HUP0100347A2 - Gyomorvédett omeprazol mikrogranulátumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Gyomorvédett omeprazol mikrogranulátumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0100347A2 HUP0100347A2 HU0100347A HUP0100347A HUP0100347A2 HU P0100347 A2 HUP0100347 A2 HU P0100347A2 HU 0100347 A HU0100347 A HU 0100347A HU P0100347 A HUP0100347 A HU P0100347A HU P0100347 A2 HUP0100347 A2 HU P0100347A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- microgranulate
- microgranules
- omeprazole
- hydrophobic
- protective layer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A jelen találmány hatóanyagból és gyomortól védőanyag-tartalmú külsőgyomorvédőrétegből álló aktív réteget tartalmazó omeprazolmikrogranulátumra vonatkozik, a szóban forgó mikrogranulátum az aktívrétegben legalább egy hidrofób anyagot tartalmaz. A találmány szerintimikrogranulátumban az aktív réteg a hidrofób anyagot az omeprazoltömegéhez viszonyítva 1-40 tömeg% mennyiségben tartalmazza. Atalálmány vonatkozik a szóban forgó mikrogranulátum vizes közegbenvégrehajtott előállítására is. A találmány tárgyát képzi továbbá aszóban forgó granulátumot tartalmazó gyó- gyászati készítmény, amelyelőnyösen körülbelül 5-60 mg omeprazolt tartalmazó zselatinkapszulakiszerelésű. Ó
Description
Képv i s e1ő:
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
Budapest
Py
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Gyomorvédett omeprazol mikrogranulátumok, eljárás előáll!
fásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
A jelen találmány omeprazol hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények gyomorvédett mikrogranulátum kiszerelésére vonatkozik, amelynek időbeli stabilitása jobb a korábbiaknál.
A találmány vonatkozik továbbá a szóban forgó mikrogranulátumok előállítási eljárására és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre.
Az omeprazol vagy más néven az 5-metoxi-2-{[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil]-szulfinil}-l-benzimidazol erős gyomor-bélrendszeri savas kiválasztást gátló szerként ismeretes (78 04231 számú svéd szabadalmi leírás) és gyomor- és nyombél-fekélyek kezelésére alkalmazható.
Szintén ismert, hogy az omeprazol savas és semleges közegben könnyen lebomlik. Az omeprazol bomlási felezési ideje 4-nél alacsonyabb pH-értéken 10 perc, 6,5-es pH-értéken 18 óra és 11-es pH-értéken körülbelül 300 nap.
Aktaszám: 92760-1913-MOI/KmO
- 2 Ezért az orális adagolású omeprazol-tartalmú gyógyászati dózisformákat a gyomortól védik, annak érdekében, hogy a hatóanyag lebomlás nélkül érje el a vékonybelet.
Normális körülmények közötti, hosszan tartó tárolás alatt (25 °C hőmérséklet és rendszerint 40-75 % páratartalom) megállapították, hogy a hagyományos kiszerelések az idő múlásával nem stabilak, az omeprazol lebomlása, káros bomlástermékek megjelenése és a kiszerelés elszíneződése észlelhető.
Ez az oka annak, hogy az omeprazol stabilitását a páratartalom, a hő - akár nyomokban - szerves oldószerek és - kisebb mértékben - a fény is befolyásolja. Szerves oldószereket általában omeprazol kiszerelések gyártási eljárásában alkalmaznak, ennek elkerülése ökológiai okokból kívánatos.
Annak érdekében, hogy az omeprazolt vagy az omeprazol lúgos sóját tartalmazó, gyomortól védett készítmények tárolási stabilitásának időtartamát megnöveljék, a hatóanyagot gyakran kombinálják segédanyaggal, ilyen segédanyag lehet például:
• bázikus anyag (lásd EP 247983 számú európai szabadalmi bejelentést), így például szerves sav nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumínium-sója, ilyen a foszforsav, a szénsav vagy a citromsav, • savmegkötő-anyag, így például alumínium-, magnézium- vagy kalcium-oxid vagy -hidroxid, • gyógyászatilag alkalmazható szerves pufferanyag, így
7 60- 1 9 1 3-MO I/KmO
- 3 például bázikus aminosavak vagy azok valamely sója, így különösen a trihidroximetil-aminometán, • inert anyagok, így például a mannitol (lásd: EP-646006 számú európai szabadalmi bejelentés) vagy titán-dioxid (lásd: WO 96/37 195 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés), • olyan anyagok, amelyek a kiszerelés csomagolása során dehidratálnak.
Megállapították azonban, hogy a technika állása szerinti kiszerelések stabilitása nem kielégítő és a jelen találmány célja omeprazol mikrogranulátumok olyan gyomorvédett kiszerelésének biztosítása, amely mentes az elszíneződéstől, amelynek jobb a hosszútávú tárolási stabilitása és amely ezen kívül a kívánt terápiás tulajdonságokat mutatja, azaz savas közegben ellenáll a feloldódásnak és semleges közegben gyorsan feloldódik.
A jelen találmány célja ezért gyomorvédett omeprazol mikrogranulátumok biztosítása, amelyek a célzott terápiás alkalmazásnak megfelelő feloldódási tulajdonságokat mutatnak és amelyek előnyösen időben stabilak.
A jelen találmány új, gyomorvédett omeprazol kiszerelésre vonatkozik, amely legalább egy hidrofób anyagot tartalmaz annak érdekében, hogy megnöveljük a hatóanyag stabilitását és egyidejűleg a kívánt feloldódási tulajdonságot biztosítsuk. A találmány céljának elérése érdekében különböző hidrofób anyagok kombinációjának kiválasztásával optimalizáltuk a szóban forgó kiszerelés összetételét.
92760-1913-MOI/KmO
- 4 A jelen találmány tárgya szerinti omeprazol mikrogranulátumok előnyösen mentesek:
• só formában lévő lúgos vegyületektől, • ionos felületaktív anyagoktól, így például az omeprazol stabilizálására általánosan alkalmazott lauril-szulfáttol és • szerves oldószer-nyomoktól.
A találmány szerinti omeprazol mikrogranulátumok a hatóanyagból és gyomortól védő szert tartalmazó külső, a gyomortól védő (a továbbiakban: gyomorvédő) rétegből álló aktív réteget tartalmaznak és jellemzőjük, hogy legalább egy hidrofób anyag van bennük.
Hidrofób anyagokként olyanok alkalmazhatók, amelyek nem lépnek kémiai reakcióba az omeprazollal, amelyek a formázás során könnyen alkalmazhatók, amelyek az alkalmazott segédanyagokkal összeférhetők és amelyek a célzott terápiás alkalmazás szempontjából kívánt oldódási és hatóanyag-felszabadítási jellemzők megvalósítását lehetővé teszik.
Az aktív rétegben a hidrofób anyag az omeprazol tömegéhez képest előnyösen 5-40 tömeg% mennyiségben van jelen.
Egy előnyös kiviteli alak szerint az omeprazolt tartalmazó aktív réteg előnyösen legalább egy védőréteggel van bevonva.
A szóban forgó védőréteg hígítóanyagot vagy bevonóanyagot hidrofób lágyítószerrel kombinálva tartalmazhat.
927 60 -1 913-MOI/KmO
- 5 A külső, gyomorvédő rétegben a gyomortól védő szer hidrofób anyaggal, előnyösen egy gliceriddel lehet kombinálva .
Egy kifejezetten előnyös kiviteli alak szerint a találmány szerinti mikrogranulátumokban különböző hidrofób anyagok keveréke van, amely lehetővé teszi a kiszerelés stabilitásának megnövelését.
Egy előnyös kiviteli alak szerint a találmány szerinti mikrogranulátumok a következőket tartalmazzák:
• hatóanyag-réteg, amely omeprazolt, gyógyászatilag alkalmazható kötőanyagot, hidrofób anyagot és a hatóanyagot feloldó anyagot tartalmaz, • első védőréteg, amely egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható higitóanyagot és gyógyászatilag alkalmazható kötőanyagot tartalmaz, • második hidrofób védőréteg, amely bevonóanyagot és hidrofób lágyítószert tartalmaz, • gyomorvédő réteg, amely bélben oldódó filmképző anyagot, lágyítóanyagot és hidrofób anyagot tartalmaz.
Hatóanyag-réteg, amely előnyösen olajos-típusú hidrofób anyagot, ezen belül előnyösen szilikon olajakat tartalmaz: azok előnyösen a hatóanyag tömegéhez képest 5-40 tömeg% mennyiségben vannak jelen.
Ez a réteg nemionos felületaktív anyagot, előnyösen poliszorbátot (Montanox 80® vagy Montane 20-60®) is tartalmaz, a hatóanyag tömegéhez képest 5-15 % arányban.
92760-1913-MOI/KmO
- 6 Az aktív réteg előnyösen gyógyászatilag alkalmazható kötőanyagot, esetünkben hidroxipropil-metilcellulózt tartalmaz, amelynek tömegaránya a hatóanyag tömegéhez képest 30-50 %.
Az első védőréteg előnyösen semleges anyagot tartalmaz, amely különösen lehet gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyag, így mannitol (amely nem higroszkópos), a hatóanyag tömegéhez képest 100-300 tömeg%, előnyösen 200 tömeg% tömegarányban.
Ez a réteg is tartalmaz gyógyászatilag alkalmazható kötőanyagot, amely előnyösen lehet hidroxipropil-metilcellulóz, a mannitol tömegéhez viszonyított 10-30 tömeg%, előnyösen 20 tömeg% arányban.
Ez a védőréteg adott esetben tartalmazhat gyógyászatilag alkalmazható kenőanyagot, esetünkben talkumot (amely nem-higroszkópos), a hatóanyag tömegéhez képest 0-100 tömeg% arányban.
A második védőréteg vízoldékony bevonószerből áll, a szóban forgó bevonószer lehet gyógyászatilag alkalmazható filmképző anyag, előnyösen hidroxipropil-metilcellulóz, az első védőréteg bevonása után kapott mikrogranulátumok tömegéhez képest 1-10 tömeg%, előnyösen 5 tömeg% mennyiségben .
A második védőrétegben előnyösen hidrofób lágyítóanyagot, így például Myvacet® alkalmazunk, az alkalmazott bevonóanyag száraz lakkjához képest 10-30 tömeg% arányban.
Adott esetben gyógyászatilag alkalmazható kenőanyagot alkalmazunk, előnyösen talkumot (amely nem higroszkópos),
92760-1913-MOI/KmO
- 7 az alkalmazott bevonóanyag száraz lakkjához képest 10-50 tömeg%, előnyösen 15 tömeg% arányban.
A külső, gyomorvédő réteg gyomortól védő filmképző anyagot, előnyösen metakrilsav-kopolimert, így például Eudragit L30D®-t tartalmaz, a kezelt mikrogranulátumok tömegéhez képest 15-30 tömeg%, előnyösen 20 tömeg% arányban, száraz állapotú polimerre számítva.
A külső gyomorvédő réteg a gyomortól védő filmképző anyaggal együtt előnyösen egy vagy több hidrofób anyagot tartalmaz, amelyek lehetnek a gyógyszeriparban gyakran használt viaszok és olajok, előnyösen Gélucire 50-13®, az alkalmazott filmképző anyag száraz lakkjához képest 5-20 tömeg% arányban.
A külső gyomorvédő réteghez adott esetben alkalmazhatunk gyógyászatilag alkalmazható lágyítóanyagot, előnyösen trietil-citrátot, az alkalmazott filmképző anyag száraz lakkjához képest 5-20 tömeg%, előnyösen 10 tömeg% mennyiségben .
A gyomorvédő réteg nedvességgel szembeni ellenállásának növelése érdekében adott esetben gyógyászatilag alkalmazható kenőanyagot, előnyösen talkumot alkalmazhatunk.
A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint az aktív réteget például szacharózból és keményítőből álló, 700-900 pm átmérőjű, semleges magra visszük fel.
A találmány szerinti mikrogranulátumok szemcsemérete előnyösen 0,5-3 mm, előnyösebben 0,7-2 mm.
A jelen találmány tárgyát képzi továbbá a találmány szerinti mikrogranulátumok előállítására vonatkozó eljá
92760-1913-MOI/KmO
- 8 rás. Az eljárás jellemzője, hogy azt vizes közegben hajtjuk végre, szerves oldószer alkalmazása nélkül.
A találmányban ismertetett mikrogranulátumokat az előállításra megfelelő bármely eszköz alkalmazásával kapjuk, és a mikrogranulátumok bevonására, amely a területen jártas szakemberek számára jól ismert művelet, alkalmazhatók különösen hagyományos tányéros keverőgép, a perforált tányéros keverőgép vagy a fluidizált levegőágyas típusú készülék.
Egy előnyös kiviteli alak szerint a találmány szerinti mikrogranulátumokat előnyösen fluidizált levegőágyas készülékben, az alábbi anyagoknak egy semleges magra történő, egymást követő, porlasztásos felvitelével kapjuk: • omeprazol és hidrofób anyag vizes szuszpenziója, • adott esetben hígítóanyag vizes szuszpenziója, és/vagy • bevonóanyag és hidrofób lágyítóanyag vizes szuszpenziója, és • gyomorvédő, bélben oldódó, filmképző anyagként is ismert anyag vizes szuszpenziója.
Egy különösen értékes kiviteli alak szerint a találmány szerinti mikrogranulátumokat semleges magra, fluidizált levegőágyas készülékben, az alábbi anyagok egymást követő, porlasztásos felvitelével állítjuk elő:
• omeprazol és szilikonolaj vizes szuszpenziója, • mannitol vizes szuszpenziója, • hidroxipropilcellulóz vizes szuszpenziója, és • a gyomorvédő szer vizes szuszpenziója.
92760-1913-MOI/KmO
- 9 Minden permetezési fázist előnyösen szitálás és szárítás követ olyan hőmérsékleten, amely a szóban forgó fázisban a mikrogranulátum-készitmény részét képező minden vegyület olvadáspontja alatt van.
A szóban forgó eljárás szerint kapott mikrogranulátumokban előnyösen kevesebb, mint 1,5 tömeg%, előnyösebben 0,5 tömeg% víz van.
Végül a jelen találmány tárgyát képezik a találmány szerinti mikrogranulátumokat tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyek a fentiekben ismertetett eljárással állíthatók elő; a szóban forgó készítmények előnyösen lehetnek körülbelül 5-60 mg omeprazolt tartalmazó zselatin kapszulák formájában.
A találmány más jellemzőit és előnyeit az alábbi példák és ábrák világítják meg.
• Az 1. ábra a találmány szerinti zselatin kapszulák pH 6,8-as érték melletti, in vitro kioldódási görbéjét mutatja [(a) görbe] a technika állása szerinti orális omeprazol kiszerelésé kioldódási görbéjével összehasonlítva [(b) görbe].
• A 2. ábra a találmány szerinti zselatin kapszulák in vivo kioldódási görbéjét mutatja [(1) görbe] a technika állása szerinti orális omeprazol kiszerelés kioldódási görbéjével összehasonlítva [(2) görbék].
• A3, ábra az omeprazol plazmakoncentrációja középér- tékének idő szerinti változását mutatja 10 betegben, akiknek a találmány szerinti kiszerelést adagolták
7 60 - 1 91 3 -MOI/KmO
- 10 [(Al) görbe] és ugyanazon 10 betegnek, akiknek a technika állása szerinti kiszerelést adagolták [(B) görbe].
• A 4. ábra az omeprazol plazmakoncentrációja középértékének idő szerinti változását mutatja 10 betegben, akiknek a találmány szerinti kiszerelést adagolták [(A2) görbe] és ugyanazon 10 betegnek, akiknek a technika állása szerinti kiszerelést adagolták [(C) görbe].
1. példa
A mikrogranulátumokat Ohlman-tipusú, fluidizált levegőágyas készülékben állítjuk elő.
a) A maganyag bevonása
Előállítjuk a hatóanyag, alábbi összetételű szuszpenzió j át:
| A hatóanyag szuszpenziójának összetétele | Tömeg% |
| Omeprazol | 14,9 |
| Pharmacoat 603® | 5,9 |
| Dimethicon | 4,2 |
| Polysorbate 80® | 1,5 |
| Tisztított víz | 73,5 |
A tisztított vizet keverjük és Pharmacoat 603®-t (gyártó: Seppic), a Polysorbate 80®-t (gyártó: Seppic) , a Dimethicone-t (gyártó: Lambert and Riviere) és az omeprazolt egymást követően hozzáadjuk.
7 60- 1 913-MOI/KmO
- 11 A szuszpenzió keverését a fluidizált levegőágyas készülékben elhelyezett Neutres 20® (gyártó: NP Pharm) bevonása alatt mindvégig fenntartjuk.
A bevont Neutres®-t azután körülbelül 50 °C hőmérsékleten 4 óráig szitáljuk és szárítjuk.
b) Pharmacoat®/mannitol előbevonat képzés
Előbevonat-szuszpenziót állítunk elő 4 tömeg% Pharmacoat 603®-ból, 20 tömeg% Mannitol 25®-ből (mindkettőt gyártja: Roquette) és 76 tömeg% tisztított vízből.
A fentiek szerint kapott bevont és szárított Neutres-t a szóban forgó előbevonat-szuszpenzióval porlasztásos eljárással bevonjuk.
Az előbevonattal ellátott Neures-t azután szitáljuk és körülbelül 50 °C-on 1-4 óráig szárítjuk.
c) Pharmacoat®/Myvacet® előbevonat-képzés
Előbevonat-szuszpenziót állítunk elő az alábbi összetétellel :
| Az előbevonat-szuszpenzió összetétele | Tömeg% |
| Pharmacoat 603® | 7, 14 |
| Myvacet 0,45® | 1,79 |
| Talkum | 1,79 |
| Tisztított víz | 89, 28 |
92760-1913-MOI/KmO
- 12 Ezt az előbevonat-képző fázist a Pharmacoat®/Mannitol előbevonat-képző fázissal azonos körülmények között hajtjuk végre.
Az a), b) és c) fázisokban a szuszpenzió porlasztásos felvitele alatt a granulátumok hőmérsékletét 26-28 °C-on tartjuk.
d) Eudragit L30D®/Gelucire® bevonat-képzés
Bevonat-szuszpenziót állítunk elő az alábbi összetétellel :
| Az bevonó-szuszpenzió össze- tétele | Tömeg% |
| Eudragit L30D® | 56, 64 |
| Trietil-citrát | 1,64 |
| Gélucire 5013® | 1, 64 |
| Tisztított víz | 42, 08 |
A keverékhez olvasztott Gélucire®-t (gyártó: Gattefosse) adunk hozzá 50 °C-on.
A bevont mikrogranulátumokat ezután szitáljuk és körülbelül 45 °C-on 4 óráig szárítjuk, és azután talkummal síkosítjuk.
Az a)-d) fázisok mindegyikének végén a mikrogranulátumok szárítási vesztesége 95 °C hőmérsékleten 15 perc elteltével rendszerint 0,5-1 %.
927 60-1913-MOI/KmO
2. példa
Mikrogranulátumokat állítunk elő az 1. példában ismertetett eljárás szerint annak érdekében, hogy az alábbi, A és B kiszereléseket kapjuk.
| Összetétel | Tömeg% | |
| A-kiszerelés | B-kiszerelés | |
| Neutres 20® | 47,5 | 36,2 |
| Omeprazol | 7,9 | i 1 ! |
| Pharmacoat 630® | 9,1 | 11,2 |
| Dimethicone | 0, 8 | o |
| Polysorbate 80® | 0,8 | 0,9 |
| Mannitol 25 | 12,0 | 20,3 |
| Myvacet 9,4 5V | 0,9 | σ> o |
| Talkum | 0,9 | 1,2 |
| Eudragit L30D® | 16, 6 | 16, 2 |
| Trietil-citrát | 1, 6 | 1, 6 |
| Gélucire 5013® | 1, 6 | 1, 6 |
927 60-1 913-MOI/KmO
| A-kiszerelés | B-kiszerelés | |
| Tartalom (mg/g) | 71 | 88 |
| Gyomor-rezisztencia vizsgálat (Tömeg%) 2 óra után pH =1,2 mellett azután 30 perccel pH = 6,8 mellett | 1, 8 88,3 | 1,4 86 |
Az in vitro feloldódási vizsgálatokat 750 ml vízben, 37 °C ± 0,5 °C-on és pH = 1,2 mellett a European Pharmacopieia-val összhangban hajtjuk végre, az alkalmazott készülék keverőlapátjának fordulatszáma 100 fordulat/perc, a rendszerhez 2 óra elteltével, szabvány vizsgálat kivitelezése után 250 ml vizes, pH = 12,5 kémhatású Na3P04-oldatot adunk, így 1 liter, pH = 6,8 kémhatású oldatot kapunk.
Stabilitás-vizsgálatok
A csomagolatlan A-kiszerelés időbeli stabilitását valóságos tárolási körülmények között (azaz 25 °C-on és 40 % relatív páratartalom mellett) értékeljük.
| A-kiszerelés | t = 0 | t = 11 hónap |
| Gyomor-rezisztencia vizsgálat (Tömeg%) 2 óra után pH = 1,2 mellett azután 30 perccel pH = 6,8 mellett | 4,6 96, 3 | 1,4 94,1 |
| Szennyeződés-tartalom (%) | 0,4 | 0,4 |
| Szín | törtfehér | törtfehér |
92760-1913-MOI/KmO
- 15 Az „A és „B jelű, a 2. példa szerint előállított mikrogranulátumokat 2-es méretű zselatin kapszulákba csomagoljuk, és sorrendben „GA és „GB jelzéssel látjuk el.
Az első vizsgálatot felgyorsított avulási körülmények között, szabványosított ICH-vizsgálat szerint hajtjuk végre (40 °C-on és 75 % relatív páratartalom mellett).
A stabilitás-vizsgálatokat, mint az idő hatásának vizsgálatát a GA és GB jelű zselatin kapszulákon úgy hajtjuk végre, hogy a zselatin kapszulákat opak polietilén tárolóüvegekbe helyezzük.
A szennyeződések mennyiségi meghatározását nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztást követően UV spektrometriával állapítjuk meg.
A gyomor-rezisztencia teszteket a 2. példában leírtakkal azonos körülmények között hajtjuk végre, és annak érdekében, hogy pozitívnak ítélhetők legyenek, az alábbi szabványoknak kell megfelelniük:
| Elbomlott hatóanyag mennyisége (tömeg%) | Idő | Kémhatás |
| 10 % vagy annál kisebb | 2 óra elteltével | pH = 1,2 mellett |
| és több mint 75 % | 30 perc elteltével | pH = 6,8 mellett. |
A hatóanyag és a víztartalom mennyiségi meghatározását sorrendben az USP <905> és az USP <921> szabványok szerint végezzük.
927 60- 1 913-MOI/KmO
A Ga és Gb jelű zselatin kapszulák felgyorsított avulási körülmények közötti stabilitás eredményeit sorrendben az 1. és 2. táblázatok összegzik.
1. táblázat
| Ga | t = 0 | 1 hó- nap | 2 hó- nap | 3 hó- nap |
| Mennyiségi meghatározás (mg/zselatin kapszula) | 14 | 14,2 | 14,2 | 11,8 |
| Gyomor-rezisztencia vizsgálat (Tömeg%) 2 óra után pH = 1,2 mellett azután 30 perccel pH = 6,8 mellett | 4,6 96, 3 | 0, 0 90,2 | 2,0 86, 3 | 3,3 94,0 |
| Víztartalom (%) | 1,4 | 2,0 | 1,8 | 1, 9 |
| Szennyezőanyag-tartalom (¾) | 0,4 | 1,0 | 2,7 | 10,2 |
| Színek | törtfehér | tört- fehér | szürke | s zürke |
2. táblázat
| Gb | t = 0 | 1 hónap | 2 hónap | |
| Mennyiségi meghatározás kapszula) | (mg/zselatin | 20 | 19,7 | 19, 9 |
| Gyomor-rezisztencia vizsgálat (Tömeg%) 2 óra után pH = 1,2 mellett azután 30 perccel pH = 6,8 mellett | 2 92,4 | 2,4 91,9 | 2,5 92,4 | |
| Víztartalom (%) | 0, 8 | 1,4 | 1,1 | |
| Szennyezőanyag-tartalom | (%) | 0, 3 | 4,5 | 4,8 |
| Színek | törtfehér | tört- fehér | törtfehér és szürke foltok |
927 60- 1 9 1 3-MOI/KmO
- 17 Ezután elvégezzük a GA jelzésű mikrogranulátumok és a technika állása szerinti kiszerelés stabilitásának összehasonlító vizsgálatát, még továbbra is gyorsított avulási körülmények mellett.
A 3. táblázat a találmány szerinti mikrogranulátumok megnövekedett stabilitását az Astra cég által Mopral® márkanéven (EP-247 983 szabadalmi leírás) forgalmazott, a technika állásához tartozó készítményével összehasonlításban mutatja.
3. táblázat
| t = 0 | 1 hónap | 2 hónap | 3 hónap | |
| Szennyező-tartalom (%) | ||||
| Mopral® | - | 1,06 | 22,6 | 38,17 |
| Ga | 0,4 | 1,0 | 2,7 | 10,2 |
| Színek | ||||
| Mopral® | - | barna | barna | barna |
| Ga | törtfehér | törtfehér | szürke | szürke |
Klinikai vizsgálatok
Ezeknek a vizsgálatoknak a célja annak megerősítése, hogy a találmány szerinti kiszerelések nem csökkentik a biológiai hozzáférhetőséget.
Az első vizsgálatot az A1 jelzéssel ellátott, a találmány szerinti kiszerelés és a B jelzéssel ellátott, az Astra által Losec® márkanéven forgalmazott, a technika állásához tartozó kiszerelés biológiai hozzáférhetőségi paramétereinek összehasonlításával hajtjuk végre.
92760-1913-MOI/KmO
- 18 Ezt a véletlenszerűen végrehajtott vizsgálatot 10 betegen végezzük, akiknek a találmány szerinti, 20 mg mikrogranulátum egységdózisát adagoljuk. Az omeprazol plazmakoncentrációját az adagolás után 8 órán keresztül követjük.
Hét adagolásmentes nap eltelte után ugyanazon 10 kezelt személy 20 mg, B jelzéssel ellátott, a technika állásához tartozó kiszerelés egységdózisát kapja. Az omeprazol plazmakoncentrációját azonos módon, rendszeresen mérjük az adagolást követő 8 órán keresztül.
Az A1 jelzésű kiszerelésre és azután a B jelzésű kiszerelésre számított omeprazol-plazmakoncentráció középértékében bekövetkező változást (10 kezelt személyre mérve) a 3. ábra mutatja.
A 4. táblázat A1 és B jelzésű kiszerelések görbéinek megfelelő fő biológiai hozzáférhetőségi paraméterek középértékét adja meg.
4. táblázat
| Kezelés | AUCo-t (ng/ml) | AUCinf (ng/ml) | r '-*max (ng/ml) | Tmax (óra) | Kel | Tl/2 (óra) |
| A1 | 544,7 | 618,6 | 336, 3 | 2, 68 | 0,097 | 0,76 |
| Variációs | ||||||
| együttható | (48 %) | (42 %) | (37 %) | (63 %) | (31 %) | (29 %) |
| B | 517,5 | 554,1 | 291,1 | 2,26 | 1,00 | 0,75 |
| Variációs | ||||||
| együttható | (57 %) | (55 %) | (42 %) | (44 %) | (29 %) | (32 %) |
| Al/B arány | 98 % | 94 % | 83 % | - | - | - |
927 60 -1 9 1 3-MOI/KmO
- 19 A második vizsgálatot a fentiekkel azonos körülmények között végezzük A2 jelzéssel ellátott, a találmány szerinti kiszerelés és azután C jelzéssel ellátott, Prilosec® márkanéven, a Merck által forgalmazott, a technika állásához tartozó kiszerelés adagolásával.
Az A2 és C esetében mért 10 kezelt személyre mért omeprazol plazmakoncentráció középértékének időbeli változását a 4. ábra mutatja.
Az 5. táblázat az A2 és C jelzésű két görbének megfelelő fő biológiai hozzáférhetőségi paraméterek középértékét adja meg.
5. táblázat
| Kezelés | AUCo-t (ng/ml) | AUClnf (ng/ml) | c ^max (ng/ml) | Tjnax (óra) | Kei | Tl/2 (óra) |
| A2 | 423,2 | 431,9 | 274,6 | 2,38 | 1,11 | 0,63 |
| Variációs | ||||||
| együttható | (48 %) | (56 %) | (51 %) | (46 %) | (13 %) | (14 %) |
| C | 429,0 | 459, 8 | 283,6 | 1,95 | 1, 07 | 0,67 |
| Variációs | ||||||
| együttható | (41 %) | (40 %) | (51 %) | (50 %) | (21 %) | (25 %) |
| A2/C arány | 117 % | 112 % | 107 % | — | - | - |
92760-1913-MOI/KmO
Claims (16)
- Szabadalmi igénypontok1. Hatóanyagból és gyomortól védő anyag tartalmú külső gyomorvédő rétegből álló, aktív réteget tartalmazó omeprazol mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy az aktív rétegben hidrofób anyag van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy az aktív réteg az omeprazol tömegéhez képest 5-40 tömeg% mennyiségű hidrofób anyagot tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy az aktív réteg legalább egy védőréteggel van ellátva.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy a védőréteg hígítóanyagot vagy bevonószert hidrofób lágyítóanyaggal kombinálva tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy a külső gyomorvédő rétegben hidrofób anyagot a gyomortól védő szerrel kombinálva alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy a szóban forgó mikrogranulátum az alábbi összetevőket tartalmazza:• omeprazolt, gyógyászatilag alkalmazható kötőanyagot, hidrofób anyagot és a hatóanyagot feloldó anyagot tartalmazó hatóanyag-réteg, • egy vagy több, gyógyászatilag alkalmazható higitó-92 7 60 - 1 91 3 -MO I/KmO- 21 anyagot és kötőanyagot tartalmazó első védőréteg, • bevonószert és hidrofób lágyítóanyagot tartalmazó második hidrofób védőréteg, • bélben oldódó filmképző anyagot, lágyítószert és hidrofób anyagot tartalmazó gyomorvédő réteg.
- 7. A 6. igénypont szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy az aktív rétegben lévő hidrofób anyag egy szilikonolaj.
- 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy az oldhatóvá tevő anyag nemionos felületaktív anyag, ezen belül egy poliszorbát.
- 9. A 6-8. igénypontok szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy a kötőanyag hidroxipropil-metilcellulóz.
- 10. A 6-9. igénypontok szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy az első védőréteg hígítóanyagként mannitolt tartalmaz.
- 11. A 6-10. igénypontok szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy a második védőréteg bevonószerből, így például hidroxipropil-metilcellulózból és hidrofób lágyítóanyagból, így például Myvacet®-ből áll.
- 12. A 6-11. igénypontok szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy a gyomorvédő rétegben lévő hidrofób anyag egy glicerid.
- 13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátum azzal jellemezve, hogy az aktív réteget927 60- 1 91 3-MOI/KmO- 22 semleges magra visszük fel és a mikrogranulátumok szemcsemérete 0,5-3 mm.
- 14. Eljárás az előző igénypontok szerinti mikrogranulátum előállítására azzal jellemezve, hogy azt vizes közegben hajtjuk végre.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a bevonási műveletet fluizidált levegőágyas készülékben hajtjuk végre.
- 16. Az 1-13. igénypontok szerinti, vagy a 14. vagy 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárással kapott mikrogranulátumot tartalmazó gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy az körülbelül 5-60 mg omeprazolt tartalmaz .A meghatalmazott:Danubia Szabadalmi ésVédjegy Iroda Kft.Keré szabadalmi ügyvivő92760-1 913-MOI/KmO
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR98/01098 | 1998-01-30 | ||
| FR9801098A FR2774288B1 (fr) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| PCT/FR1998/001783 WO1999038511A1 (fr) | 1998-01-30 | 1998-08-10 | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100347A2 true HUP0100347A2 (hu) | 2001-10-28 |
| HUP0100347A3 HUP0100347A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU229956B1 HU229956B1 (hu) | 2015-03-02 |
Family
ID=9522415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100347A HU229956B1 (hu) | 1998-01-30 | 1998-08-10 | Gyomorvédett omeprazol mikrogranulátumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6551621B1 (hu) |
| EP (1) | EP1051174B2 (hu) |
| JP (1) | JP4286452B2 (hu) |
| KR (1) | KR100510366B1 (hu) |
| CN (1) | CN1114405C (hu) |
| AT (1) | ATE232100T1 (hu) |
| AU (1) | AU755882B2 (hu) |
| BG (1) | BG65087B1 (hu) |
| BR (1) | BR9814924B1 (hu) |
| CA (1) | CA2319015C (hu) |
| CZ (1) | CZ299192B6 (hu) |
| DE (1) | DE69811278T3 (hu) |
| DK (1) | DK1051174T4 (hu) |
| EA (1) | EA002879B1 (hu) |
| EE (1) | EE05620B1 (hu) |
| ES (1) | ES2189232T5 (hu) |
| FR (1) | FR2774288B1 (hu) |
| GE (1) | GEP20032941B (hu) |
| HU (1) | HU229956B1 (hu) |
| IL (1) | IL137536A0 (hu) |
| IS (1) | IS2866B (hu) |
| NO (1) | NO330144B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ505998A (hu) |
| PL (1) | PL200043B1 (hu) |
| PT (1) | PT1051174E (hu) |
| RS (1) | RS50245B (hu) |
| SI (1) | SI1051174T2 (hu) |
| SK (1) | SK285666B6 (hu) |
| TR (1) | TR200002214T2 (hu) |
| UA (1) | UA61988C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999038511A1 (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | NOVEL FORMULATION, ANTICIPATED COMPLEX IMMEDIATE RELEASE FOR A FAST AND CONTINUOUS SUPPRESSION OF MAGIC ACID |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| TWI337877B (en) * | 2003-07-18 | 2011-03-01 | Santarus Inc | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CN1874764B (zh) * | 2003-10-10 | 2012-08-01 | 埃法尔姆公司 | 含有银杏提取物的持续释放微粒及其制备方法 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US20050249806A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-11-10 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory drug |
| MXPA06011820A (es) * | 2004-04-16 | 2006-12-15 | Santarus Inc | Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico. |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP5563735B2 (ja) * | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド | Ｐｐｉ多回剤形 |
| EP1965774A2 (en) * | 2005-12-30 | 2008-09-10 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| JP5844028B2 (ja) | 2006-04-04 | 2016-01-13 | ケージー アクキュイシチオン エルエルシー | 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形 |
| AU2007266574A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008047320A2 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds |
| CA2860231A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US12472149B2 (en) | 2015-07-17 | 2025-11-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| EP3117824A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| HRP20230250T1 (hr) | 2015-07-17 | 2023-04-14 | BE Pharbel Manufacturing | Višeslojni farmaceutski aktivne mikročestice, koje otpuštaju spoj u tekućem obliku doziranja |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| FR3078630B1 (fr) | 2018-03-08 | 2021-05-14 | Karim Ioualalen | Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| WO1996010624A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Medical Security Corporation | Method and system for cleaning and slip-resistant treatment of surface coverings |
| ES2094694B1 (es) † | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
| DK1308159T3 (da) * | 1995-09-21 | 2005-02-14 | Pharma Pass Ii Llc | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| ZA979937B (en) * | 1996-11-06 | 1999-05-18 | Sharmatek Inc | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| GB9710800D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
-
1998
- 1998-01-30 FR FR9801098A patent/FR2774288B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 AU AU90748/98A patent/AU755882B2/en not_active Expired
- 1998-08-10 CZ CZ20002709A patent/CZ299192B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 SI SI9830349T patent/SI1051174T2/sl unknown
- 1998-08-10 PL PL342044A patent/PL200043B1/pl unknown
- 1998-08-10 GE GEAP19985533A patent/GEP20032941B/en unknown
- 1998-08-10 DK DK98942718.2T patent/DK1051174T4/da active
- 1998-08-10 IL IL13753698A patent/IL137536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 JP JP2000529244A patent/JP4286452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-10 HU HU0100347A patent/HU229956B1/hu unknown
- 1998-08-10 TR TR2000/02214T patent/TR200002214T2/xx unknown
- 1998-08-10 BR BRPI9814924-5A patent/BR9814924B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 PT PT98942718T patent/PT1051174E/pt unknown
- 1998-08-10 NZ NZ505998A patent/NZ505998A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 DE DE69811278T patent/DE69811278T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 ES ES98942718T patent/ES2189232T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 KR KR10-2000-7008363A patent/KR100510366B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 EE EEP200000466A patent/EE05620B1/xx unknown
- 1998-08-10 EA EA200000797A patent/EA002879B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 EP EP98942718A patent/EP1051174B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 RS YU48400A patent/RS50245B/sr unknown
- 1998-08-10 AT AT98942718T patent/ATE232100T1/de active
- 1998-08-10 SK SK1141-2000A patent/SK285666B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 US US09/601,213 patent/US6551621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 WO PCT/FR1998/001783 patent/WO1999038511A1/fr not_active Ceased
- 1998-08-10 CN CN98813805A patent/CN1114405C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 CA CA002319015A patent/CA2319015C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-08 UA UA2000085071A patent/UA61988C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-25 BG BG104634A patent/BG65087B1/bg unknown
- 2000-07-25 IS IS5577A patent/IS2866B/is unknown
- 2000-09-18 NO NO20004654A patent/NO330144B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0100347A2 (hu) | Gyomorvédett omeprazol mikrogranulátumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP1061920B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising a 2[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation | |
| AU777322B2 (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound | |
| US20070065513A1 (en) | Stable lansoprazole formulation | |
| HUP0002182A2 (hu) | Omeprazol gyógyszerészeti formulációja | |
| US7255878B1 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| PL151631B1 (en) | New pharmaceutical preparation for oral use | |
| IL121652A (en) | Pharmaceutical dosage forms for oral administration that include a proton pump inhibitor and a prokinetic substance | |
| JP2000514051A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体を活性成分とする経口投与用の安定な薬剤形およびその製造方法 | |
| JP4540092B2 (ja) | 酸に不安定な生理活性化合物を含有する製剤組成物及びその製法 | |
| KR20140107302A (ko) | 즉시 방출형 다중 유닛 펠릿 시스템 | |
| EP1341523B1 (en) | Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient | |
| HUT78132A (hu) | Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma | |
| AU2006213439A1 (en) | Pharmaceutical composition of acid labile substances | |
| KR101849125B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 고체 분산체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 구강 붕해정 | |
| BRPI0615014A2 (pt) | composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma | |
| NZ533886A (en) | Compressed oral pharmaceutical dosage form, with an enteric coating, which contains an acid-labile benzimidazole compound | |
| WO2004089333A2 (en) | A stable benzimidazole formulation | |
| RU2161481C2 (ru) | Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения | |
| US20100105738A1 (en) | Extended release formulations of a proton pump inhibitor | |
| WO2007054565A2 (en) | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation | |
| TWI661842B (zh) | 口服醫藥組成物及其結構 | |
| MXPA00008985A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound |