HUP0103621A2 - Fentanilkészítmény akut fájdalom kezelésére - Google Patents
Fentanilkészítmény akut fájdalom kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0103621A2 HUP0103621A2 HU0103621A HUP0103621A HUP0103621A2 HU P0103621 A2 HUP0103621 A2 HU P0103621A2 HU 0103621 A HU0103621 A HU 0103621A HU P0103621 A HUP0103621 A HU P0103621A HU P0103621 A2 HUP0103621 A2 HU P0103621A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fentanyl
- composition
- composition according
- carrier particles
- cellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ftM Öb 'F (
3712M
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Fentanil készítmény akut fájdalom kezelésére
A találmány tárgya a fentanil szublingvális beadására alkalmas, gyorsan széteső gyógyszerkészítmény, eljárás akut fájdalom kezelésére és eljárás egy megfelelő gyógyszer előállítására.
Az akut és/vagy súlyos fájdalom gyakran oka a sürgősségi kezelésnek vagy a kórházi ápolásnak. Rákos betegekben a fájdalmat rendszerint nem-szteroid alapú gyulladásgátló gyógyszerek és opiátok önmagukban vagy egymással kombináltan történő beadásával kezelik. A rák fájdalmaihoz opioidot igénylő betegeknek rendszerint lassan felszabaduló opiátokat adnak (lassan felszabaduló morfint vagy ketobemidont vagy bőrön keresztül felszívódó fentanilt). A rák okozta fájdalomra jellemzők a nem megfelelő fájdalomcsillapítás periódusai (előtörő fájdalom). Ezek leggyakrabban a beteg megnövekedett fizikai aktivitásának tulajdoníthatók. Azonban ha az előtörő fájdalom kezelésére a hosszan ható fájdalomcsillapító szerek megszabott dózisait többször adagolják, ez olyan kedvezőtlen mellékhatásokat okoz, mint a túlzott nyugtatás, hányinger és székrekedés. A jelenleg kapható orális, rektális vagy szublingvális fájdalomcsillapító készítmények viszonylag hosszú reakcióidővel vagy szabálytalan abszorpciós jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek nem nagyon alkalmasak az akut vagy előtörő fájdalom leküzdésére.
-2Az akut műtéti/mútét utáni vagy sérüléses/sérülés utáni fájdalmi állapotokat, valamint súlyos betegségnek köszönhető fájdalmat (például szívinfarktus, vesekőbetegség, stb.) rendszerint opioid fájdalomcsillapító szerekkel kezelik, amelyeket parenterálisan adnak be (intravénás vagy intramuszkuláris adagolással) a fájdalomcsillapítás gyors kialakulásának elérése érdekében. Az ilyen esetekben jelentős terápiás igény van a gyorsan reagáló orális alternatívákra.
A fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilid, egy opioid agonista és az opiátok, például morfin és meperidin számos farmakodinamikai hatásával rendelkezik. Azonban ezekkel az opiátokkal összehasonlítva a fentanil kisebb altató hatást mutat, ritkán indukál hisztamin felszabadulást és a légzési depresszió rövidebb idejű. A fentanil kereskedelmileg hozzáférhető intravénás, intrabukkális (nyálkahártyán keresztül ható tabletta) és transzdermális adagolásra.
A fentanil parenterális beadását követően a fájdalomcsillapító hatás sokkal gyorsabb és kevésbé hosszan tartó, mint a morfin és a meperdin esetében. Az intravénás beadást követően a fájdalomcsillapítás kialakulása gyors. A fájdalomcsillapítás csúcsát néhány perc alatt elérjük. A tablettával történő, nyálkahártyán keresztüli beadást követően a tabletta felhasználása rendszerint 30 percen belül megtörténik és a plazma csúcskoncentrációk 20 perc körül jelennek meg, amint azt például Farrar és mtsai., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), 611-616. publikációjukban ismertetik. A fájdalomcsillapítás 5-15 percen belül és a csúcsok 20-50 perc körül szemmel láthatóak. Bár ez javulást jelent a gyomor-bélrendszeren keresztüli felvétel céljából történő orális beadáshoz képest, a fájdalomcsillapodás gyorsabb kialakulása jelentős jótétemény lehet a betegeknek. Azonkívül a beteg a tablettában beadott fentanil jelentős mennyiségét lenyeli. Ez nem kívánatos és a hatóanyag túlzott mennyiségének beadását eredményezi, amely mellékhatásokat okozhat.
A fentanil is rendelkezik az opiát agonisták toxikus potenciáljával, így a területen szokásos megelőző intézkedéseket be kell tartani. A légzési depresszió a legfontosabb káros következmény, amely a bukkális, parenterális, valamint transzdermális beadás során előfordul. A nyálkahártyán keresztül fentanilt kapó betegekben viszonylag gyakori az arc kipirosodása és a viszketegség. Az émelygés és hányás is gyakori a bukkális terápia során.
-3A találmány feladata az akut vagy előtörő fájdalom kezelésének biztosítása fentanil perorális beadásával oly módon, hogy a fentanil gyógyászatilag hatásos plazma szintjét idézzük elő az adagolást követő rövid időn belül.
A találmány egy másik feladata egy erre a célra alkalmas gyógyszerkészítmény biztosítása.
A találmány további feladata egy ilyen készítmény előállítási eljárásának a biztosítása.
Ezenkívül a találmány feladata egy szublingvális beadásra szolgáló és az akut fájdalom kezelésében használható fentanil fiziológiásán hatékony dózisát tartalmazó gyógyszer előállítási eljárásának a biztosítása.
Az egyetlen ábra a találmány szerinti készítményben lévő hatóanyag biológiai hozzáférhetőség vizsgálatának eredményeit mutatja. Ez egy olyan ábra, amely a hatóanyag plazma koncentrációját mutatja a beadás után eltelt idő ellenében.
A találmány értelmében az akut és előtörő fájdalom perorális kezelése magában foglalja a fentanil vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható sójának gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazó előírt keverék szublingvális beadását. Egy előnyös megvalósítási módban a fentanilt vagy annak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy bioadhéziót és/vagy nyálkahártya-adhéziót elősegítő vegyülettel együtt szublingválisan adjuk be.
A találmány értelmében egy szublingvális beadásra szolgáló, egyszeri adagot tartalmazó gyógyászati készítményt is biztosítunk, amely a fentanil vagy annak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható sójának gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza. Egy előnyös megvalósítási módban az említett készítmény egy bioadhéziót vagy nyálkahártya-adhéziót elősegítő vegyületet is tartalmaz. Ez a készítmény csökkenti a hatóanyag rendellenes felszívódását a lenyelt nyálon keresztül, és lehetővé teszi a fentanil kis mennyiségeinek beadását. Ezáltal jelentős mértékben csökkenti a mellékhatások kockázatát és a terápiás válaszok betegen belüli, valamint betegek közötti eltéréseit. Ily módon csökken a hatóanyag akkumulálódásának kockázata, amely alkalmassá teszi a gyógyszerkészítményt az akut fájdalomban szenvedő rákos betegeknek történő, ismételt beadásra.
-4A találmány szerinti készítménynek 0,05-20 tömeg% fentanilt kell tartalmaznia. Előnyösebben a készítmények 0,05-5 tömeg% fentanilt tartalmaznak, és különösen előnyösen 0,1-1 tömeg%-ot. A hatóanyagtartalmat a készítmény dózisegységében, például egy tablettában lévő fentanil mennyiségeként is kifejezhetjük. Ebben az esetben egy dózisegységnek 0,05-20 mg, előnyösen 0,1-5 mg fentanilt kell tartalmaznia. Amennyiben a fentanilt só alakjában alkalmazzuk, a százalékokat és mennyiségeket azoknak megfelelően újra kell számolni.
A találmány egy előnyös megközelítése szerint a szublingvális készítmény a fentanillal vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójával bevont, egy vagy több bioadhézív és/vagy nyálkahártya adhézív hordozó anyag előírt keverékét tartalmazza.
A találmány szerinti készítményt előnyösen olyan technológia alkalmazásával forrni iiázyuk, amelyet az EP 0 324 725 számú szabadalmi leírásban gyorsan oldódó keverék készítmény formulázására írtak le. Ezekben a készítményekben a hatóanyag finoman diszpergált állapotban vonja be a lényegesen nagyobb hordozórészecskék felületét. Az ilyen készítmények vízben gyorsan szétesnek, ily módon diszpergálják mikroszkopikus hatóanyagrészecske tartalmukat.
Azonban a technika állása szerinti gyors hatóanyag feloldódásra szolgáló előírt keverék alkalmazásának technikájával kapcsolatban ezidáig csak arról számoltak be, hogy ez hagyományos orális hatóanyag terápia, azaz lenyelendő szilárd adagolási forma céljára alkalmas. Az ilyen készítmények esetében a hatóanyagrészecskék feloldódása a gyomorban történik, azaz olyan környezetben, ahol viszonylag nagymennyiségű folyadék van jelen, amely fel tudja oldani a hatóanyagrészecskéket. A teljes technika állásának megfelelő irodalomban az előírt keverékek oldódási vizsgálatát nagymennyiségű vízzel, általában 1 literrel folytatták le. Annak lehetőségét, hogy az előírt keverékeket szublingvális beadás céljából alkalmazzák, ahol az oldószerként rendelkezésre álló folyadék mennyisége néhány milliliterre korlátozódik, nem tekintették megvalósítható megoldásnak. Ezért meglepő volt az, hogy a szilárd adagolási forma készítmény és a beadási útvonal jelen alakja pozitív és hasznos eredményeket ad.
-5*··* ··· · ··· **
Az ilyen keverékben a fentanil vagy annak sója előnyösen 10 pm alatti átlagos részecskeméretű. Ezt a méretet tömeg alapján határozzuk meg, közvetlenül például szakember számára ismert száraz szitálási vizsgálattal kapjuk meg.
Előnyösen ezenkívül bioadhéziót és/vagy nyálkahártya-adhéziót elősegítő anyagot adunk a találmány szerinti hordozórészecskékhez. A bioadhéziót és/vagy nyálkahártya-adhéziót elősegítő anyag hatására a fentanil a szájnyálkahártyához tapad és az anyagnak olyan tulajdonságai is lehetnek, hogy vízzel érintkezve megduzzad és kiterjed és így a nyállal átnedvesedve a tabletta vagy a hordozórészecskék szétesnek. A bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagnak így a hordozó-részecskék felszínén kell jelen lennie, de adott esetben jelen lehet a részecskék belsejében is, amint azt az alábbiakban ismertetjük.
A „nyálkahártya adhézió” kifejezés nyálkával borított nyálkahártya membránokhoz, így a szájüregben található ilyen membránokhoz történő tapadást jelent, míg a „bioadhézió” kifejezés általánosabb, olyan biológiai felületekhez történő tapadást jelent, beleértve a nyálkahártya membránokat is, amelyeket nem borít nyálka. Ezek a kifejezések mint definíciók általában fedik egymást, és rendszerint egymással felcserélhetően használhatjuk őket, jóllehet a „bioadhézív kifejezés valamivel szélesebb jelentéssel bír. A leírásban és az igénypontokban a két kifejezés a találmány tárgyát illetően ugyanazt a célt szolgálja, és ezt a „bio/nyálkahártya adhézió” általános kifejezés használatával fejezzük ki.
Előnyösen a hordozórészecskék a teljes készítményre számítva 0,1-25 tömeg% bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő vegyületet tartalmaznak. A gyakorlatban az 1 tömeg% alatti tartalmakról azt találtuk, hogy nem megfelelő bio/nyálkahártya adhéziós hatást adtak. A bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag mennyiségének előnyös tartománya 1-15 tömeg%.
A bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag előnyösen egy polimer anyag, előnyösen olyan anyag, amelynek átlagos molekulatömege 5000 (tömegátlag) feletti. A nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag érintkezési felületének hidratáció szintje fontos a bio/nyálkahártya adhéziós erők kifejlesztésében. így minél gyorsabb a polimer duzzadása, annál gyorsabb a bio/nyálkahártya adhézió beindulása. A bioadhézív anyagok vízfelvétele felszívódást fokozó anyagokként is hasznossá teszi őket a találmány szerint.
-6A hordozó részecskemérete előnyösen 50-750 pm, előnyösebben 100-600 pm. Jóllehet a megadott tartományon kívüli részecskeméretek is használhatók, amikor az ilyen méretekkel rendelkező részecskékből formulázunk gyógyszerkészítményeket, gyakorlati nehézségekkel kerülünk szembe. Az alkalmazott hordozó bármilyen anyag lehet, amely gyógyászatilag elfogadható, vízben jól oldódik, és olyan részecskékké formulázható, amelyek alkalmasak egy bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagba való bedolgozásra. A szakember számára számos ilyen anyag ismert. Megfelelő példákként megemlíthetjük a szénhidrátokat, így a cukrot, mannitot és laktózt vagy a gyógyászatilag elfogadható szervetlen sókat, így a nátrium-kloridot vagy kalcium-foszfátot.
A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint a hordozó egy fragmentálást elősegítő anyagot is tartalmazhat. A fragmentálást elősegítő anyag alatt egy olyan rideg anyagot értünk, amely könnyen felaprítódik és széttöredezik, amikor egy olyan gyógyszerkészítményt, amelynek az a részét képezi, tablettává tömörítünk. Ha egy bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot beledolgozunk a hordozóba, valamint a hordozó felszínére adagolunk, további bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag felületeket tehetünk ki a vízfelvételnek. Ez a hatás különösen akkor hangsúlyozott, amikor a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag egy szétesést segítő anyagként is szolgál.
Fragmentálódást elősegítő anyagokként a mannitot és a laktózt találtuk különösen alkalmasnak.
Egy gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag készítményhez történő hozzáadása is a találmány egyik előnyös kiviteli alakja. A felületaktív anyag nedvesítő hatása fokozza a hordozórészecskék vízfelvételét, amely a bio/nyálkahártya adhézió gyorsabb beindulását eredményezi. A felületaktív anyagnak finoman diszpergált formában és a fentanillal jól összekeverve kell lennie. A felületaktív anyag mennyiségének a készítmény 0,5-5 tömeg%-ának, előnyösen 0,5-3 tömeg%-ának kell lennie.
A megfelelő felületaktív anyagok példáiként a nátrium-lauril-szulfátot, poliszorbátokat, epesav-sókat és ezek keverékeit említhetjük.
Számos, a szakirodalomból ismert polimert használhatunk bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagokként. Polimer-természetükön felül a duzzadás! képes-
-7ségük a fontos. Másrészt az is fontos, hogy vízben lényegében oldhatatlanok. A térfogatra vonatkoztatott duzzadási tényezőjüknek vízzel vagy nyállal történő érintkezésbe hozatalukkor előnyösen legalább 10-nek kell lennie, míg a legalább 20-as tényező még előnyösebb. A bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagok példái a cellulóz-származékok, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), hidroxi-etil-cellulóz (HEC), hidroxi-propil-cellulóz (HPC), metil-cellulóz, etilhidroxietil-cellulóz, karboximetil-cellulóz és a nátrium-karboximetil-cellulóz (NaCMC); keményítő származékok, például a közepesen térhálósított keményítő; akril polimerek, például a karbomer és annak származékai (Polikarbofil, Carbopol®, stb.); polietilén-oxid (PEO); kitozán (poli-(D-glükózamin)); természetes polimerek, például a zselatin, nátrium-alginát, pektin; szkleroglükán; xantán gumi, guar gumi; poli-ko(metilviniléter/maleinsavanhidrid); mikrokristályos cellulóz (Avicel®); és a térhálósító karamellóz. Két vagy több bio/nyálkahártya adhézív polimer kombinációját is használhatjuk. Általánosabban a hordozóba beépítve bármely bio/nyálkahártya adhéziós tulajdonságokat mutató, fiziológiásán elfogadható anyag sikeresen alkalmazható.
A bio/nyálkahártya adhéziós képességet például G. Sala és mtsai. módszerével (Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989) szerint in vitro határozhatjuk meg.
Néhány, kereskedelemben kapható megfelelő bio/nyálkahártya adhéziós polimer az alábbi:
Carbopol® akril kopolimer— BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland, Ml, USA;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, Ml, USA;
NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE., USA;
PEO - Aldrich Chemicals, USA;
Nátrium-alginát - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Pektin - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sol® (nagy duzzadóképességgel rendelkező módosított cellulózenyv) — FMC Corp., USA;
Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Franciaország;
-8·..· .:. ./. -. Satiaxane - Sanofi BioIndustries, Párizs, Franciaország;
Gantrez® - ISP, Milánó, Olaszország;
Chitosan - Sigma, St. Louis, MS, USA;
Az alkalmazott bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag típusától és arányától függően változhat a bio/nyálkahártya adhézió sebessége és erőssége. A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint olyan anyagok az előnyösek, amelyek képesek nagyon és gyorsan megduzzadni.
Azért, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag hozzáadásakor jól működjön, az anyagot a hordozórészecskék felszínén kell elhelyezni. A bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot a hordozórészecskékhez sokféle módon keverhetjük hozzá. A találmány egy előnyös megvalósításában egy finom szemcseminőségű bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot durva hordozóval megfelelő ideig keverjük, hogy egy előírt keveréket kapjunk, ahol a finomabb részecskék mint a hordozórészecskék felületeihez tapadó diszkrét primer részecskék léteznek. így a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot ugyanúgy keverjük össze, amint azt az EP 0 324 725 számú szabadalmi leírásban a hatóanyag esetében ismertették.
A találmány egy további megvalósításában a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot, annak a hordozórészecskék felületén történő perifériális elhelyezkedésén kívül különféle módon bele is foglalhatjuk a hordozórészecskékbe. Például a finoman diszpergált hordozót a finoman diszpergált bio/nyálkahártya adhéziós anyaggal együtt granulálhatjuk egy olyan folyadékban, amely nem oldja a bio/nyálkahártya adhéziós anyagot vagy nem okozza annak duzzadását. Ebben az esetben a száraz alkotórészeket először összekeverjük, és a kapott keveréket ezután egy, az anyagot nem oldó/nem duzzasztó folyadékkal, például abszolút etanollal megnedvesítjük. A kapott masszát granuláljuk, például szűrőn keresztül történő átnyomással. Ezt követően megszárítjuk és finomra őröljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a nedves masszát megszárítjuk és azután granuláljuk. Egy másik, hordozórészecskék előállítására irányuló találmány szerinti eljárás értelmében a hordozóanyagot olyan oldószerben oldjuk fel, amely nem fogja feloldani a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot, vagy nem fogja annak duzzadását okozni, majd ezt követően hozzáadjuk a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő .:. J.
-9anyagot az oldathoz, elpárologtatjuk az oldószert és a visszamaradt anyagot granuláljuk. Szakember számára más eljárások is elképzelhetők. Tekintet nélkül az alkalmazott eljárásra a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot tartalmazó hordozóanyag megfelelő szemcseméretű frakcióját állítjuk elő végső állapotban, például a szemcsés keverékeket egy megfelelő pórusméretú, például 35-170 mesh lyukbőségű (US) szitán vagy rostán visszük át.
A bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag előnyösen 1 és 100 pm közötti részecskeméretű. Amikor egy előírt keverék kialakítása céljából ennek az anyagnak a részecskéit össze kell keverni a hordozórészecskékkel, méretük a mérettartomány alsó részén helyezkedik el, méretük előnyösen 10 pm alatt van. Amikor a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot a hordozórészecskékbe visszük be, részecskeméretük a mérettartomány felső részén belül van.
A találmány különösen a fentanil és annak gyógyászati lag elfogadható sóinak, például citrát- vagy maleát-sóinak a beadására irányul, amelyek vízben nem könnyen oldódnak. A fentanil vagy sóinak részecskéi előnyösen 24 pm körüli maximális részecskeméretúek, de előnyösen nem nagyobbak, mint körülbelül 10 pm. A fentanil hordozórészecskékhez történő tapadását az alkotóelemek elég hosszú ideig végzett száraz összekeverésével idézzük elő. Ez az időtartam változhat az alkalmazott keverökészüléknek megfelelően. A szakember számára nem okoz nehézséget a megfelelő keverési idő kísérletezéssel történő meghatározása egy bizonyos keverőkészülék alkalmazásával a hatóanyag, bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag és hordozó adott kombinációja esetében.
A találmány egy másik előnyös megközelítése magában foglalja egy szétesést elősegítő anyag beépítését a találmány szerinti készítménybe. Az ilyen anyag felgyorsítja a hordozórészecskék diszpergálódását. A találmány szerinti, szétesést elősegítő anyagok példái a térhálósított polivinil-pirrolidon, karboximetilkeményítő, természetes keményítő, mikrokristályos cellulóz, cellulózenyv és ezek keverékei. A szétesést elősegítő anyagok előnyös mennyisége a készítmény 1-10 tömeg%-a. Amint látható, a szétesést elősegítő anyag és a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag definíciói valamelyest fedik egymást, és előnyös lehet, hogy mindkét funkciót ugyanaz a vegyület lássa el. Azonban fontos megjegyezni, .:. J. J.
hogy a gyógyszerkészítmény-kötőanyagok e két kategóriája nem egyenértékű, és vannak olyan hatékonyan működő szétesést segítő anyagok, amelyek nem rendelkeznek bio/nyálkahártya adhéziós tulajdonságokkal és viszont.
A találmánynak megfelelően elkészített előírt keveréket különféle fajtájú szublingvális beadásra szánt gyógyászati készítménybe építhetjük be. Tekintet nélkül arra, hogy a készítménynek milyen formát adunk, a készítmény szempontjából fontos, hogy az lényegében vízmentes legyen, mivel a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő tulajdonsága abból következik, hogy amikor vízzel vagy nyállal érintkezésbe kerül, gyakorlatilag azonnal hidratálódik. Az idő előtti hidratáció drasztikusan csökkentheti a nyálkahártya adhéziót elősegítő tulajdonságokat és a hatóanyag idő előtti feloldódását eredményezheti.
Egy előnyös, szublingvális úton történő beadásra szolgáló gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy egy előzőekben említett, előírt keveréket olyan hagyományos gyógyászati adalékanyagokkal és kötőanyagokkal keverjük össze, amelyeket a szublingvális készítmények területén használnak. Megfelelő formulázási eljárások szakember számára jól ismertek; lásd például, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman H.A. és mtsai.; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-356, és az abban hivatkozott irodalom. A megfelelő adalékanyagok magukban foglalják a további hordozóanyagokat, tartósítószereket, kenőanyagokat, síkosító szereket, szétesést elősegítő szereket, aromaanyagokat és színezékeket.
így a találmány egy olyan adagolási formát biztosít, amelynek előállítása könnyű és olcsó, lehetővé teszi a hatóanyag gyors felszabadulását és elősegíti a fentanil felvételt a száj nyálkahártyáján keresztül. A fentanil kis dózisát alkalmazzuk, gondoskodunk a rövid ideig tartó hatásról, miközben lehetővé tesszük az ismételt adagolási ütemezést olyan betegek esetében, akiknek erre szüksége van a visszatérő akut vagy előtörő fájdalom kezelésében.
A találmányt részletesebben az alábbi példákkal mutatjuk be.
1. példa
Bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő tulajdonságokkal rendelkező, gyorsan széteső tabletta előállítása
-111000 tablettából álló tételt állítunk elő az alábbi alkotórészekből: 81,5 g mannitot és 2,0 g Ac-Di-Sol®-t (szétesést és bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag) körülbelül 170 ml abszolút etanollal összekeverünk. A megszárított keveréket egy 1 mm lyukbőségű fémszitán átpréseljük, és a kapott, körülbelül 250-450 mikron részecskeméretű frakciót 500 mg mikronizált fentanillal és 1 g finomra őrölt nátrium-lauril-szulfáttal (felületaktív anyag) keverjük 50 órán keresztül. A kapott keveréket 60 percen keresztül keverjük 5,0 g Avicel® Ph101-gyel és 10,0 g nátrium-algináttal (szétesést és bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag). A kapott keveréket tablettákká tömörítjük 200 MPa tömörítőnyomáson, az egyes tabletták tömege 100 mg és 0,5 mg fentanilt tartalmaznak.
Az így előállított tabletták oldódási sebességét az USP XXIII (Keverő eljárás) szerint vizsgáljuk meg két különböző keverési sebesség mellett, 25 és 100 rpm-en.
2. példa
Bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő tulajdonságokkal rendelkező, gyorsan széteső tabletta előállítása
1000 tablettából álló tételt állítunk elő az alábbi alkotórészekből: 91,0 mannitot (250-450 μηη részecskeméretú szemcseminőség), 1,0 g nátrium-laurilszulfátot és 500 mg mikronizált fentanilt 24 órán keresztül keverünk egy Vkeverőben. Ezután további 2 órán át keverjük 5,0 g Avicel® PH101-et és 2,0 g AcDi-Sol®-et (itt mind szétesést segítő anyagként, mind bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagként használtuk) hozzáadása után. Végül 2 percig keverjük 0,5 g magnézium-sztearáttal. A kapott tabletta masszát 130 MPa tömörítőnyomáson tablettákká tömörítjük, mindegyik tabletta 0,5 mg fentanilt tartalmaz.
A szétesési időt a Ph. Eur.-ban (legfrissebb kiadás) leírt berendezés felhasználásával vizsgáltuk.
Azt találtuk, hogy a szétesési idő kevesebb, mint 15 másodperc volt.
Összehasonlításképpen hagyományos gyorsan oldódó tablettákat is készítettünk. 250-450 mikron részecskeméretú száraz mannitot szárazon összekevertünk mikronizált fentanillal bármilyen további kötőanyag hozzáadása nélkül. A
- 12keverési idő 50 óra volt. A kapott keveréket 200 MPa tömörítőnyomáson tablettákká tömörítettük, minden tabletta 0,5 mg fentanilt tartalmazott.
Az ebből a vizsgálatból származó eredmények azt mutatták, hogy a találmány szerinti bio/nyálkahártya adhéziós tulajdonságokkal rendelkező előírt keverék (1. példa) a hagyományos gyorsan oldódó tabletta készítménnyel azonos oldódási sebességgel rendelkezik. A teljes tabletta 2 percen belül oldódik fel. Azonkívül a 2. példa szerinti tabletták esetében megállapított gyors szétesés azonos vagy jobb volt, mint a hagyományos tabletták esetében.
3. példa
A hatóanyagfelvétel meghatározása szublinqvális beadás során
Egy rák miatt előtörő fájdalomban szenvedő betegnek 400 pg fentanilt adtunk az 1. példában leírt módon formulázott, szublingválisan adható tabletta formájában. A beadást követően 240 percig figyeltük a fentanil plazmakoncentrációját és az eredményeket a mellékelt ábrán mutatjuk be. Ebből az látható, hogy a fentanil felvétele gyorsan megtörtént, már 5 perc után elérte a maximális értéket. Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti szublingválisan adható készítmény a hatóanyag gyors felvételét biztosítja, még akkor is, ha a folyadék nagyon kis mennyisége áll rendelkezésre az oldódáshoz ennél a beadási módnál.
4. példa
Bio/nyálkahártya adhéziós tulajdonságok meghatározása
A találmány szerinti készítmény bio/nyálkahártya adhéziós tulajdonságainak in vitro meghatározása céljából a bio/nyálkahártya adhéziós tulajdonságok meghatározását közvetlenül a végső adagolási formán lehetővé tevő eljárást (Sala, G.E. és mtsai., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989) használtunk. A meghatározás a hatóanyag nyúlbél membránból történő eltávolításához szükséges víz áramának mérésén alapszik. A nyúl nyálkahártya egy darabkáját egy 37 °C-ra beállított, megfelelően szabályozott hőmérsékletű kamrába helyeztük vízszintesen. A szövetet először előre meghatározott mennyiségű vízzel mostuk perisztaltikus szivattyú segítségével. Ezután 1. példa szerinti, előtömörített készítményeket (5-15 mg) helyeztünk a szövetre és a megfelelő oldódás biztosítása
- 13 céljából 2 percig hagytuk, hogy ott maradjanak. Ezután vizes eluálás következett, a vizet 10 percig tápláltuk be perisztaltikus szivattyúval. A kiöblített fentanilt öszszegyűjtöttük, és mennyiségét radioimmun vizsgálattal (RIA) meghatároztuk, hogy megállapítsuk az eltávolított fentanil százalékos mennyiségét. További vizsgálatokat végeztünk növekvő elúciós áramlási sebességekkel. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be; a nagy áramlási sebességekkel végzett százalékos eltávolítást az alábbi anyagokra adjuk meg:
A találmány szerinti bio/nyálkahártya adhéziós keverék (1. példa);
B találmány szerinti bio/nyálkahártya adhéziós keverék (2. példa);
C bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot nem tartalmazó, gyorsan oldódó hagyományos keverék.
1. táblázat
Áramlási sebesség Az eltávolított fentanil mennyisége %-ban (ml/perc) A B C > 15 < 50 < 50 > 95
Claims (18)
- ·.*· J. J. »·- 14Szabadalmi igénypontok1. Gyógyszerkészítmény akut fájdalom kezelésére szublingvális beadás útján, amely egy lényegében vízmentes, a fentanil vagy valamely, gyógyászatilag elfogadható sójának hordozórészecskék felületéhez tapadt mikrorészecskéinek előírt keverékét, ahol a hordozórészecskék lényegesen nagyobbak, mint a fentanil mikrorészecskék és lényegében vízoldhatók és egy, főleg a hordozórészecskék felületéhez tapadt, bioadhéziót és/vagy nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,05-20 tömeg% fentanilt tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,05-5 tömeg%, előnyösen 0,1-1 tömeg% fentanilt tartalmaz.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fentanil részecskék tömeg alapú átlagos átmérője kisebb, mint 10 μιη.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék átlagos szitaátmérője kisebb, mint 750 μιη, előnyösen 100-600 μΓη.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó egy olyan rideg anyagot tartalmaz, amely komprimáláskor könynyen fragmentálódik.
- 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék 0,1-25 tömeg%, előnyösen 1-15 tömeg% bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot tartalmaznak a teljes készítményre számítva.* W*
- 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot az akril polimerek, cellulóz származékok, nyálkahártya adhéziós tulajdonságokkal rendelkező természetes polimerek és ezek keverékei közül választjuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot a cellulóz-származékok csoportjából, amely az alábbiakból áll: hidroxipropil-metil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, metil-cellulóz, etil-hidroxietilcellulóz, karboximetil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz és módosított cellulózenyv, térhálósító karamellóz; módosított keményítő; karbomerből és származékaiból álló akril polimerek; polietilén-oxid; kitozán; zselatin; nátrium-alginát, pektin, szkleroglükán; xantán gumi; guar gumi; poli-ko(metil-viniléter-maleinsavanhidrid); és ezek keverékei közül választjuk.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászati lag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz finoman diszpergált alakban és a fentanillal alaposan összekeverve.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag mennyisége a készítmény tömegére számítva 0,5-5 %, előnyösen 0,5-3 %.
- 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyagot a nátrium-lauril-szulfát, poliszorbátok, epesav-sók és ezek keverékei közül választjuk.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék egy vízben oldódó, gyógyászatilag elfogadható szénhidrátot és/vagy szervetlen sót tartalmaznak.' · '; **··..· .·> <*·
- 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék egy vagy több anyagot tartalmaznak a mannit, laktóz, kalcium-foszfát és cukor közül.
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék legalább egy gyógyszerkészítmény-szétesést elősegítő anyagot tartalmaznak, amely segíti a fentanil mikrorészecskék diszpergálódását a szublingvális nyálkahártyán.
- 16. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő anyagot a térhálósított polivinil-pirrolidon, karboximetil keményítő, természetes keményítő, mikrokristályos cellulóz, cellulózenyv és ezek keverékei közül választjuk.
- 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő anyag a készítmény 1-10 tömeg%-ának megfelelő mennyiségben van jelen.
- 18. A fentanil vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójának mikrorészecske alakjában történő alkalmazása akut fájdalom szublingvális beadás útján való kezelésére szolgáló, lényegében vízmentes gyógyszerkészítmény előállítására, ahol a mikrorészecskék olyan hordozórészecskék felületéhez tapadnak, amelyek lényegesen nagyobbak, mint a mikrorészecskék és lényegében vízoldhatók, és egy bioadhéziót és/vagy nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag tapad főként a hordozórészecskék felületéhez.A meghatalmazottGÖDÖLLE, KÉKES, MÉSZÁROS & SZADO Szabadalmi és Védjegy Iroda >024 Budapest, Kslctí Károly u. 13/1· Mészáros Enikő «zabedalmi öawM
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803239A SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Composition for the treatment of acute pain |
| PCT/SE1999/001688 WO2000016751A1 (en) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103621A2 true HUP0103621A2 (hu) | 2002-02-28 |
| HUP0103621A3 HUP0103621A3 (en) | 2005-05-30 |
| HU228992B1 HU228992B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=20412701
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103621A HU228992B1 (en) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Sublingual fentanyl composition for the treatment of acute pain |
| HU1300339A HU230688B1 (hu) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Fentanil készítmény akut fájdalom kezelésére |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300339A HU230688B1 (hu) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Fentanil készítmény akut fájdalom kezelésére |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6759059B1 (hu) |
| EP (1) | EP1115384B1 (hu) |
| JP (2) | JP2002526440A (hu) |
| KR (1) | KR100760531B1 (hu) |
| CN (1) | CN1170524C (hu) |
| AT (1) | ATE247950T1 (hu) |
| AU (1) | AU764473B2 (hu) |
| BG (1) | BG65363B1 (hu) |
| BR (1) | BR9913948B1 (hu) |
| CA (1) | CA2345064C (hu) |
| CZ (1) | CZ301562B6 (hu) |
| DE (1) | DE69910803T2 (hu) |
| DK (1) | DK1115384T3 (hu) |
| EE (1) | EE200100176A (hu) |
| ES (1) | ES2207295T3 (hu) |
| HU (2) | HU228992B1 (hu) |
| IL (2) | IL142126A0 (hu) |
| NO (1) | NO332228B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ510646A (hu) |
| PL (1) | PL197078B1 (hu) |
| PT (1) | PT1115384E (hu) |
| RU (1) | RU2232580C2 (hu) |
| SE (1) | SE9803239D0 (hu) |
| SK (1) | SK283503B6 (hu) |
| TR (1) | TR200100812T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000016751A1 (hu) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030091629A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
| US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| CN102716101A (zh) | 1999-10-29 | 2012-10-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| IT1318618B1 (it) * | 2000-07-10 | 2003-08-27 | A C R Applied Coating Res S A | Microsfere bioadesive a rilascio rapido per la somministrazionesublinguale di principi attivi. |
| ES2302742T5 (es) | 2000-07-31 | 2011-10-10 | Nycomed Danmark Aps | Pulverizador nasal para suministrar una composición farmacéutica. |
| CN100518827C (zh) | 2000-10-30 | 2009-07-29 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| WO2003002071A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Lewandowski Leon J | Individualized addiction cessation therapy |
| FR2827517B1 (fr) | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| DE60219124T2 (de) * | 2001-11-16 | 2008-01-31 | Randox Laboratories Ltd., Crumlin | Verfahren und Kit zum Nachweis, oder zum Quantifizieren von, Metaboliten von Fentanyl und Metaboliten von Fentanyl Analoga |
| GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CN100581586C (zh) * | 2003-01-31 | 2010-01-20 | 奥雷克索公司 | 一种快速起效的药物组合物 |
| KR20050115276A (ko) * | 2003-03-11 | 2005-12-07 | 아라키스 리미티드 | 신규한 조성물 |
| JP5137286B2 (ja) * | 2003-06-10 | 2013-02-06 | 帝國製薬株式会社 | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 |
| GB0315632D0 (en) | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| WO2005065318A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral opiate dosage form |
| US7858121B2 (en) * | 2003-12-31 | 2010-12-28 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl |
| WO2005065319A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
| KR20070030178A (ko) * | 2004-02-17 | 2007-03-15 | 트랜스오랄 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의사용 방법 |
| GB0423800D0 (en) * | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| EP1863456A1 (en) * | 2005-03-28 | 2007-12-12 | Orexo AB | New pharmaceutical compositions useful in the treatment of pain |
| CA2609330A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| CA2629046C (en) * | 2005-12-13 | 2014-04-08 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
| US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| CN101495080B (zh) * | 2006-01-06 | 2013-10-23 | 阿塞尔Rx制药有限公司 | 药物存储及发放装置以及包括该装置的系统 |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
| US9066847B2 (en) * | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| ES2535233T3 (es) * | 2006-01-25 | 2015-05-06 | Insys Therapeutics, Inc. | Pulverización de fentanilo sublingual |
| EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
| SI2054031T1 (sl) | 2006-07-21 | 2016-09-30 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20080090874A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-04-17 | Messina John C Jr | Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain |
| FR2907680B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2012-12-28 | Scras | Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux |
| US8470361B2 (en) * | 2006-12-04 | 2013-06-25 | Orexo Ab | Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids |
| CA2677281C (en) | 2007-02-09 | 2019-10-29 | Durect Corporation | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone |
| US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| WO2008133952A2 (en) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Cephalon, Inc. | Transmucosal treatment with fentanyl in patients with mucositis |
| US20100184785A1 (en) * | 2007-06-06 | 2010-07-22 | Basf Se | Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges |
| CA2698749C (en) | 2007-08-02 | 2017-05-23 | Insys Therapeutics Inc. | Sublingual fentanyl spray |
| US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| EP2295046B1 (de) * | 2009-09-14 | 2012-12-19 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| ES2569925T3 (es) | 2009-09-30 | 2016-05-13 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Métodos y composiciones de disuasión del abuso |
| US12186426B2 (en) | 2009-10-30 | 2025-01-07 | Ix Biopharma Ltd. | Solid dosage form |
| EP2493457B1 (en) | 2009-10-30 | 2017-08-09 | IX Biopharma Ltd | Fast dissolving solid dosage form |
| CA2798702A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cima Labs Inc. | Alcoholresistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms |
| US20120183580A1 (en) * | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Theralpha | Analgesic Composition for Transbuccal Administration |
| CA2845634C (en) | 2011-08-18 | 2021-07-13 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
| SI2915525T1 (sl) | 2011-09-19 | 2022-01-31 | Orexo Ab | Sublingvalne tablete, odporne proti zlorabi, ki vsebujejo buprenorfin in nalokson |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
| DE102012006396A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-02 | Willy Rüsch GmbH | Tracheostomietubus |
| WO2013164620A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Orexo Ab | New alfentanil composition for the treatment of acute pain |
| CN108743549B (zh) | 2012-11-30 | 2024-08-06 | 阿库拉制药公司 | 活性药物成分的自调节释放 |
| WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
| CN105007904A (zh) * | 2014-02-07 | 2015-10-28 | 科学实验室药物公司 | 全天然无毒舌下药物递送系统 |
| WO2016086095A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Patches, methods for forming and testing pharmaceutical agent delivery patches |
| WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
| US11324707B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-05-10 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
| SE8800080L (sv) * | 1988-01-13 | 1989-07-14 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| SE8904298D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Astra Ab | New compounds |
| JP3836566B2 (ja) * | 1996-05-13 | 2006-10-25 | 久光製薬株式会社 | フェンタニル含有経皮投与テープ製剤 |
| JP3943724B2 (ja) * | 1998-07-31 | 2007-07-11 | 東光薬品工業株式会社 | フェンタニル含有経皮投与マトリックス型貼付剤 |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
-
1998
- 1998-09-24 SE SE9803239A patent/SE9803239D0/xx unknown
-
1999
- 1999-09-24 CZ CZ20011030A patent/CZ301562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 DK DK99952868T patent/DK1115384T3/da active
- 1999-09-24 HU HU0103621A patent/HU228992B1/hu unknown
- 1999-09-24 CA CA002345064A patent/CA2345064C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 RU RU2001111026/15A patent/RU2232580C2/ru active
- 1999-09-24 BR BRPI9913948-0A patent/BR9913948B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 AU AU64928/99A patent/AU764473B2/en not_active Expired
- 1999-09-24 CN CNB998136220A patent/CN1170524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-24 AT AT99952868T patent/ATE247950T1/de active
- 1999-09-24 DE DE69910803T patent/DE69910803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 SK SK401-2001A patent/SK283503B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 JP JP2000573712A patent/JP2002526440A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-24 PL PL347467A patent/PL197078B1/pl unknown
- 1999-09-24 IL IL14212699A patent/IL142126A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-24 HU HU1300339A patent/HU230688B1/hu unknown
- 1999-09-24 NZ NZ510646A patent/NZ510646A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 PT PT99952868T patent/PT1115384E/pt unknown
- 1999-09-24 US US09/787,887 patent/US6759059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 EP EP99952868A patent/EP1115384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 WO PCT/SE1999/001688 patent/WO2000016751A1/en not_active Ceased
- 1999-09-24 KR KR1020017003714A patent/KR100760531B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 EE EEP200100176A patent/EE200100176A/xx unknown
- 1999-09-24 TR TR2001/00812T patent/TR200100812T2/xx unknown
- 1999-09-24 ES ES99952868T patent/ES2207295T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-20 IL IL142126A patent/IL142126A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 NO NO20011502A patent/NO332228B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105380A patent/BG65363B1/bg unknown
-
2004
- 2004-06-04 JP JP2004167572A patent/JP4478512B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0103621A2 (hu) | Fentanilkészítmény akut fájdalom kezelésére | |
| EP2805716B1 (en) | A pharmaceutical composition comprising buprenorphine having a rapid action | |
| HK1203144B (en) | A pharmaceutical composition comprising buprenorphine having a rapid action | |
| MXPA01003063A (en) | Fentanyl composition for the treatment of acute pain | |
| HK1148457B (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of insomnia by sublingual administration | |
| HK1091722B (en) | Pharmaceutical composition for sublingual administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: OREXO AB, SE Free format text: FORMER OWNER(S): DIABACT AB, SE |