HUP0203214A2 - Eljárás HIV-proteáz gátló szintézisénél alkalmazható intermedierek előállítására - Google Patents
Eljárás HIV-proteáz gátló szintézisénél alkalmazható intermedierek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0203214A2 HUP0203214A2 HU0203214A HUP0203214A HUP0203214A2 HU P0203214 A2 HUP0203214 A2 HU P0203214A2 HU 0203214 A HU0203214 A HU 0203214A HU P0203214 A HUP0203214 A HU P0203214A HU P0203214 A2 HUP0203214 A2 HU P0203214A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- general formula
- oxazoline
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 124
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 75
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- -1 tetrahydrofuran amide Chemical class 0.000 claims description 138
- KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-amine Chemical compound NC1CCCO1 KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- GXHAENUAJYZNOA-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCO1 GXHAENUAJYZNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XCLJBMCJNYPIJP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,3-oxazole-2,2-diol Chemical compound ON1C=COC1(O)O XCLJBMCJNYPIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 19
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 18
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 18
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 11
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BAPCMPAXEJAYPF-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1CCOC1C1=NCCO1 BAPCMPAXEJAYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- ZVLHPQKVFNLFMA-UHFFFAOYSA-N 5h-1,3-oxazole-2,2-diol Chemical class OC1(O)OCC=N1 ZVLHPQKVFNLFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- GOKABALRNHVSMJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound O1CCC2OC21 GOKABALRNHVSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- APRUFHWBZLCUDA-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;oxolane Chemical compound ON.C1CCOC1 APRUFHWBZLCUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 14
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 3
- YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- COLDUSGLGQXXEJ-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-2-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1C COLDUSGLGQXXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQRZRGANCFNSRZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound OC1CCOCOC1 PQRZRGANCFNSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- AIUTZIYTEUMXGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1OCC2OC12 AIUTZIYTEUMXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- SFJXUGCDAQGWMK-HOCLYGCPSA-N [(2r)-2-[(4s)-2-(3-acetyloxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-yl]-2-methylsulfonyloxyethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H]1COC(C=2C(=C(OC(C)=O)C=CC=2)C)=N1 SFJXUGCDAQGWMK-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- PNRWCDHUVJIBPS-AGLLAZAASA-N [(3s,4r)-4-hydroxyoxolan-3-yl]azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N[C@H]1COC[C@@H]1O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 PNRWCDHUVJIBPS-AGLLAZAASA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical class CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- UPZBXVBPICTBDP-TUAOUCFPSA-N (3s,4as,8as)-n-tert-butyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCC[C@@H]2CN[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)C[C@@H]21 UPZBXVBPICTBDP-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolanyl Chemical group [CH]1OCCS1 KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOZJDNCADWEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(2-hydroxyphenyl)propyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CCC(C=1C(=CC=CC=1)O)C1=CC=CC=C1O CQOZJDNCADWEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVQYUYZJMSHHO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1,1-dihydroxybutyl)carbamate Chemical compound CCCC(O)(O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GZVQYUYZJMSHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- HPOYLPVYKSTVNA-UHFFFAOYSA-N dioxepan-5-one Chemical compound O=C1CCOOCC1 HPOYLPVYKSTVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical class OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(O)(=O)=O XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű oxazolin (I)általános képletű tetrahidrofuránból történő előállítására oly módon,hogy az (I) általános képletű tetrahidrofuránt - ahol a képletben Rajelentése -COR(1) általános képletű csoport, és Rb jelentésehidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport, -SO2R(2) általánosképletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoport- valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezelik és így a (II)általános képletű oxazolint kapják, ahol a képletben Rb jelentésehidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport, -SO2R(2) általánosképletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoportés Rc jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport vagy -SO2R(2) általános képletű csoport; ahol R(1), R(2) és R(3) jelentéseegymástól függetlenül valamely helyettesített vagy helyettesítetlenalkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport.A találmány szerinti vegyületek HIV-proteáz- gátlók szintézisénélalkalmazható intermedierek. Ó
Description
P02 03214
74.591/SM
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
S. B. G. & K.
Szabadalmi Ügyvivői bed;. H-1062 Budapest, Áiidrássy út 113. Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099
Eljárás HIV-proteáz gátlók szintézisénél alkalmazható intermedierek előállítására
A találmány tárgya eljárás proteáz gátló nelfinavir mezilát és szabad bázisa szintézisében alkalmazható intermedierek előállítására, mely vegyületek HÍV fertőzöttek kezelésére használhatók.
A HÍV fertőzöttek HIV-proteáz gátlókkal történő kezelése fontos módszernek tűnik az emberi szövetekben a vírus gyors proliferációjának gátlására vagy annak megelőzésére. A HIV-proteáz gátlók kulcsfontosságú enzim működést blokkolnak a vírusban és lényegében csökkent vírusterhelést eredményeznek, így az immunrendszer gyengülését lassítják. A HIV-proteáz gátló nelfinavir mezilát hatékonynak mutatkozik a HÍV fertőzöttek kezelésében. A nelfinavir mezilátot és annak előállítására szolgáló eljárásokat az 5,484,926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, melyet jelen leírásba beépítettünk. A nelfinavir mezilát szerkezeti képletét a (19') képlettel mutatjuk be.
A nelfinavir mezilát és szabad bázisának előállítására más eljárásokat is ismertettek. A PCT/JP96/02756 (WO97/11937) számú szabadalmi leírás a nelfinavir mezilát és szabad bázisának előállítására szolgáló olyan eljárást
- 2ismertet, melynek során oxazolin intermediereket használnak, melyeket 1.3-dioxepán-5-ol-ból vagy annak valamely származékából állítanak elő. A PCT/JP96/02757 (WO97/11938) számú szabadalmi leírás hasonló módszert ismertet, ahol az 1,3-dioxepán-5-ol-t N-benzll-oxi-karbonil-amino-bután-diol intermedieren keresztül alakítják nelfinavir meziláttá vagy annak valamely szabad bázisává. Mindenegyes ismertetett eljárás bizonyos haladást foglal magába a nelfinavir szintézisében. Az ismertetett eljárások azonban további fejlesztéseket kívánnak.
A találmány tárgya eljárás a nelfinavir mezilát és szabad bázisának hatékony és költségkímélő előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű oxazolinnak az (I) általános képletü tetrahidrofuránbol történő előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű tetrahidrofuránt - ahol a képletben
Ra jelentése -C0R(1) általános képletű csoport, és
R„ jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport, -SO2R(2) általános képletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoportot védőcsoport valamely oxofil-elektrofil reagenssel hatékony módon kezelve a (II) általános képletű oxazolinhoz jutunk, ahol a képletben
R„ jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport. -SO2R(2) általános képletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoport, és
Rc jelentése hidrogénatom, -C0R(3) általános képletű csoport vagy -SO2(R)2 általános képletű csoport, ahol a képletben
- 3R(1), R(2) és R(3) jelentése egymástól függetlenül helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, árucsoport, cikloalkil-csoport, heterociklo-alkil-csoport vagy heteroaril-csoport.
A találmány szerinti nelfinavir mezilát és szabad bázisai előállítására vonatkozó eljárás előnye, hogy viszonylag magas hozamot biztosít és a szakirodalomban ismertetetteknél kevesebb szintetikus művelet alkalmazásával valósítható meg.
A találmány tárgya továbbá olyan intermedier vegyületek előállítása, melyek a nelfinavir mezilát és szabad bázisa előállítására használhatók. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan királis kiindulási anyagok előállítására, melyek a nelfinavir mezilát és szabad bázisa előállításában a találmány szerint eljárva felhasználhatók.
A találmány részletes leírása
A találmány új, az amino-tetrahidrofurán-származékok oxazolin intermedierekké történő átalakítására használható eljárásra vonatkozik, mely vegyületek a nelfinavir mezilát és az nelfinavir szabad bázis előállítása során használhatók. A találmány szerinti valamennyi vegyület legalább egy királis centrumot tartalmaz, amely egy adott sztereoizomer, racemát és/vagy enantiomerek és/vagy diasztereomerek formájában lehet jelen, hacsak azt másképpen nem jelezzük. Valemennyi adott sztereoizomer, racemát és ezek keverékei szintén a találmány tárgyát képezik. Az oltalmi kört nem korlátozzuk csupán az adott izomerek reakcióira. A jelen leírásban megadott reakcióvázlatok adott esetben csak illusztrálják az adott enantiomerekként vagy diasztereomerekként bemutatott egyes vegyületek fel használását, a találmány
- 4szerinti eljárások azonban ezen vegyületek bármely izomerjének, vagy racém elegyeinek reakcióit magukba foglalják.
Valamely adott vegyület leírása során a jelen leírásban használt „királis” kifejezés alatt olyan vegyületet értünk, amely lényegében enantiomer és/vagy diasztereomer tiszta, például ilyen a „királis-amino-tetrahidrofurán” kifejezés. A találmány szerinti vegyületek lényegében enantiomer tiszták és legalább 90% adott izomert, előnyösen legalább 95% adott izomert tartalmaznak. Különösen előnyösen a találmány szerinti királis vegyületek legalább 97,5% valamely izomert, és legelőnyösebben legalább 99% valamely adott izomert foglalnak magukba. A jelen leírásban „adott sztereoizomer”-ként azonosított vegyületek kifejezés alatt azt értjük, hogy a leírt vegyületek olyan formában vannak jelen, amelyek legalább 90% adott izomert tartalmaznak. A „racém” vagy „racém elegy” kifejezés alatt olyan enantiomer vegyületek egyenlő mennyiségeinek elegyét értjük, amelyek enantiomerek elegyét és/vagy enantiomer diasztereomerek elegyét tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű amino-tetrahidrofuránt alakítjuk a (II) általános képletű oxazolinná, mint azt az 1. vázlatban bemutatjuk, az általános képletekben
Ra jelentése hidrogénatom vagy -COR(1) általános képletű csoport, Rb jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport, -SO2R(2) általános képletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoport védőcsoport,
Rc jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport vagy -SO2R(2) általános képletű csoport;
- 5 ahol a képletekben R(1), R(2) és R(3) jelentése egymástól függetlenül valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, heterociklo-alkil-csoport vagy heteroaril-csoport.
A jelen leírásban használt „alkil” kifejezés alatt valamely egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, amely előnyösen 1-8 szénatomos, különösen előnyösen 1-6 szénatomos és legelőnyösebben 1-4 szénatomos. A „1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, melynek szénatomszáma 1-6. Ilyen 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, butil-csoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, t-butil-csoport, pentilcsoport, neo-pentil-csoport, hexil-csoport, izohexil-csoport és hasonló csoportok. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés definíciójába beleértjük az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezést is.
A „cikloalkil-csoport kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely valamely telített vagy részben telített mono- vagy poli-karbociklusos gyűrűt tartalmaz és előnyösen a gyűrűben 5-14 szénatomot foglal magába. Ilyen cikloalkil-csoportok például a 3-7 szénatomos monociklusos gyűrűk, melyek előnyösen 3-6 szénatomot foglalnak magukba, ilyenek a ciklopropil-csoport, ciklobutil-csoport, ciklopentil-csoport, ciklopentenil-csoport, ciklohexil-csoport, ciklohexenil-csoport, ciklohetil-csoport és hasonló csoportok. A definícióhoz tartozó cikloalkil-csoportok például az olyan 5-7 szénatomos cikloalkil-csoportok, melyek szénhidrogén gyűrűs szerkezete 5-7 szénatomot tartalmaz.
Az „aril-csoport” kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely valamely aromás, egyértékű monociklusos, biciklusos vagy triciklusos csoportot foglal magába, és mely gyűrűk, 6, 10, 14 vagy 18 szénatomot tartalmaznak és melyek
- 6adott esetben egyértékű cikloalkil-csoporttal, heterociklo-alkil-csoporttal vagy heteroaril-csoporttal - melyek adott esetben helyettesítetlenek egy vagy több szubsztituenssel az alább leírt szubsztituensek közül helyettesítettek fuzionáltak. A szóban forgó adott csoportok a teljesség igénye nélkül a fenilcsoport, a naftilcsoport, az antrilcsoport, a fenantrilcsoport, a fluorin-2-il-csoport, az indan-5-il-csoport és hasonló csoportok.
A „hetero-cikloalkil-csoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyek nem-aromás, egyértékű monociklusos, biciklusos vagy triciklusos csoportok, melyek telítettek vagy telítetlenek és a gyűrűben 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 vagy 18 gyűrű atomokat tartalmaznak és melyek 1, 2, 3, 4 vagy 5 heteroatomot tartalmaznak a nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatomok közül és azok adott esetben egy vagy több cikloalkil-csoporttal, arilcsoporttal vagy olyan heteroaril-csoporttal - melyek adott esetben az alábbiakban leírt szubsztituensek egyikével helyettesítettek vagy helyettesítetlenek - fuzionáltak. Ilyen hetero-cikloalkil-csoportok például az azetidinil-csoport, a pirrolidil-csoport, a piperidil-csoport, a piperazinil-csoport, a morfolinil-csoport, a tetrahidro-2H-1,4-tiazinil-csoport, a tetrahidrofuril-csoport, a dihidro-furil-csoport, a tetrahidro-piranil-csoport, a dihidro-piranil-csoport, a 1,3-dioxolanil-csoport, a 1,3-dioxanil-csoport, az 1,4-dioxanil-csoport, az 1,3-oxatiolanil-csoport, az 1,3-oxatianil-csoport, az 1,3-ditianil-csoport, az azabiciklo[3.2.1]oktil-csoport, az azabiciklo[3.3.1]nonil-csoport, az azabiciklo[4.3.0]nonil-csoport, az oxabiciklo[2.2.1]heptil-csoport, az 1,5,9-triazaciklo-dodecil-csoport és hasonló csoportok.
A „heteroaril-csoport” kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 vagy 18 gyűrű atomot - beleértve ezekbe 1, 2,
- 7 3, 4 vagy 5 heteroatomot a nitrogénatom, oxigénatom és kénatomok közül magába foglaló aromás, egyértékű monociklusos-, diciklusos- vagy triciklusos-csoport, amely adott esetben egy vagy több cikloalkil-csoporttal, hetero-cikloalkil-csoporttal vagy arilcsoporttal fuzionált, mely csoportok adott esetben az alábbiakban leírt egy vagy több szubsztituenssel helyettesítettek vagy helyettesítetlenek. Heteroaril-csoportok például a teljesség igénye nélkül a tienilcsoport, a pirrolil-csoport, az imidazolil-csoport, a pirazolil-csoport, a furil-csoport, az izotiazolil-csoport, a furazanil-csoport, az izoxazolil-csoport, a tiazolil-csoport, a piridil-csoport, a pirazinil-csoport, a pirimidinil-csoport, a piridazinil-csoport, a triazinil-csoport, a benzo[b]tienil-csoport, a nafto[2,3-b]tiantrenil-csoport, az izobenzo-furanil-csoport, a kromenil-csoport, a xantenil-csoport, a fenoxa-tienil-csoport, az indolizinil-csoport, az izoindolil-csoport, az indolil-csoport, az indazolil-csoport, a purinil-csoport, az izokinolil-csoport, a kinolil-csoport, a ftalazinil-csoport, a nafnaftiridinil-csoport, a kinoxialinil-csoport, a kinzolinil-csoport, a benzo-tiazolil-csoport, a benzimidazolil-csoport, a tetrahidro-kinolinil-csoport, a cinnolinil-csoport, a pteridinil-csoport, a karbazolil-csoport, a beta-karbolinil-csoport, a fenantridinil-csoport, az akridinil-csoport, a perimidinil-csoport, a fenantrolinil-csoport, a fenazinil-csoport, az izotiazolil-csoport, a fenotiazinil-csoport és a fenoxazinil-csoport.
A találmány szerint valamennyi fenti alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített. Amennyiben a szubsztituensek önmagukban a találmány szerinti eljárásban nem kompatibilisek, akkor az adott szubsztituenst olyan védőcsoporttal látjuk el, amely az eljárás során használt reakció körülmények között stabil. A szóban forgó védöcsoportokat az eljárás során a
- 8reakció során alkalmas időpontban eltávolíthatjuk és ily módon a kívánt intermedierhez vagy a cél vegyülethez jutunk. A találmány szerinti eljárás során használt alkalmas védőcsoportokat és az ilyen alkalmas védőcsoportok felhasználása során a különböző szubsztituensek védését és a védőcsoport eltávolítását a szakirodalomban jól ismert módszer szerint végezzük, ilyen irodalmi helyek például a T. Green és P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed. 1991), mely helyeket a jelen leírásba beépítettünk. Bizonyos esetekben a legtöbb szubsztituenst abból a szempontból választjuk meg, hogy az adott esetben a reakció körülmények között a találmány szerint felhasználva specifikusnak mutatkozik. Bizonyos körülmények között a reakció feltételeit megvalósítva a kiválasztott szubsztituens valamely más szubsztituenssé alakulhat, melyet akár mint intermedier vegyületet használhatunk a találmány szerinti eljárásban, vagy az a C vegyületben valamely kívánt szubsztituensként szerepel.
Az alkilcsoport szubsztituensei például az arilcsoport, a cikloalkil-csoport, a hetero-cikloalkil-csoport, a heteroaril-csoport, a nitrocsoport (NO2), az aminocsoport, az alkil-amino-csoport, a dialkil-amino-csoport, a karbamoil-csoport, az alkil-amino-karbonil-csoport, a dialkil-amino-karbonil-csoport, az aril-amino-karbonil-csoport, a dialkil-amino-csoport, az alkoxi-csoport, az ariloxi-csoport, a halogénatom, a hidroxil-csoport, az alkanoil-csoport, az aciloxi-csoport, az aroilcsoport, az aroil-oxi-csoport, a karboxil-csoport, az alkoxi-karbonil-csoport, az ariloxi-karbonil-csoport, az alkil-karbonil-amino-csoport, az aril-karbonil-amino-csoport, a merkaptocsoport, az alkiltio-csoport, az ariltio-csoport, ahol bármely a fenti szubsztituensekben jelenlevő arilcsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport vagy heteroalkil-csoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal,
- 9arilcsoporttal, nitrocsoporttal (NO2), aminocsoporttal, halogéncsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxi-csoporttal, ariloxi-csoporttal, merkapto-csoporttal, alkiltio-csoporttal vagy ariltio-csoporttal lehet továbbá még helyettesített. A fentiekben felsorolt arilcsoporton, cikloalkil-csoporton, hetero-cikloalkil-csoporton vagy heteroaril-csoporton adott esetben jelenlévő szubsztituensek továbbá még az alkilcsoport, az arilcsoport, a cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport, a heteroaril-csoport, a nitrocsoport (NO2), az aminocsoport, az alkil-amino-csoport, a dialkil-amino-csoport, a karbamoil-csoport, az alkil-amino-karbonil-csoport, a dialkil-amino-karbonil-csoport, az aril-amino-karbonil-csoport, a dialkil-amino-csoport, az alkoxi-csoport, az ariloxi-csoport, a halogénatom, a hidroxilcsoport, az alkanoil-csoport, az aciloxi-csoport, az aroil-csoport, az aroiloxi-csoport, a karboxilcsoport, az alkoxi-karbonil-csoport, az ariloxi-karbonil-csoport, az alkil-karbonil-amino-csoport, az aril-karbonil-amino-csoport, a merkapto-csoport, az alkil-tio-csoport, az aril-tio-csoport, ahol a fenti szubsztituensekben jelenlévő alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport, heteroaril-csoport adott esetben továbbá még egy vagy több szubsztituenssel lehet helyettesített az alkilcsoport, arilcsoport, nitrocsoport (NO2), aminocsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, ariloxi-csoport, merkapto-csoport, alkil-tio-csoport vagy aril-tio-csoport közül.
A „halogénatom” vagy „haló” kifejezés alatt klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
A helyettesített alkilcsoportok magukba foglalják például a halo(1-4 szénatomosjalkil-csoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, amelyekhez az 1-3 halogénatom kapcsolódik. Ilyen halo(1-4 szénatomos)alkil-csoportok például a klór-metil-csoport, a 2-bróm-etil-10-csoport, az 1-klór-izopropil-csoport, a 3-fluor-propil-csoport, a 2,3-dibróm-butil-csoport, a 3-klór-izobutil-csoport, a jód-t-butil-csoport, a trifluor-metil-csoport és hasonló csoportok. Más helyettesített alkilcsoportok például a hidroxi-(1-4 szenatomos)alkil-csoportok, melyek egyenes vagy elágazó láncúak és a szóban forgó 1-4 szénatomos alkilcsoporthoz hidroxilcsoport kapcsolódik. Ilyen hidroxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoportok például a hidroxi-metil-csoport, a 2-hidroxi-etil-csoport, a 3-hidroxi-propil-csoport, a 2-hidroxi-izopropil-csoport, a 4-hidroxi-butil-csoport és hasonló csoportok. Más helyettesített alkilcsoportok például az 1-4 szenatomos alkil-tio-(1-4 szénatomos)alkil-csoportok, melyek egyenes vagy elagazo láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, melyekhez az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport kapcsolódik. Ilyen 1-4 szénatomos alkil-tio-(1-4 szénatomos)alkil-csoportok például a metil-tio-metil-csoport, az etil-tio-metil-csoport, a propil-tio-propil-csoport, a szek-butil-tio-metil-csoport és hasonló csoportok. Más helyettesített alkilcsoportok továbbá például a hetero-cikloalkil-(1-4 szenatomos)alkil-csoport vagy a heteroaril-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, mely csoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, melyekhez hetero-cikloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport kapcsolódik. Ilyen hetero-cikloalkil-(1-4 szénatomos)alkil-csoportok és heteroaril-(1-4 szénatomos)alkil-csoportok például a pirrolil-metil-csoport, a kinolinil-metil-csoport, az 1-indolil-etil-csoport, a 2-furil-etil-csoport, a 3-tien-2-il-propil-csoport, az 1-imidazolil-izopropil-csoport, a 4-tiazolil-butil-csoport és hasonló csoportok. Más helyettesített alkilcsoportok továbbá az aril-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, melyek olyan 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, amelyekhez arilcsoport kapcsolódik. Ilyen aril-(1-4 szénatomos)alkil-csoportok például a fenil-11-metil(benzil)-csoport, a 2-fenil-etil-csoport, a 3-naftil-propil-csoport, 1-naftil-izopropil-csoport, a 4-fenil-butil-csoport és hasonló csoportok.
Helyettesített alcsoportok például az olyan fenil- vagy naftilcsoportok, amelyek egy vagy több szubsztituenssel, előnyösen egy vagy három szubsztituenssel helyettesítettek, egymástól függetlenül a halogénatom, a hidroxilcsoport, a morfolino-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, a piridil(-1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, a halo-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, a 1-4 szénatomos alkilcsoport, az 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, a karboxil-csoport, az 1-4 szenatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport, N-(1-4 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, az aminocsoport, az 1-4 szénatomos alkilamino csoport, a di-(1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy a -(CH2)a-R7 általános képletű csoport - ahol a képletben a jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és R7 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, karboxil-csoport, 1-4 szenatomos alkoxi-karbonil-csoport, aminocsoport, karbamoil-csoport 1-4 szenatomos alkil-amino-csoport vagy di-(1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport helyettesítők közül.
A helyettesített hetero-cikloalkil-csoportok és heteroaril-csoportok adott esetben 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel egymástól függetlenül helyettesítettek lehetnek, a halogénatom, halo-d-4 szénatomosjalkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 széantomos alkoxi-csoport, karboxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport, N-(1-4 szénatomosjalkil-karbamoil-csoport, N-(1-4 szénatomosjalkil-amino-karbonil-csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di-(1^ szénatomosjalkil-amino-csoport vagy -(CH2).-R7 általános képletű csoport - ahol a képletben a jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és R7 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, karboxi-csoport,
-121-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, aminocsoport, karbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di-(1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport helyettesítők közül.
A helyettesített hetero-cikloalkil-csoportok jelentése például a teljesség igénye nélkül a 3-N-t-butil-karboxamid-dekahidro-izokinolinil-csoport és a 6-N-t-butil-karboxamid-oktahidro-tieno[3,2-c]piridinil-csoport. Helyettesített heteroaril-csoportok például a teljesség igénye nélkül a 3-metil-imidazolil-csoport, a 3-metoxi-piridil-csopot, a 4-klór-kinolinil-csoport, a 4-amino-tiazolil-csoport, a 8-metil-kinolinil-csoport, a 6-klór-kinoxalinil-csoport, a 3-etil-piridil-csoport, a 6-metoxi-benzimidazolil-csoport, a 4-hidroxi-furil-csoport, a 4-metil-izokinolinil-csoport, a 6,8-dibróm-kinolinil-csoport, a 4,8-dimetil-naftil-csoport, a 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil-csoport, az N-metil-kinolin-2-il-csoport, a 2-t-butoxi-karbonil-1,2,3,4-izokinolin-7-il-csoport és hasonló csoportok.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű tetrahidrofuránt a (II) általános képletű oxazolinná alakítjuk oly módon, hogy adott esetben az (I) általános képletű tetrahidrofuránt - amelynek képletében Ra jelentése -COR(1) általános képletű csoport és Rb jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport, -SO2R(2) általános képletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoportot védőcsoport - valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük, amely lehetővé teszi a tetrahidrofurán gyűrű nyílását és a (II) általános képletű oxazolin kialakulását, ahol a képletben Rb jelentése hidrogénatom, -C0R(3) általános képletű csoport, -SO2R(2) általános képletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoportot védőcsoport és Rc jelentése hidrogénatom, -C0R(3) általános képletű csoport vagy -SO2R(2) általános képletű csoport. Ilyenformán a hidroxilcsoportot védő csoportot, melyeket a jelen találmány szerinti eljárásban
- 13használhatunk (mint Rb szubsztituensek) azokat a hidroxilcsoportot védő csoportokat foglalják magukba, amelyek az oxofil-elektrofil reagensekkel vagy a jelen leírásban leírt reagens kombinációkkal szemben stabilak. Alkalmas védőcsoportokat és a hidroxilcsoport védésére és a védőcsoport lehasítására alkalmas módszereket a szakirodalomban ismertet, mint ahogy a T. Green és P. Wuts, supra irodalmi helyen megtalálhatjuk.
A találmány szerinti eljárás első művelete során a (B) általános képletű királis tetrahidrofurán-amidot állítjuk elő az ismert (A) képletű amino-tetrahidrofuránból, az eljárás során szokásos módszereket használva. Ilyen szokásos módszerek találhatók például a T. Green és P. Wuts, supra irodalmi helyen, és ezek magukba foglalják az alkalmas sav-halidokkal, R(1)C0X általános képletű vegyületekkel - ahol a képletben X jelentése halogénatom -, valamely bázis jelenlétében történő, valamely alkalmas savval, így R(1)COOH általános képletű savval valamely alkalmas kapcsolószer jelenlétében, így diciklo-hexil-karbodiimid vagy hasonló vegyületek jelenlétében történő kezelést. A szóban forgó reakciót előnyösen valamely savklorid trietil-amin bázis jelenlétében történő felhasználásával végezzük.
A találmány szerinti egyik eljárás változat szerint, mint azt a 2. vázlat mutatja, a (B) általános képletű királis tetrahidrofurán-amid hidroxilcsoportját adott esetben valamely Rb szubsztituenssel helyettesíthetjük, ahol Rb jelentése SO2R(2) általános képletű csoport vagy valamely alkalmas védőcsoport, mint azt a fentiekben leírtuk. Előnyösen a hidroxilcsoportot valamely alkil- vagy arilszulfonát (-SO2R(2)) általános képletű csoporttá alakítjuk, különösen előnyösen, mezilátcsoportot vagy tozilátotcsoportot alakítunk ki. A szóban forgó -OSO2R(2) általános képletű csoportok előállítására alkalmas módszereket a szakirodalom
- 14ismerteti és azokat valamely alkalmas szokásos eljárás alkalmazásával valósítjuk meg. Ilyen szokásos eljárásokat például a T. Grren és P. Wuts, supra helyen is találhatunk. Előnyösen ezt a reakciót metán-szulfonil-klorid vagy para-toluolszulfonil-klorid felhasználásával trietil-amin bázis jelenlétében végezzük.
A kapott (C) általános képletű, hidroxilcsoportján helyettesített királis tetrahidrofurán-amidot ezután a (D) általános képletű királis oxazolinná alakíthatjuk. Ezt a konverziót valamely oxofil-elektrofil reagens felhasználásával végezhetjük, mely lehetővé teszi a tetrahidrofurán gyűrű nyílását és az oxazolin gyűrű képződését. A jelen leírásban használt, oxofil-elektrofil reagens” jelentése valamely adott reagens vagy reagensek elegye, melyek keverésekor oxofilelektrofil intermedierek képződnek, melyek a tetrahidrofurán gyűrű nyílását és az oxazolin gyűrű képződését lehetővé teszik. A szóban forgó oxofil-elektrofil reagensek például a teljesség igénye nélkül az alkalmas oxofil Lewis savak (a fém-halid Lewis savak, így a titán-tetraklorid vagy az erős oxofil-savak, így a trifluor-metán-szulfonsav (triflic-sav), valamely alkalmas savanhidrid vagy valamely alkalmas savanhidrid vagy valamely alkalmas savhalidnak valamely alkalmas Lewis savval történő kombinációja. Alkalmas anhidridek és savhalidok lehetnek bármely szokásos alkil- vagy aril-karbonsav vagy szulfonsav anhidridjei vagy savhalidjai (például savkloridok), továbbá az erős savak anhidridjei, így például a triflic-anhidrid. Az alkalmas Lewis savak definíciójába beleértjük a jól ismert fém-halid Lewis savakat, így a titán-tetrakloridot, az alumínium-trikloridot és hasonlókat, és az erős protonos-savakat, így a kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, trifluor-ecetsavat, trifluor-metánszulfonsavat és hasonló savakat. Általában a tetrahidrofurán-amid reakcióját valamely oxofil-elektrofil reagenssel az oxazolin vegyület képzése céljából adott esetben -40°C és 70°C közötti
- 15hőmérsékleten valamely aprotikus oldószerben, beleértve ezekbe a teljesség igényé nélkül az etil-acetátot, izopropil-acetátot, diklór-metánt, benzolt és toluolt, 1-20 mól ekvivalens oxofil-elektrofil reagenst alkalmazva (a tetrahidrofurán-amidra vonatkoztatva) végezzük.
A szóban forgó reakció során a tetrahidrofurán gyűrű nyitásakor képződött primer hidroxilcsoportot adott esetben a reakcióban használt sav „kationos” csoportjával helyettesíthetjük. Amennyiben valamely Lewis savat vagy erős protonos-savat használunk oxofil-elektrofil reagensként a kapott oxazolin valamely helyettesítetlen primer hidroxilcsoportot (ahol Rc jelentése hidrogénatom) tartalmaz, mivel a sav „kationos csoportjának” jelentése H+, vagy azért mert az ilyen reagensek felhasználása során képződött bármely intermedier gyors hidrolízise eredményezi ezt a terméket. A kapott hidroxilcsoportot adott esetben bármely, a szakirodalomban ismert származékká alakíthatunk szokásos technikákat használva (például az eljárás során alkilezéssel valamely étert alakítunk ki, acilezéssel észtert, valamely alkil- vagy aril-oxi-karbonil-kloriddal történő kezeléssel karbonátot vagy ezek megfelelőit képezzük, vagy karbonátot képzünk valamely izocianáttal történő kezelés útján, stb.).
A nelfinavir és a nelfinavir mezilát előállítása során a tetrahidrofurán-amidot előnyösen valamely oxazolin-észter-származékká alakítjuk oly módon, hogy a tetrahidrofurán-amidot valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük, mely reagens valamely alkalmas anhidridet, például trifluor-metán-szulfonsav-anhidndet, vagy valamely anhidridet vagy savkloridot valamely Lewis savval kombinációban foglal magába. Az említett reagensek acilium intermedier képzésére alkalmasak és jól ismertek a szakirodalomban. Az alkalmas acilium intermediereket például in situ állíthatjuk elő valamely alkalmas sav anhidrid
-16kivant esetben valamely alkalmas protonos-sawal történő kezelésével vagy valamely alkalmas savhalid és valamely alkalmas Lewis sav elegyével végzett kezeles útján. Alkalmas sav anhidrideket, sav halidokat és Lewis savakat a fentiekben már leírtunk. A reakció során a szóban forgó reagensek alkalmazásakor a képződött primer hidroxilcsoportot, amely a tetrahidrofurán gyűrű nyitásakor valamely anhidrid vagy savklorid alkil- vagy aril-karboxil-csoportjával válik helyettesítetté (mint azt a Rc szimbólum bemutatja, Rc jelentese -COR(3), a fentiek szerint definiált általános képletű csoport) használunk a reakcióban. Mint azt a példa szerint a jelen leírásban bemutatjuk a reakció során használt oxofil-elektrofil reagens kombináció ecetsav anhidridet és kensavat tartalmaz. A találmány szerinti egyik eljárásváltozatnak megfelelően a képződött oxazolin acetilezett primer hidroxilcsoportot tartalmaz.
Általában a tetrahidrofurán-amid oxazolinná történő átalakítását az oxofil-elektrofil reagens kombináció egyes reagenseinek moláris ekvivalens feleslegében végezzük. Ezt a reakciót adott esetben -40°C és 70°C közötti hőmérsékleten aprotikus oldószerekben, így például etil-acetátban, izopropil-acetátban, diklór-metánban, benzolban vagy toluolban végezhetjük 1-20 mól ekvivalens alkalmas savat és 1-20 mól ekvivalens valamely alkalmas anhidridet (tetrahidrofurán-anhidridre vonatkoztatva) használva és a felhasznált savanhidrid es sav relatív molarányát 1:5 - 5:1 (anhidrid:sav) arányba beállítva. Előnyösen a konverziót az oxofil-elektrofil reagens moláris ekvivalens mennyiségének feleslegét használva végezzük, azaz legalább 2-20 mól ekvivalens oxofil-elektrofil reagenst alkalmazunk. Még előnyösebben a reakciót adott esetben 2-20 mól ekvivalens sav és 2-20 mól ekvivalens alkalmas anhidrid alkalmazásával végezzük, ahol az anhidrid:sav arány 1:1 - 5:1. Mint azt a jelen leírásba
-17beépítettük az átalakítást adott esetben 7,5 ekvivalens erős savat és 15 ekvivalens valamely savanhidridet használva végezzük (azaz az anhidrid és sav arány 2:1) (az 1,5:1 - 3:1 tartományban).
Mint az a PCT7JP96/02756 (WO97/11937) számú szabadalmi leírás ismerteti az abban foglalt eljárás, melyet referenciaként a jelen leírásba beépítettünk, a (D> általános képletü oxazolint eredményezi és ezt a vegyületet adott esetben az intermedierek előállítására használjuk fel, melyek a nelfinavrr, különösen a (20) és (19) általános képletü vegyületek előállítására alkalmasak, ahol a képletekben
R(4) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, árucsoport, cikloalkil-csoport. hetero-cikloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport és
R(5) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen NH-alkil-csoport, NH-aril-csoport, O-alkll-csoport vagy O-aril-csoport, ahol az egyes alkilvagy ari-csoportok adott esetben helyettesftetlenek vagy a fent leírt szubsztituensekkel helyettesítettek.
Előnyösen R(4) szubsztituens jelentése egy (a) képletü csoport, es R(5) jelentése N-t-butil-csoport.
A találmány szerinti más eljárásváltozatnak megfelelően, mint azt a 3. vázlat mutatja a (B) általános képletü tetrahidrofurán-amidot közvetlenül az (E) általános képletü oxazolinná alakíthatjuk. Az amidot a fentiekben leírt eljárásokhoz hasonló módon kezelhetjük. A (B) általános képletü tetrahidrofurán-amidot például adott esetben közvetlenül valamely alkalmas savanhidriddel valamely alkalmas sav, igy például ecetsav vagy kénsav jelenlétében kezeljük és ily módon az (E) általános képletü oxazolin-diészterhez jutunk. A kapott oxazolrn
-18mindegyik hidroxilcsoportját a reakció során használt anhidrid alkil- vagy aril-karboxil-csoportjával (mint a -C0R(3) általános képlet illusztrálja, ahol a képletben R(3) jelentése a fentiekben megadott) helyettesítjük. A fentieknek megfelelően amennyiben ezen eljárásban ecetsav-anhidridet alkalmazunk a kapott oxazolin mindként hidroxilcsoportja acetilezett lesz.
Az (E) általános képletű oxazolin-diészter egyes alkil- vagy aril-karboxil-csoportjait (a megfelelő hidroxilcsoporttá történő hidrolízis útján) szokásos módszereket használva adott esetben eltávolíthatjuk például oly módon, hogy azokat valamely alkalmas bázissal valamely alkalmas oldószerben kezeljük és így az (F) általános képletű oxazolin-diolhoz jutunk, mint azt a 4. vázlat mutatja. A szóban forgó hidrolízis során felhasználható bázisokat a szakirodalom ismerteti és ilyenek például a kálium-karbonát, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid és hasonlók. A hidrolízis során használható alkalmas oldószereket a szakirodalom ismerteti, és ilyenek egyebek között a kis szénatomos alkanolok (a metanol, az etanol, az izopropanol, stb.). Más szokásos észter hidrolízis eljárásokat ismertet például a T. Gren és P. Wuts, supra irodalmi hely.
Az (F) általános képletű oxazolin-diolnak a (19) általános kepletu vegyületen keresztül nelfinavirrá történő átalakítását a PCT/JP96/02757 (WO97/11938) számú szabadalmi leírásban leírtakhoz hasonlóan végezzük a 2(R),3-dihidroxi-1(R)-fenil-szulfanil-metil-propil)-karbaminsav-benzil-észternek nelfinavir-meziláttá vagy annak szabad bázisává történő alakítása céljából. A PCT/JP96/02757 (WO97/11938) számú szabadalmi leírást referenciakent jelen leírásba beépítettük. Az (F) általános képletű oxazolin-diol primer és szekunder hidroxilcsoportjainak szelektív funkcionalizálását például oly módon végezhetjük, hogy először valamely alkalmas hidroxilcsoport védőcsoportot használva a primer
-19hidroxilcsoportot szelektíven védjük. Alkalmas hidroxilcsoportot védő csoportokat, a hidroxil szubsztituens védését és a védőcsoport eltávolítására szolgáló módszereket az alkalmas védőcsoportok felhasználásával a szakirodalom ismertet, ilyen szakirodalmi hely például a T. Gree & P. Wuts, supra. Előnyösen a primer hidroxilcsoportot para-nitro-benzoát-észter formájában védjük. A szekunder hidroxilcsoportot ezután adott esetben oly módon funkcionáljuk, hogy azt valamely kilépőcsoporttá alakítjuk. A „kilépőcsoport” kifejezés alatt bármely olyan csoportot értünk, amely a kötés szubsztitúciós reakcióval történő feltörésével a molekulából kilép. Ilyen kilépöcsoportok a teljesség igénye nélkül a helyettesített vagy helyettesítetlen aril-szulfonátok vagy alkil-szulfonatok, melyeket helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy alkil-szulfoml-halidok felhasználásával állítunk elő. Előnyösen a hidroxilcsoportot valamely mezilát-csoporttá alakítjuk. A szóban forgó szulfonilezett védett oxazolint adott esetben a (20) általános képletű vegyületté alakíthatjuk oly módon, hogy a szóban forgó szulfonilezett védett oxazolinhez 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolint (PHIQ) adunk, mint azu a PCT/JP96/02757 számú irodalmi hely ismerteti.
A találmány szerinti előnyös eljárásváltozat szerint a fentiekben leírt megfelelő általános képletekben R(1) szubsztituens jelentése valamely (b) általános képletű csoport, ahol a képletben Rp jelentése valamely alkalmas fenilcsoportot védő csoport, például melyet a T. Green and P. Wuts, supra irodalmi hely említ. A jelen találmány szerinti eljárás különösen előnyös megvalósítási módjában R(1) jelentése valamely (c) képletű csoport, ahol az acetilcsoportot használjuk a fenil-hidroxil-csoport védésére, és mely acetilcsoport a hidrolízis körülmények között reaktív és ily módon az (E) általános képletű
-20vegyületből az (F) általános képletű vegyületet alakítjuk ki. A találmány szerinti ezen eljárásváltozat szerint az (F) általános képletű oxazolin vegyület olyan triói, amelyekben R(1) jelentése valamely (a) képletű csoport.
Az oxazolin-triol fenolos, primer és szekunder hidroxilcsoportjamak szelektív funkcionalizálását oly módon végezzük, hogy először a fenolos hidroxilcsoportot szelektíven védjük valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoport felhasználásával. Előnyösen a fenolos hidroxilcsoportot valamely para-nitro-benzoát-észter kialakításával védjük. A primer hidroxilcsoportot ezután azonos vagy különböző védőcsoportok felhasználásával védhetjük. Amennyiben azonos védőcsoportokat használunk a fenolos és primer hidroxilcsoportokat egy műveletben védhetjük. A szekunder hidroxilcsoportokat ezután valamely meziláttá történő konverzióval funkcionalizáljuk. A kapott szulfonilezett-di-védett oxazolmt ezután a (20) általános képletű vegyületté alakíthatjuk oly módon, hogy a szulfonilezett-di-védett oxazolinhoz a PCT/JP96/02757 számú szabadalmi leírásban leírtakkal hasonló módon eljárva 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izolinolt (PHIQ) adunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás valamely királis tetrahidrofurán-amid előállítására, ahol a 4-hidroxil-csoport sztereokémiái ellentétje a (B) általános képletű királis tetrahidrofurán-amid, fentiekben leírt szerkezetének. A találmány szerinti eljárás során, mint azt az 5. vázlat mutatja a (B) általános képletű tetrahidrofurán-amidot valamely (G) általános képletű tetrahidro-furanil-oxazolinná fuzionáljuk valamely helyettesített vagy helyettesítetlen szulfonilező reagenst két ekvivalens bázis jelenlétében használva. A szóban forgó reakciót -58°C és 100 C közötti hőmérsékleten valamely alkalmas oldószerben, így például etil-acetatban,
-21izopropil-acetában, toluolban, benzolban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban és hasonló oldószerekben végezhetjük.
A kapott fuzionált (G) általános képletű heterociklust ezután, mint azt a 6. vázlat mutatja a (H) általános képletű királis tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk oly módon, hogy a (G) általános képletű vegyületet valamely vizes savval, így például vizes sósavval, vizes kénsavval, vizes metán-szulfonsavval, p-toluon-szulfonsawal vagy vizes foszforsavval kezeljük. A reakciót adott esetben -40 C és 100°C közötti hőmérsékleten valamely alkalmas oldószerben, így például alkoholos oldószerekben vagy ezek elegyeiben - ahol a kiválasztott alkoholos oldószer, például valamely alkanol, így metanol, izopropanol, etanol és hasonlók végezzük.
A (H) általános képletű tetrahidrofurán-amidot ezután ugyancsak a 6. vázlat szerinti a (J) általános képletű oxazolin-diészterré alakíthatjuk oly módon, hogy azt a fentiekkel leírt módszerek szerint eljárva valamely sav-anhidriddel és valamely savval kezeljük. A 7. vázlat szerinti (J) általános képletű oxazolin-diészter alkil- vagy aril-karboxil-csoportjainak hidrolízise útján a (K) általános dióihoz jutunk, mely műveletet szintén a fentiekben leírt módszerek szerint végzünk.
A kapott (K) általános képletű oxazolin-diol primer hidroxilcsoportját ezután funkcionalizáljuk oly módon, hogy a valamely kilépő csoporttá alakítjuk valamely helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy alkil-szulfonil-haliddal történő, a fentiekben leírt kezelés útján. Előnyösen a primer hidroxilcsoportot valamely toziláttá vagy meziláttá alakítjuk. A szóban forgó funkcionalizált oxazolint valamely nukleofil reagenssel, azaz 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolinnal (PHIQ), valamely bázis jelenlétében kezeljük a szokásos
-22módon eljárva és ily módon a (19) általános képletű vegyülethez jutunk. A (19) általános képletű vegyületet nelfinavirrá a PCT/JP96/02757 számú szabadalmi leírásban leírt hasonló módszerekhez hasonló módon alakítjuk.
A találmány szerinti másik eljárás változat szerint a (H) általános képletű tetrahidrofurán-amidot valamely védett (L) általános képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, ahol a képletben R(10) jelentése valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoport.
Az (L) általános képletű védett tetrahidrofurán-amidot adott esetben közvetlenül valamely (M) általános képletű védett oxazolinná alakítjuk valamely oxotil Lewis savval, valamely oxofil-protonos-savval vagy trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel történő kezelés útján, ahol az általános képletben R(10) jelentése valamely hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoport, és R(11) jelentése hidrogénatom vagy valamely helyettesített alkil-szulfonil-csoport.
Az (M) általános képletű oxazolint nelfinavirrá a fentiekben leírt módszerekhez hasonló eljárás szerint alakíthatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (A) képletű királis amino-tetrahidrofurán vagy sójának előállítása oly módon, hogy az (N) képletű akirális fuzionált epoxi-tetrahidrofuránt valamely amin reagenssel kezeljük, és ily módon az (O) általános képletű vagy a (P) általános képletű vegyületekhez vagy ezek elegyeihez jutunk. Ezt a reakciót adott esetben -50°C és 100°C közötti hőmérsékleten valamely alkalmas oldószerben, így például valamely alkoholos oldószerben, így metanolban, izopropanolban, etanolban és hasonlókban vagy valamely aprotikus oldószerben, így izopropil-acetátban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban végezzük.
-23Az eljárás során amin reagensként valamely királis vagy akirális amináló reagenst alkalmazhatunk. Amennyiben aminális reagensként királis amináló reagenst használunk (azaz R(6) jelentése valamely királis csoport) az amino-tetrahidrofuránok keverékeként valamely diasztereomer elegy képződik, melyet adott esetben a szokásos módszerekkel kezelve elválasztott amino-tetrahidrofurán diasztereo-izomerekhez jutunk. Miután az izomereket elválasztottuk a királis amináló reagens királis csoportját adott esetben eltávolítva mindegyikük rezovált amino-tetrahidrofurán-enantiomerjéhez vagy azok sójához jutunk. Ezen elválasztás céljából R(6) szubsztituensként valamely olyan alkalmas nitrogéncsoportot védőcsoportot használunk, amelyik királis centrummal rendelkezik és így enantiomerikusan teljes mértékben tiszta. Előnyösen az R(6) szubsztituens legalább 97,5%-os mennyiségben egy adott izomert, különösen előnyösen legalább 99%-ban egy adott izomert tartalmaz. Az R(6) szubsztituensnek megfelelő nitrogéncsoport védő csoportot olyan körülmények között kell ezután eltávolítanunk, amelyek nem okozzák az (1) képletű királis amino-tetrahidrofurán racemizációját. Előnyösen olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben R(6) jelentése lényegében enantiomerikusan tiszta helyettesített vagy helyettesítetlen alkanoil-csoport, aroil-csoport, aril-alkil-karbonil-csoport, aril-alkil-csoport vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az alkil-, aril- vagy heteroaril-csoportok adott esetben a fentiekben ismertetett alkil-, aril- vagy heteroail-csoportok bármelyikével szubsztituáltak lehetnek. Legelőnyösebben az R(6) szubsztituens jelentése valamely (d) képletű csoport.
Amennyiben amináló reagensként valamely akirális reagenst, például ammóniát alkalmazunk, akkor amino-tetrahidrofurán keverékként valamely enantiomer elegy képződik, amelyet adott esetben valamely királis reagenssel
-24kezelve olyan amino-tetrahidrofurán diasztereomer keveréket kapunk, amelyben a királis reagens valamely királis vivő szubsztituenst tartalmaz. Ezt a diasztereomer elegyet adott esetben szokásos módszerek felhasználásával kezelve az elválasztott amino-tetrahidrofurán diasztereomer izomereket kapjuk. Miután az izomereket elválasztottuk a királis vivő szubsztituenst az egyes elválasztott amino-tetrahidrofuránoktól elkülönítve rezolvált amino-tetrahidrofurán enantiomereket vagy azok sóit kapjuk.
A sztereoizomerek elválasztására használható eljárásokat az Enantiomers, Racemates and Resolutions, J. Jacues, A. Collet, S. Wilen, Krieger Pub. Co., irodalmi hely ismerteti, melyet jelen leírásba referenciaként beépítettünk. Ilyen szóban forgó elválasztási technikák egyebek között a kristályosítás, a kromatográfia és hasonló eljárások. Előnyösen a fenti módszer szerint előállított királis amino-tetrahidrofurán enantiomerikusan tiszta és legalább 90% valamely adott izomert, előnyösen legalább 95% valamely adott izomert tartalmaz. Még előnyösebben a fenti eljárással előállított királis amino-tetrahidrofurán legalább 97,5% adott izomert és legelőnyösebben legalább 99% valamely adott izomert foglal magába.
A találmány tárgya továbbá eljárás a (18) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R(1) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport, a fentieknek megfelelően. Előnyösen R(1) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport vagy valamely helyettesített vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösen R(1) jelentése valamely helyettesített fenilcsoport vagy CF3 csoport.
-25Legelőnyösebben R(1) jelentése egy (c) képletű csoport, R(2) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesltetlen alkilcsoport, árucsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cíkloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport. Előnyösen R(2) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesltetlen alkilcsoport vagy árucsoport. Különösen előnyösen R(2) jelentése metilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport. Legelőnyösebben R(2) jelentése metilcsoport. R(3) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesltetlen alkilcsoport, árucsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cíkloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport. Előnyösen R(3) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesltetlen alkilcsoport vagy árucsoport. Különösen előnyösen R(3) jelentése metilcsoport vagy fenilcsoport. Legelőnyösebben R(3) jelentése metilcsoport.
A szobán forgó eljárást előnyösen az alábbi műveletek szerint valósítjuk meg:
(1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját kezelve a (2) általános képletű tetrahidrofurán-amidot kapjuk, majd (2) a kapott (2) általános képletű tetrahidrofurán-amidot a (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonáttá alakítjuk, oly módon, hogy a (2) általános képletű tetrahidrofurán-amidot először legalább 1 mól ekvivalens szulfonálöszerrel, majd valamely bázissal kezeljük, ahol a kezelés során felhasznált bázis mól ekvivalens mennyisége kisebb érték, mint a szulfonáló reagens mól ekvivalens mennyisége, és (3) a kapott (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonátot a (18) általános képletű oxazolinná alakítjuk.
Előnyösen a (2) általános képletű tetrahidrofurán-amidot először valamely helyettesített vagy helyettesltetlen alkil- vagy aril-szulfonil-kloriddal kezelhetjük,
-26majd ezt követően mól ekvivalens mennyiségben a bázisos kezelést végezzük (a szulfonil mennyiségre vonatkoztatva) és ily módon a (2) általános képletű tetrahidrofurán-amidot a (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonáttá alakítjuk és a kapott (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonátot adott esetben valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezelve a (18) általános képletű oxazolin vegyülethez jutunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás a (19) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R(4) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport, és R(5) jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen NH-alkil-csoport, NH-aril-csoport, O-alkil-csoport vagy O-aril-csoport, ahol minden egyes alkil- vagy arilcsoport adott esetben a fent leírt szubsztituensekkel ellátott vagy helyettesítetlen. Legelőnyösebben R(4) jelentése egy (a) képletű csoport és R(5) képletű csoport N-t-butil-csoport.
Az eljárás során (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját a (2) képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, (2) és a kapott (2) képletű tetrahidrofurán-amidot a (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonáttá alakítjuk oly módon, hogy a (2) képletű tetrahidrofurán-amidot legalább 1 mól ekvivalens szulfonálószer reagenssel kezeljük, majd a következő műveletben olyan bázissal kezelünk, melynek mól ekvivalens mennyisége kisebb mint az eljárás során használt szulfonáló reagens mól ekvivalens mennyisége, és (3) a kapott (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid szulfonátot a (18) általános képletű oxazolinná alakítjuk, (4) a (18) általános képletű oxazolint a (20) általános képletű vegyületté alakítjuk, és (5) a kapott (20) általános képletű vegyületet a (19) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (2) képletű tetrahidrofurán-amidot előnyösen először valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonil-kloriddal, majd kevesebb mint mól ekvivalens mennyiségű (a szulfonil-klorid mennyiségére vonatkoztatva) bázissal kezeljük és így a (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonáthoz jutunk, majd a (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonátot adott esetben valamely oxafil-elektrofil reagenssel kezelve a (18) általános képletű oxazolinhoz jutunk, melyet 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolinnal kezelve a (20) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet ezután a PCT/JP96/02756 (WO97/11937) számú szabadalmi leírásban leírtak szerint a (19) általános képletű vegyületté alakítunk.
A találmány szerinti másik eljárásváltozat szerint a (20) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját a (2) képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, (2) a kapott (2) képletű tetrahidrofurán-amidot a (4) általános képletű oxazolin-triészterré alakítjuk, (3) a kapott (4) általános képletű oxazolin-triésztert az (5) általános képletű oxazolin-triollá alakítjuk, (4) a kapott (5) általános képletű oxazolin-triolt a (6) általános képletű vegyületté vagy a (7) általános képletű vegyületté alakítjuk a 8. vázlat szerint, (5) a (7) általános képletű vegyületet a (8) általános képletű vegyületté alakítjuk, (6) a (8) általános képletű vegyületből a (20) általános képletű vegyületet képezzük;
ahol a képletekben R(7) jelentése bármely, a hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoport. Alkalmas hidroxilcsoportot védő csoportokat és a hidroxilcsoport védésére és hasításakor használt szubsztituenseket, melyek védőcsoportként felhasználhatók a szakirodalom széles körben ismerteti, ilyen irodalmi helyek például a T. Green & P. Wuts, supra kiadványa. Előnyösen R(7) szubsztituens jelentése trialkil-szilil-csoport, dialkil-mono-aril-szilil-csoport, diaril-mono-alkil-szilil-csoport, valamely helyettesített vagy helyettesítetlen aroil- vagy alkanoil-csoport. Különösen előnyösen R(7) jelentése trimetil-szilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport, benzoil-csoport, para-nitro-benzoil-csoport, triizopropil-szilil-csoport és hasonló csoportok. Legelőnyösebben R(7) szubsztituens jelentése para-nitro-benzoil-csoport (PNB).
A (2) képletű tetrahidrofurán-amidot előnyösen valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezelhetjük és ily módon a (2) képletű tetrahidrofurán-amidot a (4) általános képletű oxazolin-triészterré alakítjuk. A (4) általános képletű oxazolin-triésztert adott esetben hidrolizálva az (5) általános képletű oxazolin-triolhoz jutunk. Az (5) általános képletű oxazolin-triol fenolos hidroxilcsoportját adott esetben valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoporttal védjük és ily módon az (5) általános képletű oxazolin-triolt a (6) általános képletű védett oxazolinná alakítjuk. Más eljárásváltozat szerint az (5) általános képletű oxazolin-triolnak mind a fenolos, mind a primer hidroxilcsoportját adott esetben valamely alkalmas hidroxilcsoportot védőcsoporttal védjük és ily módon az (5) általános képletű
-29oxazolin-triolt a (7) általános képletű di-védett oxazolinná alakítjuk. A (7) általános képletű di-védett oxazolint adott esetben valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonálószerrel kezeljük és ily módon eljárva a (7) általános képletű oxazolint a (8) általános képletű szulfonilezett-di-védett oxazolinná alakíthatjuk. A (8) általános képletű szulfonilezett-di-védett oxazolint adott esetben 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolinnal kezeljük, és így a (8) általános képletű oxazolinból a (20) általános képletű vegyületet nyerjük.
A találmány tárgya továbbá eljárás a (19) általános képletű vegyület előállítására, ahol az eljárás során (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját a (2) képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, (2) a (2) képletű tetrahidrofurán-amidot a (4) általános képletű oxazolin-triészterré alakítjuk, majd (3) a kapott (4) általános képletű oxazolin-triészterből az (5) általános képletű oxazolin-triolt képezzük, és (4) a kapott (5) általános képletű oxazolin-triolt a (7) általános képletű divédett oxazolinná alakítjuk, ahol a kapott (7) általános képletű di-védett oxazolint adott esetben a PCT/JP96/02757 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint eljárva a (19) általános képletű vegyületen keresztül nelfinavirrá alakítjuk.
A (7) általános képletű di-védett oxazolint például adott esetben a (19) általános képletű vegyületté oly módon alakítjuk, hogy (1) a (7) általános képletű di-védett oxazolint a (8) általános képletű szulfonilezett-di-védett oxazolinná alakítjuk, (2) a kapott (8) általános képletű szulfonilezett-di-védett oxazolint a (20) általános képletű vegyületté alakítjuk, és (3) a (20) általános képletű vegyületből a (19) általános képletű vegyületet képezzük.
A (2) képletű tetrahidrofurán-amidot előnyösen valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük és ily módon eljárva a (2) képletű tetrahidrofurán-amidból a (4) általános képletű oxazolin-triésztert nyerjük. A (4) általános képletű oxazolin-triésztert adott esetben hidrolizálva az (5) általános képletű oxazolin-triolhoz jutunk. A kapott (5) általános képletű oxazolin-triol fenolos és primer hidroxilcsoportját adott esetben valamely hidroxilcsoportot védő csoporttal védjük és ily módon eljárva az (5) általános képletű oxazolin-triolt a (7) általános képletű di-védett oxazolinná alakítjuk. A kapott (7) általános képletű di-védett oxazolint adott esetben valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonáló reagenssel kezeljük, és így azt a (8) általános képletű szulfonilezettdi-védett oxazolinná alakítjuk. A (8) általános képletű szulfonilezett-di-védett oxazolint adott esetben 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolinnal kezelve a (20) általános képletű vegyülethez jutunk.
A találmány szerinti másik eljárásváltozat szerint a (19) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját a (2) képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, (2) a kapott (2) képletű tetrahidrofurán-amidot a (9) képletű tetrahidro-furanil-oxazolinná fuzionáljuk, (3) a kapott (9) képletű fuzionált tetrahidro-furanil-oxazolint a (10) képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, és (4) a kapott (10) képletű tetrahidrofurán-amidot a (11) általános képletű oxazolin-triészterré alakítjuk, (5) a kapott (11) általános képletű oxazolin-triésztert a (12) képletű oxazolin-triollá alakítjuk, majd (6) a kapott (12) képletű oxazolin-triolt a (13) általános képletű funkcionalizált oxazolinná alakítjuk, ahol az általános képletben R(8) szubsztituens a kapcsolódó oxigénatommal együtt valamely alkalmas kilépőcsoportot képez és R(9) jelentése hidrogénatom vagy az R(8) szubsztituenssel azonos, (7) a (13) általános képletű funkcionált oxazolint a (20) általános képletű vegyületté alakítjuk, és (8) a (20) általános képletű vegyületből a (19) általános képletű vegyületet képezzük.
A (2) képletű tetrahidrofurán-amidot előnyösen valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonálószerrel kezelhetjük és ily módon eljárva a (2) képletű tetrahidrofurán-amidot a (9) képletű tetrahidro-furanil-oxazolinná fuzionáljuk. A (9) képletű fuzionált tetrahidro-furanil-oxazolint adott esetben a (10) képletű tetrahidrofurán-amiddá hidrolizáljuk. A kapott (10) képletű tetrahidrofurán-amidot adott esetben valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük és ily módon a (11) általános képletű oxazolin-triészterhez jutunk. A kapott (11) általános képletű oxazolin-triésztert adott esetben hidrolizáljuk és így a (12) képletű oxazolin-triolhoz jutunk. A (12) képletű oxazolin-triolt adott esetben funkcionáljuk oly módon, hogy azt valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonáló reagenssel kezeljük, és így a (12) képletű oxazolinból a (13) általános képletű funkcionalizált szulfonilezett oxazolint alakítjuk ki. A (13) általános képletű
-32oxazolint ezután adott esetben 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidroizokinolinná kezeljük, és így a (20) általános képletű vegyülethez jutunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás a (20) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az eljárás során (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját a (10) képletű tetrahidrofurán-hidroxi-amiddá alakítjuk, majd (2) a kapott (10) képletű tetrahidrofurán-hidroxi-amidot a (10) képletű tetrahidrofurán-amid hidroxilcsoportjának védésére alkalmas módszerrel kezeljük, és ily módon a (21) általános képletű védett tetrahidrofurán-amidhoz jutunk, (3) a kapott védett tetrahidrofurán-amidot a (22) általános képletű védett oxazolinná alakítjuk, és (4) a kapott (22) általános képletű védett oxazolint a (20) általános képletű vegyületté alakítjuk;
ahol a képletben R(10) jelentése bármely alkalmas, a hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoport, és R(11) jelentése hidrogénatom vagy valamely helyettesített alkil-szulfonil-csoport
Alkalmas R(10) szimbólummal jelzett hidroxilcsoportot védő csoportok és a hidroxilcsoportok védésére és a védőcsoport eltávolítására alkalmas módszerek az alkalmas védőcsoportok felhasználásával jól ismertek, és azt a szakirodalomban például a T. Grren & P. Wuts, supra irodalmi hely írja le.
A (10) képletű tetrahidrofurán-amid hidroxilcsoportját előnyösen valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoporttal védhetjük, és ily módon eljárva a (10) képletű tetrahidrofurán-amidot a (21) általános képletű védett-tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, ahol a képletben R(10) jelentése bármely alkalmas védőcsoport. A védett (21) általános képletű tetrahidrofurán-amidot adott esetben
-33valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük, és ily módon a (21) általános kepletű védett tetrahidrofurán-amidból a (22) általános képletű védett oxazolint állítjuk elő. A (21) általános képletű tetrahidrofurán-amidot előnyösen valamely oxofil Lewis savval és oxofil protonos-sawal vagy trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel kezeljük.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) képletű királis amino-tetrahidrofurán vagy valamely sójának tiszta diasztereomer formájában történő előállítására.
A fenti eljárás szerint (1) a (14) képletű fuzionált epoxi-tetrahidrofuránt az aminotetrahidrofuránok sztereoizomerjeinek keverékévé alakítjuk, (2) a kapott amino-tetrahidrofurán sztereoizomer keveréket rezolváljuk, és (3) a kapott (1) képletű és (1’) képletű rezolvált amino-tetrahidrofurán sztereoizomereket és sóikat elkülönítjük.
A (14) képletű epoxi-tetrahidrofuránt adott esetben valamely aminálószerrel kezeljük és ily módon az (1) képletű és (T) képletű amino-tetrahidrofuránok sztereoizomer keverékeihez jutunk.
Mint azt a fentiekben már leírtuk a találmány szerinti vegyületeket adott esetben sóik formájában is használhatjuk. A szóban forgó sók adott esetben gyogyaszatilag elfogadható sók. A „gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés alatt olyan sókat értünk, melyek megtartják a szabad savak és bázisok biológiai hatékonyságait és tulajdonságait, és/vagy nem rendelkeznek biológiai vagy más kedvezőtlen hatásokkal.
A találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható sók például a szulfátok, a piroszulfátok, a biszulfátok, a szulfitok, a biszulfitok, a foszfátok, a mono-34-hidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a meta-foszfátok, a piro-foszfátok, a kloridok, a bromidok, a jodidok, az acetátok, a propionátok, a dekanoátok, a kaprilátok, az akrilátok, a formátok, az izobutirátok, a kaproátok, a heptanoátok, a propionátok, az oxalátok, a malonátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szebacátok, a fumarátok, a maleátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-1,6-dioátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a metil-benzoátok, a nitro-benzoátok, a dinitro-benzoátok, a hidroxi-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a ftalátok, a szulfonátok, a fenil-szulfonátok, a tolul-szulfonátok, a metán-szulfonátok, a propán-szulfonátok, a naftalin-1-szulfonátok, a naftalin-2-szulfonátok, a fenil-acetátok, a fenil-propionátok, a fenif-butirátok, a citrátok, a laktátok, a hidroxi-butirátok, a glikolátok, a tartarátok és a mandelátok. Bár a fentiekben leírt vegyületek valamennyi gyógyászatilag elfogadható sóját 'adott esetben előállíthatjuk előnyösen a para-toluol-szulfonát sókat alkalmazzuk.
Amennyiben találmány szerinti vegyületek bázisként vannak jelen a kívánt sót adott esetben bármely, a szakirodalomban ismert módon előállíthatjuk, beleértve a szabad bázisnak valamely savval történő kezelését is. Az ilyen eljárások megvalósítása során a sót protonált bázis formájában valamely ikerionnal együtt kapjuk, mely magába foglalja a teljesség igénye nélkül a szerves ionokat, így a halogén ionokat, a pseudohalogéneket, a szulfátokat, a hidrogén-szulfátokat, a nitrátokat, a hidroxidokat, a foszfátokat, a hidrogén-foszfátokat, a dihidrogén-foszfátokat, a perklorátokat és a megfelelő komplex szervetlen anyagokat, továbbá a szerves ionokat, így a karboxilátokat, szulfonátokat, bikarbónátokat és karbonátokat. A találmány szerinti eljárás során felhasznált savak például a szervetlen savak, így a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav és hasonló savak, továbbá a szerves savak, így az
ecetsav, a maíeinsav, a borostyánkősav, a manOu.asav, a bérsáv, a malonsav a szolosav, az oxálsav, a gíikolsav, a szaíicílsav, a piranozidi.savak így a glukuronsav és a gaíakturonsav, az alfa-bidroxi-savak. így a cítromsav és a ' az am,nosavak (gy a2 g
-ak, így a benzoesav és a mandulasav. * °
-szénsavak, a teníí-szulfonsavak vagy a metán-szuífonsavak és hasonló savak Amennyiben a találmány szerinti eíjárássaí eíőáííított vegyüíet valameiy sav a kívánt sőt bármeíy, a szakirodaiombőí ismert söképzésí eljárással elöáílítbatjuk eleertve a szabad sav, vaiamdy szegen vagy . y ammnai (pnmer, szekunder vagy tercier), vagy valame|y dfem hidr°Xiddal Va9y kezelését. „yen alkalmas sők például a szerves sők, me.yeket aminosavakbó), így glicinből vagy arglninb6, ammóniából, primer, szekunder vagy tercier aminokbóí, ciklikus aminokbó. így Pipendmbol, morfolinbó! vagy piperazínbóí vezetünk le, vagy a szervetíen sők amelyek a nátdum, kalcium, kálium, magnézium, mangán, vas, réz, cink' alumínium es lítium vegyületekböl származnak.
A találmány tárgya továbbá üj és gazdaságos eljárás Cyan intermedierek során különösen alka.mazhatők. Különösen eíönyösen feihasználhatők a fentiek szennt leid «.járásban a (19·) képletü és a (20·) képtetü vegyüíet. Mint azt a korábbiakban bemutattuk a szóban forgó vegyületeket az (r> képíetü és a (2·) kepletü királis tetrahidrofurán vegyületekböl állíthatjuk elő.
A (18·) képletü vegyületek előállítási eljárását az I. reakcióvázlat be. A találmány szerinti ezen eljárásváltozat során az (f) királis tetrahidrofurán S-acetoxi-Z-metü-benzoíí-kloriddaí (AMBC) kezeljük mutatja aminoolyan
-36körülmények között, hogy az amidot, azaz a (12-acetoxi-3-metil-benzamid, (2’) képlet) vagy annak sóját kapjuk. A kapott amidot, azaz a (2’) képletű tetrahidrofurán-amidot adott esetben valamely bázis, így például trietil-amin jelenlétében metán-szulfonát-kloriddal kezeljük, a (2’) képletű tetrahidrofurán-amid szekunder alkohol csoportjának átalakítására alkalmas körülmények között, es ily módon a (3’) képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonát intermedier mezilátjához jutunk, melyet adott esetben nem különítünk el. Ezt a reakciót például oly módon hajtjuk végre, hogy a (2’) képletű tetrahidrofuránt először legalább 1 mól ekvivalens metán-szulfonil-kloriddal, majd a metán-szulfonil-klorid mennyiségére vonatkoztatva kevesebb mól ekvivalens mennyiségű trietil-aminnal kezeljük. A (3’) képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonátot ezután adott esetben valamely anhidnddel, így például ecetsav-anhidriddel és valamely erős savval, így például kensavval kezeljük olyan körülmények között, hogy a (18’) képletű vegyületet kapjuk. A (3’) képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonátot adott esetben 15 mól ekvivalens ecetsav-anhidriddel és 7,5 mól ekvivalens erős savval, így például kénsavval kezeljük és a (18’) képletű vegyülethez jutunk. A szóban forgó kezelési műveletben más erős savakat, így például trifluor-metán-szulfonsavat, salétromsavat vagy foszforsavat és hasonlókat is használhatunk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy rutin kísérletekkel a szóban forgó reakció körülményei meghatározhatók, így a reakcióban alkalmazott oldószer, a reakcióidő, a reakció hőfoka, stb., melyek a jelen leírásban ismertetett valamennyi vegyulet előállítása során fontos jellemzők. A fentiekben leírt reakcióban például az (1’) képletű amino-tetrahidrofurán (19’) képletű vegyületté történő átalakításakor nedvességérzékeny savkloridot, AMBC-t és szulfonil-kloridot, mezil-klondot, használunk, előnyösen a reakciót valamely aprotikus oldószerben
-37....« -——·»»> ·-“* ·*”” hasonlókat használunk.
A „ reakcióvázlat a (20·) képlett) vegyület előálUtását mutatja, vegyületet az (V) képlett) amino-tetrahídrofuránból vagy annak vaiameiy gyógyászatilag elfogadható sójából kiindulva szinten előállíthatjuk. Mm fentiekben ismertetett reakcióvázlatban látható az e.só müveiéiben a (2) kep e amidált intermediert a tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk. A kapott amid intermedia adott esetben közvetlent), vaíameíy anhidridde., így példéu. ecetsav-anb.dr.de és valamely erős savval. így péktáu, kénsawa, kezeljük és ,ly módon a képletü oxazolin-triészterhez jutunk. A (4·) képletü oxazol.n-tneszter egyes acetoxi-csoportjait adott esetben e—atjuk (a megtel bidroxHcso^ hidrolizáljuk) oly módon, hogy azt valameiy alkalmas bázissá, va,ame,y a,ka,ma oldószerben keze.jük és „y módon az (5·) képletü oxazolin-tdo.boz jutunk^ szóban totgó hidro.ízis végrehajtására a.ka.mas ház,sok a szakirodalomban ismertek és Hyen egyebek között a kákum-karbonát. a nátrium,idroxíd. a ka,.un. hidroxid és hason,ók. A hídro.ízis során a,ka,más o,dószerek ugyancsa szakiroda,ómban ismertek, ilyenek egyebek között a kis szénatomszamu alkanolok, így a metanol, etanoi. izopropanol, stb.
Az (S') képletü oxazolin-triol tenolos, primer és szekunder hidroxtlcsoportjatt ártott esetben szeiektíven védjük, mint azt az agakban bemutatjuk. A tenoios rtot például p-nitro-benzoát formájában védhetjük «6') keple u hidroxilcsoportot például p .
vegyület) p-nitro,enzo«oridot basznia. A (.) képietü vegyuie P hidroxilcsoportját ezután szelektíven védhetjük, azonos vagy egymástól e főcsoportokat használva. Más eijárásváttozat szerint az (5·) kepletu oxaz
-38-triolnak mind a fenolos, mind a primer hidroxilcsoportjait adott esetben para-mtro-benzoil-klorid felhasználásával védjük és ily módon a (7’) képletű di-p-nitro-benzoát vegyülethez jutunk. Ezt az eljárást adott esetben egy műveletben hajtjuk végre két ekvivalens para-nitro-benzoil-kloridot használva vagy a fentiek szerint leírt többlépéses eljárást alkalmazzuk.
A III. reakcióvázlat szerinti eljárás során a (7’) képletű vegyületet metán-szulfonil-kloriddal (más helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy anl-szulfonil-kloridot is használhatunk) valamely bázis jelenlétében, így például tnetil-amin jelenlétében kezeljük, és ily módon (8') képletű vegyületet kapjuk, melyet adott esetben kálium-karbonát jelenlétében metanolos oldószerben 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolinnal (PHIQ) kezelünk és így a (20) képletű vegyülethez jutunk. A tiofenollal történő további kezelés után a nelfinavir-t kapjuk. A (7’) képletű vegyületet szulfonil-kloriddal és valamely bázissal kezeljük, mely reakciót a szokásos körülmények között hajtjuk végre.
Más eljárás változat szerint a (19’) képletű vegyületet az (T) képletű amino-tetrahidrofuránból a (2’) képletű tetrahidrofurán-amid képzésével állítjuk elő első lépésben, mely művelet során a (9’) képletű fuzionált tetrahidro-furanil-oxazolint képezzük, mint azt a IV. reakcióvázlat bemutatja. A (2’) képletű tetrahidrofuran-amidot metán-szulfonil-kloriddal kezeljük (bár más helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonil-kloridot is adott esetben hasznaihatunk) valamely bázis, így például trietil-amin jelenlétében, és ily módon eljárva az új (9’) képletű fuzionált tetrahidro-furanil-oxazolinhoz jutunk. A kapott oxazolint savval kezelve a (10’) képletű tetrahidrofurán-amidot kapjuk, ahol a 4-es helyzetű hidroxilcsoport sztereokémiái helyzete a (2’) képletű kiindulási tetrahidrofurán sztereokémiái helyzetének ellentétje. Ezután a (10’) képletű tetrahidrofurán-39-amidot ecetsav anhidriddel kezeljük valamely erős sav, így kénsav vagy salétromsav jelenlétében és ily módon a (11’) képletű vegyülethez triacetát formájában jutunk. A kapott triacetát hidrolízise útján a (12’) képletű vegyületet kapjuk.
Mint azt az V. reakcióvázlat bemutatja a (12’) képletű trióit para-toluol-szulfonil-kloriddal vagy más helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonil-kloriddal valamely bázis, így például trietil-amin jelenlétében kezeljük, és ily módon a (13’) képletű primer tozilát vegyülethez jutunk. A kapott tozilát vegyületet ezután valamely nukleofil vegyülettel, így 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolinnal (PHIQ) valamely bázis jelenlétében, a szokásos módon eljárva kezeljük és így a (19’) képletű vegyületet kapjuk. A (19’) képletű vegyületet ezután a szokásos módon eljárva nelfinavirrá alakítjuk, például oly módon, hogy a (19’) vegyületet tiofenollal kezeljük.
Más eljárásváltozat szerint, mint azt a VI. reakcióvázlat bemutatja az (1) képletű amino-alkoholt a (14) képletű fuzionált epoxi-tetrahidrofuránból állítjuk elő. Az (1) képletű vegyületet (S)-a-metil-benzil-aminnal vagy más királis aminnal - mely amin legalább 97,5% valamely adott enantiomert tartalmaz - kezeljük és ily módon az epoxid nyílása útján a (15’) képletű és (16’) képletű vegyületek diasztereomer keverékeit kapjuk. A szóban forgó reakciót adott esetben valamely megfelelő oldószer, így izopropil-amin és víz elegyét használva végezzük. A diasztereomer kristályosítása útján a (15’) képletű vegyülethez jutunk. A (15’) képletű vegyület benzilcsoportjának lehasítását adott esetben szokásos módon eljárva végezzük, így például hidrogenolízist (hidrogént alkalmazunk 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében) végzünk. Az (1) képletű amino-alkohol
-40higroszkópos anyag és előnyösen só formájában különítjük el például a (17) képletű para-toluol-szulfonsav sót képezzük.
Más eljárásváltozat szerint az (1) képletű királis amino-tetrahidrofuránt adott esetben a (14) képletű fuzionált epoxi-tetrahidrofuránból állítjuk elő vizes ammóniát valamely akirális reagenst használva és ily módon az (1) képletű és (1 j képletű racém vegyületek keverékeihez jutunk, melyeket adott esetben rezolválunk oly módon, hogy a rezolválást a szokásos rezolválási technikákat alkalmazva végezzük, mint azt a VII. reakcióvázlat mutatja. A kapott racém amino vegyületet például adott esetben valamely királis savval kezeljük és ily módon diasztereomer sók keverékét kapjuk, melyeket ezután kristályosítással vagy kromatográfiás úton elkülönítünk. A semlegesítési és kirázási műveletek után diasztereomerikusan tiszta (1) képletű amino-tetrahidrofuránt kapunk és a királis savat visszanyerjük.
Az (1) képletű racém amino-tetrahidrofurán rezolválása során adott esetben használt királis savak például az L-borkősav, az (1R)-(-)-10-kámfor-szulfonsav, az L-2-pirrolidon-5-karbonsav, a (-)-di-0,0’-benzoil-L-borkösav, a (-)-mono-(1 R)-metil-ftalát, az S(+)-mandulasav, az L-aszpartinsav, a (-)-di-O,O’-benzoil-L-borkősav-mono(dimetil-amid), a -(-)-2,3:4,6-di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsav, az L(-)-almasav és D(-)-quininsav.
A találmány szerinti vegyületek különböző formákban, így stabil és metastabil kristályos formákban, továbbá izotropikus és amorf formákban létezhetnek, valamennyi ilyen forma szintén a találmány oltalmi körébe tartozik.
A jelen leírásban használt „PHIQ” kifejezés alatt a 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolint, az „AMBC” kifejezés alatt a 3-acetoxi-2-metil-benzoil-klorid reagenst, az „MTBE kifejezés alatt a metil-t-butil-éter oldószert, az
-41„MIBK” kifejezés alatt a metil-izobutil-keton oldószert és a „PNB” kifejezés alatt a para-nitro-benzoil-csoportot értjük.
1. példa (3R,4S)-4-amino-tetrahidro-furán-3-ol-tolul-4-szulfonsav-só (17) előállítása
304 g (2,51 mól) (S)-a-metil-benzil-amint és 200 g (2,32 mól) (14) képletű 3,4-epoxi-tetrahidrofuránt 1 liter 2-propanolban és 1 liter vízben oldunk. A kapott oldatot reflux hőmérsékleten keverés közben 18 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyből ezután mintegy 1 liter 2-propanolt csökkentett nyomáson eltávolítunk és a párlási maradékhoz 1 liter vizet adunk. A kapott zagyot szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A fehér szilárd anyagot 500 ml vízzel mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, amíg 170,1 g állandó súlyú (15’) képletű nyers vegyületet nem kapunk. A kapott nyers terméket ezután átkristályosítjuk oly módon, hogy a szilárd anyagot 354 ml 2-propanolban és 1 liter heptánban 60°C hőmérsékleten oldjuk. A kapott oldatot 55°C hőmérsékleten tiszta (15’) képletű vegyülettel beoltjuk és az oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten hűlni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 200 ml heptánnal mossuk és csökkentett nyomáson történő, szobahőmérsékleten állandó súlyra történő szárítás után nyers (15’) képletű vegyületet kapunk 123,2 g tömegben, 26%-os hozammal.
literes Parr lombikot 120,7 g tiszta (15’) képletű vegyülettel, 840 ml 2-propanollal és 12 g, 5%-os palládium/szén katalizátorral megtöltünk. A lombikot ezután 26 psi hidrogéngáz nyomáson 44 órán keresztül rázzuk. Ezután további 6 g, 5%-os palládium/szén katalizátort adunk az elegyhez rázás mellett, ezután
-4220 órán keresztül 26 psi hidrogéngáz nyomáson rázunk. A keveréket ezután Celite szűrőn keresztül szűrjük, melyet 200 ml 2-propanollal mosunk. A Celite szűrőn keresztül történő szűrést és mosást megismételjük.
A kapott oldathoz 110,8 g para-toluol-szulfonsavat adunk és az oldatot csökkentett nyomáson 1 liter térfogatra koncentráljuk. Ezután 1,5 liter metil-t-butilétert (MTBE) adagolunk és a kivált szilárd anyagot szűrjük, 250 ml MTBE-vel mossuk és csökkentett nyomáson történő 40°C hőmérsékleten végzett állandó súlyra történő szárítás után 138 g tiszta (17) képletű vegyületet kapunk 86%-os hozammal.
2. példa
Ecetsav-3-(4R-hidroxi-tetrahidrofurán-3S-il-karbamoil)-2-metil-fenil-észter, (2’) előállítása
25,0 g (90,9 mmol) (17) kép letű amin-sót és 20,4 g (95,9 mmol) AMBC (3-acetoxi-2-metil-benzoil-kloridot) 188 ml etil-acetátban szobahőmérsékleten szuszpendálunk. Vizes fürdőn történő hűtés közben a zagyhoz 25,9 ml (186,1 mmol) trietil-amint adunk olyan adagolási sebességgel, hogy a hőmérséklet 25°C érték alatt maradjon. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 óra 45 percen keresztül keverjük és ily módon a (2') képletű tetrahidrofurán-amid 90,8 mmol-os szuszpenziójához jutunk.
3. példa (2R)-1-acetoxi-2-((4S)-2-(3-acetoxi-2-metil-fenil)-4l5-dihidro-oxazol-4-il)-2-metán-szulfoniloxi-etán, (18’) előállítása
A 2. példa szerinti reakció termék keveréket (amely 90,8 mmol (2’) képletű tetrahidrofurán-amidot tartalmaz) jeges/acetonos hűtőfürdőn hűtjük és részletekben ahhoz 17,6 ml (227 mmol) metán-szulfonil-kloridot adunk. Ezután
-43cseppenként 19 ml (136,2 mmol) trietil-amint adagolunk olyan adagolási sebességgel, hogy a belső hőmérsékletet 10°C érték alatt tartsuk. Ezután az elegyhez 129 ml (1362 mmol) ecetsav-anhidridet adunk egy részletben és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Ezután 38 ml (681 mmol) 98%-os kénsavat adunk 15 perces idő intervallumokban három részletben. A kapott reakció keveréket szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. Ezután 305 g (3632 mmol, 40 ekvivalens) nátrium-bikarbonát 1 liter vizes szuszpenzióját készítjük el. A kapott szuszpenzióra 250 ml etil-acetátot rétegezünk. A fenti reakcióelegyet 2 óra alatt cseppenként a nátrium-bikarbonát zagyhoz adjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml telített nátrium-bikarbonáttal és 200 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történt bepárlás után olaj formájában 90,8 mmol (18’) képletű vegyületet kapunk.
4. példa (3S,4aS,8aS)-2-K2R)-244S)-2-(3-hdiroxi-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-2-hidroxi-etil)-dekahidro-izokinolin-3-karbonsav-t-butil-amid (20’) előállítása
A 3. példában leírtak szerint előállított 1,98 kg (3,30 mól) (18’) képletű (2R)-1-acetoxi-2-((4S)-2-(3-acetoxi-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-2-metán-szulfonil-oxi-etán nyers terméket 6,50 liter metanol és 6,50 I víz elegyében szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenzióhoz 642 g (2,62 mól) (3S,4aS,8aS)-dekahidro-izokinolin-3-karbonsav-t-butil-amidot, majd 1,36 kg (9,81 mól) kálium-karbonátot adunk, majd a kapott keveréket 5,5 órán keresztül 50°C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hűtés céljából 6,50 liter térfogatú
-44«zet adunk és szobahőmérsékletre történő hűtés után a kapott knstályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat ezután ismét 6.50 liter térfogatú vízben szuszpendáljuk, mossuk és szűréssé! elkülönítjük. A kapott kristályokat ezután 10.0 liter metil-izobutíl-ketonban újra szuszpendáljuk és a szuszpenaót azeotropikus dehidratációnak vetjük alá. A kapott sűrű zagyot szobahőmérsékletre hűtjűk és a kiváít kristáiyokat szűréssel eíkülönítve 902 g (1,07 mól) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
A fenti reakció során felhasználható más bázisok a nátrium-karbonát a nátrium-hidroxíd, a kálium-hidroxid és hasonlók. A reakciót adott esetben -Zrc és 100-C hőmérséklet közötti hőmérsékieti értéken valamely alka!mas Oldószerben vagy oldószer elegyben, így például valamely alkoholos oldószerben (például metanolban, etanolban, propánéiban, izopropano.ban és hasonlókban vízben, etil-acetátban, izopropií-acetátban és hason.ókban) hajtjuk végre. Előnyősén a reakciót a fentiek szerint végezzük.
5. példa (19Ί a 4. példa szerint előállított 701 g (1,53 mól) (38^8^2-((21,).24(48). '^(3“hidroxi-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-2-hidroxi-etil)-dekahidro-izoklnolin-3-karbonsav-t-butíl-amidot 7.00 liter metil-izobutil-ketonban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 314 ml (3,06 mól) tlofenolt és 76,6 g (0,765 moí) káíium-bidrogén-karbonátot adunk. Az elegye, ezután 12 órán keresztű, nitrogén atmoszférában reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakció teljes lejátszódása után az elegyhez 7,00 liter toluolt adunk és a kíváít kristályokat szűréssel elkűfonftjük,
-45majd toluollal mossuk. A kapott nyers kristályokat aceton és víz 1:1 térfogatarányú oldószerelegyben mossuk és ily módon eljárva 695 g (1,22 mól) cím szerinti vegyületet kapunk 80%-os hozammal színtelen kristályok formájában.
Találmányunkat különböző, előnyös megvalósítási módok és specifikus példák bemutatásával írtuk le, azonban a szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárásban végzett különböző változtatások és módosítások anélkül hajthatók végre, hogy a találmány szellemétől és tárgyától eltérnek, mint ahogy azt a csatolt igénypontokban meghatároztuk.
Claims (41)
- -46SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (II) általános képletű oxazolin (I) általános képletű tetrahidrofuránból történő előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű tetrahidrofuránt - ahol a képletbenRa jelentése -COR(1) általános képletű csoport, ésRb jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport, -SO2R(2) általános képletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoport, valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük és így a (II) általános képletű oxazolint kapjuk, ahol a képletbenRb jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport, -SO2R(2) általános képletű csoport vagy valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoport, ésRc jelentése hidrogénatom, -COR(3) általános képletű csoport vagy-SO2R(2) általános képletű csoport; aholR(1), R(2) és R(3) jelentése egymástól függetlenül valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű tetrahidrofuránt 1-20 mól ekvivalens oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan 1-20 mól ekvivalens megfelelő savat és 1-20 mól ekvivalens megfelelő savanhidridet magába foglaló oxafil-elektrofil reagenst alkalmazunk, amelyben az anhidrid és sav relatív mól aránya 1:5-5:1.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan 2-20 mól ekvivalens megfelelő savat és 2-20 mól ekvivalens megfelelő savanhidndet tartalmazó oxofil-elektrofil reagenst alkalmazunk, amelyben az anhidrid és sav relatív mól aránya 1:1 - 5:1.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 7,5 mól ekvivalens megfelelő savat és 15 mól ekvivalens megfelelő savanhidndet tartalmazó oxofil-elektrofil reagenst alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű tetrahidrofuránt valamely anhidriddel savas körülmények között kezeljük és így kapjuk a (II) általános képletű oxazolint
- 7. Eljárás a (II) általános képletű oxazolinok körébe tartozó (18) általános képletű oxazolin - ahol a képletbenR(1), R(2) és R(3) jelentése egymástól függetlenül helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, heterociklo-alkil-csoport vagy heteroaril-csoport előállítására , azzal jellemezve, hogy (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját, a (2) általános képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, (2) a kapott (2) általános képletű tetrahidrofurán-amidot valamely helyettesített vagy helyettesltetlen alkil vagy aril-szulfonálószerrel kezeljük és így a (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonáthoz jutunk oly módon, hogy az eljárás során először a tetrahidrofurán-amidot legalább egy mól ekvivalens mennyiségű szulfonálószerrel, majd valamely bázissal kezeljük úgy, hogy a kezelés során kisebb mennyiségű bázis mól ekvivalenst használunk, mint a szulfonáló reagens mól ekvivalens mennyisége, és (3) a kapott (3) általános képletű tetrahidrofurán-amid-szulfonátot valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük és így a kívánt (18) általános képletű oxazolinhoz jutunk.
- 8. Eljárás az (F) általános képletű oxazolin diói előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját a (2) általános képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, és (2) a kapott tetrahidrofurán-amidot valamely oxofil-elektrofil reagenssel az (E) általános képletű oxazolin-diészterré alakítjuk, és (3) a kapott oxazolin-diésztert az (F) általános képletű oxazolin-diollá hidrolizáljuk, ahol a képletekbenR(1) és R(3) jelentése egymástól függetlenül helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, heterociklo-alkil-csoport és heteroaril-csoport.
- 9. Eljárás a (K) általános képletű oxazolin-diol előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját a (2) általános képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, és (2) a kapott tetrahidrofurán-amidot helyettesített vagy helyettesítetlen alkilvagy aril-szulfonálószerrel kezeljük, és így a (G) általános képletű fuzionált tetrahidrofuranil-oxazolint kapjuk, majd azt (3) hidrolizáljuk és ily módon a (H) általános képletű tetrahidrofurán-amidhoz jutunk, és (4) a kapott tetrahidrofurán-amidot valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük és így a (J) általános képletű oxazolin-diészterhez jutunk, (5) a kapott oxazolin-diésztert hidrolizálva (K) általános képletű oxazolin-diolt kapjuk; ahol a képletekbenR(1) és R(3)jelentése egymástól függetlenül helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, heterociklo-alkil-csoport vagy heteroaril-csoport.
- 10. Eljárás az (M) általános képletű oxazolin előállítására - ahol a képletben R(1) jelentése helyettesített vagy helyettesltetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, heterociklo-alkil-csoport vagy heteroaril-csoport,R(10) jelentése valamely alkalmas hidroxil-csoportot védőcsoport ésR(11) jelentése hidrogénatom vagy helyettesített alkil-szulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy (1) az (1’) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak sóját, a (2’) általános képletű tetrahidrofurán-hidroxi-amiddá alakítjuk, és (2) a kapott tetrahidrofurán-hidroxi-amid hidroxil-amid-csoportjának hidroxilcsoportját védjük, és így az (L) általános képletű védett tetrahidrofurán-amidot alakítjuk ki, (3) a védett tetrahidrofurán-amidot valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük és így a (M) általános képletű oxazolinhoz jutunk;ahol az eljárás során oxofil-elektrofil reagensként oxofil Lewis savat, oxofilprotonos-savat vagy trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet alkalmazunk.
- 11. Eljárás nelfinavir előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak sóját a (2”) képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, (2) a kapott tetrahidrofurán-amidot a (3) általános képletű tetrahidrofurán--amid-szulfonáttá alakítjuk oly módon, hogy az eljárás során először a-50tetrahidrofurán-amidot legalább 1 mol ekvivalens szufonálószerrel, majd valamely bázissal kezeljük, ahol a kezelés során használt mól ekvivalensnyi bázis mennyisége kevesebb, mint a szulfonáló reagens mól ekvivalensnyi mennyisége, és (3) a tetrahidrofurán-amid-szulfonátot valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük és ily módon a (18) általános képletű oxazolint kapjuk, (4) a kapott oxazolint a (20) általános képletű vegyületté alakítjuk, és (5) a kapott vegyületet nelfinavirrá konvertáljuk; ahol a képletekbenR(2) és R(3)jelentése egymástól függetlenül helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, heterociklo-alkil-csoport vagy heteroaril-csoport, ésR(5) jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen NH-alkil-csoport, NH-aril-csoport, O-alkil-csoport vagy O-aril-csoport, ahol minden egyes alkilvagy aril-csoport adott esetben helyettesített vagy helyettesítetlen.
- 12. Eljárás nelfinavir előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak sóját a (2”) képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, (2) a kapott tetrahidrofurán-amidot valamely oxofil-elektrofil reagenssel kezelve a (4) általános képletű oxazolin-triészterhez jutunk, és (3) a kapott oxazolin-triésztert hidrolizáljuk és ily módon az (5) képletű oxazolin-triolt kapjuk, és (4) a kapott oxazolin-triolt valamely alkalmas hidroxil-csoport védő csoporttal védjük és ily módon a (7) általános képletű di-védett-oxazolint kapjuk, (5) a kapott di-védett-oxazolint valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-szulfonilezőszerrel kezeljük és így a (8) általános képletű szulfonilezett-di-védett-oxazolinhoz jutunk, (6) a kapott szulfonilezett-di-védett-oxazolint 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karbox-amido-dekahidro-izokinolinnal kezeljük és ily módon a (20) általános képletű vegyületet kapjuk, és (7) a kapott vegyületet nelfinavirrá alakítjuk; ahol a képletekbenR(2) és R(3)jelentése egymástól függetlenül helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport vagy heteroaril-csoport,R(5) jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen HN-alkil-csoport, NH-aril-csoporu, O-alkil-csoport vagy O-aril-csoport, ahol minden alkil- vagy arilcsoport adott esetben helyettesített vagy helyettesítetlen, és R(7) jelentése valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoport.
- 13. Eljárás nelfinavir előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak sóját a (2”) képletű tetrahidrofurán-amiddá alakítjuk, (2) a kapott tetrahidrofurán-amidot valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonilezőszerrel kezeljük és így a (9) képletű fuzionált tetrahidro-furanil-oxazolinná konvertáljuk, (3) a kapott fuzionált tetrahidro-furanil-oxazolint a (10) képletű tetrahidrofurán-amiddá hidrolizáljuk, (4) a kapott tetrahidrofurán-amidot valamely oxofil-elektrofil reagenssel a (11) általános képletű oxazolin-triészterré konvertáljuk, (5) a kapott oxazolin-triésztert a (12) képletű oxazolin-triollá hidrolizáljuk, (6) a kapott oxazolin-triolt valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkilvagy aril-szulfonilezőszerrel kezeljük és így a (13) általános képletű védett-oxazolinhez jutunk, (7) a kapott védett oxazolint 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxamido-dekahidro-izokinolinnal kezeljük, és a (20) általános képletű vegyületet kapjuk, és (8) a kapott vegyületet nelfinavirrá alakítjuk;ahol a képletekbenR(3) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, árucsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport vagy hetero-aril-csoport,R(5) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen HN-alkil-csoport, NH-aril-csoport, O-alkil-csoport vagy O-aril-csoport, ahol az egyes alkilvagy aril-csoportok adott esetben helyettesítettek vagy helyettesítetlenek,R(8) jelentése valamely helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport ésR(9) jelentése hidrogénatom vagy jelentése az R(8) szubsztituenssel azonos.
- 14. Eljárás nelfinavir előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) az (1’) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak valamely sóját a (10) képletű tetrahidrofurán-amiddé alakítjuk, (2) a kapott tetrahidrofurán-amidot kezelve valamely (21) általános képletű védett tetrahidrofurán-amidhoz jutunk, (3) a védett tetrahidrofurán-amidot valamely oxofil-elektrofil reagenssel, így oxofil Lewis savval, oxofil-protonos-sawal vagy trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel, kezeljük és így a (22) általános képletű védett oxazolinhoz jutunk, (4) a kapott védett oxazolint 3S,4aR,8aR-3-N-t-butil-karboxiamidodekahidro-izokinolinnal kezeljük és a (20) általános képletű vegyületet kapjuk, és (5) a kapott vegyületet nelfinavirrá alakítjuk;ahol a képletekbenR(1) jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkil-csoport, hetero-cikloalkil-csoport vagy hetero-aril-csoport, R(5) jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen NH-alkil-csoport, NH-aril-csoport, O-alkil-csoport vagy O-aril-csoport, ahol az egyes alkil- vagy árucsoportok adott esetben helyettesítettek vagy helyettesítetlenek, R(10) jelentése valamely alkalmas hidroxilcsoportot védő csoport és R(11) jelentése hidrogénatom vagy helyettesített alkil-szulfonil-csoport.
- 15. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése -CP3-csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 16. Az 1-10. igénypontok szerinti eljárás, olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(1) jelentése egy (c) képletű csoport vagy egy (a) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 17. A 7-9. vagy 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tetrahidrofuránt 1-20 mól ekvivalens oxofil-elektrofil reagenssel kezeljük.
- 18. A 7-9. vagy 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-20 mól ekvivalens alkalmas savat és 1-20 ekvivalens alkalmas sav anhidridet tartalmazó oxofil-elektrofil reagenst alkalmazunk, amelyben a használt anhidrid és sav relatív mól aránya 1:5-5:1.
- 19. A 7-9. vagy 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-20 mól ekvivalens alkalmas savat és 2-20 mól ekvivalens alkalmas sav anhidridet tartalmazó oxofil-elektrofil reagens alkalmazunk, amelyben a használt anhidrid és sav relatív mól aránya 1:1-5:1.
- 20. A 7-9. vagy 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 7,5 mól ekvivalens alkalmas savat és 15 mól ekvivalens alkalmas sav anhidridet tartalmazó oxofil-elektrofil reagenst alkalmazunk.
- 21. A 7-9. vagy 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése metilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 22. A 7-9. vagy 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő tetrahidrofurán-amidot ecetsav-anhidriddel és kénsavval kezeljük és ily módon a megfelelő oxazolint kapjuk.
- 23. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 24. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (2) vagy (2’) általános képletű tetrahidrofurán-amid előállítására, ahol Rí jelentése egy (c) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy az (1) vagy (1’) képletű tetrahidrofuránt-55valamely R(1)C0X általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol Rí jelentése egy (c) képletű csoport, és X jelentése klóratom vagy brómatom.
- 25. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (20) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése HN-t-Bu-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 26. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (7) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(7) jelentése trialkil-szilil-csoport, dialkil-monoaril-szilil-csoport, diaril-monoalkil-szilil-csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aroilvagy alkanoil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 27. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (7) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(7) jelentése trimetil-szilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport, benzoil-csoport vagy para-nitrobenzoil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 28. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (7) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(7) jelentése para-nitro-benzoil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 29. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (13) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(8) jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-szulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 30. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (13) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(8) jelentése p-toluol-szulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 31. Eljárás az (1) képletű királis amino-tetrahidrofurán vagy valamely sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) a (14) képletű epoxi-tetrahidrofuránt valamely aminálóreagenssel kezeljük, és az (O) általános képletű és a (P) általános képletű amino-tetrahidrofuránok sztereoizomer keverékét kapjuk, (2) a kapott amino-tetrahidrofurán sztereoizomereket elválasztjuk, és (3) az (1) képletű amino-tetrahidrofuránt vagy annak sóját elkülönítjük; ahol a képletekbenR(6) jelentése hidrogénatom vagy valamely alkalmas nitrogéncsoport védőcsoport.
- 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enantiomer tiszta (1) képletű amino-tetrahidrofuránt alkalmazunk.
- 33. A 31. igénypont szerinti eljárás olyan (O) általános képletű és (P) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(6) jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkanoil-csoport, aroil-csoport, aril-alkil-karbonil-csoport, aril-alkil-csoport, heteroaril-alkil-csoport, ahol az alkil-, aril- vagy heteroaril-csoportok helyettesítettek vagy helyettesítetlenek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 34. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amináló reagensként valamely királis amináló reagenst alkalmazunk.
- 35. A 34. igénypont szerinti eljárás olyan (O) általános képletű vagy (P) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(6) jelentése egy (d) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 36. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amino-tetrahidrofurán-sztereoizomerek elválasztására kristályosítási vagy kromatográfiás módszereket alkalmazunk.
- 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztott (O) általános képletű és (P) általános képletű amino-tetrahidrofurán sztereoizomerekből az R(6) szubsztituenst eltávolítjuk.
- 38. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amináló reagensként valamely akirális amináló reagenst alkalmazunk.
- 39. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminotetrahidrofurán keveréket valamely királis vivő reagenssel kezeljük és ily módon diasztereomer amino-tetrahidrofuránokat kapunk.
- 40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminotetrahidrofurán diasztereomerek elválasztására kristályosítási vagy kromatográfiás eljárást alkalmazunk.
- 41. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztott amino-tetrahidrofurán sztereoizomerekből a királis vivő reagenst eltávolítjuk.A meghatalmazottST Ívéví/'S fi üWL síiből azSRr p 7, ügyvivő K Sza t^,nli Ügyvivői Iroda Bu<laPes,g Andrássy út 113, eíou: 461-1000 Fax: 461-1099
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16069599P | 1999-10-21 | 1999-10-21 | |
| PCT/US2000/028815 WO2001029013A1 (en) | 1999-10-21 | 2000-10-19 | Process for preparing oxazolines from tetrahydrofurans |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203214A2 true HUP0203214A2 (hu) | 2003-01-28 |
| HUP0203214A3 HUP0203214A3 (en) | 2005-01-28 |
Family
ID=22578030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203214A HUP0203214A3 (en) | 1999-10-21 | 2000-10-19 | Process for preparing intermediates applicable for synthesis of hiv protease inhibitor |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6403799B1 (hu) |
| EP (1) | EP1224177B1 (hu) |
| JP (2) | JP2003512361A (hu) |
| KR (1) | KR100706938B1 (hu) |
| CN (3) | CN1266140C (hu) |
| AT (1) | ATE259360T1 (hu) |
| AU (1) | AU775783B2 (hu) |
| BR (1) | BR0015229A (hu) |
| CA (1) | CA2387997C (hu) |
| CZ (1) | CZ20021361A3 (hu) |
| DE (1) | DE60008270T2 (hu) |
| DK (1) | DK1224177T3 (hu) |
| ES (1) | ES2215737T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0203214A3 (hu) |
| IL (1) | IL149197A0 (hu) |
| PL (1) | PL364878A1 (hu) |
| PT (1) | PT1224177E (hu) |
| RU (1) | RU2242468C2 (hu) |
| SI (1) | SI1224177T1 (hu) |
| WO (1) | WO2001029013A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2872491T3 (pl) | 2012-07-11 | 2021-12-13 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitory receptora czynnika wzrostu fibroblastów |
| RU2704112C2 (ru) | 2013-10-25 | 2019-10-24 | Блюпринт Медсинс Корпорейшн | Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов |
| US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| CA2153777A1 (en) | 1993-01-15 | 1994-07-21 | Siegfried H. Reich | Hiv protease inhibitors |
| EP0686157A1 (en) | 1993-02-26 | 1995-12-13 | Schering Corporation | 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them |
| US5527829A (en) | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| ATE416158T1 (de) | 1995-09-26 | 2008-12-15 | Japan Tobacco Inc | Verfahren zur herstellung von amidderivaten und ihren zwischenverbindungen |
| ES2233976T3 (es) | 1995-09-26 | 2005-06-16 | Japan Tobacco Inc. | Procedimiento para producir derivados amidicos e intermedios. |
| US5962725A (en) * | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
| US5925759A (en) * | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
-
2000
- 2000-10-17 US US09/690,093 patent/US6403799B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 WO PCT/US2000/028815 patent/WO2001029013A1/en not_active Ceased
- 2000-10-19 CN CNB2004100325527A patent/CN1266140C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 PL PL00364878A patent/PL364878A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 CA CA002387997A patent/CA2387997C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 SI SI200030333T patent/SI1224177T1/xx unknown
- 2000-10-19 ES ES00970988T patent/ES2215737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 JP JP2001531813A patent/JP2003512361A/ja active Pending
- 2000-10-19 BR BR0015229-3A patent/BR0015229A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 KR KR1020027005084A patent/KR100706938B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 PT PT00970988T patent/PT1224177E/pt unknown
- 2000-10-19 AT AT00970988T patent/ATE259360T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 RU RU2002113294/04A patent/RU2242468C2/ru active
- 2000-10-19 CN CNA2004100325512A patent/CN1539834A/zh active Pending
- 2000-10-19 IL IL14919700A patent/IL149197A0/xx unknown
- 2000-10-19 DE DE60008270T patent/DE60008270T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 DK DK00970988T patent/DK1224177T3/da active
- 2000-10-19 EP EP00970988A patent/EP1224177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 CN CNB008157871A patent/CN1162408C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 AU AU80290/00A patent/AU775783B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 HU HU0203214A patent/HUP0203214A3/hu unknown
- 2000-10-19 CZ CZ20021361A patent/CZ20021361A3/cs unknown
-
2001
- 2001-11-07 US US09/986,146 patent/US6472534B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-26 US US10/227,402 patent/US20030023092A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-21 JP JP2007244609A patent/JP2008007522A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102546513B1 (ko) | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 합성 중간체 | |
| RU2627698C2 (ru) | Натриевая соль (2s, 5r)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты и ее получение | |
| JP2009040788A (ja) | Ｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤の合成法およびそれを合成するための中間体 | |
| Delogu et al. | Asymmetric reactions of thioacetals and their S-oxides derived from 1, 1'-binaphthalene-2, 2'-dithiol | |
| JP3871705B2 (ja) | エポキシドの合成方法 | |
| HUP0203214A2 (hu) | Eljárás HIV-proteáz gátló szintézisénél alkalmazható intermedierek előállítására | |
| JPH09508628A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造法 | |
| RU2315044C2 (ru) | Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов | |
| JP2003507453A (ja) | ライノウイルスプロテアーゼ・インヒビター及び鍵中間体の調製の為の合成経路 | |
| RU2470018C2 (ru) | Новые производные пирокатехина | |
| JPH0461867B2 (hu) | ||
| AU8029000B2 (hu) | ||
| RU2058979C1 (ru) | Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP3904491B2 (ja) | アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物 | |
| JP4149000B2 (ja) | Ｈｉｖ―プロテアーゼ阻害剤製造の中間体及びｈｉｖ―プロテアーゼ阻害剤の製造方法 | |
| JPS63227549A (ja) | （ｒ）−２−ヒドロキシフェニル酪酸及びエステル類の調製及び単離法 | |
| JP2004075609A (ja) | 光学活性アミノ酸誘導体及びその製法 | |
| JP2004026736A (ja) | 光学活性アミノ酸誘導体及びその製造法 | |
| AU2004236038A1 (en) | Intermediates useful in the synthesis of HIV-protease inhibitors and methods for preparing the same | |
| HK1076456A (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
| JP2002179639A (ja) | 光学活性アミノ酸誘導体及びその製造方法 | |
| JP2000226385A (ja) | キノリン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |