JP3904491B2 - アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ウイルス由来のプロテアーゼ阻害作用を有するＨＩＶ関連疾患治療薬として有用な式〔XVI〕
【０００２】
【化８】

〔式中、Ｍｅはメチル基、Ｂｕ-tはｔ−ブチル基、Ｐｈはフェニル基である〕
で示される化合物の新規製造方法に関するものであり、また、当該化合物〔XVI〕を製造するために有用な各種新規中間体化合物及びその製造方法に関するものである。なお、これら中間体化合物は、上記化合物〔XVI〕の製造に限らず、各種化合物の製造にも使用できる。
【０００３】
【従来の技術】
上記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物〔XVI〕は、国際公開番号ＷＯ９５／０９８４３号に記載されるように公知である。また、当該化合物〔XVI〕は、従来においてはセリンを出発原料としてこれに増炭反応を施すとともに、立体選択的なカルボニル基の還元反応等を含む非常に多くの工程を経て製造されるものであった。しかし、これら従来の製造方法は高価な原料を必要とするばかりか、反応条件も一定の低温条件を必要とする等、極めて繁雑であるとともに非効率なものであった。従って、従来の合成法を工業的に実施するためには、なお多くの解決しなければならない問題点があった。
【０００４】
また、２，２−ジメチル−６−アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オールは、例えば米国特許第４４３９６１３号明細書に記載されているが、これはＸ線造影剤として有用な化合物を製造するための中間体であり、得られる化合物はラセミ体であって、このもの自体を再結晶等の方法でラセミ分割することは甚だ困難であった。また、同文献には本発明のような特定のエナンチオマーを製造することについては、何ら示唆する記載はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記問題点の解決された、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な上記化合物〔XVI〕を立体選択的に極めて効率よく製造できる製造方法を提供することである。また、本発明の他の目的は、当該化合物を製造するために有用な新規中間体化合物及びその製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、（ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオールをアセタール化又はケタール化し、更にエポキシ化して得られる３，５，８−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタン誘導体を、キラルなアミンによりエポキシ開環反応を行うことにより、立体特異的に（５Ｒ，６Ｓ）−６−置換アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体となし、更に諸工程を経ることによって、下記式〔XV〕で表される化合物、つまりＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な上記化合物〔XVI〕を含む化合物を、立体選択的に極めて効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
即ち、本発明は下記（１）〜（１４）に示す通りである。
（１）一般式〔VII〕
【０００８】
【化９】

【０００９】
〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基又はアリール基であるか、或いはＲ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ⁴はアミノ保護基である〕
で示される（５Ｒ，６Ｓ）−６−置換アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体又はその塩。
（２）一般式〔VIII〕
【００１０】
【化１０】

【００１１】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じである〕
で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エタノール誘導体又はその鏡像体又はその塩。
（３）一般式〔VII〕
【００１２】
【化１１】

【００１３】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じである〕
で示される（５Ｒ，６Ｓ）−６−置換アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体を、酸の存在下に、５員環に異性化させることを特徴とする、一般式〔VIII〕
【００１４】
【化１２】

【００１５】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じである〕
で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エタノール誘導体又はその鏡像体の製造方法。
（４）一般式〔VI〕
【００１６】
【化１３】

【００１７】
〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じである〕
で示される（５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体のアミノ基を保護し、一般式〔VII〕
【００１８】
【化１４】

【００１９】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じである〕
で示される（５Ｒ，６Ｓ）−６−置換アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体又はその塩を製造した後、これを酸の存在下、５員環に異性化させることを特徴とする、一般式〔VIII〕
【００２０】
【化１５】

【００２１】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じである〕
で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エタノール誘導体又はその鏡像体の製造方法。
（５）一般式〔IX〕
【００２２】
【化１６】

【００２３】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じであり、Ｒ⁵は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である〕
で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エチルチオ誘導体又はその鏡像体又はその塩。
（６）一般式〔VIII〕
【００２４】
【化１７】

【００２５】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じである〕
で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エタノール誘導体又はその鏡像体を、ハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させた後、Ｒ⁵ＳＨ〔式中、Ｒ⁵は前記と同じである〕
で示されるメルカプタンと反応させて、チオエーテル化することを特徴とする、一般式〔IX〕
【００２６】
【化１８】

【００２７】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エチルチオ誘導体又はその鏡像体の製造方法。
（７）一般式〔Ｘ〕
【００２８】
【化１９】

【００２９】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される３−置換アミノブタン−１，２−ジオール誘導体又はその鏡像体又はその塩。
（８）一般式〔IX〕
【００３０】
【化２０】

【００３１】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エチルチオ誘導体又はその鏡像体を、酸の存在下に加水分解することを特徴とする、一般式〔Ｘ〕
【００３２】
【化２１】

【００３３】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される３−置換アミノブタン−１，２−ジオール誘導体又はその鏡像体の製造方法。
（９）一般式〔XI〕
【００３４】
【化２２】

【００３５】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じであり、Ｒ⁶は水酸基の保護基であり、Ｚは酸素原子と一体となって脱離基として機能する置換基である〕
で示される３−置換アミノブタン誘導体又はその鏡像体又はその塩。
（１０）一般式〔Ｘ〕
【００３６】
【化２３】

【００３７】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される３−置換アミノブタン−１，２−ジオール誘導体又はその鏡像体の第一級水酸基を保護基で保護し、これを単離、或いは単離することなく、さらに第二級水酸基を脱離基に変換せしめることを特徴とする、一般式〔XI〕
【００３８】
【化２４】

【００３９】
〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＺは前記と同じである〕
で示される３−置換アミノブタン誘導体又はその鏡像体の製造方法。
（１１）一般式〔XII〕
【００４０】
【化２５】

【００４１】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される置換１−ブテンオキシド誘導体又はその鏡像体又はその塩。
（１２）一般式〔XI〕
【００４２】
【化２６】

【００４３】
〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＺは前記と同じである〕
で示される３−置換アミノブタン誘導体又はその鏡像体を、塩基の存在下に処理して、第一級水酸基の脱保護反応とエポキシ化反応を同時に行うことを特徴とする、一般式〔XII〕
【００４４】
【化２７】

【００４５】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される置換１−ブテンオキシド誘導体又はその鏡像体の製造方法。
（１３）一般式〔Ｘ〕
【００４６】
【化２８】

【００４７】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される３−置換アミノブタン−１，２−ジオール誘導体又はその鏡像体の第一級水酸基を保護基で保護し、これを単離、或いは単離することなく、さらに第二級水酸基を脱離基に変換せしめ、一般式〔XI〕
【００４８】
【化２９】

【００４９】
〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＺは前記と同じである〕
で示される３−置換アミノブタン誘導体又はその鏡像体となした後、これを塩基の存在下に処理して、第一級水酸基の脱保護反応とエポキシ化反応を同時に行うことを特徴とする、一般式〔XII〕
【００５０】
【化３０】

【００５１】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される置換１−ブテンオキシド誘導体又はその鏡像体の製造方法。
（１４）一般式〔XII〕
【００５２】
【化３１】

【００５３】
〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同じである〕
で示される置換１−ブテンオキシド誘導体又はその鏡像体を、一般式〔XIII〕
【００５４】
【化３２】

【００５５】
〔式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基であるか、或いはＲ⁷とＲ⁸が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロ環（当該ヘテロ環は、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基又はアルキル置換カルバモイル基で置換されていてもよい）を形成してもよい〕
で示されるアミンと反応させた後、アミノ保護基を除去することにより、一般式〔XIV〕
【００５６】
【化３３】

【００５７】
〔式中、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸は前記と同じである〕
で示される１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシブタン誘導体又はその鏡像体となし、さらにこれをアシル化剤と反応させ、必要に応じてＲ⁹上の保護基を脱保護することを特徴とする、一般式〔XV〕
【００５８】
【化３４】

【００５９】
〔式中、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁹は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基である〕
で示されるアミド誘導体又はその鏡像体の製造方法。
【００６０】
【発明の実施の形態】
ここで、「アルキル基」としては、好ましくは炭素数１〜６であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基等が挙げられる。より好ましくは炭素数１〜４の「低級アルキル基」であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基である。
【００６１】
「置換されていてもよいアルキル基」とは、上記アルキル基が反応に影響のない１以上の置換基で置換されていてもよいものである。置換基としては、具体的には、水酸基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；アミノ基；ニトロ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜６のモノまたはジアルキルアミノ基；シアノ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等の炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは水酸基、ハロゲン原子、アミノ基等である。
【００６２】
なお、アルキル基に対する置換基の置換位置及び数については、特に制限されるものではない。
【００６３】
「アルケニル基」としては、好ましくは炭素数２〜６であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、具体的には、ビニル基、アリル基、クロチル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基等が挙げられ、より好ましくは炭素数２〜４であり、ビニル基、アリル基、クロチル基である。
【００６４】
「置換されていてもよいアルケニル基」とは、上記アルケニル基が反応に影響のない１以上の置換基で置換されていてもよいものである。置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル基」で示した置換基等が挙げられる。
【００６５】
なお、アルケニル基に対する置換基の置換位置及び数については、特に制限されるものではない。
【００６６】
Ｒ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になって形成する「シクロアルキル環」としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル環であり、具体的には、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環等が挙げられ、より好ましくは炭素数４〜６であり、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環である。
【００６７】
「アリール基」としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００６８】
「置換されていてもよいアリール基」とは、上記アリール基が反応に影響のない１以上の置換基で置換されていてもよいものである。置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル基」で示した置換基等が挙げられる他、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基；アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数２〜６のアシルオキシ基等が挙げられる。好ましくはアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アルコキシ基、アシルオキシ基であり、より好ましくはアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基である。
【００６９】
なお、アリール基に対する置換基の置換位置及び数については、特に制限されるものではないが、好ましくは１〜３置換体、より好ましくは１〜２置換体である。
【００７０】
「アラルキル基」としては、そのアリール部は前述と同様のもの（フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等）が挙げられ、そのアルキル部は前述と同様のもの（炭素数１〜６）が挙げられ、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルヘキシル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基及び炭素数１〜４のアルキル基からなるアラルキル基である。
【００７１】
「置換されていてもよいアラルキル基」とは、上記アラルキル基が反応に影響のない１以上の置換基で置換されていてもよいものである。置換基としては、前記「置換されていてもよいアリール基」で示した置換基等が挙げられる他、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロブチル基等の炭素数１〜６のハロアルキル基等が挙げられる。好ましくは水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ニトロ基、アシルオキシ基、アミノ基、シアノ基等が挙げられ、より好ましくはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基である。「置換されていてもよいアラルキル基」の具体例としては、ベンジル基、ハロゲン置換ベンジル基、アルキル置換ベンジル基、アルコキシ置換ベンジル基、フェネチル基、ハロゲン置換フェネチル基、アルキル置換フェネチル基、アルコキシ置換フェネチル基、フェニルプロピル基、ハロゲン置換フェニルプロピル基、アルキル置換フェニルプロピル基、アルコキシ置換フェニルプロピル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基、フェネチル基等である。
【００７２】
なお、上記アラルキル基におけるアリール上の置換基の置換位置及び数については、特に制限されるものではないが、好ましくは１〜３置換体である。
【００７３】
「ヘテロアリール基」としては、具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基等が挙げられ、好ましくはキノリル基、イソキノリル基等である。
【００７４】
「置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、上記ヘテロアリール基が反応に影響のない１以上の置換基で置換されていてもよいものである。置換基としては、前記「置換されていてもよいアリール基」で示した置換基等が挙げられるが、好ましくはアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、モノまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基であり、より好ましくはアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、モノまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アシルオキシ基である。
【００７５】
なお、ヘテロアリール基に対する置換基の置換位置及び数については、特に制限されるものではないが、好ましくは１〜３置換体、より好ましくは１〜２置換体である。
【００７６】
「ヘテロアリールアルキル基」としては、そのヘテロアリール部は前述と同様のものが挙げられ、そのアルキル部は前述と同様のもの（炭素数１〜６）が挙げられる。具体的には、２−チエニルメチル基、３−フリルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−キノリルメチル基、３−イソキノリルメチル基等が挙げられ、好ましくは２−キノリルメチル基等である。
【００７７】
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」とは、上記ヘテロアリールアルキル基が反応に影響のない１以上の置換基で置換されていてもよいものである。置換基としては、前記「置換されていてもよいヘテロアリール基」で示した置換基と同じもの等が挙げられる。
【００７８】
なお、上記ヘテロアリールアルキル基におけるヘテロアリール上の置換基の置換位置及び数については、特に制限されるものではないが、好ましくは１〜３置換体である。
【００７９】
Ｒ⁷とＲ⁸が隣接する窒素原子と一緒になって形成する「ヘテロ環」としては、１つ以上の窒素原子を有する飽和又は不飽和のヘテロアリール基等が挙げられ、具体的には、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ヒドロピリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、オキサジニル基、モルホリノ基、アゼピニル基、ヒドロアゼピニル基、インドリル基、ヒドロインドリル基、イソインドリル基、ヒドロイソインドリル基、ヒドロキノリル基、ヒドロイソキノリル基等が挙げられる。好ましくは下式
【化３５】

【００８０】
〔式中、点線は二重結合でも単結合でもよいことを示す〕
で表される基等であり、より好ましくは下式
【００８１】
【化３６】

【００８２】
で表される基である。
【００８３】
当該ヘテロ環は、ハロゲン原子；アルキル基（炭素数１〜６）；アルケニル基（炭素数２〜６）；アルコキシ基（炭素数１〜６）；アミノ基；アルコキシカルボニル基（炭素数２〜６）；カルボキサミド基；アルキル置換カルバモイル基（アルキル部の炭素数１〜６）で置換されていてもよい。
【００８４】
なお、ヘテロ環に対する置換基の置換位置及び数については、特に制限されるものではないが、好ましくは１〜３置換体、より好ましくは１〜２置換体である。
【００８５】
ヘテロ環の置換基としての「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００８６】
ヘテロ環の置換基としての「アルキル基」としては、前述と同様の炭素数１〜６のものが挙げられる。
【００８７】
ヘテロ環の置換基としての「アルケニル基」としては、前述と同様の炭素数２〜６のものが挙げられる。
【００８８】
ヘテロ環の置換基としての「アルコキシ基」としては、好ましくは炭素数１〜６であり、直鎖状でも分技鎖状でもよく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜４であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくは炭素数１〜２であり、メトキシ基、エトキシ基である。
【００８９】
ヘテロ環の置換基としての「アルコキシカルボニル基」としては、好ましくは炭素数２〜６であり、上記アルコキシ基のうち炭素数１〜５のものにカルボニル基がついたもの等が挙げられる。
【００９０】
ヘテロ環の置換基としての「アルキル置換カルバモイル基」としては、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜６であり、具体的には、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等が挙げられ、好ましくはＮ−ｔ−ブチルカルバモイル基である。
【００９１】
「アミノ保護基」としては、具体的には、ベンジリデン基、４−クロロベンジリデン基、４−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等の置換されていてもよいアラルキリデン基；
ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等の置換されていてもよいアラルキル基；
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、２−ブロモアセチル基、２−ヨードアセチル基、２，２−ジクロロアセチル基、２，２，２−トリクロロアセチル基、２，２，２−トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、アダマンチルカルボニル基等の置換されていてもよいアシル基；
【００９２】
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、ビス−（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル基、フェナシルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基、フルオレニル−９−メトキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
【００９３】
ビニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル基；
フェノキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基；
【００９４】
トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の置換されていてもよい低級アルキルシリル基；
メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、ブチルチオカルボニル基、ｔ−ブチルチオカルボニル基等の置換されていてもよいアルキルチオカルボニル基；
ベンジルチオカルボニル基等の置換されていてもよいアラルキルチオカルボニル基；
ジシクロヘキシルホスホリル基、ジフェニルホスホリル基、ジベンジルホスホリル基、ジ−（４−ニトロベンジル）ホスホリル基、フェノキシフェニルホスホリル基等の置換されていてもよいホスホリル基；
【００９５】
ジエチルホスフィニル基、ジフェニルホスフィニル基等の置換されていてもよいホスフィニル基等が挙げられる。また、場合によっては、フタロイル基等であってもよい。好ましくはアラルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
【００９６】
「水酸基の保護基」としては、具体的には、メトキシメチル基、メトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基等のエーテル系保護基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル系保護基；アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基等のエステル系保護基等が挙げられ、好ましくはエステル系保護基であり、より好ましくはｐ−ニトロベンゾイル基である。
【００９７】
「酸素原子と一体となって脱離基として機能する置換基（Ｚ基）」としては、具体的には、酸素原子と一体となった基（脱離基：ＯＺ基）として、トシルオキシ基（ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、ブロシルオキシ基（ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基）、メシルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基、カンファースルホニルオキシ基、トリフィルオキシ基（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）等のスルホン酸誘導体等が挙げられ、好ましくはメシルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基）である。
【００９８】
「塩」としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
なお、本発明においては、各化合物の各種異性体等も包含される。
【０１００】
次に、（ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオールを出発原料とした、化合物〔XV〕の製造方法、つまり最終目的化合物である前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物〔XVI〕を含む化合物の製造方法について詳しく述べる。
【０１０１】
【化３７】

【０１０２】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＺは前記と同じであり、Ｒ³はアラルキルアミン残基又はアミノ酸誘導体残基である〕
【０１０３】
工程（１）：ジオール水酸基の保護
この反応自体は公知であり、（ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオール〔Ｉ〕に対し、無溶媒もしくは適当な溶媒中で、酸等の適当な触媒あるいは脱水剤の存在下、アセタール化剤もしくはケタール化剤を反応させることにより、水酸基の保護を行い、化合物〔II〕を得るものである。
【０１０４】
「アセタール化剤」、「ケタール化剤」としては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のカルボニル化合物；ジメトキシメタン、１，１−ジメトキシアセトアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、２，２−ジメトキシプロパン、シクロヘキサノンジメチルアセタール等のgem-ジアルコキシ化合物；もしくはメチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、２−メトキシプロペン、２−エトキシプロペン、１−メトキシシクロヘキセン等のビニルエーテル化合物等が挙げられ、好ましくはgem-ジアルコキシ化合物であり、より好ましくは２，２−ジメトキシプロパンである。
【０１０５】
触媒は、アセタール化剤又はケタール化剤の種類により適宜選択されるが、適当な触媒としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸等が挙げられ、好ましくは有機酸であり、より好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。
脱水剤としては、五酸化リン、モレキュラーシーブス、五塩化リン等が挙げられ、好ましくはモレキュラーシーブスである。
【０１０６】
溶媒は、アセタール化剤又はケタール化剤の種類により適宜選択されるが、適当な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒等が挙げられ、好ましくは炭化水素系溶媒であるが、より好ましくは無溶媒である。
【０１０７】
反応（還流）温度は０〜200℃が適当であり、好ましくは80〜160℃である。
なお、化合物〔II〕は単離することなく、直接次工程に用いることができる。
【０１０８】
工程（２）：酸化剤によるエポキシ化
本工程は、化合物〔II〕に対し、無溶媒もしくは適当な溶媒中、酸化剤によりエポキシ化を行い、化合物〔III〕を得るものである。なお、工程（１）と同様、この反応自体は公知である（米国特許第４４３９６１３号明細書参照）。
【０１０９】
「酸化剤」としては、例えば、過酸化水素、オキソン（商品名）等の無機酸化剤；メタクロロ過安息香酸、過酢酸、ｔ−ブチルハイドロペルオキシド等の有機酸化剤等が挙げられ、好ましくは無機酸化剤であり、より好ましくは過酸化水素である。なお、この場合、反応を円滑に進行させるために、水酸化ナトリウムを用いるか、又は水酸化ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムを共存させることが望ましい。
【０１１０】
溶媒は酸化剤の種類により適宜選択されるが、適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ギ酸、酢酸、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒であり、より好ましくはメタノールとアセトニトリルと水からなる混合溶媒である。
【０１１１】
反応温度は酸化条件によって適宜選択されるが、０〜150℃が適当であり、好ましくは50〜100℃である。反応時間は３〜８時間が好ましい。
なお、化合物〔III〕は単離することなく、直接次工程に用いることができる。
【０１１２】
工程（３）：キラルなアミンによるエポキシ開環反応
本工程は、適当な溶媒中或いは無溶媒で、化合物〔III〕のエポキシ環を、Ｒ³−ＮＨ₂〔式中、Ｒ³は前記と同じである〕で示されるキラルなアミン〔IV〕で開環し、生成した異性体混合物を結晶化（例えば再結晶等）することにより、光学的に純粋な化合物〔Ｖ〕又はその鏡像体を得るものである。
【０１１３】
「キラルなアミン」としては、アミノ基に隣接した不斉炭素原子を有するようなアミン、即ち（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を有するアミンであり、主なものは「アラルキルアミン」と「アミノ酸誘導体」である。
【０１１４】
「アラルキルアミン」としては、例えば、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−α−フェニルグリシノール、（Ｓ）−α−フェニルグリシノール等が挙げられ、好ましくは（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンである。
【０１１５】
「アミノ酸誘導体」としては、例えば、（Ｒ）−セリン、（Ｓ）−セリン、（Ｒ）−α−フェニルグリシン、（Ｓ）−α−フェニルグリシン等のアミノ酸；（Ｒ）−セリンメチルエステル、（Ｓ）−セリンメチルエステル、（Ｒ）−α−フェニルグリシンメチルエステル、（Ｓ）−α−フェニルグリシンメチルエステル等のアミノ酸誘導体等が挙げられ、好ましくは（Ｒ）−α−フェニルグリシンである。
【０１１６】
また、Ｒ³における「アラルキルアミン残基」、「アミノ酸誘導体残基」とは、上記「アラルキルアミン」、「アミノ酸誘導体」においてアミノ基に結合しているアミノ基以外の部分の基を意味する。
【０１１７】
なお、キラルなアミンを適宜選択することにより、化合物〔Ｖ〕か、化合物〔Ｖ〕の鏡像体かを得ることができる。
【０１１８】
反応に用いる適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒であり、より好ましくはイソプロピルアルコールである。
【０１１９】
反応温度は０〜150℃が適当であり、好ましくは50〜100℃である。反応時間は20〜30時間が好ましい。
【０１２０】
結晶化に用いる適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは炭化水素系溶媒、又は炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒であり、より好ましくはヘキサンもしくはヘプタンとイソプロピルアルコールからなる混合溶媒である。
【０１２１】
工程（４）：キラル素子の除去
本工程は、工程（３）で得られた化合物〔Ｖ〕又はその鏡像体を、適当な条件下、キラル素子（Ｒ³）を除去することにより、キラルな化合物〔VI〕又はその鏡像体を得るものである。
【０１２２】
除去条件はキラル素子の種類によって適宜選択されるが、例えばＲ³が１−フェニルエチル基である場合、適当な溶媒中、水酸化パラジウム等の適当な触媒存在下、水素源存在下で接触還元することによりキラル素子は除去される。
【０１２３】
この場合、適当な触媒としては、例えばパラジウム系触媒（水酸化パラジウム−炭素、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ等）、白金系触媒（酸化白金等）、ロジウム系触媒（ロジウム−アルミナ等）、ルテニウム系触媒（ルテニウム−アルミナ等）等が挙げられ、好ましくはパラジウム系触媒であり、より好ましくは水酸化パラジウム−炭素である。
【０１２４】
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ギ酸、シクロヘキサジエン等が挙げられ、好ましくは水素ガスである。
【０１２５】
適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ギ酸、酢酸、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、極性溶媒、アルコール系溶媒と極性溶媒の混合溶媒であり、より好ましくはイソプロピルアルコールと酢酸と水の混合溶媒である。
【０１２６】
反応温度は０〜100℃が適当であり、好ましくは20〜60℃である。反応時間は５〜20時間が好ましい。
【０１２７】
工程（５）：アミノ基の保護
本工程は、工程（４）で得られた化合物〔VI〕又はその鏡像体に、適当な条件下、Ｒ⁴に対応する酸ハライド又は酸無水物等を反応させることにより、そのアミノ基を保護基（Ｒ⁴）によって保護し、化合物〔VII〕又はその鏡像体を得る工程である。
アミノ保護基（Ｒ⁴）としては、前述したものが挙げられる。
【０１２８】
Ｒ⁴に対応する酸ハライドとしては、Ｒ⁴に対応するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンジルオキシカルボニルクロライド、エトキシカルボニルクロライド等が挙げられる。また、Ｒ⁴に対応する酸無水物としては、Ｒ⁴に対応するものであれば特に限定されないが、例えば、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブチル）ジカーボネート等が挙げられる。
【０１２９】
適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはエステル系溶媒と水との２層系であり、より好ましくは酢酸エチルと水との２層系である。
【０１３０】
反応温度は０〜100℃が適当であり、好ましくは20〜60℃である。反応時間は２〜１０時間が好ましい。
【０１３１】
工程（６）：７員環から５員環への異性化
本工程は、適当な溶媒中、適当な酸により、化合物〔VII〕又はその鏡像体の７員環部分を、より熱力学的に有利な５員環構造に異性化させることにより、化合物〔VIII〕又はその鏡像体を得る工程である。
【０１３２】
適当な酸としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸等が挙げられ、好ましくは有機酸であり、より好ましくはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。
【０１３３】
適当な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは極性溶媒であり、より好ましくはアセトンである。
【０１３４】
反応温度は０〜100℃が適当であり、好ましくは20〜50℃である。反応時間は２〜６時間が好ましい。
【０１３５】
工程（７）：水酸基のチオエーテル化
本工程は、化合物〔VIII〕又はその鏡像体を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、ハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させることによって、その水酸基を適当な脱離基に置換し、これを単離、或いは単離することなく、適当な塩基の存在下、所望のＲ⁵ＳＨ〔式中、Ｒ⁵は前記と同じである〕で示されるメルカプタン類と反応させることにより、化合物〔IX〕又はその鏡像体を得るものである。
【０１３６】
適当な脱離基としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン；メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、カンファースルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはスルホニルオキシ基であり、より好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
【０１３７】
ハロゲン化剤としては、例えば、三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、塩化チオニル、五塩化リン等の通常のハロゲン化剤を使用することができる。
【０１３８】
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライド、カンファースルホニルクロライド等のスルホニルクロライド；メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物等が挙げられ、好ましくはスルホニルクロライドであり、より好ましくはメタンスルホニルクロライドである。
【０１３９】
適当な塩基としては、例えば、ピリジン、ルチジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン）、ＤＢＮ（1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン）等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはピリジン、トリエチルアミンであり、より好ましくはトリエチルアミンである。
【０１４０】
適当な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは極性溶媒であり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１４１】
所望のメルカプタン類としては、メルカプト基を有するものであればいかなるものでもよく、例えば、チオフェノール、トルエンチオール等の置換されていてもよいアリールメルカプタン類；メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、ｓ−ブチルメルカプタン、ｔ−ブチルメルカプタン等の置換されていてもよいアルキルメルカプタン類；ベンジルメルカプタン、フェネチルメルカプタン、ナフチルメチルメルカプタン等の置換されていてもよいアラルキルメルカプタン類；ビニルメルカプタン、アリルメルカプタン等の置換されていてもよいアルケニルメルカプタン類等が挙げられる。好ましくはアリールメルカプタン類であり、より好ましくはチオフェノールである。
【０１４２】
所望のメルカプタン類との反応に用いられる適当な塩基としては、例えば、ピリジン、ルチジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは炭酸カリウムである。
【０１４３】
反応温度は０〜100℃が適当であり、好ましくは０〜50℃である。反応時間は５〜２０時間が好ましい。
【０１４４】
工程（８）：ジオール保護基の除去
本工程は、適当な酸の存在下に、適当な溶媒中、化合物〔IX〕又はその鏡像体のアセタール或いはケタール部分を加水分解し、ジオール体〔Ｘ〕又はその鏡像体を得る工程である。
【０１４５】
適当な酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸等が挙げられ、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩酸である。
【０１４６】
適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒であり、より好ましくはメタノールである。
【０１４７】
反応温度は０〜100℃が適当であり、好ましくは20〜80℃である。反応時間は３０分間〜２時間が好ましい。
【０１４８】
工程（９）：第一級水酸基の保護並びに第二級水酸基の脱離基への誘導
本工程は、塩基の存在下、適当な溶媒中、Ｒ⁶に対応する酸ハロゲン化物或いは酸無水物等と反応させることにより、化合物〔Ｘ〕又はその鏡像体の第一級水酸基を保護基（Ｒ⁶）で保護し、これを単離、或いは単離することなく、さらにスルホニル化剤と反応させることにより、同じく第二級水酸基を脱離基（ＯＺ）に誘導し、化合物〔XI〕はその鏡像体を得る工程である。
【０１４９】
適当な塩基としては、例えば、ピリジン、ルチジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは有機塩基であり、より好ましくはトリエチルアミンである。
【０１５０】
適当な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１５１】
水酸基の保護基（Ｒ⁶）としては、前述したものが挙げられる。
保護基の導入剤としては、Ｒ⁶に対応する酸ハロゲン化物或いは酸無水物等が挙げられ、保護基の種類により適宜選択される。例えば、エステル系保護基の場合には、相当するカルボン酸の無水物もしくは酸塩化物等が挙げられ、例えば塩化ｐ−ニトロベンゾイル等が好ましく用いられる。
【０１５２】
脱離基（ＯＺ）としては、前述のように、トシルオキシ基（ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、ブロシルオキシ基（ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ基）、メシルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基、カンファースルホニルオキシ基、トリフィルオキシ基（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）等のスルホン酸誘導体等が挙げられ、好ましくはメシルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基）である。
【０１５３】
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライド、カンファースルホニルクロライド等のスルホニルクロライド；メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物等が挙げられ、好ましくはスルホニルクロライドであり、より好ましくはメタンスルホニルクロライドである。
【０１５４】
反応温度は０〜20℃が適当であり、好ましくは０〜10℃である。反応時間は１〜５時間が好ましい。
【０１５５】
工程（１０）：エポキシ化
本工程は、化合物〔XI〕はその鏡像体を適当な溶媒中、適当な塩基で処理して、第一級水酸基の脱保護とエポキシ化を同時に行い、化合物〔XII〕又はその鏡像体に導くものである。
【０１５６】
適当な塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド類等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは無機塩基、より好ましくは水酸化カリウムである。
【０１５７】
適当な溶媒としては、使用する塩基により適宜選択されるが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒と水からなる混合溶媒であり、より好ましくは１，４−ジオキサンと水からなる混合溶媒である。
【０１５８】
反応温度は０〜30℃が適当であり、好ましくは０〜20℃である。反応時間は３０分間〜５時間が好ましい。
【０１５９】
工程（１１）：アミンによるエポキシ開環反応とアミノ保護基の除去
本工程は、化合物〔XII〕又はその鏡像体を適当な溶媒中、アミン〔XIII〕と反応させてエポキシ環を開環させ、このものを単離、或いは単離することなく、アミノ保護基（Ｒ⁴）を除去し、化合物〔XIV〕又はその鏡像体を得る工程である。
【０１６０】
「アミン」としては、窒素上に少なくとも一つの水素原子を有するアミンであればいかなるものでも用いることが可能である。例えば、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、アニリン、アニシジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルエチルアミン、メチルイソプロピルアミン、メチルアニリン、ピロリジン、ピペリジン、デカヒドロイソキノリン、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド等が挙げられる。
【０１６１】
適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒であり、より好ましくはイソプロピルアルコールである。
【０１６２】
アミンによる開環反応の反応温度は０〜100℃が適当であり、好ましくは50〜80℃である。反応時間は１〜10時間が好ましい。
【０１６３】
アミノ保護基（Ｒ⁴）の除去法は、保護基の種類により適宜選択されるが、例えば保護基がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート類である場合には、適当な溶媒中、適当な塩基で処理することにより、脱保護することができる。
【０１６４】
適当な塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド類、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは水酸化カリウムである。
【０１６５】
適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒と水からなる混合溶媒であり、より好ましくはイソプロピルアルコールと水からなる混合溶媒である。
【０１６６】
反応温度は０〜100℃が適当であり、好ましくは50〜80℃である。反応時間は５〜２０時間が好ましい。
【０１６７】
工程（１２）：アミノ基の修飾
本工程は、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、所望のアシル化剤で、化合物〔XIV〕又はその鏡像体のアミノ基をアシル化し、必要に応じてＲ⁹上の保護基を脱保護し、化合物〔XV〕又はその鏡像体を得る工程である。
【０１６８】
適当な塩基としては、例えば、ピリジン、ルチジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
【０１６９】
アシル化剤としては、第一級アミノ基と反応するものであればいかなるものでもよく、例えば、無水酢酸、無水ピバル酸等の置換されていてもよいアルキルカルボン酸無水物；無水安息香酸、無水トルイル酸等の置換されていてもよいアリールカルボン酸無水物；塩化アセチル、塩化ピバロイル等の置換されていてもよいアルキルカルボン酸塩化物；塩化ベンゾイル、塩化トルオイル等の置換されていてもよいアリールカルボン酸塩化物；置換されていてもよいヘテロアリールカルボン酸無水物、置換されていてもよいヘテロアリールカルボン酸塩化物；置換されていてもよいアラルキルカルボン酸無水物、置換されていてもよいアラルキルカルボン酸塩化物；置換されていてもよいヘテロアリールアルキルカルボン酸無水物、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルカルボン酸塩化物等が挙げられる。また、３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリド等の保護基を有する酸クロリド等も用いることができる。
【０１７０】
適当な溶媒としては、用いられる塩基の種類により適宜選択されるが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはエステル系溶媒と水との２層系であり、より好ましくは酢酸エチルと水との２層系である。
【０１７１】
反応温度は０〜20℃が適当であり、好ましくは０〜10℃である。反応時間は３０分間〜３時間が好ましい。
【０１７２】
また、上記アシル化剤中に保護基が存在する場合、その保護基を脱保護することもできる。
【０１７３】
脱保護法は、保護基の種類により適宜選択されるが、例えば、アシル化剤として３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドを用いた場合、保護基のアセチル基は、適当な溶媒中、適当な塩基で処理することにより除去することができる。
【０１７４】
なお、保護基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
【０１７５】
適当な塩基としては、例えば、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のアミン類等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくはアミン類であり、より好ましくはアンモニアである。
【０１７６】
適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水等の極性溶媒；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒であり、より好ましくはメタノールである。
【０１７７】
反応温度は０〜100℃が適当であり、好ましくは20〜50℃である。反応時間は１〜５時間が好ましい。
【０１７８】
なお、上記化合物〔XV〕および各種中間体化合物の鏡像体は、工程（３）により得られた化合物〔Ｖ〕の鏡像体を用いて上記と同様の反応を行うこと等により得ることができる。
【０１７９】
上記のようにして合成される化合物〔XV〕および各種中間体化合物およびその鏡像体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことにより、任意の純度のものとして採取することができる。
【０１８０】
また、上記化合物〔XV〕および各種中間体化合物およびその各種異性体の塩は、公知の方法により製造することができる。
【０１８１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に述べるが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
なお、実施例をフローで示せば下記の通りである。
【０１８２】
【化３８】

【０１８３】
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアセチル基、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基、Ｍｓはメタンスルホニル基、Ｂｕ-tはｔ−ブチル基である〕
【０１８４】
参考例１：化合物〔２〕の製造（工程１）
（ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオール（化合物〔１〕；２１１．４ｇ，２．４ｍｏｌ）及び２，２−ジメトキシプロパン（５９０．２ｍｌ，４．８ｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を常圧下で蒸留することにより、無色透明液状の２，２−ジメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン（化合物〔２〕；２４５ｇ，収率８０％）を得た。
沸点 140-145℃/760mmHg
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨz）δ：5.67(diffused s,2H)，4.26(diffused s,4H)，1.44(s,6H)
【０１８５】
参考例２：化合物〔３〕の製造（工程２）
２，２−ジメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン（化合物〔２〕；９４．０ｇ，０．７３４ｍｏｌ）、メタノール（２２０ｍｌ）及びアセトニトリル（１１６ｍｌ，２．２０ｍｏｌ）を混合し、６０℃に加温した。本液に３０％の過酸化水素水（２０８ｍｌ，１．８４ｍｏｌ）を６０〜７０℃にて１．５時間かけて滴下した。この時、同時に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応系内がｐＨ９．１〜９．６となるよう調製した。過酸化水素水の滴下終了後、更に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を継続し、ｐＨ９．１〜９．６、５０〜７０℃に保ち、１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水（２２０ｍｌ）にて希釈し、クロロホルムにて抽出（１８０ｍｌ×１、９０ｍｌ×２）した。有機層を合わせ、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ，１５ｇ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を溜去後、残渣を蒸留し、無色透明液状の４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタン（化合物〔３〕；８６．７ｇ，収率８２％）を得た。
沸点 70-74℃/17mmHg
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨz）δ：4.08-3.97(m,4H)，3.22-3.18(m,2H)，1.37(s,3H)，1.32(s,3H)
【０１８６】
参考例３：化合物〔５〕の製造（工程３）
上記によって得られた４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタン（化合物〔３〕；１４２ｇ，０．９８８ｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（化合物〔４〕；１２０ｇ，０．９８８ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（４００ｍｌ）に溶解し、この混合液を２４時間加熱還流後、３６６ｇになるまで濃縮した。残渣にヘキサン（４００ｍｌ）を加え、５℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサンにて洗浄後、乾燥することにより無色結晶の（５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−〔（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ〕−１，３−ジオキセパン−５−オール（化合物〔５〕；９４．０ｇ，収率３６％）を得た。
【０１８７】
融点 108-108.5℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨz）δ：7.33-7.22(m,5H)，3.95(q,1H,J=6.5Hz)，3.75(dd,1H,J=1.8,12.1Hz)，3.74(dd,1H,J=2.0,12.5Hz)，3.52(dd,1H,J=5.5,12.5Hz)，3.48(ddd,1H,J=0.5,5.9,12.1Hz)，3.37(dt,1H,J=1.4,5.6Hz)，2.44(br s,1H)，2.34(dt,1H,J=1.7,5.5Hz)，1.34(d,3H,J=6.5Hz)，1.34(s,3H)，1.31(s,3H)
ＩＲ（ＫＢr）：3406，2590，1452，1374，1219，1072，1052，841，758，696cm^-1
〔α〕_D ²⁵： +91.0°(c1.00，MeOH)
元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₃）： 理論値：C,67.90;H,8.74;N,5.28． 測定値：C,67.90;H,9.01;N,5.31．
【０１８８】
参考例４：化合物〔６〕の製造（工程４）
２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％ウェットタイプ，９．２０ｇ）をイソプロピルアルコール（５５０ｍｌ）に懸濁し、（５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−〔（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ〕−１，３−ジオキセパン−５−オール（化合物〔５〕；９２．０ｇ，３７，７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０．８ｍｌ，３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温、水素雰囲気下（３．０ａｔｍ）にて８時間撹拌した。その後、触媒をセライト濾過により取り除き、濾液を１０５ｇになるまで濃縮した。残渣にヘキサン（４００ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を撹拌することにより、薄片結晶が析出した。結晶を濾取し、乾燥することにより無色結晶の（５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−オール 酢酸塩（化合物〔６〕；７６．６ｇ，収率１００％）を得た。
【０１８９】
融点133-134℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：3.84(dd,1H,J=2.5,12.7Hz)，3.74(dd,1H,J=2.5,12.5Hz)，3.67-3.53(m,3H)，2.98(dt,J=2.4,6.5Hz)，1.91(s,3H)，1.33(s,6H)
ＩＲ（ＫＢｒ）：3178，2993，1617，1561，1525，1409，1385，1223，1087，1031，846cm^-1
〔α〕_D ²⁵： +29.6°(c1.05，MeOH)
元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₉ＮＯ₅）： 理論値：C,48.86;H,8.66;N,6.33． 測定値：C,48.98;H,8.70;N,6,36．
【０１９０】
実施例１：化合物〔７〕の製造（工程５）
（５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−オール 酢酸塩（化合物〔６〕；２９．０ｇ，０．１３１ｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（３３．０ｇ，０．３９３ｍｏｌ）を、水（１５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）から成る懸濁液に撹拌しながら加えた。この混合物に、撹拌しながらクロロ炭酸ベンジル（１８．７ｍｌ，０．１３１ｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で６時間撹拌した。有機層を分離し、０．５Ｍクエン酸水溶液（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧溜去することにより（５Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパン（化合物〔７〕；３８．５ｇ，収率９９．５％）を無色油状物質として得た。
【０１９１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：7.4-7.3(m,5H)，5.39(brd.d,1H)，5.13(d,J=12.1Hz,1H)，5.07(d,J=12.1Hz,1H)，3.99(d,J=12.7Hz,1H)，3.79(d,J=12.9Hz,1H)，3.8-3.6(m,2H)，3.57(m,1H)，3.49(ddd,J=12.8,2.8,1.8Hz,1H)，2.73(brd.s,1H)，1.34(s,3H)，1.32(s,3H)
ＩＲ（ｎｅａｔ）：3334，2942，1703，1508，1454，1376，1288，1218，1157，1049，854cm^-1
〔α〕_D ²⁵： +38.8°(c1.45，MeOH)
ＭＳ（ＦＡＢ）：m/z 296[M+H]⁺，測定値：296.1501，理論値：296.1498示性式：Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＮＯ₅
【０１９２】
実施例２：化合物〔８〕の製造（工程６）
（５Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパンの粗生成物（化合物〔７〕；３８．５ｇ）をアセトン（２００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５０〜５５℃で４時間加温した。室温まで冷却した後、トルエン（４００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノール（化合物〔８〕；３６．０ｇ，収率９４％）を得た。
【０１９３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨz）δ：7.5-7.2(m,5H)，5.32(brd.d,1H)，5.15(d,J=12.2Hz,1H)，5.09(d,J=12.2Hz,1H)，4.4-4.3(m,1H)，4.05(t,J=7.5Hz,1H)，3.9-3.6(m,4H)，2.54(bs,1H)，1.42(s,3H)，1.35(s,3H)
ＩＲ（ｎｅａｔ）：3440，2985，2938，2885，1703，1530，1454，1372，1250，1216，1156，1069，856cm^-1
〔α〕_D ²⁵： -23.5°(c1.02，MeOH)
ＭＳ（ＦＡＢ）：m/z 296[M+H]⁺，測定値：296.1491，理論値：296.1498示性式：Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＮＯ₅
【０１９４】
実施例３：化合物〔９〕の製造（工程７）
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノールの粗生成物（化合物〔８〕；３６．０ｇ）及びトリエチルアミン（１７．０ｍｌ，０．１２２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６０ｍｌ）に溶解し、その溶液を４℃まで冷却した。この溶液に、メタンスルホニルクロライド（９．４０ｍｌ，０．１２２ｍｏｌ）を４〜１２℃にて滴下し、滴下終了後、４℃にて３０分間撹拌した。その後、この混合物に炭酸カリウム（３３．７ｇ，０．２４４ｍｏｌ）とチオフェノール（１２．５ｍｌ，０．１２２ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて順次加え、混合液を室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、混合液にトルエン（５００ｍｌ）を加え、水（２００ｍｌ）、１０％炭酸カリウム水溶液（１５０ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）、０．５Ｍクエン酸水溶液（１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）及び飽和食塩水（１５０ｍｌ）にて順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去し、（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−フェニルチオエタン（化合物〔９〕；４５．０ｇ，収率９８％）を油状物質として得た。
【０１９５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：7.5-7.0(m,10H)，5.2-5.0(m,3H)，4.50(td,J=6.9,1.8Hz,1H)，3.99(m,1H)，3.86(m,1H)，3.66(dd,J=8.1,7.0Hz,1H)，3.24(dd,J=13.8,5.9Hz,1H)，3.04(dd,J=13.8,8.6Hz,1H)，1.42(s,3H)，1.30(s,3H)
ＭＳ（ＦＡＢ）：m/z 388[M+H]⁺，測定値：388.1588，理論値：388.1583示性式：Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＮＯ₄Ｓ
【０１９６】
実施例４：化合物〔１０〕の製造（工程８）
（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−フェニルチオエタンの粗生成物（４５．０ｇ）をメタノール（３６０ｍｌ）に溶解し、０．１Ｎ塩酸（９０ｍｌ）を加えて８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ×２）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去することにより（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１，２−ブタンジオール（化合物〔１０〕；３９．０ｇ，収率９４％）を油状物質として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：7.5-7.0(m,10H)，5.27(brd.d,1H)，5.09(s,2H)，4.01(m,1H)，3.86(m,1H)，3.6-3.4(m,2H)，3.21(dd,J=13.7,6.7Hz,1H)，3.12(dd,J=13.7,7.5Hz,1H)，2.62(brd.d,1H)，2.52(m,1H)
【０１９７】
実施例５：化合物〔１１〕の製造（工程９）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１，２−ブタンジオール（化合物〔１０〕；３９．０ｇ）及びトリエチルアミン（３９．１ｍｌ，０．２８０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解し、５℃以下に冷却した。この溶液に塩化ｐ−ニトロベンゾイル（２０．８ｇ，０．１１２ｍｏｌ）を３〜１０℃にて加え、氷冷下、１時間撹拌した。次に、メタンスルホニルクロライド（１０．４ｍｌ，０．１３５ｍｏｌ）を２〜１２℃にて滴下し、混合液を引き続き氷冷下で１時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾別し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮し、得られた残渣を再び酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液を水（５０ｍｌ）、０．５Ｍクエン酸水溶液（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン（４００ｍｌ）／ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）より再結晶することにより（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−２−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ブタン（化合物〔１１〕；３８．６ｇ，収率５１％：（５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパンから）を無色結晶として得た。
【０１９８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨz）δ：8.5-8.0(m,4H)，7.5-7.2(m,10H)，5.44(ddd,J=6.9,5.1,2.3Hz,1H)，5.11(s,2H)，5.09(brd.d,1H)，4.57(dd,J=12.0,6.9Hz.1H)，4.50(dd,J=12.0,5.1Hz,1H)，4.21(m,1H)，3.25(dd,J=14.0,6.2Hz,1H)，3.05(s,3H)，3.05(dd,J=14.0,8.2Hz,1H)
ＩＲ（ＫＢｒ）：3347，1725，1699，1531，1514，1349，1283，1172，1109，1028，925cm^-1
〔α〕_D ²⁵： -14.0°(c1.01，CHCl₃)
元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₉Ｓ₂）： 理論値：C,54.35;H,4.56;N,4.88． 測定値：C,54.49;H,4.19;N,4.75．
【０１９９】
実施例６：化合物〔１２〕の製造（工程１０）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−２−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ブタン（化合物〔１１〕；１５．０ｇ，２６．１ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（２８．７ｍｌ，５７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した後、トルエン（２００ｍｌ）を加え、水（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１−ブテンオキシド（化合物〔１２〕；８．４３ｇ，収率９８％）を無色油状物質として得た。
【０２００】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：7.5-7.1(m,10H)，5.2-5.0(m,3H)，3.70(m,1H)，3.22(d,J=5.6Hz,2H)，2.99(m,1H)，2.9-2.6(m,2H)
ＩＲ（ＫＢｒ）：3302，1694，1538，1323，1256，1100，1028，1006，882cm^-1〔α〕_D ²⁵： -26.2°(c1.01，CHCl₃)
元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｓ）： 理論値：C,65.63;H,5.81;N,4.25． 測定値：C,65.36;H,5.85;N,4.33．
【０２０１】
実施例７：化合物〔１４〕の製造（工程１１）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１−ブテンオキシドの粗生成物（化合物〔１２〕；８．４３ｇ）及び（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド（化合物〔１３〕；４．９８ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（７０ｍｌ）に溶解し、７０〜７５℃にて５時間加熱した。続いて２Ｎ水酸化カリウム水溶液（５２．３ｍｌ，１０４．５ｍｍｏｌ）を加えてさらに７０〜７５℃にて１５時間加熱した。室温まで冷却した後、トルエン（１２０ｍｌ）を加え、水（１２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を１Ｎ塩酸（８０ｍｌ×１、４０ｍｌ×１）で抽出して得られた水溶液を合わせ、これをトルエン（１００ｍｌ×３）で洗浄した。この水溶液を５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨ１２に調製した後、トルエン（１２０ｍｌ）で抽出し、この有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド（化合物〔１４〕；９．３９ｇ，収率８５％）を無色油状物質として得た。
【０２０２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：7.5-7.1(m,5H)，6.05(brd.s,1H)，3.68(m,1H)，3.37(dd,J=13.0,2.8Hz,1H)，3.02-2.88(m,2H)，2.83(dd,J=13.0,9.8Hz,1H)，2.64(dd,J=13.2,5.1Hz,1H)，2.60(dd,J=8.0,3.7Hz,1H)，2.30(dd,J=13.2,6.6Hz,1H)，2.27(dd,J=11.8,3.3Hz,1H)，1.32(s,9H)，2.0-1.0(m,12H)
【０２０３】
実施例８：化合物〔１５〕の製造（工程１２）
（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド（化合物〔１４〕；９．３９ｇ）と炭酸水素ナトリウム（４．５５ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を、水（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）の懸濁液に加えた。この懸濁液に、３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロライド（４．３７ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液を撹拌しながら氷冷下にて滴下した。氷冷下でさらに１時間撹拌した後、水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド（１２．７ｇ，収率９６％）を無色アモルファスとして得た。
【０２０４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：7.5-7.1(m,8H)，7.1-7.0(m,1H)，5.51(brd.s,1H)，4.48(m,1H)，4.07(m,1H)，3.81(dd,J=13.7,9.2Hz,1H)，3.41(dd,J=13.7,4.7Hz,1H)，2.91(dd,J=11.7,2.0Hz,1H)，2.56(dd,J=12.9,9.1Hz,1H)，2.44(m,1H)，2.32(s,3H)，2.27(s,3H)，2.3-2.1(m,2H)，1.99(m,1H)，1.9-1.1(m,11H)，1.07(s,9H)
【０２０５】
得られた（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド（１２．７ｇ）をメタノール（９６ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水（２４ｍｌ）を加えて１．５時間撹拌した。生成した沈殿を濾取し、メタノール（７５ｍｌ）／水（２５ｍｌ）からなる混合溶液で洗浄した。５０℃にて減圧乾燥することにより（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルチオブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド（化合物〔１５〕；８．００ｇ，収率５４％：（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−２−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ブタンから）を無色結晶として得た。
【０２０６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：7.49(m,2H)，7.27(m,2H)，7.17(m,1H)，7.01(m,1H)，6.90(m,1H)，6.79(m,1H)，4.43(m,1H)，4.06(m,1H)，3.54(dd,J=10.1,3.5Hz,1H)，3.37(m,1H)，3.04(dd,J=8.7,1.7Hz,1H)，2.60(m,2H)，2.24(s,3H)，2.17(m,2H)，2.01(m,1H)，1.9-1.1(m,11H)，1.17(s,9H)
【０２０７】
実施例９：化合物〔１５〕のメタンスルホン酸塩の製造
（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルチオブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド（化合物〔１５〕；７．８０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．９１８ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ）を加えて固体が完全に溶解するまで撹拌した。この混合液をメチル−ｔ−ブチルエーテル（４７０ｍｌ）中に滴下した（５ｍｌのテトラヒドロフランにて濯いだ）。滴下と同時に沈殿が直ちに生じ、滴下終了後も室温にて２時間撹拌を継続した。沈殿を濾取し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（２７ｍｌ）にて洗浄、６５℃にて１昼夜減圧乾燥することにより、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルチオブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ｔ−ブチルアミド メタンスルホン酸塩（８．６８ｇ，収率９５％）を無色固体として得た。
【０２０８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：7.93(brd.s,1H)，7.43(m,1H)，7.30(m,2H)，7.22(m,1H)，7.03(t,J=5.9Hz,1H)，6.86(m,2H)，4.19(m,1H)，4.08(m,1H)，3.61(dd,J=9.7,1.3Hz,1H)，3.45(dd,J=10.4,2.6Hz,1H)，3.38(dd,J=9.8,2.9Hz,1H)，3.28(m,1H)，3.17(m,1H)，3.05(dd,J=10.4,7.7Hz,1H)，2.68(s,3H)，2.26(s,3H)，2.2-2.1(m,12H)，1.30(s,9H)
【０２０９】
【発明の効果】
本発明の製造方法は、従来の方法に比べて極めて簡便な方法であり、しかも収率よく効果的に、化合物〔XV〕、つまりＨＩＶプロテアーゼ阻害作用を有する化合物〔XVI〕を含む化合物を製造することが可能である。また、本発明に係わる新規中間体は、上記化合物〔XVI〕のみならず、Ｘ線造影剤として有用な化合物（例えば米国特許第４４３９６１３号明細書中に記載のＸ線造影剤用化合物）等を製造するための中間体として極めて有益である。

Claims (4)

1. 一般式〔VII〕
   

   

   〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基又はアリール基であるか、或いはＲ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ⁴は、置換されていてもよいアラルキリデン基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキルチオカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルチオカルボニル基、置換されていてもよいホスホリル基および置換されていてもよいホスフィニル基からなる群から選択されるアミノ保護基である〕
   で示される（５Ｒ，６Ｓ）−６−置換アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体又はその塩。
2. 一般式〔VIII〕
   

   

   〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基又はアリール基であるか、或いはＲ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ⁴は、置換されていてもよいアラルキリデン基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキルチオカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルチオカルボニル基、置換されていてもよいホスホリル基および置換されていてもよいホスフィニル基からなる群から選択されるアミノ保護基である〕
   で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エタノール誘導体又はその鏡像体又はその塩。
3. 一般式〔VII〕
   

   

   〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基又はアリール基であるか、或いはＲ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ⁴はアミノ保護基である〕
   で示される（５Ｒ，６Ｓ）−６−置換アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体を、酸の存在下に、５員環に異性化させることを特徴とする、一般式〔VIII〕
   

   

   〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じである〕
   で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エタノール誘導体又はその鏡像体の製造方法。
4. 一般式〔VI〕
   

   

   〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基又はアリール基であるか、或いはＲ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい〕
   で示される（５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体のアミノ基を保護し、一般式〔VII〕
   

   

   〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じであり、Ｒ⁴はアミノ保護基である〕
   で示される（５Ｒ，６Ｓ）−６−置換アミノ−１，３−ジオキセパン−５−オール誘導体又はその鏡像体又はその塩を製造した後、これを酸の存在下、５員環に異性化させることを特徴とする、一般式〔VIII〕
   

   

   〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同じである〕
   で示される１，３−ジオキソラン−４−イル−エタノール誘導体又はその鏡像体の製造方法。