[go: up one dir, main page]

HUP0101437A2 - Elnyújtott hatóanyag-kibocsátási formájú orális gyógyszerkészítmény - Google Patents

Elnyújtott hatóanyag-kibocsátási formájú orális gyógyszerkészítmény Download PDF

Info

Publication number
HUP0101437A2
HUP0101437A2 HU0101437A HUP0101437A HUP0101437A2 HU P0101437 A2 HUP0101437 A2 HU P0101437A2 HU 0101437 A HU0101437 A HU 0101437A HU P0101437 A HUP0101437 A HU P0101437A HU P0101437 A2 HUP0101437 A2 HU P0101437A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dosage form
atpase inhibitor
core material
raz
matrix
Prior art date
Application number
HU0101437A
Other languages
English (en)
Inventor
Per-Gunnar Karehill
Per Johan Lundberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, filed Critical Astrazeneca Ab,
Publication of HUP0101437A2 publication Critical patent/HUP0101437A2/hu
Publication of HUP0101437A3 publication Critical patent/HUP0101437A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát egy H+,K+-ATPáz inhibitor bélben oldódó bevonattalellátott, elnyújtott hatóanyag-kibocsátású dozírozási formája képezi,amely a H+,K+-ATPáz inhibitor elnyújtott plazma koncentrációjátbiztosítja. Az elnyújtott plazmaszintet olyan gyógyszerkészítménnyelbiztosítják, amely egy hidrofil vagy hidrofób mátrix maganyagot és aH+, K+-ATPáz inhibitort vagy alkalikus sóját és adott esetben enyhénlúgos körülményeket biztosító gyógyszerészetileg elfogadhatósegédanyagokat tartalmaz. Ó

Description

S£^· KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY. . ,. ...... :yp.ssi® Szabadalmi Iroda * !'*>·'···'· **
H-1062 Budapest, ,\ndrássy út 113
Telefon: 34-24-95Ü, Fax: 34-24-323
Elnyújtott hatóanyagkibocsátási formájú orális gyógyszerkészítmény
A találmány tárgyát új, gyógyszerészeti dozirozási formák képezik, amelyek egy protonpumpa inhibitort, vagyis H+,K+-ATPáz inhibitort tartalmaznak. Az új dozirozási formák gyomorban oldódó bevonattal ellátott készítmények, amelyek biztosítják a H+,K+-ATPáz inhibitor elnyújtott és folyamatos kibocsátását a vékony- és/vagy vastagbélben így hozva létre az elnyújtott plazmaszintet. A készítmények egy hidrofil vagy hidrofób mátrixot foglalnak magukban, amely a H+,K+-ATPáz inhibitor elnyújtott kibocsátását eredményezi, előnyösen minimum 2 és maximum 12 órán át. Ezen túlmenően, a találmány tárgyát képezi az ilyen elnyújtott hatóanyagkibocsátású gyógyszerkészítmények gyártása, valamint azok alkalmazása a gyógyászatban.
Savlabil H+,K+-ATPáz inhibitorok, más néven gyomor protonpumpa inhibitorok például a következő generikus neveken ismert vegyületek: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol és leminoprazol. Ezen vegyületek némelyikét ismertetik az EP-A1-0005129, EP-A1124496, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 és a GB 2163747 számú szabadalmi iratokban.
Ezek a gyógyszerészeti hatóanyagok hasznosak a gyomorsavelválasztás gátlásában emlősöknél, ideértve az embert, olymódon, hogy szabályozzák a gyomorsavelválasztást a savkiválasztási út végső lépésénél, és így csökkentik az alapvető és a stimulált gyomorsavelválasztást tekintet nélkül a stimulálásra. Általánosabb értelemben ezek alkalmazhatók a gyomorsavval kapcsolatos betegségek megakadályozására és kezelésére emlősöknél és ember2 > ........ r nél, ideértve a visszaáramlásos nyelőcső gyulladást, gyomorhurutot, a duodénum gyulladását, a gyomorfekélyt, a duodénum fekélyét és a Zollinger-Ellison szindrómát. Továbbá, ezek alkalmazhatók egyéb gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére, ahol kívánatos a gyomorsav gátló hatás, például az NSAID (nem-szteroid gyulladásgátló) kezelés alatt álló betegeknél, a nemfekélyes emésztési zavarban szenvedő betegeknél és azoknál, akik szimptomatikus gyomor-nyelőcsövi visszaáramlásos betegségben (GÓRD) szenvednek. A készítmények alkalmazhatók az intenzív kezelés alatt álló betegeknél, az akut felső gasztrointesztinális vérzésben szenvedőknél, műtét előtt és után, hogy megakadályozzuk a gyomorsav belégzését, valamint, hogy megelőzzük és kezeljük a stressz okozta fekélyesedést. Továbbá, ezek a készítmények hasznosak lehetnek a psoriasis kezelésében, valamint a Helicobacter okozta fertőzések és az ezekkel kapcsolatos betegségek kezelésében.
A gyomorsavelválasztás terápiás szabályozása alapvető fontosságú mindezen betegségeknél, de még nem teljesen ismert az optimális klinikai hatáshoz szükséges sav-gátlás mértéke és időtartama .
Bejelentő azt javasolta a WO 97/48380 számú szabadalmi iratban (amelyet 1997. december 24-én tettek közzé, vagyis a jelen szabadalom elsőbbsége után), hogy az a beadási rendszer, amely 2-12 órán át ad elnyújtott vérplazma szinteket (a számos módszer bármelyikével), a proton—pumpák nagyobb hányadának a gátlását fogja eredményezni. így, az elnyújtott vérplazma szintnek hatékonyabban kell gátolnia a savelválasztást, ami viszont tökélete70.551/RAZ sebb hatást nyújt a GORD kezelésében, a gyomorfekély gyorsabb gyógyulását teszi lehetővé, és tökéletesebben írtja ki a H. pylorit. A találmány olyan gyógyszerészeti dozírozási formákat nyújt, amelyek létrehozzák ezeket az elnyújtott plazma-szinteket a gyógyszerhatóanyag elnyújtott kibocsátása révén.
Egy gyógyszerészeti beadási formát, amely omeprazolt vagy bármilyen már protonpumpa inhibitort tartalmaz, úgy lehet a legjobban megvédeni a savas gyomornedvvel történő érintkezéstől, ha azt bélben oldódó bevonati réteggel látjuk el. AZ USP 4,786,505 és USP 4,853,230 számú szabadalmi iratokban ilyen bélben oldódó bevonattal ellátott készítményeket írnak le. Ezeknek a készítményeknek van egy magja, amely a gyógyszerhatóanyag lúgos sójából áll, vagy olyan magjuk van, amely a gyógyszerhatóanyagot egy lúgosán reagáló vegyülettel együtt tartalmazza, a mag egy vízoldható vagy vízben gyorsan széteső réteggel és azután egy gyomorban oldódó réteggel van bevonva. A WO 96/01623 és WO 96/01624 számú szabadalmi iratok leírják az omeprazol és más, protonpumpa inhibitorok tablettázott dozírozási formáit, amelyeknél a bélben oldódó bevonati réteggel ellátott szemcséket egy többszörös egységű, tablettázott dozírozási formába préselték. Lényeges ezeknél a tablettázott készítményeknél, hogy a bélben oldódó bevonati réteg ellen tudjon állni a préselési erőknek. Ezeknek, a bejelentő által korábban leírt készítményeknek egyike sem tette lehetővé a gyógyszerhatóanyag elnyújtott kibocsátását, amely elnyújtott vérplazma szintet eredményezne.
A WO 97/02020 számú szabadalmi irat leír egy dozírozási formát a pantoprazol és egy antibiotikum számára, amely dozírozási 70.551/RAZ formának van egy közbenső rétegként elhelyezett, kibocsátást lassító membránja. A fent nevezett membrán magában foglal egy vízben oldhatatlan, filmképző anyagot, amely fontos jellemzője a dozírozási formának. A WO 97/02021 számú szabadalmi irat leírja ugyanezen típusú dozírozási formát egy reverzibilis protonpumpa inhibitorra, egy antibiotikummal kombinálva.
Egyszerűbb módja az elnyújtott hatóanyagkibocsátású dozírozási formák gyártásának, szemben egy féligáteresztő membrán alkalmazásával, hogy egy mátrix egységet magában foglaló dozírozási formát készítünk. Néhány előnye az ilyen mátrixoknak például az, hogy könnyebbek a feldolgozási eljárások, főleg egy közös granuláló és tablettázó berendezés alkalmazása, és néha az oldószer kezelése is, valamint megtakarítás mutatkozik az energia felhasználásban és a gyártási időben, stb.
A hidrofil mátrix tabletták alkalmazását mint az elnyújtott hatóanyagkibocsátás alapelvét először a korai 60-as években írták le, például az USP 3,065,143 számú szabadalmi iratban. Az elnyújtott kibocsátáshoz szolgáló hidrofób mátrix tabletta alapelve is a 60-as évekből származik, például a kinidin szemcsék (dureles) piacon voltak 1963-ban.
A korábbiakban már leírták a különböző gyógyszerhatóanyagokat tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású dozírozási formákat. Ezen mátrix dozírozási formák egyike sem alkalmas azonban egy H+,K+-ATPáz inhibitorhoz.
A szakirodalomban leírtak néhány elnyújtott kibocsátású, hidrofil mátrix dozírozási formát, például a Journal of Pharmaceutical Sciences, 84, No. 3,(1995. márc.)-ban, amelyben Kim leír
70.551/RAZ teofillint vagy diltiazem-hidrokloridot tartalmazó dozírozási formákat. Az USP 5,273,758 számú szabadalmi irat leír például clemastin-fumarátot tartalmazó dozírozási formákat. Az EP 0249587 számú szabadalmi irat tárgyal felodipin készítményeket. Franz és munkatársai benzodiazepin származékokat tartalmazó dozírozási formákat írnak le a Journal of Controlled Release, 5^, 159-72, (1987)-ben. Elnyújtott kibocsátású, hidrofób mátrixot tartalmazó dozírozási formákat írtak le például Romero és munkatársai az International Journal of Pharmacy, 73, 239-48, (1991)-ben.
Ugyancsak leírtak egy további bevonati réteggel ellátott, elnyújtott hatóanyagkibocsátású tablettákat, például Sangalli és munkatársai az International Journal of Pharmaceutics, 91, 151-6 (1993)-ban. A példaként említett gyógyszerhatóanyagok a metoprolol-tartarát és a benfluorex. A leírt dozírozási formának van egy áthatolhatatlan bevonata, amelyet perforálnak, hogy egy lyukat készítsenek a tabletta közepén, induló felületet hozva létre a belső mag feloldódásához, vagyis az aktív gyógyszerhatóanyag kioldódásához.
Egy meglehetően bonyolult dozírozási formát írtak le az USP 5,178,867 számú szabadalmi iratban. A dozírozási formáknak volt egy gyógyszerhatóanyagból álló magjuk, amely magot félig áteresztő fallal vonták be (fenntartva annak fizikai integritását a dozírozási forma élettartama alatt), ebbe legalább egy lyukat fúrtak, amely a feloldott gyógyszerhatóanyag kijárati nyílásaként szolgált. Azt is megemlítették, hogy egy bélben oldódó bevonati réteget lehet alkalmazni a gyógyszerhatóanyag gyomorban történő kibocsátásának korlátozására és a hatóanyag kibo70.551/RAZ
csátás biztosítására a vékonybélben. Ennek a dozírozási formának a gyártása sokkal bonyolultabb, mint egy mátrix egységé. Nincsen részletes leírás egy protonpumpa inhibitor vegyületet tartalmazó, elkészített dozírozási formáról, és az ilyen dozírozási forma teszteléséről annak bizonyítására, hogy savas gyomornedv nem hatol keresztül a félig áteresztő membránon, és hogy a hatóanyag érintetlenül jut el a felszívódás helyére.
Ezen dozírozási formák egyike sem biztosít könnyen gyártható mátrix dozírozási formát, amely megvédi a savra érzékeny anyagot, például egy protonpumpa inhibitort, a gyomorban található savas közeggel történő érintkezéskor előforduló lebomlással szemben.
így a találmány tárgyát képezi egy elnyújtott hatóanyagkibocsátási tulajdonságokkal rendelkező, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény, amely egy hidrofil vagy hidrofób mátrixot tartalmaz, ebbe beépítünk egy H+,K+-ATPáz inhibitort vagy annak egyetlen enantiomerjét vagy a H+,K+-ATPáz inhibitornak egy lúgos sóját vagy annak egyik enantiomerjét.
A találmány megoldást nyújt arra a problémára, hogyan készítsünk egyszerűsített módon ilyen elnyújtott kibocsátású dozírozási formákat, amelyek savra érzékeny H+,K+-ATPáz inhibitort, például omeprazolt vagy egy másik protonpumpa inhibitort tartalmaznak. Fennáll az a specifikus probléma, hogy a találmány szerinti gyógyszerészeti dozírozási formáknak teljesíteniük kell bizonyos követelményeket az US Pharmacopoea 23-ban specifikált, bélben oldódó bevonatú gyártmányok gyomorsavval szembeni ellenállásával kapcsolatban. így a dozírozási formát egy bélben oldódó bevonat70.551/RAZ
tál kell megvédeni, hogy biztosítsuk az érintetlen gyógyszerhatóanyagnak a megfelelő helyre való eljutását a gasztrointesztinális csatornában, ahol az felszívódhat.
A találmány szerint az elnyújtott plazmaszintet a bélben oldódó dozírozási forma napi egyszeri beadása biztosítja, amely a protonpumpa inhibitort egy elnyújtott időszak, előnyösen minimum 2 óra és maximum 12 óra alatt bocsátja ki. így a teljes dózis 2 órán vagy maximum 12 órán belül áll majd rendelkezésre. Az omeprazol és hasonló hatóanyagok terápiás hatását tökéletesíteni lehet egy elnyújtott plazmaszint biztosításával és egy ilyen dozírozási forma napi egyszeri beadásával.
Az itt ismertetett elnyújtott hatóanyagkibocsátású készítmények a beteg jobb együttműködését váltják ki egy olyan kezelési rendszerben, amely két vagy több egységdózis egymást követő beadásából áll egy nap alatt.
A találmány szerinti elnyújtott hatóanyagkibocsátást adó dozírozási formák a bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták egységei. Más módszer szerint, az egységek bélben oldódó bevonatú szemcsék, amelyek kapszulába vannak töltve vagy tabletta segédanyagokkal együtt egy többszörös egységű, tablettázott dozírozási formába vannak préselve.
Az egyedi egységek, vagyis tabletták vagy szemcsék összeállíthatók
- egy mag-anyagból, adott esetben rétegezve egy magon/gömbön, a mag—anyag hidrofil vagy hidrofób mátrixból áll, amely tartalmazza a gyógyszerhatóanyagot és adott esetben a gyógyszerészeti— leg elfogadható segédanyagokat, és
70.551/RAZ , ··»· ‘·~ϊ .
- egy szabadon választható burkoló és elválasztó rétegből, és végül
- egy bélben oldódó bevonati rétegből.
A mag-anyag
Az egységekhez, vagyis a tablettákhoz vagy az egyedi szemcsékhez szolgáló mag-anyagot különböző elvek szerint lehet kialakítani. A mag-anyag lehet homogén vagy heterogén.
1/ Homogén mag-anyag
Amennyiben a mag-anyag homogén, abban a hatóanyagnak homogén az eloszlása az egész mag-anyagon belül.
A hatóanyagot hidrofil vagy hidrofób mátrixot képező anyagokkal és adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal keverjük össze. A mag-anyagnak mentesnek kell lennie savas anyagoktól. így, a magban más anyagokkal kombinációban lévő hidrofil vagy hidrofób mátrixnak nem szabad savas reakciót adnia a mag-anyagban, amely ártalmas lehet a savlabil protonpumpa inhibitor vegyületre. A protonpumpa inhibitor vegyület körüli mikro környezetnek a pH-ja előnyösen 7-nél, még előnyösebben 8-nál nem lehet alavsonyabb, amikor víz abszorbeálódik a keverék szemcséire, vagy amikor kis mennyiségben vizet adunk a keverékhez.
A hatóanyag összekeverhető további komponensekkel, hogy előnyös kezelési és feldolgozási tulajdonságokhoz és a hatóanyag alkalmas koncentrációjához jussunk a végső keverékben. Ilyen komponensek lehetnek a kötőanyagok, felületaktív anyagok, kenőanyagok, csúsztatószerek, töltőanyagok, lúgos adalékanyagok vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható alkotórészek, önmagukban vagy keverékekben.
70.551/RAZ , -. • * * * ► *
A fent nevezett mag-anyag előállítható vagy az összekevert alkotórészek közvetlen préselésével, vagy az alkotórészek granulálásával és a megszáritott granulátum ezt követő préselésével.
A közvetlen préselésnél az alkotórészeket összekeverik és közönséges tablettázó berendezés alkalmazásával összepréselik.
A szakirodalomban számos alternatívát említenek a granulálási eljárásokra; száraz eljárásokat, amilyen a hengeres tömörítés (Chilsonator) és nedves eljárásokat, amelyeknél granuláló oldatokat használnak fel, kötőanyagok adagolásával vagy anélkül. A nedves eljárások egyik változata az, amikor permet—granulálási végzünk egy fluid ágyban.
A nedves granulálásnál vagy szerves oldószerek, vizes oldatok vagy tiszta víz használható a granuláló oldatok elkészítéséhez. A hidrofil mátrixként használt egyes anyagoknál azonban az elkészített granulátumok műszaki tulajdonságai jobbak lehetnek, amikor szerves oldószereket, például alkoholokat használunk, ez különösen szemmellátható a (hidroxi-propil)-metil-cellulózoknál.
A hidrofób mátrix komponensek granulálásánál is előnyös, ha alkoholos oldószereket használunk a nedves granulálási eljárásoknál. Ezekben az oldatokban kötőanyagokként az alább felsorolt polimerek közül egy vagy több választható mint mátrix képző polimer .
Mintegy általános elvként a hatóanyagokat a mátrix képző polimerekkel és adott esetben a gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal együtt összekeverjük és granuláljuk. A szárított granulátumokat adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal keverjük össze, és azután szokásos berendezéseket
70.551/RAZ alkalmazva tablettákká préseljük.
A formulázott mag-anyag mérete közelítőleg 2 és 14 mm között, előnyösen 3 és 9 mm között van a tabletta készítésénél, és 0,1 és 4 mm, előnyösen 0,1 és 2 mm között van a szemcse készítésénél .
II/ Heterogén mag-anyag
Más módszer szerint a mag-anyag heterogén lehet egy belső zónával, ami lehet mag vagy gömb, és amely nem tartalmaz hatóanyagot. Ezt a magot vagy gömböt egy hidrofil vagy hidrofób mátrix réteg veszi körül, amely tartalmazza a hatóanyagot, és adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagok vannak beépítve a mátrixba.
A mag vagy gömb lehet oldható vagy oldhatatlan. Adott esetben a magot vagy gömböt (belső zóna) bevonhatjuk egy inert réteggel, hogy sima felületet készítsünk, mielőtt a hatóanyagot és a hidrofil vagy hidrofób mállasztó anyago(ka)t tartalmazó réteget felvinnénk a magra/gömbre.
Az oldhatatlan magok/gömbök tartalmazhatnak különböző oxidokat, cellulózokat, szerves polimereket és egyéb anyagokat, önmagukban vagy keverékekben. A vízoldható magok/gömbök tartalmazhatnak különböző szervetlen sókat, cukrokat és egyéb anyagokat önmagukban vagy keverékekben. A magok mérete közelítőleg 0,1 és 2 mm között változhat. A hatóanyagot tartalmazó mátrixszal bevont magok előállíthatok poros vagy oldat/szuszpenziós bevonással, alkalmazva például granuláló vagy permet-bevonó/rétegező berendezést.
Gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok.
A hidrofil mátrixhoz szolgáló kötőanyagok kiválaszthatók az
70.551/RAZ alább felsorolt hidrofil mállasztó mátrixok, valamint cukrok, polivinil-pirrolidon, keményítők és zselatin közül.
A hidrofób mátrixokhoz szolgáló kötőanyagok kiválaszthatók az alább felsorolt hidrofób mállasztó mátrixok közül.
Az alábbi komponensek között felsorolt adalékanyagok alkalmasak mind hidrofil, mind hidrofób mátrixokhoz.
Alkalmas lúgos adalékanyagok az alábbi anyagok közül választhatók, de a találmány nem korlátozódik csak ezekre, foszforsav, szénsav, citromsav vagy más alkalmas, gyenge szervetlen vagy szerves savak nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy alumínium-só j a; alumínium-hidroxid/nátrium-hidrogén-karbonát koprecipitátuma; az antacid—készítményekben általánosan használt anyagok, mint az alumínium-, kalcium- és magnézium-hidroxid; magnézium-oxid vagy összetett anyagok, mint A12O3.6MgO .C02.12H2O, [Mg6Al2 (OH) 16CO3.4H2O], MgO . A12O3.2SíO2 . nH2O vagy hasonló vegyületek; szerves, pH-pufferok, mint trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, bázikus aminosavak, mint ariginin és sóik vagy egyéb, hasonló, gyógyszerészetileg elfogadható pH- pufferok.
Alkalmas felületaktív anyagok találhatók a gyógyszerészetileg elfogadható, nem-ionos felületaktív anyagok csoportjában, mint a polysorbate 80 vagy ionos felületaktív anyagok, mint például a nátrium-lauril-szülfát.
Kenőanyagok, mint például magnézium-sztearát, nátriumsztearil-fumarát (Pruv™), és cetil-palmitát.
Töltőanyagok, mint például nátrium-alumínium-szilikát, laktóz, kalcium-foszfát és egyebek.
Csúsztatószerek, például talkum és aeroszil.
70.551/RAZ
Szükség esetén antioxidánsok is adagolhatok.
Hatóanyag.
A találmány szerinti, új, elnyújtott hatóanyagkibocsátási formák szempontjából fontos anyagok az
O . II O (1)
Hed—x—s—Het2 általános képletű vegyületek — amely képletben
Hét1 jelentése
vagy
általános képletű csoport;
X jelentése —CH—
RIO vagy
általános képletű csoport; 6 9 a benzimidazol-részben levő N azt jelenti, hogy az R -R csoportokkal szubsztituált gyűrű-szénatomok egyike helyett adott esetben egy szubsztituens nélküli nitrogénatom állhat;
70.551/RAZ
R1, R2 és R3 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, alkil-, adott esetben fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoport, alkil-tio-, alkiloxi—alkiloxi—, dialkil—amino—, piperidino-, morfolino-csoport, halogénatom, fenil- vagy feni1-alkiloxi-csoport;
R4 és R5 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, alkil- és aril-alkil-csoport;
R6' jelentése hidrogén-, halogénatom, trif luor-metil-, alkilvagy alkoxi-csoport;
R6-R9 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, alkil-, alkoxi-csoport, halogénatom, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, oxazolinil-, trifluor-alkil-csoport, vagy a szomszédos R6-R9 csoportok gyűrűszerkezeteket képezhetnek, amelyek tovább szubsztituáltak lehetnek,
R10 jelentése hidrogénatom, vagy R3-mal együtt alkilén-láncot képez;
R11 és R12 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogén-, halogénatom vagy alkilcsoport — alkálikus sóik, enantiomereik vagy az egyik enantiomer alkálikus sój a.
Az (I) általános képletű különösen érdekes vegyületekre példák az alábbiak:
70.551/RAZ
OCH2CF3
Η
OCH2CH2CH2OCH3
70.551/RAZ
A találmány szerinti elnyújtott hatóanyagkibocsátású készítményekben való felhasználásra alkalmas vegyület alkalmazható semleges formában vagy egy alkálikus só formájában, amilyen a Mg2+-,Ca2+-, Na+- vagy K+-só, előnyösek a Mg2+-sók. A vegyületek ugyancsak alkalmazhatók egyedüli enantiomerjeik egyikének vagy egyedüli enantiomerük alkáli sójának formájában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekhez alkalmas előnyös vegyületek az omeprazol, az omeprazol egy magnézium-sója vagy az omeprazol (-)-enantiomerjének egy magnézium-sója. Az omeprazolt és a rokon vegyületeket, valamint előállításukat leírják az EP 5129, EP 124 495, WO 95/01977, WO 94/27988 számú szabadalmi iratokban, amelyeket teljes egészében hivatkozásként tekintünk.
70.551/RAZ
A fenti vegyületek érzékenyek a lebomlásra/átalakulásra savas vagy semleges közegekben. Általában savasan reagáló vegyületek katalizálják a bomlást, és lúgosán reagáló vegyületekkel stabilizáljuk a hatóanyagokat. A szakirodalomban, például az USP 4,853,230, WO 95/01783 és WO 96/001623 számú szabadalmi iratokban leírtak különböző, omeprazolt valamint más protonpumpa inhibitorokat tartalmazó és különféle, bélben oldódó bevonattal ellátott készítményeket. Különösen az utóbbi ír le alternatív gyártási eljárásokat a bélben oldódó bevonattal ellátott szemcsékre, amelyek omeprazolt és hasonló vegyületeket tartalmaznak. Ezeket a szabadalmakat teljes egészükben hivatkozásként tekintjük.
Hidrofil mátrix.
A hatóanyag, vagyis a gyógyszerhatóanyag bele van ágyazva egy hidrofil polimerbe, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal együtt. Alkalmas hidrofil polimer például a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, etil-(hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz, poli(etilén-oxid)-ok, poli(vinil-alkohol)-ok, tragakant és xantán. Ezek a polimerek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással keverve.
A hidrofil polimer mennyisége a mátrixban előnyösen 15—80% (az egységnyi tömegre számítva), és a hidrofil polimer(eke)t a fent említettek közül választjuk ki.
Különösen előnyös polimerek a hidrofil mátrixban a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz vagy a poli(etilén-oxid)-ok.
Előnyös segédanyagok a mátrixban a töltőanyagok, amelyek jó műszaki tablettázási tulajdonságokat eredményeznek, ilyen a nátri
70.551/RAZ um-alumínium-szilikát, mannit vagy kalcium-foszfát (Emcompress ™) .
Hidrofób mátrix.
A hatóanyag, vagyis a gyógyszerhatóanyag bele van ágyazva egy hidrofób mátrixba, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal együtt. A hidrofób mátrix tartalmaz egy hidrofóbizáló szert és/vagy egy hidrofób polimert. Alkalmas anyag a hidrofób mátrixhoz például egy hidrofóbizáló szer, amilyen a cetanol, cetosztearil-alkohol, cetil-palmitát, viaszok, például karnaubaviasz, paraffin, magnézium-sztearát, nátrium-lauril-fumarát és közepes vagy hosszú szénláncú glicerin-észterek, önmagukban vagy bármilyen keverékben. Példák a hidrofób polimerekre a poli(vinil-klorid), etil-cellulóz, poli(vinil-acetát) és akrilsav kopolimerek, mint az Eudragith ™ RS és RL. A polimerek alkalmazhatók önmagukban vagy keverékekként.
A hidrofób mátrixhoz vagy hidrofil vagy hidrofób polimerek alkalmazhatók kötőanyagként.
Fontos, hogy a mátrix tartalmazzon legalább egy olyan komponenst, amely oldódik olyan közegekben mint a bélnedvek. Ez a komponens feloldódik, és egy porózus hálózatot hagy vissza, amely nyitott az oldó folyadékok és a feloldott gyógyszerhatóanyag áthatolására. Ilyen oldódó komponens lehet maga a gyógyszerhatóanyag vagy egy oldódó komponens, például cukor. Előnyösen az oldódó komponens nem kevesebb, mint 2% (tömeg/tömeg) mennyiségben van jelen (az egységnyi tömegre számítva) és elérheti a 60%-ot.
Előnyös, ha a mátrix nem kevesebb, mint 10%-ot (tömeg/tömeg) (az egységnyi tömegre számítva) és legfeljebb 80%-ot tartalmaz a
70.551/RAZ hidrofóbizáló szerből vagy egy hidrofób polimerből (fentebb mindkettőt leírtuk) vagy bármilyen kombinációjukból.
Egy másik előnyös mátrix adalékanyagként tartalmaz egy alig vagy kevéssé oldódó komponenst. Ilyen komponensként adagolható az alábbiak bármelyike: nátrium-alumínium-szilikát, kalcium-foszfát, aerosil, titán-dioxid, magnézium-karbonátok vagy egyéb semleges vagy alkálikus vegyületek, amelyek alig vagy kevéssé oldódnak, különös tekintettel a vízoldhatóságra. Az alig oldható kifejezést a European Pharmacopoeia-val (3. kiadás) összhangban definiáljuk, ami az Általános megjegyzések fejezetben található. Egy ilyen mátrix 10-80%-ot (tömeg/tömeg) (az egységnyi tömegre számítva) tartalmaz a hidrofóbizáló szerből vagy a hidrofób polimerből vagy bármilyen kombinációjukból, 10-60%-nyi alig vagy kevéssé oldódó komponenssel együtt. Ilyen komponensként különösen előnyös a nátrium-alumínium-szilikát.
A végső kioldódási profil néha szabályozható a hidrofób mátrix egység rövid ideig tartó hőkezelésével, hogy elérjük a hidrofóbizáló szerek lágyulási vagy afölötti hőmérsékletét. Ezt a kezelést legalkalmasabban a bélben oldódó bevonat felvitele után lehet elvégezni.
Bélben oldódó bevonati réteg(ek) és elválasztó réteg (ek).
Mielőtt felvinnénk egy bélben oldódó réteget a mag-anyagra, a szemcsét vagy tablettát adott esetben be lehet burkolni egy vagy több elválasztó réteggel, amely gyógyszerészeti segédanyagokat, adott esetben lúgos vegyületeket tartalmaz, mint amilyenek például a pH-pufferok. Ez az elválasztó réteg elválasztja a szemcsékben vagy tablettákban lévő hatóanyagot a külső, bélben oldó
70.551/RAZ dó bevonati rétegtől.
Ezt az elválasztó réteget fel lehet vinni bevonásos vagy rétegező eljárásokkal az arra alkalmas berendezésekben, mint amilyen a bevonó üst, bevonó granulátor, centrifugális granulátor egy fluidágyas készülékben (ideértve a Wuster-tipusút), vizet és/vagy szerves oldószereket alkalmazva a bevonási eljárásnál. Alternatívaként a rétege(ke)t fel lehet vinni por-bevonási vagy préselő-bevonási eljárásokkal.
Az elválasztó rétegekhez alkalmas anyagok gyógyszerészetileg elfogadható vegyületek, például cukor, poli (etilén-glikol), poli-vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), poli(vinil-acetát), (hidroxi-propil)-cellulóz, metil—cellulóz, etil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium és egyebek, önmagukban vagy keverékekben alkalmazva. Az elválasztó réteget tartalmazhatnak adalékanyagokat is, például lágyítókat, pigmenteket, töltőanyagokat, tapadásgátló és antisztatikus szereket, például magnézium-sztearátot titán-dioxidot, talkumot, pH-pufferokat és más adalékanyagokat.
Amikor az adott esetben alkalmazott elválasztó réteget felvisszük a szemcsékre vagy tablettákra, az váltakozó vastagságban alakulhat ki. Az adott esetben alkalmazott elválasztó réteg maximális vastagságát normális körülmények között csak az eljárás körülményei korlátozzák. Az elválasztó réteg szolgálhat diffúziós gátként és kifejtheti hatását mint egy pH-t pufferoló zóna. Adott esetben az elválasztó réteg javíthatja a dozírozási forma hatóanyagának kémiai stabilitását és/vagy fizikai tulajdonságait.
Végül az egységeket, vagyis tablettákat vagy szemcséket be
70.551/RAZ vonjuk egy vagy több, bélben oldódó bevonati réteggel, alkalmas bevonási eljárást használva. A bélben oldódó bevonati réteg anyaga diszpergálható vagy feloldható vagy vízben vagy alkalmas szerves oldószerekben. Bélben oldódó bevonati rétegként az alábbiak közül lehet alkalmazni egy vagy több polimert, önmagában vagy kombinálva: metakrilsav, cellulóz-acetát-ftálát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftálát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, polivinil-acetát-ftálát, cellulóz-acetát-trimellitát, (karboxi-metil)-etil-cellulóz, sellak vagy más, alkalmas, bélben oldódó bevonati réteg polimer(ek).
A bélben oldódó bevonati réteg tartalmazhat adalékanyagokat is, így diszpergálószereket, színezőanyagokat, további polimereket, például poli(etil-akrilát)-ot, poli(metil-metakrilát)-ot, tapadásgátló és habosodásgátló szereket. Más vegyületek is adagolhatok, hogy növeljék a film vastagságát, és csökkentsék a savas gyomornedveknek a savval szemben érzékeny anyagba történő diffúzióját. A bélben oldódó bevonati réteg(ek) közelítőleg legalább 10 pm, előnyösen 20 pm vastagságúak. A felvitt, bélben oldódó bevonati rétek(ek) maximális vastagságát normális körülmények között csak a feldolgozási körülmények korlátozzák.
A bélben oldódó bevonati rétegek tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható lágyítókat is, hogy elérjük a kívánt mechanikai tulajdonságokat. Ilyen lágyítók például, de a találmány nem korlátozódik ezekre, a triacetin, citromsav-észterek, ftálsav-észterek, dibutil-szebacát, cetil-alkohol, poli(etilén-glikol)-ok, glicerin-monoészterek, poliszorbátok vagy egyéb lágyítószerek és keverékeik. Előnyösen minden egyes készítményre op
70.551/RAZ timalizáljuk a lágyítószer mennyiségét, a kiválasztott polimer (ek) re, a kiválasztott lágyítószer(ek)re és a fent nevezett polimer(ek) alkalmazott mennyiségére vonatkozóan.
Végső dozírozási fonna
Az bélben oldódó tablettát vagy adott esetben tabletta segédanyagokkal összekevert szemcsét betöltjük a kapszulába, vagy egy többszörös egységű, tablettázott dozírozási formává préseljük. Az elkészített, bélben oldódó tablettákat adott esetben filmképző szer(ek)kel vonjuk be, hogy sima felületűvé tegyük a tablettát és tovább javítsuk a tabletta stabilitását a csomagolás és szállítás alatt. Egy ilyen tabletta bevonati réteg tartalmazhat további adalékanyagokat, így tapadásgátló szereket, színezőanyagokat és pigmenteket vagy más adalékokat, hogy jó külső megjelenésűvé tegyék a tablettát.
A találmány szerinti dozírozási formák alkalmasak orális beadásra. A dózis függ a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától. A dózis változhat az illető beteg korától, testtömegétől és reakciójától. A májbetegségben szenvedő gyermekeknek és betegeknek, valamint a hosszú távú kezelés alatt álló betegeknek általában javára szolgálnak az átlagosnál némileg kisebb dózisok. Más állapotok kezelésénél az átlagosnál nagyobb dózisokat alkalmazunk. A dozírozási formát más dozírozási formákkal kombinációban is lehet alkalmazni, amelyek lehetnek NSAID(ok), mozgékonyságot serkentő szerek, antibakteriális anyagok és/vagy antacidumok.
A protonpumpa inhibitor egységdózisát naponta legalább egyszer adjuk be. Az orális gyógyszerkészítmény minimum 2, maximum
70.551/RAZ . ... ......
• · ·«· · · · · ··· *···· · *♦ #4 *
12, előnyösen minimum 4 és maximum 8 órán át fogja fenntartani a gyógyszerkészítmény elnyújtott hatóanyagkibocsátását. Az ilyen elnyújtott hatóanyagkibocsátású készítmény egészen 500 mg-ot tartalmazhat a hatóanyagból, a dózisok előnyösen 5-100 mg és még előnyösebben 10-80 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Példák
A találmányt részletesebben írják az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
1. példa
Omeprazol-Mg-ot (közelítőleg 20 mg) tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
Az alábbi összetételben készítjük el a tabletta magokhoz szolgáló granulátumot (tömegben számolva): Omeprazol-Mg 45
Poli(etilén-oxid) (molekulatömeg közelítőleg 4000000) 195 Polyox WSR301 etanol 5% (tömeg/tömeg) 97
A porokat egy keverőben összekeverjük, azután egyenletes áramban hozzáadjuk az etanolt. A masszát 50 °C-on szárítjuk egy szárítószekrényben.
Egy oszcilláló malomban történő őrlés után az 1,0 mm-es szitán átjutó granulátumot összekeverjük a tabletta kenőanyaggal, az alábbi összetételben (tömegben számolva): granulátum a tabletta maghoz 235 nátrium-sztearil-fumarát (Pruv) 1.
A keverést egy Kenwood keverőben végezzük, és a keveréket 123 mg átlagos tömegű tablettákká (6 mm átmérő) préseljük, egy egybé70.551/RAZ lyegzős tablettázógépen (Diaf).
A kioldódási sebességet úgy vizsgáljuk, hogy az egyes tablettákat a 2. számú (lapátos) USP kioldódási készüléken analizáljuk, amely egy nyugvó kosárral van ewllátva, és 100 ford/perces sebességgel működik 37 °C-on. A kioldó közeg 6,8 pH-jú foszfátpuffér.
A kapott kibocsátási sebességet (n = 2) az alábbi táblázat mutatj a:
Idő (óra) Kibocsátás
(a dózis !
0,5 4-4
1 7-8
3 20-21
5 31-33
10 59-67
15 84-86
20 95-96
Az elkészített tablettákat tovább lehet feldolgozni a 3. és 4. példa szerint, vagyis egy bélben oldódó bevonatot viszünk fel a tablettára.
2. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 32 mg) tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
A tabletta magokhoz szolgáló granulátumot az alábbi összetétel szerint készítjük (tömegben számolva): S-Omeprazol-Mg-só 300 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 50 cP 80
70.551/RAZ etanol 95% (tömeg/térf)
356 poli(vinil-pirrolidon) K-90
A porokat összekeverjük egy keverőben, azután egyenletes áramban hozzáadjuk az etanolt. A masszát 50 °C-on szárítjuk egy szárítószekrényben.
Egy oszcilláló malomban történő őrlés után az 1,0 mm-es szitán átjutó granulátumot összekeverjük a tabletta kenőanyaggal, az alábbi összetételben (tömegben számolva): granulátum a tabletta maghoz 380 nátrium-sztearil-fumarát (Pruv®) 1.
A keverést egy Kenwood keverőben végezzük, és a keveréket 175 mg átlagos tömegű tablettákká (7 mm átmérő) préseljük egy egybélyegzős tablettázógépen (Diaf).
Az elkészített tablettákat tovább lehet feldolgozni a 3. és 4. példa szerint, vagyis egy bélben oldódó bevonatot viszünk fel a tablettára.
3. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 32 mg) tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletta.
A 2. példából származó tablettákat először bevonjuk egy elválasztó réteggel egy fluidágyas bevonó készülékben, az alábbi összetételű bevonó szuszpenzióval:
Etanol 99,5% (tömeg/térf) 85 tömegrész
Tisztított víz 85 tömegrész (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 6 cP 10 tömegrész Mikronizált talkum 2 tömegrész
70.551/RAZ
összesen 182 tömegrész
200 g tablettát dolgozunk fel, és folytatjuk a bevonást, amíg az átlagos tabletta tömeg eléri a 181 mg-ot.
Az elválasztó réteggel bevont tablettákra felviszünk egy bélben oldódó bevonati réteget ugyanabban a készülékben, amelyet az előző bevonási lépésnél használtunk. Az alábbi összetételű bevonó oldatot alkalmazzuk: (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát (HP-55) 19 tömegrész
Cetanol 1 tömegrész
Aceton 182 tömegrész
Etanol (95% tömeg/térf) 78 tömegrész összesen 280 tömegrész
100 g-ot dolgozunk fel az elválasztó réteggel bevont tablettákból, és a bevonást addig folytatjuk, amíg az átlagos tabletta tömeg eléri a 194 mg-ot.
A tablettákat 0,1 M sósavoldat hatásának tesszük ki 2 órán át. Meghatároztuk, hogy a savval szembeni ellenállás 98%-os.
4. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 32 mg) tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
A 2. példából származó tablettákat közvetlenül bevonjuk egy bélben oldódó bevonati réteggel egy fluidágyas készülékben. Az alábbi összetételű bevonó oldatot alkalmazzuk: (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát (HP-55) 19 tömegrész
Cetanol 1 tömegrész
Aceton 182 tömegrész
70.551/RAZ
Etanol (95% tömeg/térf) 78 tömegrész összesen 280 tömegrész
100 g-ot dolgozunk fel a tablettákból, és a bevonást addig folytatjuk, amíg az átlagos tabletta tömeg eléri a 187 mg-ot.
A tablettákat 0,1 M sósavoldat hatásának tesszük ki 2 órán át. Meghatároztuk, hogy a savval szembeni ellenállás 99%-os.
5. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 45 mg) tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
A tabletta magokhoz szolgáló granulátumot az alábbi összetétel szerint készítjük (tömegben számolva): S-Omeprazol-Mg-só45
Poli(etilén-oxid) (molekulatömeg közelítőleg 4000000)145
Polyox WSR 301 Nátrium-alumínium-szilikát50
Propil-gallát0,1
Etanol 99,5% (tömeg/térf)140
A porokat összekeverjük, és megnedvesítjük etanollal egy keverőben, ezután a masszát 50 °C-on szárítjuk egy szárítószekrényben .
Egy oszcilláló malomban történő őrlés után az 1,0 mm-es szitán átjutó granulátumot összekeverjük a tabletta kenőanyaggal, az alábbi összetételben (tömegben számolva): granulátum a tabletta maghoz 380 nátrium-sztearil-fumarát (Pruv®) 1
Az alkotórészeket összekeverjük, azután a keveréket 241 mg átlag tömegű tablettákká préseljük (10 mm átmérő) egy egybélyeg70.551/RAZ
zős tablettázógépen (Diaf).
A kioldódási sebességet az 1. példánál leírtak szerint vizsgáljuk .
A kapott kibocsátási sebességet (n = 2) az alábbi táblázat mutat j a;
Idő (óra) Kibocsátás
(a dózis %-a)
2 16-16
4 29-29
6 41-42
8 53-54
10 65 — 66
12 76-78
14 88-88
16 95-96
18 100-100
20 109-109*
*/ Megjegyzés: az egész dózis szabaddá vált.
6. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 45 mg) tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
A tabletta magokhoz szolgáló granulátumot az alábbi összetétel szerint készítjük (tömegben számolva);
S-Omeprazol-Mg-só 45
Poli(etilén-oxid) (molekulatömeg közelítőleg 4000000) 72,5
Polyox WSR 301
Poli(etilén-oxid) (molekulatömeg közelítőleg 100000) 72,5
70.551/RAZ
Polyox WSR N10
Nátrium-alumínium-szilikát 50
Propil-gallát θ,Ι
Etanol 99,5% (tömeg/térf) 140
A porokat összekeverjük és megnedvesítjük etanollal egy keverőben, ezután a masszát 50 °C-on szárítjuk egy szárítószekrényben .
Egy oszcilláló malomban történő őrlés után az 1,0 mm-es szitán átjutó granulátumot összekeverjük a tabletta kenőanyaggal, az alábbi összetételben (tömegben számolva): granulátum a tabletta maghoz 234 nátrium-sztearil-fumarát (Pruv) 1
Az alkotórészeket összekeverjük, azután a keveréket 241 mg átlag tömegű tablettákká préseljük (10 mm átmérő) egy egybélyegzős tablettázógépen (Diai).
A kioldódási sebességet az 1. példánál leírtak szerint vizs gáljuk .
A kapott kibocsátási sebességet (n = 2) az alábbi táblázat mutatja:
Idő (óra) Kibocsátás (a dózis %-a) 214-14
429-29
644-47
860-65
1073-78
1287-89
70-551/RAZ
99-101
101-102*
101-105* */ Megjegyzés: az egész dózis szabaddá vált.
7. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 45 mg) tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
A tabletta magokhoz szolgáló granulátumot az alábbi összetétel szerint készítjük (tömegben számolva);
S-Omeprazol-Mg-só45
Poli(etilén-oxid) (molekulatömeg közelítőleg 100000), 145
Polyox WSR N10
Nátrium-aluminium-szilikát50
Propil-gallát0,1
Etanol 99,5% (tömeg/térf)140
A porokat összekeverjük, és megnedvesítjük etanollal egy keverőben, ezután a masszát 50 °C-on szárítjuk egy szárítószekrény ben .
Egy oszcilláló malomban történő őrlés után az 1,0 mm-es szitán átjutó granulátumot összekeverjük a tabletta kenőanyaggal, az alábbi összetételben (tömegben számolva): granulátum a tabletta maghoz 229 nátrium-sztearil-fumarát (Pruv) 1
Az alkotórészeket összekeverjük, azután a keveréket 241 mg átlag tömegű tablettákká préseljük (10 mm átmérő) egy egybélyegzős tablettázógépen (Diai).
A kioldódási sebességet az 1. példánál leírtak szerint vizs70.551/RAZ gáljuk.
A kapott kibocsátási sebességet (n=2) az alábbi táblázat mutatja:
Idő (óra)
Kibocsátás (a dózis %-a)
67-68
107-110*
107-111* */ Megjegyzés: az egész dózis szabaddá vált.
8. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 45 mg) tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
A tabletta magokhoz szolgáló granulátumot az alábbi összetétel szerint készítjük (tömegben számolva);
S-Omeprazol-Mg-só (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 50 cps
Poli(vinil-pirrolidon) K-90
Etanol 99,5% (tömeg/térf)
300
400
A poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP) feloldjuk az alkoholban. A másik két alkotórészt összekeverjük, és azután egy keverőben megnedvesítjük a PVP-oldattal. A kapott masszát azután 50 °C-on szárítjuk egy szárítószekrényben.
Egy oszcilláló malomban történő őrlés után az 1,0 mm-es szitán átjutó granulátumot összekeverjük a tabletta kenőanyaggal, az alábbi összetételben (tömegben számolva): granulátum a tabletta maghoz 412 nátrium-sztearil-fumarát (Pruv) 4
70.551/RAZ
Az alkotórészeket összekeverjük, azután a keveréket 265 mg átlag tömegű tablettákká préseljük (9 mm átmérő) egy egybélyegzős tablettázógépen (Diaf).
9. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 45 mg) tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
A tabletta magokhoz szolgáló granulátumot az alábbi összetétel szerint készítjük (tömegben számolva);
S-Omeprazol-Mg-só (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 50 cps (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 10000 cps
Poli(vinil-pirrolidon) K-90
Etanol 99,5% (tömeg/térf)
210
400
A poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP) feloldjuk az alkoholban. A többi alkotórészt összekeverjük, és azután egy keverőben megnedvesítjük a PVP—oldattal. A kapott masszát azután 50 °C—on szárítjuk egy szárítószekrényben.
Egy oszcilláló malomban történő őrlés után az 1,0 mm-es szitán átjutó granulátumot összekeverjük a tabletta kenőanyaggal, az alábbi összetételben (tömegben számolva); granulátum a tabletta maghoz 378 nátrium-sztearil-fumarát (Pruv) 4
A keverést egy keverőben végezzük, és a keveréket azután 261 mg átlag tömegű tablettákká préseljük (9 mm átmérő) egy egybélyegzős tablettázógépen (Diaf).
A kioldódási vizsgálatot egy 6,8 pH-jú foszfát-pufferban végeztük az 1. példában leírtak szerint.
70.551/RAZ
A kapott kibocsátási sebességet (n = 6) az alábbi táblázat mutatj a:
Idő (óra) Átlagos (min-max) kibocsátás (a névleges dózis %-a)
1 8(8-8)
2 16 (16-17)
3 26 (25-27)
4 35 (34-36)
6 54 (52-56)
8 72 (70-75)
10 86 (83-91)
12 91 (90-99)
10. példa
S-Omeprazol-magnéziumsót (közelítőleg 45 mg) tartalmazó, elnyújtott hatóanyagkibocsátású mátrix tabletták.
A tabletta magokhoz szolgáló granulátumot az alábbi összeté tel szerint készítjük (tömegben számolva);
S-Omeprazol-Mg-só40
Poli(vinil-alkohol) (molekulatömeg 22000, hidrolízis foka) 97,5-99,5%160
Poli(vinil-pirrolidon) K-9014
Etanol 99,5% (tömeg/térf)49
A poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP) feloldjuk az alkoholban. A többi alkotórészt összekeverjük, és azután egy keverőben megnedvesítjük a PVP-oldattal. A kapott masszát azután 50 °C-on szárít juk egy szárítószekrényben.
70.551/RAZ
Egy oszcilláló malomban történő őrlés után az 1,0 mm-es szitán átjutó granulátumot összekeverjük a tabletta kenőanyaggal, az alábbi összetételben (tömegben számolva):
granulátum a tabletta maghoz 215 nátrium-sztearil-fumarát (Pruv) 2
Az alkotórészeket összekeverjük, és a keveréket azután 310 mg átlag tömegű tablettákká préseljük (9 mm átmérő) egy egybélyegzős tablettázógépen (Diai).
A kioldódási vizsgálatot egy 6,8 pH-jú fosztát-pufferban vé geztük az 1. példában leírtak szerint.
A kapott kibocsátási sebességet (n = 2) az alábbi táblázat mutatj a:
Idő (óra) Átlagos (min-max) kibocsátás (a tablettákban talált dózisra
1 5(5-5)
2 15 (15-15)
4 24 (23-24)
6 31 (30-32)
8 38 (37-39)
10 44 (43-45)
12 50 (49-50)
14 55(55-56)
70.551/RAZ

Claims (23)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. A H+,K+-ATPáz inhibitor bélben oldódó bevonattal ellátott elnyújtott hatóanyagkibocsátású gyógyszerformája, amelyben az adagolási dozirozási forma egy hidrofil mátrix vagy hidrofób mátrix mag-anyagát és a H+,K+-ATPáz inhibitort tartalmazza, és a H+,K+-ATPáz inhibitor egy
    Heti—X—S—Het2 (I) általános képletű vegyület — amely képletben
    Hét1 jelentése
    vagy
    általános képletű csoport;
    általános képletű csoport;
    X jelentése —CH—
    RIO vagy
    70.551/RAZ ► : . :... .· ··;
    általános képletű csoport;
    a benzimidazol-részben levő N azt jelenti, hogy az R6-R9 csoportokkal szubsztituált gyűrű-szénatomok egyike helyett adott esetben egy szubsztituens nélküli nitrogénatom állhat, R1, R2 és R3 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, alkil-, adott esetben fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoport, alkil-tio-, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, piperidino- morfolino-csoport, halogénatom, fenil- vagy fenil-alkoxi-csoport;
    R4 és R5 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, alkil- és aril-alkil-csoport;
    R'6 jelentése hidrogén-, halogénatom, trif luor-metil-, alkilvagy alkoxi-csoport;
    R6-R9 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, alkil-, alkoxi-csoport, halogénatom, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, oxazolinil-, trifluor-alkil-csoport, vagy a szomszédos R6-R9 csoportok gyűrűszerkezeteket képezhetnek, amelyek tovább lehetnek szubsztituálva;
    R10 jelentése hidrogénatom, vagy R3-mal együtt alkilén-láncot képez;
    R11 és R12 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogén-, halogénatom vagy alkilcsoport — és alkalikus sóik, egyik enantiomerük vagy egyik enantiomerük alkalikzus sója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti dozirozási forma, amelyben a H+,K+-ATPáz inhibitor az omeprazol, az omeprazol egy alkalikus sója, az omeprazol (-)-enantiomerje és az omeprazol (-)-enan-
    70.551/RAZ
    tiomerének egy alkalikus sója közül· választott vegyület.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti dozirozási forma, amelyben az alkalikus só magnéziumsó.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti dozirozási forma, amelyben a H+,K+-ATPáz inhibitor a lansoprazol, pentoprazol, alkalikus sóik, egyik enantiomerjük és annak alkalikus sója közül választott vegyület .
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti dozirozási forma, amelyben a mag-anyag egy elválasztó réteggel van bevonva, amely a bélben oldódó bevonati réteg alatt van jelen.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti dozirozási forma, amelyben a mag-anyag további gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmaz.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti dozirozási forma, amelyben a mag-anyag további lúgos adalékanyagokat tartalmaz .
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti dozirozási forma, amelyben a mag-anyag egy H+,K+-ATPáz inhibitorral bevont magot és hidrofil vagy hidrofób mátrixot és adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmaz.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti dozirozási forma, amelyben a mag-anyag egy 7-nél nem kisebb pH-értékű mikrokörnyezetet alkot a H+,K+-ATPáz inhibitor körül.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti dozirozási forma, amelyben hidrofil mátrix egy, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, etil-(hidroxi-etil)-cellulóz, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, nátrium-(kar
    70.551/RAZ boxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz, poli(etilén-oxid)-ok, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol)-ok, tragakant és xantán vagy keverékeik közül választott hidrofil polimert tartalmaz .
  11. 11. A 10. igénypont szerinti dozirozási forma, amelyben a hidrofil mátrix egy töltőanyagot, például nátrium-alumínium-szilikátot is tartalmaz.
  12. 12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti dozirozási forma, amelyben a hidrofób mátrix egy hidrofób polimert és egy hidrofóbizáló szert tartalmaz, és a hidrofóbizáló szer a cetanol, cetosztearil-alkohol, cetil-palmitát, viaszok, így karnaubaviasz, paraffin, magnézium-sztearát, nátrium-sztearil-fumarát és közepes vagy hosszú szénláncú glicerin-észterek vagy keverékeik által alkotott csoportból választott anyag.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti dozirozási forma, amelyben a hidrofób polimer a poli(vinil-klorid) , etil-cellulóz, poli(vinil-acetát) és akrilsav kopolimerek által alkotott csoportból választott anyag.
  14. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti dozirozási forma, amelyben a hidrofób mátrix egy, a nátrium-alumínium-szilikát, kalcium-foszfát, aerosil, titán-dioxid és magnézium-karbonátok közül választott, alig vagy kevéssé oldódó komponenst is tartalmaz.
  15. 15. Eljárás bélben oldódó bevonattal ellátott, egy H+,K+-ATPáz inhibitort és egy hidrofil mátrixot vagy hidrofób mátrixot és adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadott segédanyagot tartalmazó dozirozási forma előállítására, azzal jellemezve, hogy:
    70.551/RAZ
    a) egy mag-anyagot alakítunk ki, amely tartalmazza a H+,K+-ATPáz inhibitort és a hidrofil mátrixot vagy a hidrofób mátrixot és adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadott segédanyagot;
    b) adott esetben egy elválasztó réteget viszünk fel a maganyagra; és
    c) egy bélben oldódó bevonati réteget viszünk fel az a) vagy b) lépésből származó mag-anyagra.
  16. 16. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti dozírozási forma, amely az elnyújtott hatóanyagkibocsátást minimum 2 és maximum 12 órán át tartja fenn.
  17. 17. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti dozírozási forma gyógyászatban való alkalmazásra.
  18. 18. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti orális gyógyszerkészítmények alkalmazása a gyomorsav elválasztást fokozottabban gátló gyógyszer előállítására.
  19. 19. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti orális gyógyszerkészítmények alkalmazása a túlzott gyomorsav elválasztással kapcsolatos gasztrointesztinális rendellenességek kezelésében javított terápiás hatású gyógyszer előállítására.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű H+,K+ATPáz inhibitorok alkalmazása elnyújtott hatóanyagkibocsátású gyógyszerkészítmények előállítására.
  21. 21. Eljárás a gyomorsav elválasztás tökéletesebb gátlására, azzal jellemezve, hogy az ezt igénylő betegnek egy 1-14. igénypontok bármelyike szerinti orális gyógyszerkészítményt adunk be.
  22. 22. Eljárás a terápiás hatás tökéletesítésére a túlzott
    70.551/RAZ * * .Λ'* ’
    gyomorsav elválasztással kapcsolatos gasztrointesztinális rendellenességek kezelésében, azzal jellemezve, hogy az ezt igénylő betegnek egy 1-14. igénypontok bármelyike szerinti orális gyógyszerkészítményt adunk be.
  23. 23. Eljárás egy H+,K+-ATPáz inhibitor elnyújtott plazma szintjének elérésére, azzal jellemezve, hogy az ezt igénylő betegnek egy 1-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt adunk be, amelyből egy H+,K+-ATPáz inhibitor elnyújtott kibocsátással válik szabaddá.
    az S.BG. & K. Nemzetköa
    Szabadalmi Iroda Ujja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax · 34-24-323
    70.551/RAZ
HU0101437A 1997-12-22 1998-12-17 Oral pharmaceutical extended release dosage form HUP0101437A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704869A SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 New pharmaceutical formulaton II
PCT/SE1998/002368 WO1999032091A1 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Oral pharmaceutical extended release dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0101437A2 true HUP0101437A2 (hu) 2001-10-28
HUP0101437A3 HUP0101437A3 (en) 2003-01-28

Family

ID=20409571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0101437A HUP0101437A3 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Oral pharmaceutical extended release dosage form

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6605303B1 (hu)
EP (1) EP1043976B1 (hu)
JP (1) JP4865945B2 (hu)
KR (2) KR100755154B1 (hu)
CN (1) CN1171582C (hu)
AR (1) AR017201A1 (hu)
AT (1) ATE312602T1 (hu)
AU (1) AU759634B2 (hu)
BG (1) BG65028B1 (hu)
BR (1) BR9814378A (hu)
CA (1) CA2315261C (hu)
CY (1) CY1106072T1 (hu)
CZ (1) CZ299228B6 (hu)
DE (1) DE69832816T2 (hu)
DK (1) DK1043976T3 (hu)
DZ (1) DZ2685A1 (hu)
EE (1) EE04901B1 (hu)
ES (1) ES2252875T3 (hu)
HR (1) HRP20000380B1 (hu)
HU (1) HUP0101437A3 (hu)
IL (2) IL136827A0 (hu)
IS (1) IS5524A (hu)
MA (1) MA26576A1 (hu)
MY (1) MY126555A (hu)
NO (1) NO20003218L (hu)
NZ (1) NZ505127A (hu)
PL (1) PL193776B1 (hu)
RU (1) RU2214232C2 (hu)
SA (1) SA99191077B1 (hu)
SE (1) SE9704869D0 (hu)
SK (1) SK284988B6 (hu)
TN (1) TNSN98229A1 (hu)
TR (1) TR200001981T2 (hu)
TW (1) TWI249410B (hu)
UA (1) UA69397C2 (hu)
WO (1) WO1999032091A1 (hu)
YU (1) YU36700A (hu)
ZA (1) ZA9811239B (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2236628T3 (es) * 1995-09-21 2005-07-16 Pharma Pass Ii Llc Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion.
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
DK1037607T3 (da) 1997-12-08 2004-06-21 Altana Pharma Ag Hidtil ukendt suppositoriumsform, der omfatter en syrelabil aktiv forbindelse
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
WO2002032427A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Galephar M/F Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
SI1341528T1 (sl) * 2000-12-07 2012-05-31 Nycomed Gmbh Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino
JP4848101B2 (ja) * 2001-08-17 2011-12-28 株式会社フジモト・コーポレーション 徐放性マイクロペレット
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
CA2500218A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug absorptivity improving agent
CA2771725C (en) 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
JP4493970B2 (ja) * 2002-10-16 2010-06-30 武田薬品工業株式会社 持続性製剤
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US8980322B2 (en) 2003-03-17 2015-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2005012289A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel salt of (r) - pantoprazole
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
FR2861990B1 (fr) * 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
EP1768668A2 (en) * 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
WO2006082523A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-10 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical sustained release composition of metformin
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
DE102005060393A1 (de) * 2005-12-16 2007-06-21 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung
CN101389316A (zh) * 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
CA2654402A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Adel Penhasi Multiple unit pharmaceutical formulation
WO2008094877A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
WO2008112388A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Drugtech Corporation Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals
KR20100116165A (ko) * 2007-10-12 2010-10-29 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
US12011423B2 (en) 2007-11-06 2024-06-18 Foraviset Ltd. S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders
EP2405898A2 (en) 2009-03-09 2012-01-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
US20140127296A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
JP6494529B2 (ja) * 2013-02-13 2019-04-03 レッド ヒル バイオファーマ リミテッドＲｅｄＨｉｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ． ピロリ菌治療用医薬組成物
CN104721185A (zh) * 2013-12-21 2015-06-24 辰欣药业股份有限公司 一种提高埃索美拉唑钠稳定性的方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10729735B1 (en) 2016-09-14 2020-08-04 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compostitions for treating coronavirus infection
US11878011B2 (en) 2020-05-07 2024-01-23 Redhill Biopharma Ltd. Method for eradicating Helicobacter pylori infection in patients regardless of body mass index

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US5229181A (en) * 1990-10-30 1993-07-20 Amber Technologies Tubular knit cleanroom wiper
TW209174B (hu) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
US5178867A (en) * 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
JP3140465B2 (ja) * 1992-09-18 2001-03-05 山之内製薬株式会社 ハイドロゲル徐放性製剤
JPH06199657A (ja) * 1992-12-10 1994-07-19 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 徐放性製剤
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
JPH07330629A (ja) * 1994-06-02 1995-12-19 Nippon Shokubai Co Ltd 徐放性製剤
MX9700152A (es) * 1994-07-08 1997-04-30 Astra Ab Nueva formulacion farmaceutica oral, que contiene sal de magnesio de omeprazol.
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
WO1997047285A1 (en) * 1996-06-10 1997-12-18 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US7016717B2 (en) * 2002-07-05 2006-03-21 The Regents Of The University Of California Near-infrared spectroscopic tissue imaging for medical applications
ITPD20050230A1 (it) * 2005-07-28 2007-01-29 Marcato Spa Macchina ad uso domestico per la estrusione di paste alimentari fresche

Also Published As

Publication number Publication date
KR100755154B1 (ko) 2007-09-04
BG104620A (en) 2001-04-30
JP4865945B2 (ja) 2012-02-01
ZA9811239B (en) 1999-06-22
EP1043976B1 (en) 2005-12-14
HUP0101437A3 (en) 2003-01-28
JP2001526211A (ja) 2001-12-18
IL136827A0 (en) 2001-06-14
ATE312602T1 (de) 2005-12-15
SA99191077B1 (ar) 2006-07-11
NO20003218D0 (no) 2000-06-21
UA69397C2 (uk) 2004-09-15
RU2214232C2 (ru) 2003-10-20
HRP20000380A2 (en) 2001-06-30
CZ20002314A3 (cs) 2000-11-15
CN1284866A (zh) 2001-02-21
DZ2685A1 (fr) 2003-03-29
MA26576A1 (fr) 2004-12-20
MY126555A (en) 2006-10-31
HRP20000380B1 (en) 2007-08-31
AU1991299A (en) 1999-07-12
DK1043976T3 (da) 2006-03-20
TWI249410B (en) 2006-02-21
AU759634B2 (en) 2003-04-17
DE69832816D1 (de) 2006-01-19
CN1171582C (zh) 2004-10-20
TNSN98229A1 (fr) 2005-03-15
YU36700A (sh) 2003-01-31
HK1034455A1 (en) 2001-10-26
BG65028B1 (bg) 2006-12-29
IS5524A (is) 2000-06-08
SK284988B6 (sk) 2006-04-06
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22
NZ505127A (en) 2003-02-28
WO1999032091A1 (en) 1999-07-01
KR20010033428A (ko) 2001-04-25
CZ299228B6 (cs) 2008-05-21
CA2315261A1 (en) 1999-07-01
PL341428A1 (en) 2001-04-09
IL136827A (en) 2007-05-15
US6605303B1 (en) 2003-08-12
AR017201A1 (es) 2001-08-22
EP1043976A1 (en) 2000-10-18
CY1106072T1 (el) 2011-06-08
EE04901B1 (et) 2007-10-15
PL193776B1 (pl) 2007-03-30
SK8072000A3 (en) 2001-01-18
ES2252875T3 (es) 2006-05-16
KR20060097069A (ko) 2006-09-13
EE200000383A (et) 2001-12-17
NO20003218L (no) 2000-08-22
CA2315261C (en) 2008-02-12
DE69832816T2 (de) 2006-08-31
TR200001981T2 (tr) 2000-11-21
BR9814378A (pt) 2000-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6605303B1 (en) Oral pharmaceutical extended release dosage form
KR100384961B1 (ko) 프로톤펌프억제제를함유하는다단위제약제제
EP0814783B1 (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor
EP0814840B1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
AU1324197A (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
HUP0200618A2 (hu) Orális gyógyszerkészítmény pulzáló hatóanyag-kibocsátású formája és eljárás az előállítására
US20090280175A1 (en) Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) Multilayer Omeprazole Tablets
MXPA00005896A (en) Oral pharmaceutical extended release dosage form
HK1001763B (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
HK1008298B (en) Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees