez.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, egy másik hatóanyaggal kombinálva, ami lehet hörgőtágító vagy gyulladásgátló, különösen egy béta-2 adrenergreceptor-agonista.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek gyógyszerként történő alkalmazása.
12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek alkalmazása gyulladásos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállításához.
13. Gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászati szempontból alkalmazható közeganyag vagy vivőanyag kíséretében.
14. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely abból áll, hogy (A) a (II) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyértékű, gyűrűs, szerves csoport - vagy észtert képző származékát metilészterévé alakítjuk; vagy (B) a (III) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyértékű, gyűrűs, szerves csoport - klór-hidrogénezzük.
15. A 14. igénypont szerinti (II) vagy (III) általános képletű vegyület.