HUP0300754A2 - IL-8 receptor antagonisták alkalmazása vírusfertőzések kezelésére - Google Patents
IL-8 receptor antagonisták alkalmazása vírusfertőzések kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0300754A2 HUP0300754A2 HU0300754A HUP0300754A HUP0300754A2 HU P0300754 A2 HUP0300754 A2 HU P0300754A2 HU 0300754 A HU0300754 A HU 0300754A HU P0300754 A HUP0300754 A HU P0300754A HU P0300754 A2 HUP0300754 A2 HU P0300754A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- viral infection
- therapeutic agent
- respiratory viral
- receptor antagonist
- virus
- Prior art date
Links
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 claims abstract description 11
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims abstract description 5
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims abstract description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 3
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 abstract description 42
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 abstract description 42
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 abstract description 25
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 abstract description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 38
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 12
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- -1 rimantidine Chemical compound 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 8
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 8
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 7
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 4
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 3
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 3
- 239000002573 chemokine receptor CXCR2 antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500025785 Homo sapiens IL-8(6-77) Proteins 0.000 description 2
- 102400001232 IL-8(6-77) Human genes 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- 108700021638 Neuro-Oncological Ventral Antigen Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N methyl 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-3-methyl-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKHWGSSSPTTHB-CJLVFECKSA-N (e)-n-ethoxy-1-[4-[2-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]phenyl]methanimine Chemical compound C1=CC(/C=N/OCC)=CC=C1OCCC1CCN(C=2N=NC(C)=CC=2)CC1 LNKHWGSSSPTTHB-CJLVFECKSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000040717 Alpha family Human genes 0.000 description 1
- 108091071248 Alpha family Proteins 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101100499466 Escherichia coli (strain K12) dnaB gene Proteins 0.000 description 1
- 101100443495 Escherichia coli (strain K12) dnaJ gene Proteins 0.000 description 1
- 101100009951 Escherichia coli (strain K12) dnaK gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038610 Myeloperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N cytochalasin Natural products N1C(=O)C2(C(C=CC(C)CC(C)CC=C3)OC(C)=O)C3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N cytochalasin-A Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(=O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury;phenylmercury;hydrate Chemical compound O.[Hg]C1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány kemokin mediált betegségek kezelési eljárására vonatkozik,ahol a kemokin egy IL-8 A vagy IL-8 B receptorhoz kötődő kemokin,amely eljárás során egy IL-8 receptor antagonistának vagygyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adják be. Atalálmány további tárgyát képezi egy IL-8 receptor antagonistának vagygyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása humán rhinovirus(HRV), enterovírusok, koronavírus, influenzavírus, parainfluenzavírus,légzőszervi syncytialis vírus vagy adenovírus által okozottvírusfertőzések kezelésére, ezen belül a betegségek megelőzéséreés/vagy súlyosságának csökkentésére egy ilyen kezelést igénylő humánalanyban, amelynek során a humán alanynak beadják egy IL-8 receptorantagonistának vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásosmennyiségét. Ó
Description
ρ Ο 3 00 7 54
76.174/DE
S. B. G. & &> ‘ ‘ *· ' *' tíí'ú.t
Il 'Of'. Ou.»· ’’ '» 11 út:Í;13
Tcleíou 4M *<,<>!! ro -VI !·*λ·
Αχ
IL-8 RECEPTOR ANT AGON ISTÁK ALKALMAZÁSA VÍRUSFERTŐZÉSEK
KÖZZÉTÉTELI KEZELÉSÉRE PÉLDÁNY
A találmány IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 és ENA-78 mediátorok vírusfertőzések kezelésében történő felhasználására vonatkozik.
A közönséges megfázás leggyakoribb kiváltója, a humán rhinovirus (HRV) egyre gyakrabban okoz súlyosabb másodlagos betegségeket, amilyen — egyebek mellett — például az asztma súlyosbodása, a krónikus bronchitis, a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), az otitis media és a sinusitis. Felnőtteken és serdülőkön, a vírusdetektálás elősegítésére PCR alkalmazásával végzett és a közelmúltban publikált vizsgálatok azt mutatták, hogy az asztma súlyosbodásának 50-80 %-ában szerepet játszik a felső légúti traktus vírusfertőzése, illetve hogy a leggyakoribb megfázásos vírus a rhinovirus.
A HRV a nasalis epithelialis sejteket fertőzi meg; az utóbbi időben nyert bizonyítékok arra utalnak, hogy a vírus a bronchialis epitheliumot is megfertőzheti. Az előzetes megfázásos tünetek a fertőzést követő 24 órán belül jelennek meg, a csúcsot a 2-5. nap jelenti, és a gyógyulás általában 7-14 napot vesz igénybe, bár egyes betegek esetén elhúzódhat. A tünetek gyakran a vírus kiürülése után is megmaradnak. Feltételezhető, hogy a tünetek elsősorban a gazdaszervezetnek a fertőzésre adott válaszából származnak, nem pedig az akut citotoxikus hatásból, mivel bizonyíthatóan a felső légúti epithelialis sejteknek csak egy kis része fertőzött, és csak minimális mér tékű az epithelialis sejtek károsodása. A rhinovirusokkal fertőzött normál egyedekben fokozott intranasalis mennyiségben találhatók kininek, IL-1, IL-8, IL-6, IL-11 és neutrofilek. Számos közelmúltbeli vizsgálat bizonyította, hogy összefüggés áll fenn az orrváladékokban lévő IL-8 koncentráció és a lokális mieloperoxidáz mennyiségek, valamint a tünetek súlyossága között. Az IL-1 és az IL-6 intranasalis koncentrációja is öszszefüggésben áll a tünetek súlyosságával. A kísérletes rhinovirusinfekció fokozott azonnali és későbbi fázisú allergiás reakciókat, valamint az alsó légutakban fokozott T-lymphocyta és eozinofil beszűrődést is okoz. Atópiás és asztmás betegekben ez a hatás a fertőzés után akár két hónapig is megmaradhat. Kimutatták, hogy a rhinovirusinfekcióra adott válasz során a humán bronchialis epithelialis sejtvonalak IL-l-et, IL-6-ot, IL-8-at, IL-ll-et és GM-CSF-et termelnek. A rhinovirusfertőzött epithelialis sejtek korai citokintermelése lehet tehát felelős a neutrofilek, a T-sejtek és az aktivált eozinofilek felszaporodásának a megindításáért a felső és alsó légutakban .
Ezenkívül IL-1, IL-6 és IL-8 termelődik más olyan légzőszervi vírusok (például influenza-, légzőszervi syncytialis vírus) fertőzéseire adott válaszreakciókban is, amely vírusok közönséges megfázást és ezzel kapcsolatos másodlagos betegségeket okozhatnak.
Az interleukin-8 (IL-8) jelölésére többféle elnevezést alkalmaznak, amilyenek például a következők: neutrofil attraktáns/aktiváló protein-1 (NAP-1), monocita eredetű neutrofil kemotaktikus faktor (MDNCF), neutrofil aktiváló faktor (NAF), valamint T-sejt limfocita kemotaktikus faktor. Az interleukin-8 neutrofilek, bazofilek és a T-sejtek egy részének a kemoattraktánsa. IL-8-at a TNF, IL-la, IL-Ιβ és LPS hatásának kitett, sejtmagot tartalmazó sejtek legnagyobb része termel, igy IL-8-at termelnek az említett hatásnak kitett makrofágok, fibroblasztok, endothelialis és epithelialis sejtek, valamint maguk a neutrofilek is, ha LPS vagy kemotaktikus faktorok, például FMLP hatása alatt állnak [M. Baggioloni et al., J. Clin. Invest., 84, 1045 (1989); J. Schroder et al., J. Immunol., 139, 3474 (1987); J. Schroder et al., J. Immunol., 144, 2223 (1990); Strieter et al., Science, 243, 1467 (1989); valamint Cassatella et al., J. Immunol., 148, 3216 (1992)].
A kemokinek családjába tartozik a GROa, a GROP, a GROy és a NAP-2 is. Az IL-8-hoz hasonlóan ezeket a kemokineket is különféle nevekkel jelölik. Például a GROa más néven MGSAa (MGSA: Melanoma Growth Stimulating Activity) , a GROP más néven MGSAp, a GROy más néven MGSAy [lásd például: Richmond et al., J. Cell Physiology, 129, 375 (1986); és Chang et al., J. Immunol., 148, 451 (1992)]. Az α-családba tartozó kemokinek mindegyike az IL-8 B receptorhoz kötött CXC ismétlődést közvetlenül megelőző ELR ismétlődéssel rendelkezik (CXCR2).
Az IL-8, a GROa, a GROp, a GROy, a NAP-2 és az ENA-78 in vitro számos funkciót stimulál. A korábbiakban már igazolták, hogy az említettek mindegyike neutrofilek esetén kemoattraktáns tulajdonságokkal rendelkezik, míg az IL-8 és GROa a T-limfociták és a bazofilek esetén fejt ki kemotaktikus hatást.
Ezenkívül az IL-8 normál és atópiás ©gyedekből származó bazofilekből hisztamin felszabadulást, míg neutrofilekből lizoszomális enzim felszabadulást és respirációs törést (respiratory burst) indukál. A korábbiak az is bizonyítást nyert, hogy az IL-8 de nova proteinszintézis nélkül növeli a neutrofileken a felületi Mac-1 (CDllb/CD18) expressziót.
In vitro az IL-8, a GROa, a GROp, a GROy és a NAP-2 a hét-transzmembránhoz, a G-protein kötött családhoz kapcsolódva és ezeket aktiválva, különösen az IL-8 receptorokhoz, leginkább a B-receptorhoz kötődve neutrofil alakváltozást, kemotaxist, granulum felszabadulást és respirációs törést (respiratory burst) indukál [Thomas et al., J. Biol. Chem., 266, 14839 (1991); és Holmes et al., Science, 253, 1278 (1991)].
A korábbiakban két nagy affinitású humán IL-8 receptort (77 %-os homológra) írtak le: az IL-8Ra-t, amely kizárólag az IL-8-at köti nagy affinitással, valamint az IL-8Rp-t, amely az IL-8 mellett a GROa, a GROP, a GROy és a NAP-2 iránt is nagy affinitással rendelkezik [Holmes et al., Science, 253, 1278 (1991); Murphy et al., Science, 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem., 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem., 267, 25402 (1992); valamint Gayle et al., J. Biol. Chem., 268, 7283 (1993)].
Az epithelialis sejtek vírusinfekcióból eredő biokémiai folyamatainak a befolyásolása az IL-8 receptor antagonisták új, a gyakorlatban is alkalmazható terápiás targetjét jelentheti. A jelen találmány ennek a terápiás targetnek a most felismert kezelésére vonatkozik.
A találmány egyik tárgya eljárás kemokin médiáit betegségek kezelésére, ahol a kemokin egy IL-8 A vagy IL-8 B receptorhoz kötődő kemokin, amely eljárás során egy IL-8 receptor antagonistának vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány további tárgyát képezi egy IL-8 receptor antagonistának vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása humán rhinovirus (HRV), enterovirusok, koronavirus, influenzavirus, parainfluenzavirus, légzőszervi syncytialis vírus vagy adenovirus által okozott vírusfertőzések kezelésére, ezen belül a betegségek megelőzésére és/vagy súlyosságának csökkentésére egy ilyen kezelést igénylő humán alanyban, amelynek során a humán alanynak beadjuk egy IL-8 receptor antagonistának vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét.
Az IL-8 és számos egyéb citokin a legkülönfélébb sejtekre és szövetekre gyakorol káros hatást. Az említett ciktokinek és más leukocita-eredetű citokinek különféle betegségek és betegállapotok fontos, esetenként kritikus gyulladási mediátorai. Ezeknek a citokineknek a gátlása előnyös lehet a légzőszervi vírusfertőzések számos tünetének a kontrollálása, csökkentése vagy enyhítése szempontjából.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy humán alanyban az olyan vírusfertőzések által okozott tünetek enyhítése is, amely vírusfertőzéseket humán rhinovirus (HRV), enterovirusok, koronavírus, influenzavírus, parainfluenzavirus, légzőszervi syncytialis vírus vagy adenovirus vált ki. A találmány kiterjed továbbá az olyan légzőszervi vírusfertőzések kezelésére is, amely légzőszerv! vírusfertőzések súlyosbítják az (ilyen fertőzések által kiváltott) asztmát, krónikus bronchitist, krónikus obstruktív tüdőbetegséget, otitis médiát és sinusitist. Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti megoldással kezelt légzőszervi vírusfertőzéshez egy másodlagos bakteriális fertőzés, például otitis media, sinusitis vagy tüdőgyulladás is társulhat.
A jelen találmány azt bizonyítja, hogy az IL-8 receptor antagonisták felhasználhatók a légzőszerv! vírusfertőzéssel kapcsolatos tünetek kezelésére és/vagy a légzőszerv! vírusfertőzés által okozott olyan állapotok súlyosbodásának a megelőzésére/csökkentésérekezelésére, amilyen — egyebek mellett — például az asztma, az otitis media, a COPD, a sinusitis és a krónikus bronchitis.
A szakterületen jól ismertek az alkalmas IL-8 inhibitorok, és megfelelő vizsgálati módszerek is rendelkezésre állnak az IL-8 gátlás meghatározásához (lásd például: 5 886 044., 5 780 483., 6 005 008., 5 929 250., 6 015 908., 5919776. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 09/111663., 09/125279., 09/240354., 09/202570., 09/202586., 09/202569., 09/202568., 09/230120., 09/230290., 09/230952., 09/230977., 09/230981., 09/230980., 09/242187., 09/341378., 09/341382., 09/341262., 09/463673., 09/508039., 09/486986. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, WO 99/65310., WO 00/12489., WO 00/09511., WO 99/42464., WO 99/42463., WO 99/42461., WO 00/05216., WO 99/36069., WO 99/36070., WO 00/06557. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés,
PCT/US99/23776., bejelentés,
PCT/US99/29940.
számú
60/136667.,
60/140024.,
60/164350.,
60/188243.,
60/134728.,
60/139675.,
60/139677.,
60/186239.,
60/189176.,
60/136666.,
60/139680.,
60/139674.,
60/186183.,
60/189175., nemzetközi
60/136665.,
60/139678.,
60/140025.,
60/186182.,
60/189848., szabadalmi
60/136717.,
60/139673.,
60/145756.,
60/188410. ,
60/192132.
vagy 60/196022. számú amerikai egyesült államokbeli ideiglenes szabadalmi bejelentés).
Az IL-8 receptor antagonistát egy második terápiás hatóanyaggal is alkalmazhatjuk. A második terápiás hatóanyag — egyebek mellett — például a következők közül kerülhet kiválasztásra: vírusellenes hatóanyagok, például ribavirin, amantidin, rimantidin, relenza, tamiflu, BTA-188, RWJ-270201 (BCX— 812), sICAM-1, tICAM453, Pleconaril vagy AG 7088; antihisztaminok, például Benadryl , klórfeneramin és sói; brómfeneramin és sói; dekongesztánsok, például fenilpropanolamin és sói, pszeudoefedrin és sói; szteroidok, például dexametazon, prednizon vagy prenizolon stb.; különféle antibiotikumok, például kinolonok, cefalosporinok, β-laktamáz inhibitorok stb.; gyulladásellenes hatóanyagok, például CSAIDS, COX-1 vagy COX-2 inhibitorok, ASA vagy indometacin stb.
Az 1. ábra humán neutrofilekben az RV vagy Gro-béta indukált kalcium mobilizáció CXCR2 antagonista X általi gátlását mutatja be.
A 2. ábra humán neutrofilekben az RV indukált kemotaxis
CXCR2 antagonista X általi gátlását mutatja be.
A 3. ábra a neutrofilekben RV, groa, grop és groP~T által indukált kalcium mobilizációt mutatja be.
A találmány szerinti IL-8 receptor antagonisták és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók vírusfertőzések olyan tüneteinek vagy szövődményeinek humán vagy más emlős szervezetben történő profilaktikus vagy terápiás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amely tüneteket vagy szövődményeket az emlőssejtek, például monociták és/vagy makrofágok, illetve más, az IL-8a vagy IL-δβ receptorhoz, más néven I. típusú vagy II. típusú receptorhoz kötődő kemokinek túlzott vagy szabályozatlan IL-8 citokintermelése súlyosbít vagy okoz.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy eljárás vírusfertőzések kezelésére, ahol a kemokin egy IL-8a vagy IL-δβ receptorhoz kötődő kemokin, amely eljárás során egy találmány szerinti inhibitornak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be. Közelebbről a kemokin IL-8, GROa, σΚΟβ, GROy, ENA-78 vagy NAP-2.
A találmány szerinti IL-8 receptor antagonisták vagy gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászati felhasználásához a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően gyógyszerkészítményekké formáljuk. A találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy találmány szerinti IL-8 receptor antagonistának vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos, nemtoxikus mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz .
A találmány szerinti IL-8 receptor antagonistákat, gyógyá szatilag elfogadható sóikat és a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket a hatóanyagok beadására szolgáló szokásos módszerek bármelyikének alkalmazásával, például orális, topikális, buccalis, parenteralis úton vagy inhaláció alkalmazásával beadhatjuk. A találmány szerinti IL-8 receptor antagonistákat szokásos dózisformákban adhatjuk be, amely dózisformákat úgy állíthatjuk elő, hogy egy találmány szerinti IL-8 receptor antagonistát a szokásos formálási eljárásoknak megfelelően egy standard gyógyszerészeti hordozóval keverünk össze. A találmány szerinti IL-8 receptor antagonistákat szokásos adagolásban egy második, ismert gyógyászatilag aktív vegyülettel kombinálva is beadhatjuk. A formálási eljárások során az összetevőket a kívánt készítménynek megfelelően összekeverhetjük, granulálhatjuk és préselhetjük, illetve oldhatjuk. Megjegyzendő, hogy a gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígító formáját és jellegét az alkalmazandó hatóanyag mennyisége, a beadás választott módja és más ismert körülmények határozzák meg. A hordozónak olyan értelemben kell elfogadható-nak lennie, hogy a hordozónak egyrészt kompatíbilisnek kell lennie a készítmény egyéb összetevőivel, másrészt a hordozó nem lehet káros a befogadó szervezetre.
Az alkalmazott gyógyszerészeti hordozó például szilárd vagy cseppfolyós lehet. A szilárd hordozók példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: laktóz, gipsz, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akácmézga, magnézium-sztearát, sztearinsav stb. A folyékony hordozók példái közé tartozik — egyebek mellett — a cukorszirup, a mogyoróolaj, az olívaolaj stb. Hasonló módon a hordozó vagy hígító a szakterületen jól ismert időkésleltető anyagot is tartalmazhat, amilyen például a gliceril-monosztearát vagy a gliceril-disztearát önmagában vagy egy viasszal együtt.
A legkülönfélébb gyógyszerészeti formákat használhatjuk. Ha például szilárd hordozót alkalmazunk, a kompozíciót tablettázhatjuk, elhelyezhetjük egy kemény zselatin kapszulában, alkalmazhatjuk por vagy pellet, illetve ostya vagy gyógycukorka formájában. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változtatható, de előnyösen körülbelül 25 mg és körülbelül 1 g közötti mennyiségű. Amennyiben folyékony hordozót alkalmazunk, a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék (például ampulla) vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formájában lehet.
A találmány szerinti antagonistákat topikálisan is beadhatjuk; a topikális beadás nemszisztémás alkalmazási forma. Ennek során egy találmány szerinti vegyületet külsőleg az epidermisre vagy a szájüregen belül visszük fel, illetve a vegyületet becseppentjük a szembe, a fülbe és az orrba. Az ilyen alkalmazás esetén a vegyület nem kerül jelentős mennyiségben a véráramba. Az ezzel ellentétes szisztémás beadás az orális, az intravénás, az intraperitonealis és az intramuszkuláris beadást foglalja magában.
A topikális beadásra alkalmas készítmények magukban foglalják az olyan folyékony vagy félszilárd kompozíciókat, például linimentumokat, lóciókat, krémeket, kenőcsöket vagy pasztákat, amelyek képesek a bőrön áthatolva eljutni a gyulladás helyére, valamint a fülbe és orrba történő beadásra alkalmas cseppeket, továbbá az inhalálásra szolgáló oldatokat vagy szuszpenziókat. Topikális alkalmazás esetén a hatóanyagnak a készítmény tömegére vonatkoztatott mennyisége 0,001 tömeg% és 10 tömeg% közötti értékű, például 1-2 tömeg%. A készítmény akár 10 tömeg% mennyiségű hatóanyagot is tartalmazhat, de előnyösen a kompozíció hatóanyag-koncentrációja 5 tömeg%-nál kisebb, még előnyösebben 0,1 tömeg% és 1 tömeg% közötti értékű.
A találmány szerinti lóciók alkalmasak a bőrre vagy a szemre történő felvitelre. A szemre alkalmazható lóció olyan steril vizes oldatból állhat, amely adott esetben egy baktericíd hatóanyagot is tartalmaz. Az ilyen készítményt a cseppek formálására alkalmazott eljárásokhoz hasonló módon állíthatjuk elő. A bőrön alkalmazható lóciók vagy a linimentumok száradásgyorsító és a bőrt hűtő anyagokat, például alkoholt vagy acetont és/vagy nedvesítőszert, például glicerint vagy egy olajt, például ricinusolajt vagy arachiszolajt (földimogyoró-olajt) is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti krémek, kenőcsök és paszták a hatóanyag külsőleges felvitelére szolgáló félszilárd készítmények. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot finoman eloszlatott vagy elporított formáját önmagában vagy egy vizes vagy nemvizes folyadékkal készített oldatként vagy szuszpenzióként egy alkalmas berendezés segítségével összekeverjük egy zsíros vagy nemzsíros alappal. Az említett alap — egyebek mellett — például a következőket tartalmazhatja: szénhidrogének, például kemény, lágy vagy folyékony paraffin, glicerin, méhviasz, fé mes szappan; ragasztóanyag; természetes eredetű olaj, például mandula-, kukorica-, arachis- (földimogyoró-), ricinus- vagy olívaolaj; gyapjúzsír vagy származékai vagy egy zsírsav, például sztearinsav vagy olaj sav egy alkohollal, például propilénglikollal együtt, illetve egy makrogél. A készítmény alkalmas felületaktív anyagokat is tartalmazhat, amilyen például egy anionos, kationos vagy nemionos felületaktív anyag, így egy szorbitánészter vagy ennek egy poli(oxi-etilén)-származéka. A kompozíció ezenkívül szuszpendálószereket, például természetes gumikat, cellulózszármazékokat vagy szervetlen anyagokat, például kovasavakat és más összetevőket, például lanolint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti cseppek steril vizes vagy olajos oldatokból vagy szuszpenziókból állhatnak, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk egy baktericid és/vagy fungicid hatóanyag és/vagy bármely más alkalmas prezervativum, előnyösen egy felületaktív anyagot tartalmazó alkalmas vizes oldatában. Az így nyert oldatot szűrhetjük, majd egy alkalmas tartályba helyezhetjük, amely tartályt ezt követően lezárunk és autoklávban vagy 30 percen keresztül 98-100 °C hőmérsékleten tartva sterilezünk. Alternatív módon az oldatot szűréssel is sterilezhetjük, majd az így nyert oldatot aszeptikus körülmények között töltjük be a tartályba. A cseppekben történő felhasználásra alkalmas baktericid és fungicid hatóanyagok példái közé tartozik — egyebek mellett — a fenil-higany(II)-nitrát vagy -acetát (0,002 %), a benzalkónium-klorid (0,01 %) és a klór-hexidin-acetát (0,01 %). Az olajos oldatok előállítására alkalmas oldószerek körébe tartozik a glicerin, a hígított alkohol és a propilénglikol.
A találmány szerinti antagonistákat parenteralisan, azaz intravénás, intramuszkuláris, szubkután, intranasalis, intrarectalis, intravaginalis vagy intraperitonealis úton is beadhatjuk. A parenteralis beadás előnyös módjai közé a szubkután és az intramuszkuláris beadás tartozik. Az ilyen beadásra szolgáló alkalmas dózisformákat szokásos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti antagonistákat inhalációval, például intranasalis és orális inhaláció útján is beadhatjuk. Az ilyen beadásra szolgáló alkalmas dózisformákat, például az aeroszol készítményeket és a dózisadagoló formákat szokásos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti antagonisták itt ismertetett alkalmazásának valamennyi eljárásában a napi orális dózis testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 80 mg közötti értékű. A napi parenteralis dózis testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,001 mg és körülbelül 80 mg közötti értékű. A napi topikális dózis előnyösen 0,1 mg és 150 mg közötti értékű, amelyet naponként egy-négy alkalommal, előnyösen egy nap kétszer vagy háromszor alkalmazunk. A napi inhalációs dózis testtömeg-kilogrammonként előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 1 mg közötti értékű. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy egy találmány szerinti antagonista vagy gyógyászatilag elfogadható sója esetén az egyedi adagolás optimális mennyiségét és gyakoriságát a kezelendő állapot jellege és mértéke, a beadás formája, útja és helye, valamint a kezelendő beteg állapota határozza meg. Az említett optimális értékeket szokásos módszerek alkalmazásával határozhatjuk meg. Az ezen a területen jártas szakember számára az is nyilvánvaló, hogy az optimális kúrát, azaz egy találmány szerinti antagonista vagy gyógyászatilag elfogadható sója esetén a naponként beadandó dózisok számát, valamint a kezelés napjainak a számát a ezen a területen jártas szakember a szokásosan alkalmazott kezelés-meghatározási tesztek felhasználásával határozhatja meg.
A találmányt a következő részben biológiai példákon keresztül ismertetjük részletesebben. A biológiai példák csak illusztratív jellegűek, amelyek a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
BIOLÓGIAI PÉLDÁK
A találmány szerinti vegyületek IL-8 és GROa kemokin gátló hatásait a következő in vitro vizsgálattal határoztuk meg.
Receptorkötési vizsgálatok
A kísérletet 2000 Ci/mmol fajlagos aktivitású humán rekom125 bináns [ I]IL-8 (Amersham Corp., Arlington Heights, Illinois, Amerikai Egyesült Államok) és GROa (NEN - New England Nuclear) alkalmazásával végeztük. Valamennyi egyéb vegyszer analitikai tisztaságú volt. A rekombináns humán IL-8a és IL-δβ receptorok nagy mennyiségeit ismert módon [Holmes et al., Science, 253, 1278 (1991)], aranyhörcsög petefészeksejtekben egyedileg expresszáltuk. Az aranyhörcsög petefészekmembránokat ismert módon [Haour et al., J. Biol. Chem. , 249, 2195-2205 (1974)] homogeni záltuk. Az ismert megodláshoz képest az egyetlen eltérés az volt, hogy a homogenizációs puffért 10 mM Tris-HCl, 1 mM magnézium-szulfát, 0,5 mM EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav) , 1 mM MPMSF (a-toluolszulfonil-fluorid) , 0,5 mg/liter Leupeptin, pH 7,5, pufferre cseréltük. A membránprotein-koncentrációt standardként bovin-szérumalbumint alkalmazva a Pierce Co. mikrovizsgálati készletével (kit) határoztuk meg. Valamennyi vizsgálatot 96 vájatú mikrolemezen végeztük. Minden egyes reakció125 keverék a következő komponenseket tartalmazta: 0,25 nM I-IL125
-8 vagy I-GROa, és 0,5 pg/ml IL-8Ra vagy 1,0 pg/ml IL-8Rb membrán, 1,2 mM magnézium-szulfátot, 0,1 mM EDTA-t, 25 mM nátrium-kloridot és 0,03 % CHAPS-t tartalmazó 200 mM Bis-Trisporane és 0,4 mM Tris-HCl pufferben. Az előbbieken kívül az előzetesen dimetil-szulfoxidban oldott vizsgálandó hatóanyagot vagy vegyületet 0,01 nM és 100 μΜ közötti végkoncentrációhoz 125 szükséges mennyiségekben alkalmaztuk. A vizsgálatot a I-IL-8 hozzáadásával indítottuk. A lemezt egy órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd egy Tomtec készülékkel 1 % poli(etilén-imin)-nel blokkolt üvegszálas szűrőn szűrést végeztünk. A szűrőt 25 mM nátrium-klorid, 10 mM Tris-HCl, 1 mM magnézium-szulfát, 0,5 mM EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4 pufferrel háromszor mostuk, ezt követően szárítottuk, majd Betaplate folyadékszcintillációs számlálóval mértük a radioaktivitást. A rekombináns IL-8Ra vagy I. típusú receptort más néven nem-permisszív receptorként, míg az IL-8Rp vagy II. típusú receptort más néven permisszív receptorként is hivatkozzuk.
Kemotaxis vizsgálat
A találmány szerinti vegyületek in vitro inhibitor jellemzőit standard neutrofil kemotaxis vizsgálattal (Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl. 1, Unit 6.12.3.) határoztuk meg. Humán vérből standard módon (Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1.) neutrofileket izoláltunk. Az IL-8, GROa, GROp, GROy és NAP-2 kemoattraktánsokat 0,1 nM és 100 nM közötti koncentrációban egy 48 vájatú kamra (Neuro Probe, Cabin John, Maryland, Amerikai Egyesült Államok) alsó kamrájába helyeztük. A két kamrát 5 ^-es polikarbonát szűrő választotta el. A találmány szerinti vegyületek vizsgálatakor a vegyületeket közvetlenül azt megelzőzően kevertük össze a sejtekkel (0, 001-1000 nM) , hogy a sejteket behelyeztük a felső kamrába. Párásitott, 5 % szén-dioxidot tartalmazó inkubátorban körülbelül 45-90 percen keresztül inkubáltuk a sejteket. Az inkubációs periódus végén a polikarbomát membránt eltávolítottuk, a felső oldalát mostuk, majd a membránt Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, Illinois, Amerikai Egyesült Államok) festékkel megfestettük. A kemokinhoz kemotaxált sejteket mikroszkóp segítségével vizuálisan megszámláltuk. Általában valamennyi minta esetén négy mezőt számláltunk meg, majd az így nyert számértékeket átlagolva a migrált sejtek átlagos számát kaptuk. Valamennyi mintát három párhuzamos kísérletben vizsgáltuk és az összes vegyületet legalább négy alkalommal teszteltük. Bizonyos sejtekhez nem adtunk találmány szerinti vegyületet (pozitív kontroll); ezek a sejtek mutatták a maxi mális kemotaktikus válaszreakciót. Amikor negatív (stimulálat17 lan) kontrollra volt szükség, az alsó kamrába nem adtunk kemokint. A pozitív kontroll és a negatív kontroll közötti eltérés mutatja a sejtek kemotaktikus aktivitását.
Elasztáz-felszabadulási vizsgálat
A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk olyan szempontból is, hogy milyen mértékben képesek megakadályozni a humán neutrofilekből történő elasztáz-felszabadulást. Humán vérből standard módon (Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1.) neutrofileket izoláltunk. Ringer-oldatban (NaCl 118, KC1 4,56, NHCO3 25, KH2PO4 1,03, glükóz 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) PMN sejteket (0,88-106) szuszpendáltunk, majd egy 96 vájatú lemez minden egyes vájatába 50 μΐ szuszpenziót helyeztünk. A lemezhez hozzáadtunk 50 μΐ (0,001-1000 nM) tesztvegyületet, 50 μΐ (20 μg/ml) Cytochalasin B-t és 50 μΐ Ringer-puffért. A sejteket 37 °C hőmérsékletű, 5 % szén-dioxidot tartalmazó, 95 %-os relatív páratartalmú inkubátorban felmelegítettük, majd a sejtekhez 0,01-1000 nM végkoncentrációban IL-8-at, GROa-t, GROp-t, GROy-t és NAP-2-t adtunk. 45 perccel később a lemezeket 5 percen keresztül 800 g sebességgel centrifugáltuk, majd minden egyes vájatból eltávolítottunk 100 μΐ felülúszót. A felülúszót egy második 96 vájatú lemezre helyeztük, majd a vájatokhoz 6 μg/ml végkoncentrációban hozzáadtuk egy mesterséges elasztáz szubsztrát [MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Nova Biochem, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok)] foszfátpufferelt fiziológiás soldattal készített oldatát. A lemezeket azonnal egy fluoreszcens 96 vájatú lemez leolvasóba (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, Massachusetts,
Amerikai Egyesült Államok) helyeztük és három percenként ismert módon [Nakajima et al., J. Biol. Chem., 254, 4027 (1979)] adatgyűjtést végeztünk. A PMN sejtekből felszabadult elasztáz mennyiségét a MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC degradáció sebességének mérésével számítottuk.
Rhinovirus módszerek
A sejtvonalakat és a rhinovirus 39 szerotípust a következő helyről szereztük be: American Type Culture Collection (ATCC). A BEAS-2B sejteket az ATCC által megadott utasításoknak megfelelően, a Clonetics Corp.-tői beszerzett BEGM (bronchial epithelial growth media) alkalmazásával tenyésztettük. A vírusdetektáláshoz és -titráláshoz alkalmazott HELA sejttenyászeteket 10 % magzati borjúszérumot, 2 mM L-glutamint és 10 mM HEPES puffért tartalmazó EMEM-ben (Eagle's minimum essential media) tartottuk fenn.
Az általunk végzett kísérletekben a humán bronchialis epithelialis sejtek in vitro rhinovirusinfekciójának vizsgálatát egy ismert eljárás [Subauste et al., J. Clin. Invest., 96, 549-557 (1995)] módosított változatával végeztük. A rhinovirussal végzett fertőzés előtt a BEAS-2B sejteket (2 χ 105/vájat) 24 órán keresztül kollagénbevonatú vájatokbán tenyésztettük. A sejttenyészetekhez hozzáadtuk a rhinovirus 39 szerotípust, egy órán keresztül 34 °C hőmérsékletű inkubálást végeztünk, majd az inokulumot friss médiummal cseréltük le. A tenyészeteket további 72 órán keresztül 34 °C-on inkubáltuk. A fertőzés után 72 órával kinyert felülúszókat kereskedelmi forgalomban kapható (R&D Systems) ELISA kitek alkalmazásával a citokin protein koncentrációra nézve vizsgáltuk. A vírushozamot egy HELA sejttenyészetekben végzett mikrotitrálási vizsgálattal [Subauste et al., J. Clin. Invest., 96, 549-557 (1995)] is meghatároztuk. Az IL-8 inhibitorokkal kezelt tenyészetekben a hatóanyag hozzáadását az infekció előtt 30 perccel hajtottuk végre. A vegyületek dimetil-szulfoxiddal készített, 10 mM hatóanyag-koncentrációjú törzsoldatait -20 °C-on tároltuk.
Az IL-8R gátlás detektálásához az aktivált IL-8 endogén mennyiségének a csökkentése érdekében a tenyészeteket növekedési faktorokat és adalékokat nem tartalmazó alapmédiumokban inkubáltuk. A felülúszókat a rhinovirus hozzáadása után eltérő időpontokban nyertük ki és betöményítettük. A koncentrátumokat Superose 6 oszlopokon frakcionáltuk. A felülúszókat Amicon koncentrátor alkalmazásával, 5000-es molekulatömeg-kivágás mellett 50-szeresnél nagyobb koncentrációra töményítettük. Egy 6-os méretű Superose oszlopra 0,5 ml mennyiséget injektáltunk, majd 0,2 ml/perc áramlási sebességgel eluáltuk. 0,5 ml-es frakciókat szedtünk, majd a frakciókat frissen izolált, FURA-2-vel töltött humán PMN-ben a Ca mobilizáló aktivitásra nézve vizsgáltuk.
Eredmények
Az RV fertőzött BEAS-2B humán epithelialis sejtek által termelt kemokinek jellemzése
Nyugalmi állapotban a humán BEAS-2B humán epithelialis sejtek kis mennyiségben legalább három ismert humán kemokint, nevezetesen Groa-t, IL-8-at és ENA-78-at termelnek. Amennyiben a sejteket rhinovirussal megfertőzzük, a három ELR kemokin termelése a nyugalmi állapothoz képest 6,6-20-szorosára nő (1.
táblázat).
1. táblázat
ELR kemokinek képződése BEAS-2B epithelialis sejtekben nyugalmi és fertőzött állapotban (n = 6)
| Kezelés | Groa (pg/ml) | IL-8 (pg/ml) | ENA-78 (pg/ml) |
| Kontroll | 1568 ± 402 | 143 ± 86 | 164 ± 33 |
| HRV-39 | 12135 ± 3599 | 2870 ± 645 | 1083 ± 194 |
Ha a HRV-39 fertőzött epithelialis sejt felülúszót egy Superose 6 oszlopon méretkizárásos frakcionálásnak vetjük alá, a humán neutrofilek (3. ábra) vagy egy CXCR1, illetve CXCR2 2+ receptorral transzfektalt sejtvonal alkalmazásával végzett Ca mobilizáló aktivitás vizsgálatakor egyetlen csúcs észlelhető.
+
A neutrofilben a Ca mobilizáció ugyanazokban a frakciókban történik, mint az IL-8, ENA-78 és Groa kemokinek elúciója.
Annak eldöntésére, hogy a HRV-39 fertőzött BEAS-2B-ből más olyan kemokinek is képződnek-e, amelyekre nincs ELISA-készletünk, a BEAS-2B felülúszót más olyan, frissen izolált humán perifériális sejtekkel szemben is megvizsgáltuk, amelyek különféle kemokin receptorokat, köztük CCRl-et, CCR2-t, CCR3-at és CCR5-öt expresszálnak. Amikor a BEAS-2B epithelialis sejtekből származó fenti aktív frakciókat Fura-2-vel töltött eozinofilek vagy perifériális egymagvú vérsejtek (PBL) alkalma21 + zasaval megvizsgáltuk a Ca mobilizációra nezve, a frakciók 2+ egyike sem mobilizált Ca -t. Ez azt jelzi, hogy az IL-8, Groa és ENA-78 mellett nincsenek jelen más kemokinek szignifikáns, 2+ a Ca mobilizációt elősegítő mennyiségben.
Más PMN aktiváló kemokinek lehetőségének meghatározásához, illetve annak eldöntésére, hogy az IL-8 CXCR2-n keresztül aktiválja-e a PMN-eket, meghatároztuk, hogy az IL-8 receptor antagonisták milyen mértékben képesek gátolni a grop, a koncentrált BEAS-2B felülúszó vagy a Superose 6 oszlopon végzett elválasztás során nyert aktív frakciók által Fura-2 töltött PMN2+ ekben indukált Ca mobilizációt. Amint az az 1. ábrán látható, az SB-X vegyület dózisfüggően és teljesen gátolta az RV koncentrált felülúszót és a kemokineket tartalmazó, Superose 6 oszlopról nyert frakciókat, ahol az IC50 értéke 1,7 és 2 nM közötti volt. Ez az IC50 érték hasonló, mint az önmagában Gropval nyert IC5Q (IC5Q = 5 nM) , ami azt jelzi, hogy a koncentrá2 + tumban vagy a frakciókban lévő Ca mobilizáló aktivitások mindegyike a CXCR2 receptorokon keresztül fejti ki a hatását.
Annak eldöntéséhez, hogy az RV felülúszó kizárólag a CXCR2 receptoron keresztül működik-e, számos szelektív CXCR2 antagonists esetén meghatároztuk annak rangkorrelációját, hogy az antagonisták milyen mértékben képesek gátolni a koncentrált RV felülúszó és a Grop által indukált Ca mobilizációt. A legkülönfélébb CXCR2 antagonisták esetén, illetve az RV és GroP ál2+ tál indukált Ca mobilizációt gátló képességük esetén kiváló rangkorrelációt találtunk, ami azt jelzi, hogy az RV felülúszó 2+
Ca mobilizáló aktivitás PMN-eken kizárólag a CXCR2 receptoron keresztül működik.
A koncentrált és a frakcionált RV minták mindegyikében meghatároztuk a PMN kemotaxis gátlását is. A specifikus CXCR2 antagonisták gátolták a kemotaxist (2. ábra).
Azt eredmények azt bizonyítják, hogy a BEAS-2B sejtek különféle olyan kemokineket termelnek, amelyek a CXCR2 receptoron keresztül fejtik ki a hatásukat, és amelyek egy szelektív CXCR2 antagonistával blokkolhatok. Bár a felülúszóban van IL8, a CXCR2 antagonista ezt is teljesen blokkolja. Kevéssé valószínű, hogy ez a Groa-hoz viszonyított csekély mennyiség miatt történik.
A fenti leírás teljes mértékben ismerteti a találmányt, beleértve az előnyös megoldásokat is. A részletesen ismertetett megoldások módosításai és javításai is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Véleményünk szerint az ezen a területen jártas szakember a fenti leírás alapján teljes terjedelmében fel tudja használni a találmányt. A példák csak illusztratív jellegűek, amelyek semmilyen formában nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét. A találmány terjedelmét (oltalmi körét) a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás humán rhinovirus (HRV), egyéb enterovírusok, koronavírus, influenzavírus, parainfluenzavirus, légzőszervi syncytialis vírus vagy adenovirus fertőzés által okozott közönséges megfázás szimptomatológiás kezelésére egy ilyen kezelést igénylő humán alanyban, azzal jellemezve, hogy a humán alanynak beadjuk egy IL-8 receptor antagonista hatásos mennyiségét.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a légzőszervi vírusfertőzés súlyosbítja az asztmát .
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a légzőszervi vírusfertőzés súlyosbítja a krónikus bronchitist.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a légzőszervi vírusfertőzés súlyosbítja a krónikus obstruktív tüdőbetegséget.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a légzőszervi vírusfertőzés súlyosbítja az otitis médiát.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a légzőszervi vírusfertőzés súlyosbítja a sinusitist.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a légzőszervi vírusfertőzéshez egy másodlagos bakteriális fertőzés, például otitis media, sinusitis vagy pneumonia társul.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az IL-8 receptor antagonistát egy második terápiás hatóanyaggal együtt alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második terápiás hatóanyagot a következők közül választjuk ki: vírusellenes hatóanyagok, antihisztaminok, dekongesztánsok, szteroidok, antibiotikumok és gyulladásellenes hatóanyagok.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terápiás hatóanyagot orálisan, topikálisan (intranasalis úton) vagy inhalációval (aeroszollal) , illetve topikálisan és inhaláció útján alkalmazzuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet egy második terápiás hatóanyaggal együtt alkalmazzuk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második terápiás hatóanyagot a következők közül választjuk ki: vírusellenes hatóanyagok, antihisztaminok, dekongesztánsok, szteroidok, antibiotikumok és gyulladásellenes hatóanyagok.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az IL-8 receptor antagonistát a következő dokumentumokban ismertetett vegyületek közül választjuk ki: 5 886 044., 5 780 483., 6 005 008., 5 929 250., 6 015 908.,5 919 776. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 09/111663., 09/125279., 09/240354., 09/202570.,09/202586., 09/202569., 09/202568., 09/230120., 09/230290., 09/230952., 09/230977., 09/230981., 09/230980., 09/242187.,09/341378., 09/341382., 09/341262., 09/463673., 09/508039.,09/486986. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, WO 99/65310., WO 00/12489., WO 00/09511., WO 99/42464., WO 99/42463., WO 99/42461., WO 00/05216., WO 99/36069., WO 99/36070., WO 00/06557. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, PCT/US99/23776 . , PCT/US99/29940 .számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, 60/134728.,60/136666., 60/136665., 60/136717., 60/136667., 60/139675.,60/139680., 60/139678., 60/139673., 60/140024., 60/139677.,60/139674., 60/140025., 60/145756., 60/164350., 60/186239.,60/186183., 60/186182., 60/188410., 60/188243., 60/189176.,60/189175., 60/189848., 60/192132. vagy 60/196022. számú ame rikai egyesült államokbeli ideiglenes szabadalmi bejelentés.A meghatalmazott:Dejjzsi Katalin' sz^adató ügyvivő asS.B.G áck/slatóíbal^i^yvivőilm*a / í tagjaΗ-1062. Budapest, Andrássy út 113, Telefon: 4*1-1000 Fax: 461-1099
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21905300P | 2000-07-18 | 2000-07-18 | |
| PCT/US2001/022328 WO2002005814A1 (en) | 2000-07-18 | 2001-07-16 | Use of il-8 receptor antagonists in the treatment of virus infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300754A2 true HUP0300754A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0300754A3 HUP0300754A3 (en) | 2009-03-02 |
Family
ID=22817645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300754A HUP0300754A3 (en) | 2000-07-18 | 2001-07-16 | Use of il-8 receptor antagonists in the treatment of virus infections |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307190A4 (hu) |
| JP (1) | JP2004509852A (hu) |
| KR (1) | KR20030019587A (hu) |
| CN (1) | CN1449285A (hu) |
| AR (1) | AR033830A1 (hu) |
| AU (1) | AU2001273497A1 (hu) |
| BR (1) | BR0112603A (hu) |
| CA (1) | CA2418162A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2003132A3 (hu) |
| HU (1) | HUP0300754A3 (hu) |
| IL (1) | IL153921A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03000500A (hu) |
| NO (1) | NO20030201L (hu) |
| NZ (1) | NZ523659A (hu) |
| PL (1) | PL365886A1 (hu) |
| WO (1) | WO2002005814A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200300474B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1819329A2 (en) * | 2004-08-04 | 2007-08-22 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations comprising pleconaril for the treatment of airway diseases |
| TW201625247A (zh) * | 2014-05-12 | 2016-07-16 | 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 | 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物 |
| WO2021191305A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Dompe' Farmaceutici Spa | Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19 |
| EP3884932A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-29 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19 |
| EP4008325A1 (en) * | 2020-12-02 | 2022-06-08 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5547979A (en) * | 1992-03-30 | 1996-08-20 | Smithkline Beecham | TNF inhibition |
| WO1996005836A2 (en) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Medical University Of South Carolina | Methods of treating cold symptoms using pentoxifylline |
| JPH11503110A (ja) * | 1995-02-17 | 1999-03-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｉｌ−８受容体拮抗剤 |
| SE9802729D0 (sv) * | 1998-08-13 | 1998-08-13 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
| SE9802937D0 (sv) * | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
-
2001
- 2001-07-16 IL IL15392101A patent/IL153921A0/xx unknown
- 2001-07-16 EP EP01952777A patent/EP1307190A4/en not_active Withdrawn
- 2001-07-16 NZ NZ523659A patent/NZ523659A/en unknown
- 2001-07-16 MX MXPA03000500A patent/MXPA03000500A/es unknown
- 2001-07-16 CA CA002418162A patent/CA2418162A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-16 JP JP2002511746A patent/JP2004509852A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-16 WO PCT/US2001/022328 patent/WO2002005814A1/en not_active Ceased
- 2001-07-16 AU AU2001273497A patent/AU2001273497A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-16 CZ CZ2003132A patent/CZ2003132A3/cs unknown
- 2001-07-16 KR KR10-2003-7000717A patent/KR20030019587A/ko not_active Withdrawn
- 2001-07-16 PL PL01365886A patent/PL365886A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 CN CN01813095A patent/CN1449285A/zh active Pending
- 2001-07-16 BR BR0112603-2A patent/BR0112603A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 HU HU0300754A patent/HUP0300754A3/hu unknown
- 2001-07-16 AR ARP010103395A patent/AR033830A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-15 NO NO20030201A patent/NO20030201L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 ZA ZA200300474A patent/ZA200300474B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL365886A1 (en) | 2005-01-10 |
| NO20030201D0 (no) | 2003-01-15 |
| EP1307190A1 (en) | 2003-05-07 |
| KR20030019587A (ko) | 2003-03-06 |
| AU2001273497A1 (en) | 2002-01-30 |
| CN1449285A (zh) | 2003-10-15 |
| HUP0300754A3 (en) | 2009-03-02 |
| NZ523659A (en) | 2006-01-27 |
| IL153921A0 (en) | 2003-07-31 |
| CA2418162A1 (en) | 2002-01-24 |
| WO2002005814A1 (en) | 2002-01-24 |
| MXPA03000500A (es) | 2003-06-24 |
| NO20030201L (no) | 2003-03-17 |
| EP1307190A4 (en) | 2007-08-22 |
| BR0112603A (pt) | 2004-08-24 |
| ZA200300474B (en) | 2004-08-17 |
| AR033830A1 (es) | 2004-01-07 |
| CZ2003132A3 (cs) | 2003-09-17 |
| JP2004509852A (ja) | 2004-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU716821B2 (en) | Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors | |
| US6143728A (en) | Guanylhydrazones useful for treating diseases associated with T cell activation | |
| US4708952A (en) | Method of treatment of the infectious and viral diseases by one time interference | |
| US6214881B1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| US20230150984A1 (en) | Nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside derivatives and use thereof in the treatment of viral infections and respiratory complications, in particular caused by influenzavirus or coronavirus | |
| JPS59130223A (ja) | 相乗作用を示す抗ヘルペス組成物 | |
| JP3306830B2 (ja) | レトロウイルスインテグラーゼの阻害剤 | |
| HUP0300754A2 (hu) | IL-8 receptor antagonisták alkalmazása vírusfertőzések kezelésére | |
| US20040038854A1 (en) | Use of il-8 receptor antagonists in the treatment of virus infections | |
| HUP0001940A2 (hu) | Benzizotiazolszármazékok, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US20040022762A1 (en) | Use of il-8 protein modulators in the treatment of viral infections | |
| US20100160254A1 (en) | Cellulose Sulfate for the Treatment of Rhinovirus Infection | |
| JPH06234636A (ja) | インターロイキン８を阻害するためのレフルノミドの使用 | |
| KR102824220B1 (ko) | 병원체 활성 조절을 위한 제제 및 방법 | |
| JPH01132526A (ja) | 薬剤組成物 | |
| Wutzler et al. | Neuraminidase inhibitors in the treatment of influenza A and B–overview and case reports | |
| Prakash et al. | The Human Innunodeficiency Virus Type I Tatt Protein Potentiates Ethanol‐Induced Neutrophil Functional Impairment in Transgenic Mice | |
| US9962400B2 (en) | Methods and compositions for treating lupus | |
| JP2000515495A (ja) | Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト | |
| JP2004522783A (ja) | 性的機能不全を予防および治療するための医薬の製造におけるｎ−アセチル−ｄ−グルコサミンの使用 | |
| AU767000B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| CN111643492A (zh) | N-香草基酰胺衍生物在抗拉沙病毒感染及其引起的疾病中的应用 | |
| MXPA00002283A (en) | Il-8 receptor antagonists | |
| MXPA99001533A (en) | Il-8 receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |