HUP0100888A2

HUP0100888A2 - Eljárás COPD kezelésére

Info

Publication number: HUP0100888A2
Application number: HU0100888A
Authority: HU
Inventors: Siegfried B. Christensen IV.; Theodore J. Torphy
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1998-01-07
Filing date: 1999-01-06
Publication date: 2001-08-28
Also published as: EP1051172B1; HK1033551A1; HUP0100888A3; PL341667A1; EP1051172A4; KR100555824B1; TR200001819T2; PE20000231A1; MA26592A1; ID26164A; ATE285234T1; EP1051172A2; AU2106099A; AP2000001859A0; NO20003481D0; DZ2703A1; AU752497B2; SK285149B6; PT1051172E; BG104654A

Abstract

A találmány tárgya eljárás COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség)emlősökben történő megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során egyilyen kezelést igénylő emlősnek önmagában vagy egy gyó-gyászatilagelfogadható vivőanyaggal összekeverve hatásos mennyiségben beadnak egy(I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5) mR6, -(CR4R5) nC(O)-NR4- (CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 vagy -(CR4R5)rR6 csoport; m 0, 1 vagy 2; n 1, 2, 3vagy 4; r 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; R4 és R5 hidrogénatom vagyalkilcsoport; R6 többek között hidrogénatom, metil-, vagyhidroxicsoport; X -YR2, halogénatom, nitro-, -NR4R5, formil-amino-csoport; Y oxigénatom vagy -S(O)m,- csoport; m' 0, 1 vagy 2; X2oxigénatom vagy NR8 csoport; X3 hidrogénatom vagy X; X4 csoport; X5hidrogénatom, -R9, -OR8, ciano-, -C(O) R8, -C(O) OR8, -C(O)NR8R8 vagy-NR8R8 csoport; R2 adott esetben szubsztituált metil- vagyetilcsoport; s 0, 1, 2, 3 vagy 4; R3 hidrogén-, halogénatom, alkil-, -CH2NHC(O)C(O)NH2, halogén-alkil-, -CH=CR8, R8, adott esetbenszubsztituált ciklopropil-, ciano-, -OR8, -CH2OR8, -NR8R10, -CH2NR8R10, -C(Z')H, -C(O) OR8, -C(O) NR8R10 vagy -C<CR8, csoport; Z -C(Y')R14, -C(O)OR14, -C(Y') NR10R14, -C(NR10) -NR10R14, ciano-, -(NOR8)R14, -C (O)NR8NR8C (O) R8, -C (O) NR8NR10R14, -C(NOR14) -R8, -C(NR8)NR10R14, -C (NR14) NR8R8, -C(NCN)- -NR10R14, -C(NCN)SR9, adottesetben szubsztituált imidazolil-, pirazolil-, triazolil-,tetrazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-,tiazolil-, oxadiazolidinil-, tiazolidinil-, imidazolidinilcsoport; <-az (a) általános képletben egyes vagy kettős kötés; vagygyógyászatilag elfogadható sóját. Ó

Description

Ji?

70.685/DE

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

Eljárás COPD kezelésére

A találmány meghatározott vegyületek krónikus obstruktív tüdőbetegség (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) kezelésére történő alkalmazására vonatkozik.

A COPD gyűjtőfogalom, amit gyakran használnak két jól meghatározott légúti betegség, a bronchitis és az emphysema leírására. Bronchitist és emphysemát leggyakrabban a dohányzás okoz; a COPD betegek hozzávetőleg 90 %-a dohányos vagy a korábbiakban dohányos volt. Jóllehet a dohányosok körülbelül 50 %—a krónikus bronchitisben szenved, csak a dohányosok 15 %-ában alakul ki súlyos légúti elzáródás. COPD-ben bizonyos állatok is szenvednek (elsősorban a lovak).

A COPD-hez társuló légúti elzáródás progresszív, együttjárhat légúti hiperreaktivitással, és részlegesen reverzibilis is lehet.Nemspecifikus légúti hiperérzékenység is szerepet játszhat a COPD kifejlődésében. Dohányosok esetén a tüdőfunkció gyorsuló romlása is figyelmeztető jel lehet a betegségre nézve.

A COPD igen jelentős mértékben okoz halált, illetve munkaképtelenséget (rokkantságot). Az Amerikai Egyesült Államokban és Európában az elhalálozások okai között a COPD a negyedik helyen áll. A betegség következményeként fellépő morbiditás és mortalitás csökkentésének elősegítése érdekében jelenleg a korai felismerés., fontosságát’ hangsúlyozzák, illetve a dohányzás abbahagyását segítő programokon való részvételt tanácsolják. A korai felismerés, és diagnózis azonban számos ok miatt nehézsé2 gekbe ütközik.

A COPD kialakulása évekig tart, és a dohányosok gyakran letagadják a dohányzás miatti tüneteket, miközben a légzési nehézségek fokozódásának a kezdeti figyelmeztető jeleit egyszerűen a korral járó természetes jelenségnek tekintik. Hasonlóképpen a bronchitis akut epizódjait az általános orvos gyakran nem tekinti a COPD korai jeleinek. Számos beteg egynél több betegség (például krónikus bronchitis vagy asztmatikus bronchitis) tüneteit mutatja, ami önmagában is megnehezíti a pontos diagnózist, különösen a betegség korai fázisában. Ezenkívül sok beteg csak akkor fordul orvosi segítségért, amikor már több, a csökkent tüdőműködéssel egyöüttjáró súlyos tünetet, mutat, amilyen például a dyspnoe, az állandó köhögés és az állandó köpetképződés. Ennek következtében a betegek döntő többségét már csak betegség előrehaladott fázisában lehet diagnosztizálni, illetve kezelni.

Az előbbiek miatt szükség van a COPD kezelésének új megoldásaira. A jelen találmány egy ilyen új megoldást kínál.

A jelen találmány tárgya eljárás COPD emlősökben történő megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő emlősnek önmagában vagy egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal összekeverve hatásos mennyiségben beadunk egy (I) általános képletű vegyületet (I) — amelynek képletében jelentése -(CR4R5)_nC(0)0(CR4R5)_mRg, -(CR4R5)_nC(0)-NR4-(CR₄R₅)_mR₆, -(CR4R5)_n0(CR4R5)_mR5 vagy -(CR₄R₅)_rR₆ általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak lehetnek;

m értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 1, 2, 3 vagy 4;

r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R₄ és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

R₆ jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-, aril-, halogénaril-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált (aril-oxi)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidtoenil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkil- és heterocikloalkilcsoportok adott esetben hidroxicsoporttal, 1-3 metilcsoporttal vagy 1 etilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek; azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2; vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy

c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2tetrahidrotienilesöpört, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor az - (CR4R5) _nO (CR₄R₅) _mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;

X jelentése -YR₂ általános képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, -NR4R5 általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;

Y jelentése oxiesoport vagy -S(O)_m>- általános képletű csoport;

m' értéke 0, 1 vagy 2;

X₂ jelentése oxiesoport vagy >NR₈ általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy X;

X4 jelentése

általános képletű csoport;

X$ jelentése hidrogénatom, -R9, ~0R₈ általános képletű csoport, cianocsoport, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg vagy -NRgRg általános képletű csoport;

R₂ jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport;

s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

R₃ jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH₂NHC(O)C(O)NH₂ képletű csoport, halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH=CRg<Rg> általános képletű csoport, adott esetben Rg< csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, cianocsoport, -ORg, -CH₂ORg, -NRgRio, -CH₂NRgR₁₀, -C(Z')H, -C(O)ORg, -C(O)NRgR]_₀ vagy -C=CRg< általános képletű csoport;

Z' jelentése oxocsoport, =NRg, =NORg általános képletű csoport, =NCN, =C(CN)₂ képletű csoport, =CRgCN, =CRgNO₂, =CRgC(O)ORg, =CRgC(O)NRgRg általános képletű csoport, =C(CN)NO₂ képletű csoport, =C(-CN)C(0)OR9 vagy =C(-CN)C(O)NRgRg általános képletű csoport;

Z jelentése -C(Y')Ri₄, -C(O)ORi₄, -C (Y ' ) NRiqR14 , -C(NR₃q)-NRiqRi4 általános képletű csoport, cianocsoport, -(NOR₈)R14, -C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, -C (0) NR₈NR₁₀R₁₄, -C(N0R₁₄)-

-R₈, -C(NR₈)NRiqR₁₄, -c(NR₁₄)NR₈Rg, -C(NCN)NR₁₀Ri₄ , -C(NCN)SR9, 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2,3-triazol-4- vagy -5-il-csoport,

1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport, 5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, 3- vagy 5-oxadiazolilcsoport, 1,3,4-oxadiazol-2- il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxadiazolidinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport, vagy 2-, 4- vagy 5imidazolidinilcsoport; ahol valamennyi heterociklusos gyűrűrendszer adott esetben egy vagy több Ri4~gyel szubsztituált lehet;

--- jelentése az (a) általános képletben egyes vagy kettős kötés ;

Y' jelentése oxo- vagy tioxocsoport;

R₇ jelentése -(CR4R5)_qRi2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az Ri₂ vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport egy vagy több olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amely 1-2 szénatomos alkilcsoport adott esetben 1-3, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NRiqRh, -C(O)Rq, -C(O)OR₈, -0R₈ általános képletű csoport, cianocsoport, -C(O)NRiqRh, -0C (O)NR₁₀Rh, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀Rn, -NR₁₀C (0) Rn, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C (0) -R13, -C(NR_1O)NR1_OR11, —C (NCN) NR₁₀Rn, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉,

-NR₁₀C (NCN) NR₁₀Rn, -NR₁₀S(0)₂R₉, -S(O)_m.R₉,

-NR₁₀C(0)C(0)NR₁₀Rii, -NRiqC(0)C(0)R₁₀ általános képletű csoport, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirazolil-, triazolil- és/vagy tetrazolilcsoport; q értéke 0, 1 vagy 2;

R₁₂ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4piridilcsoport, pirimidinil·-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2 imidazolilcsoport, tiazolil-, triazolil-, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2vagy 3-tienilcsoport, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;

Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Rg;

R₈i jelentése Rg vagy fluoratom;

R₉ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀ jelentése -0R₈ általános képletű csoport vagy R^;

Rll jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R₁₀ és Rll egy -NRxqRh általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal· együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez;

r₁₃ jelentése oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolil- vagy tiadiazolilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoportok mindegyike egy szénatomon keresztül kapcsolódik, és az említett heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy R7; vagy ha Rio ^{és R}14 ^e9Y -NR10R14 általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül ki választott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez;

azzal a megkötéssel, hogy

f) ha R₁₂ jelentése N-pirazolil-, N-imidazolil-, N-triazolil-, N-pirrolil-, Ν-piperazinil-, N-piperidilvagy Ν'-morf olinilcsoport, akkor q értéke 1-től eltérő; vagy

g) ha X₂Ri jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X3 jelentése hidrogénatom, s értéke 0, X₅ jelentése hidrogénatom, Z jelentése -C(O)OR₁₄ általános képletű csoport, és R₁₄ jelentése szubsztituálatlan 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor R₃ jelentése hidrogénatomtól eltérő — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját.

A találmánynak egy további tárgya egy (II) általános képletű vegyületnek (II) — amelynek képletében

R^ jelentése -(CR₄R5)_nC(O)0(CR₄R₃)_mRg, -(CR₄R₃)_nC(0) NR₄-(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ vagy -(CR₄R₅)_rR₆ általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak lehetnek;

m értéke Ο, 1 vagy 2;

η értéke Ο, 1, 2, 3 vagy 4;

r értéke Ο, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

r₄ és R₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-, aril-, halogénaril-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált (aril-oxi)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indánál-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidtoenil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkil- és heterocikloalkilcsoportok adott esetben hidroxicsoporttal, 1-3 metilcsoporttal vagy 1 etilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek; azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2; vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil·-, 2-tetrahidrotiopiranil·-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidro tiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor az - (CR4R5) _nO (CR₄R₅)_mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;

X jelentése -YR₂ általános képletű csoport, fluoratom, -NR4R5 általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;

Y jelentése oxicsoport vagy -S(O)_m>- általános képletű csoport;

m' értéke 0, 1 vagy 2;

X2 jelentése oxicsoport vagy >NRg általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy X;

X₄ jelentése hidrogénatom, -R9, -ORg általános képletű csoport, cianocsoport, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg vagy -NRgRg általános képletű csoport;

s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

W jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;

R₃ jelentése -COOR14, -C(O)NR₄Ri₄ vagy -R7 általános képletű csoport;

Z jelentése -OR₄₄, ^-OR15, -SR₄₄, -S(O)_m>R7, -S (0) ₂NR₄qR]_₄,

-NR]_oR14, -NR₁₄C(O)R₉, -NR₁₀C(Y')R₁₄, -NR₁₀C(O)OR₇,

-NR₁₀C(Y’)NR₁₀Ri4, -NR₁₀S(0)₂NR₁₀R14, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀Ri₄ ,

-NR₁₀S(0)₂R7, -NR₁₀C(CR4NO2)NR₁₀Ri4, -NR₁₀C(NCN)SR₉,

-NR₁₀C(CR4NO2)SR₉, -NRiqC(NR₁₀)NRi₀Ri4, -NR₁₀C(0)C(0)-NR₁₀Ri₄ vagy -NR₁₀C(0)C(0)OR14 általános képletű csoport;

Y' jelentése 0x0- vagy tioxocsoport;

R₇ jelentése -(CR₄R₅)_qRi2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az Ri₂ vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport egy vagy több olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amely 1-2 szénatomos alkilcsoport adott esetben 1-3, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NRio^r11, -C(O)Rg, -C(0)0R₈, -ORg általános képletű csoport, cianocsoport, -C(0)NR₁₀Rn, -OC(O)NR₁₀Rn, -OC(O)Rg, -NR₁₀C (0) NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C (0) Rn, -NR₁₀C (0) 0R₉, -NR₁₀C (0)-R₁₃, -C (NR₁₀) NR₁₀R_1;l, -C(NCN)NR_1OR11, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉,

-NR₁₀C (NCN)NR₁₀Rn, -NR₁₀S (0) ₂ ^R9, -S(O)_m>R₉,

-NRi₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(0)C(0) R₁₀ vagy -R13 általános képletű csoport; q értéke 0, 1 vagy 2;

R₁₂ jelentése R₁₃, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, egy, az alábbiak közül kiválasztott, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport: 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidinil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2-imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, kinolil-, naftil- és fenilcsoport;

Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R₉;

R₉

Rio

Rii

R13 ^r14

R15 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

jelentése -ORg általános képletű csoport vagy R_n;

jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R₁₀ és Rll egy -NRio^Rll általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, szénatomokból vagy szénatomokból és egy vagy több, az oxigén-, nitrogénés kénatomatom közül kiválasztott további heteroatomból álló gyűrűt képez;

jelentése adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport a következők közül kiválasztva: oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolil- ésagy tiadiazolilcsoport, ahol Ri₃ az Ri2~n vagy Rig-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és minden második R₄₃ gyűrű adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos iltal szubsztituált, amely 1-2 szénatomos alkilcsoportok adott esetben a metilcsoporton 1-3 fluoratommal szubsztituáltak lehetnek; jelentése hidrogénatom vagy R7; vagy ha Rg és R14 egy -NRgRi4 általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, szénatomokból vagy szénatomokból és egy vagy több, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott további heteroatomból álló gyűrűt képez;

jelentése -C(0)Ri4, -C(O)NRgRi4, -S (0)_qNRgRi4 vagy -S(O)_qR7 — 13 ^— · **** ·** **· » • · « ··♦ ·*υ *·· «··* · · · · · · általános képletű csoport; Is q értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a megkötéssel, hogy

f) R₇ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő — vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása COPD emlősökben, különösen emberekben történő kezelésére.

A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy olyan, COPD kezelésére szolgáló, gyógyászatilag elfogadható kompozíció, amely egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot és naponta legalább egyszer körülbelül 1 mg és 60 mg közötti mennyiségben egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaz.

A találmány (I) vagy (II) általános képletű vegyületeknek, valamint egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeknek COPD-ben szenvedő emlősökben, különösen emberekben a COPD kezelésére történő alkalmazására vonatkozik. A hatóanyagot emlősökben, különösen emberekben felhasználhatjuk a COPD-t kísérő tünetek megelőzésére is azt megelőzően, hogy a betegség klinikai tünetei jelentkeznének.

A COPD-t egy, a tüdőben fellépő krónikus gyulladásos folyamat jellemzi, amely gyulladásos folyamat megkülönböztető jellemzője az alveolaris makrofágok, a CD8⁺ T-sejtek és a neutrofilek aktivációjának és/vagy számának a növekedése. A COPD terápiája szempontjából leglényegesebb a neutrofilek cserélődésének és aktivációjának a módosíthatósága. Feltételezhe tő, hogy a neutrofil központi szerepet játszik a COPD patofiziológiájában. A neutrofil aktiváció eredményeként számos gyulladási mediátor és proteináz, legfontosabban neutrofil elasztáz válik szabaddá, amelyek hozzájárulva a progresszív fibrózishoz, a légúti stenosishoz és a tüdő parenchyma destrukciójához, a légzőszervek működésének gyorsuló csökkenéséhez vezetnek. A neutrofil elasztáz is egy erőteljes nyálka secretagog, ami uhyancsak hozzájárul a COPD-t jellemző tipikus nyálka hiperszekrécióhoz. A találmány szerinti vegyületek erőteljes hatást gyakorolnak a neutrofil aktivitásra, amelynek során in vitro gátolják a neutrofil kemotaxist és a degranulációt. Állatmodellekben a találmány szerinti vegyületek csökkentik a keringésből történő neutrofil extravasatiót, a pulmonalis sequestratiót és a különféle in vivo gyulladásos insultusokra adott oedematicus válaszreakciókat.

A PDE4 inhibitoroknak a COPD-ben kifejtett terápiás aktivitásához hozzájárulhat továbbá a bronchodilatatio és a pulmonalis neuronalis aktivitás modulációja. Bár a COPD-ben a csökkent légúti áramlás reverzibilitás mértéke csekély, ennek némi növelése akut pozitív hatással járhat, ezenkívül fokozatosan mérsékelheti a csökkenés meredekségét, ami a COPD betegek életminőségének gyökeres javulását eredményezheti. Az inhalált muszkarin antagonisták legalábbis akut jelleggel klinikai értelemben jelentős mértékben javítják a COPD-ben a tüdő működését, ami arra utal, hogy a betegségben a légutak reverzibilis elzáródásának egy lényeges összetevője a pulmonalis idegek szabályozatlanságával áll kapcsolatban. Bár részletesen még nem tanulmányozták, a PDE4 inhibitorok a légúti epthelialis sejtek ** ** w* *· * * V ··* t··.

·*·· %»* *♦' · \<· aktivitását is modulálhatják, amely sejtek a proinflammatiós mediátorok gazdag forrását alkotják, amely mediátorok környezeti hatásra (például dohányzás hatására) szabadulnak fel, amelynek eredményeként a PDE4 inhibitorok gátolják a vascularis simaizom hyperplasiát, azaz a COPD végső fázisában fellépő, jobb oldali szívbénulással együttjáró strukturális változást.

A találmány szerinti megoldásban történő felhasználás szempontjából előnyös vegyületeket az alábbiaknak megfelelően definiáljuk.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben Rí jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, a halogénatom előnyösen fluor- és klóratom, még előnyösebben a csoport egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. A halogén-alkil-csoportok előnyösen 1 vagy 2 szénatomosak, és legelőnyösebbek a következő csoportok: trifluor-metil-, fluor-metil-, difluor-metil-, 1,1,2,2tetrafluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy 2,2-difluor-etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben R_x jelentése előnyösen ciklopropi1-metil-csoport, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 711 szénatomos policikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenil-csoport, fenil-, 3-tetrahidrofuril-csoport, -(CH₂)1-3C (0)O(CH₂)o-2^ch3, -(CH₂)1-3O(CH₂)0-2CH3 vagy -(CH₂)₂_₄OH általános képletű csoport.

Amennyiben az R₄ jelentésében -(CR4R5)- általános képletű csoport szerepel, R₄ és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport. A -(CR₄R5)_n- vagy ~(CR₄R5)_m- álta16 lános képletű csoport által meghatározott lánc egyenes vagy elágazó lehet; az ismétlődő metiléncsoportok egymástól függetlenek, például egy olyan -(CR₄R₅)_n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, jelenhet -CH₂CH(-CH₃)- képletű csoportot is. Az ismétlődő metilénegységek vagy az elágazó szénhidrogén egyedi hidrogénatomjait adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több fluoratommal helyettesíthetők, például az R₄ fentiekben meghatározott előnyös szubsztitúciójának megfelelően.

Amennyiben R_x jelentése 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, ilyen csoport például a biciklo[2.2.1]heptil-, a biciklo [2 . 2 . 2 ] oktil-, a biciklo[3.2.1]oktil-, a triciklo[5.2.1.0²'⁶] decil-csoport, stb. További példák találhatók — egyebek mellett — például a WO 87/06576. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.

Előnyösen Z jelentése -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NR₈Rg, -C(NR₈)NR₈R₈ általános képletű csoport, cianocsoport, -C(NOR₈)R₈, -C (O)NR₈NR₈C (0) R₈, -C(NR₈)NR₈R₈, -C(NCN)NR₈R₈, -C(NCN)SR9, 1-, 4- vagy 5-{R₈}-2-imidazilil-csoport, 1-, 4vagy 5-{R₈}-3-pirazolil-csoport, 1-, 2- vagy 5-{Rg}-l,2, 3-triazol-4-il-csoport, 1-, 2-, 4- vagy 5-{R₈}-1,2,4-triazol-3-ilcsoport, 1- vagy 2-{ R₈}-5-tetrazolil-csoport, 4- vagy 5-{R₈}-2oxazolil-csoport, 3- vagy 4-{Rg}-5-izoxazolil-csoport, 3-{R₈}1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, 5-{Rg}-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport, 5-{R₈}-l,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, 5-{Rg}-l, 3, 4tiadiazol-2-il-csoport, 4- vagy 5-{R₈}-2-tiazolil-csoport, 4vagy 5-{R₈}-2-oxazolidinil-csoport, 4- vagy 5-{R₈}-2tiazolidinil-csoport, 1-, 4- vagy 5-{Rg}-2-imidazolidinil-cso port; legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben a Z szubsztituensben szereplő Rg csoport jelentése azonos R4 jelentésével .

Előnyösen X5 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, -ORg általános képletű csoport, cianocsoport, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg vagy -NRgRg általános képletű csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen -YR2 általános képletű csoport, és Y jelentése oxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben X₂ jelentése előnyösen oxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben X₃ jelentése előnyösen hidrogénatom. Amennyiben R2 jelen van, előnyösen R₂jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben fluoratom. Még előnyösebben r₂ jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport, különösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, például trifluor-metil-, difluor-metil- vagy 2,2-difluor-etil-csoport. Legelőnyösebben R₂ jelentése difluor-metil— vagy metilcsoport.

Előnyösen R₃ jelentése karbamoilcsoport, -C=CRg általános képletű csoport, cianocsoport, -C(Z')H általános képletű csoport, hidroxi-metil-, fluor-metil-, difluor-metil- és trifluor-metil-csoport. Még előnyösebben R₃ jelentése etinil- és cianocsoport. Előnyösen Z' jelentése oxocsoport vagy =NORg általános képletű csoport.

Előnyösen R₇ jelentése adott esetben szubsztituált ciklopropil-(CH₂)!-₂-, ciklobutil- (CH₂)₀_₂-, ciklopentil18

-(CH₂) 0-2-/ ciklohexil-(CH₂) 0-2-/ (2-, 3- vagy 4-piridil)-(CH₂)o-2^-/ (2-imidazolil) - (CH₂) 1-2/ 2-morfolino-etil-, 2-(4-piperazinil)-etil-, (2-tienil)-(CH₂)i-₂~, (4-tiazolil) -(CH₂)1-2“/ fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.

Amennyiben az —NRiqRh általános képletű csoportban Rio és R_1;l a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez, akkor az -NRiqRh általános képletű csoport előnyösen — egyebek mellett — például a következő csoportokat foglalja magában: 1-imidazolil-, 2-(R₈)-1-imidazolil-, 1-pirazolil-, 3-(R₈)-1-pirazolil-, 1triazolil-, 2-triazolil-, 5-(Rg)-1-triazolil-, 5-(R₈)-2triazolil-, 5-(R₈)-1-tetrazolil-, 5-(R₈)-2-tetrazolil-, 1tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil-, 4(R₈)-1-piperazinil- vagy pirrolilcsoport.

Amennyiben az -NR₁₀Ri4 általános képletű csoportban Rio és r₁₄ a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez, akkor az -NR₁₀Ri4 általános képletű csoport előnyösen — egyebek mellett — például a következő csoportokat foglalja magában: 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, 1-triazolil-, 2-triazolil-, 1-tetrazolil-, 2tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil- vagy pirrolilcsoport. A megfelelő gyűrűk az (I) általános képletnél meghatározott R7 szubsztituenssel egy hozzáférhető nitrogén- vagy szénatomon adott esetben szubsztituáltak lehetnek. A szénatomon szubsztituált alkalmas csoportok példái közé tartoznak — egyebek mel lett — a következők: 2-(R₇)-1-imidazolil-, 4-(R₇)-l-imidazolil-, 5-(R₇)-1-imidazolil-, 3- (R₇)-1-pirazolil-, 4(R₇)-1-pirazolil-, 5-(R₇)-1-pirazolil-, 4-(R₇)-2-triazolil-, 5(R₇)-2-triazolil-, 4-(R₇)-1-triazolil-, 5-(R₇)-1-triazolil-, 5(R₇)-1-tetrazolil- és 5-(R₇)-2-tetrazolil-csoport. A nitrogénatomon R₇ csoporttal szubsztituált alkalmas csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: l-(R₇)-2tetrazolil-, 2-(R₇)-1-tetrazolil- és 4-(R₇)-1-piperazinil-csoport. Ahol erre lehetőség nyílik, a gyűrű egy vagy több R₇szubsztituenst hordozhat.

Előnyösen az —NRiqR]_₄ általános képletű csoport egy olyan heterociklusos csoportot jelent, amilyen például az 5-(Ri₄)-1-tetrazolil-, a 2-(Ri₄)-1-imidazolil-, az 5-(R₁₄)-2-tetrazolilés a 4-(R₁₄)-1-piperazinil-csoport.

Előnyösen R₁₃ jelentése 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2,3-triazol-4- vagy -5-ilcsoport, 1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport, 5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, 1,2,4-oxadiazol—3— vagy -5—il—csoport, 1,3,4—oxa— diazol-2-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxadiazolidinilcsoport, 2-, 4vagy 5-tiazolidinilcsoport, vagy 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport.

Amennyiben az R₇ csoport adott esetben heterociklusos csoporttal, például imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált, a heterociklusos csoport egy hozzáférhető nitrogén- vagy szénatomon Rg cső20 porttal adott esetben önmagában is szubsztituált lehet, amilyenek — egyebek mellett — például a következő csoportok: 1(R₈)-2-imidazolil-, 1- (Rg)-4-imidazolil-, 1-(Rg)-5-imidazolil-, 1-(Rg)-3-pirazolil-, 1-(Rg)-4-pirazolil-, 1-(Rg)-5-pirazolil-, 1-(Rg)-4-triazolil- és 1-(Rg)-5-triazolil-csoport. Ahol erre lehetőség nyílik, a gyűrű egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált is lehet.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

Rf jelentése ciklopropil-metil-csoport, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-tetrahidrofuril-csoport, 3- vagy 4-ciklopentenil-csoport, benzilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy 24 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;

R₂ jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport;

R3 jelentése cianocsoport vagy -C=CRg általános képletű csoport; és

X jelentése -YR2 általános képletű csoport.

Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében

Rf jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

R3 jelentése cianocsoport;

X jelentése -YR2 általános képletű csoport;

Y jelentése oxicsoport;

X₂ jelentése oxicsoport;

X₃ jelentése hidrogénatom; és

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeknek egy előnyös alfaját alkotják az (la) általános képletű vegyületek

X₄ (la) — amelyek képletében jelentése ciklopropil-metil-csoport, adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált (5-6 szénatomos cikloalkil)metil-csoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenil-csoport, fenil-, 3-tetrahidrofuril-csoport, benzilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, -(CH₂)i-3^c (θ) “ O(CH₂)o-2CH₃, -(CH₂)i-₃0(CH₂)o-2CH₃ vagy -(ΟΗ₂)2-4°Η általános képletű csoport;

X jelentése -YR₂ általános képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, -NR4R5 általános képletű csoport vagy forrni1-amino-csöpört;

X₄ jelentése

Rg vagy

Rg (a) (b) általános képletű csoport;

X₅ jelentése hidrogénatom, -Rg, -0R₈ általános képletű csoport, cianocsoport, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(O)NRgRg vagy

-NR₈R₈ általános képletű csoport;

Y jelentése oxicsoport vagy -S(0)_m>- általános képletű csoport;

m' értéke 0, 1 vagy 2;

R₂ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH₂NHC(O)C(O)NH₂ képletű csoport, halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, -CH₂OR₈, -C(Z')H, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₁₀ vagy -C=CR₈< általános képletű csoport;

Z' jelentése oxocsoport vagy =NOR₈ általános képletű csoport; Z jelentése -C(O)Ri₄, -C(O)ORi₄, -C (0) NRiqRi₄, -C(NRiq)-NRiqRí4 általános képletű csoport, cianocsoport, -(NOR₈)R₁₄, -C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, -C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, -C(NOR₁₄)—Rg, -C(NR₈)NR₁₀R14, -C(NRi₄)NR₈R₈, -C(NCN)NRiqRi₄ ,

-C(NCN)SR₉, 1-, 4- vagy 5-{Ri₄}-2-imidazilil-csoport, 1-, 4- vagy 5-{R₄₄}-3-pirazolil-csoport, 1-, 2- vagy 5-{Ri₄}1,2,3-triazol-4-il-csoport, 1-, 2-, 4- vagy 5-{R₁₄}-1,2,4triazol-3-il-csoport, 1- vagy 2-{R₁₄}-5-tetrazolil-csoport, 4- vagy 5-{R^₄}-2-oxazolil-csoport, 3- vagy 4-{Ri₄}5-izoxazolil-csoport, 3-{Ri₄}-1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, 5-{Ri4}-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport, 5-{R₁₄}-1,3,4oxadiazol-2-il-csoport, 5-{Ri₄}-1,3,4-tiadiazol-2-il-cso port, 4- vagy 5-{R14}-2-tiazolil-csoport, 4- vagy 5-{R₁₄}2-oxazolidinil-csoport, 4- vagy 5-{R14}-2-tiazolidinilcsoport, 1-, 4- vagy 5-{R14}-2-imidazolidinil-csoport;

R₇ jelentése -(CR₄R5)_qRi2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az R₄₂ vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport egy vagy több olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amely 1-2.szénatomos alkilcsoport adott esetben 1-3, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NRio^r11, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -ORg általános képletű csoport, cianocsoport, -C (0) NR10^Rn, -0C (0) NRioRn, -OC(O)R8, -NR₁₀C (0) NR₁₀ ^Rn, -NR₁₀C(O)Rn, -NR₁₀C (0) 0R₉, -NR₁₀C (0)-R₁₃, -C (NR₁₀) NR₁₀Rn, -C (NCN) NRiqRh, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C (NCN) SR₉,

-NR₁₀C(NCN)NR_1OR11, -NR₁₀S(0)₂ ^R9/ -S(O)_mIR₉,

-NRiqC(0)C(0)NRiqRii, -NRíqC(0)C(0) R₁₀ általános képletű csoport, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil·-, pirazolil-, triazolil- és/vagy tetrazolilcsoport; q értéke 0, 1 vagy 2;

R₁₂ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4piridilcsoport, 1- vagy 2-imidazolilcsoport, piperazinil-, morfolinilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 4- vagy 5tiazolilcsoport vagy fenilcsoport;

--- jelentése az (a) általános képletben egyes vagy kettős kötés;

R₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R₉;

R₁₀ jelentése -ORg általános képletű csoport vagy Ru;

Ru jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rio és Rll egy -NRiqRh általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez;

R13 jelentése oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolil- vagy tiadiazolilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoportok mindegyike egy szénatomon keresztül kapcsolódik, és az említett heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;

R14 jelentése hidrogénatom vagy R₇; vagy ha Rio és R14 egy -NR10R14 általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez; azzal a megkötéssel, hogy

a) ha R12 jelentése N-imidazolil-, Ν'-triazolil-, 77-pirrolil-, 2V-piperazinil- vagy N-morfolinilcsoport, akkor q értéke 1-től eltérő; vagy

b) ha Rí jelentése difluor-metil- vagy trifluor-metil-csoport, X jelentése fluoratom, difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X5 jelentése hidrogénatom, Z jelentése -C(O)ORi₄ általános képletű csoport, és R₁₄jelentése szubsztituálatlan 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor R₃ jelentése hidrogénatomi eltérő — és gyógyászatilag elfogadható sóik.

Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb példái közé tartoznak a következő származékok:

metil-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexén-l-karboxilát;

4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexén-1-karbonsav;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-císz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav; trisz(hidroxi-metil)-ammónium-metán-só;

cisz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

transz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz—{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarbohidrazid;

cisz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexán-(2-acetil-karbohidrazid) ;

cisz-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-(327

-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-b-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l- (2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-^-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-[trisz(metil-tio)-metil]-ciklohexán;

metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-ciklohexánkarboxamid;

metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-metoxi-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-1-ciklohexánkarboxamid;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarbaldehid;

metil-transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarboxilát;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarbonsav;

metil-transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-l-metoxi-1-ciklohexánkarboxilát;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-metoxi-1-ciklohexánkarbonsav;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-metoxi-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxaminsav;

N-metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxaminsav;

N- (2-ciano-etil)-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-l-(2-ciano-etil)-5-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexil}-tetrazol; és cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-(5-tetrazolil)-ciklohexán.

A (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek a következő származékok.

Amennyiben Rí jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, a halogénatom előnyösen fluor- és klóratom, még előnyösebben a csoport egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. A halogén-alkil-csoportok előnyösen 1 vagy 2 szénatomosak, és legelőnyösebbek a következő csoportok: trifluor-metil-, fluor-metil-, difluormetil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy 2,2-difluor-etil-csoport. Az Rí jelentése előnyösen ciklopropil-metil-csoport, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metilcsoport, adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomos policikloal kilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenil-csoport, fenil-, 3-tetrahidrofuril-csoport, benzilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, -(CH₂)1-3C(0)0 (CH₂)0-2CH3, -(CH₂)!_₃0(CH₂)_o_₂CH₃ vagy -(CH₂)₂_₄-0H általános képletű csoport.

Amennyiben az R₄ jelentésében —(CR₄R5)— általános képletű csoport szerepel, R₄ és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport. A -(CR₄R5)_n- vagy -(CR₄R₅)_m- általános képletű csoport által meghatározott lánc egyenes vagy elágazó lehet; az ismétlődő metiléncsoportok egymástól függetlenek, például egy olyan -(CR₄R₅)_n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, jelenhet -CH₂CH(-CH₃)- képletű csoportot is. Az ismétlődő metilénegységek vagy az elágazó szénhidrogén egyedi hidrogénatomjait adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több fluoratommal helyettesíthetők, például az R₄ fentiekben meghatározott előnyös szubsztitúciójának megfelelően.

Amennyiben R^ jelentése 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, ilyen csoport például a biciklo[2.2.1]heptil-, a biciklo[2.2.2]oktil-, a biciklo[3.2.1]oktil-, a triciklo[5.2.1.0²'⁶] decil-csoport, stb. További példák találhatók — egyebek mellett — például a WO 87/06576. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.

Előnyösen W jelentése 3-5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, ahol a telítetlen csoportokban egy vagy két kettős vagy hármas kötés lehet jelen. Legelőnyösebben W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport.

Előnyösen Z jelentése -OR14, -OR15, -SR14, -S(O)_m>R7,

-S(0)₂NR₁₀R₁₄, -NR₁₀Ri₄, -NRi₄C(O)R₉, -NR₁₀C (0) R₄₄, -NR₁₀C (0) -OR₇, -NR₁₀C(0)NR_1oR14, -NR₁₀S(O)₂NR₁₀R14, -NR₁₀C(NCN)NR_1oR₁₄ , -NR₁₀S(O)₂R7, -NRi₀C(CR₄NO₂)NR₁₀Ri4, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NRioC(CR₄NO₂)sr₉, -NR_1OC(NR1O)NR_1OR1₄, -NR₁₀C(0)C(0)-nr₁₀r₁₄vagy -NR₁₀C(0)C(0)0R₁₄ általános képletű csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen -YR₂ általános képletű csoport, és Y jelentése oxicsoport. Az (la) általános képletű vegyületekben X₂ jelentése előnyösen oxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben X₃ jelentése előnyösen hidrogénatom. Amennyiben R₂ jelen van, előnyösen R₂jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben fluoratom. Még előnyösebben R₂ jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport, különösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, például trifluor-metil-, difluor-metil- vagy 2,2-difluor-etil-csoport. Legelőnyösebben R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport.

Előnyösen R₇ jelentése adott esetben szubsztituált (2-, 3vagy 4-piridil)-(CH₂)q_₂-, (2-imidazolil)-(CH₂)1-2/ 2-morfolino-etil-, 2-(4-piperazinil)-etil-, (2-tienil)-(CH₂)i-₂-, (4tiazolil)-(CH₂)χ_₂- általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport, valamint adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.

Amennyiben az -NRiqRh általános képletű csoportban Rio és R_n a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez, akkor az -NR₁₀Rn általános képletű csoport előnyösen — egyebek mellett — például a következő csoportokat foglalja magában: 1-imidazolil—, 2-(R₈)-Ι-imidazolil-, 1-pirazolil-, 3-(R₈)-1-pirazolil-, 1triazolil-, 2-triazolil-, 5-(R₈)-1-triazolil-, 5-(R₈)-2triazolil-, 5-(R₈)-1-tetrazolil-, 5-(R₈)-2-tetrazolil-, 1tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil-, 4(R₈)-1-piperazinil- vagy pirrolilcsoport.

Amennyiben az -NRiqR14 általános képletű csoportban Rio és R14 a nitrogénatommal· együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez, akkor az -NR10R14 általános képletű csoport előnyösen — egyebek mellett — például a következő csoportokat foglalja magában: 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, Ι-triazolil-, 2-triazolil-, 1-tetrazolil-, 2tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil- vagy pirrolilcsoport. A megfelelő gyűrűk az (I) általános képletnél meghatározott R₇szubsztituenssel egy hozzáférhető nitrogén- vagy szénatomon adott esetben szubsztituáltak lehetnek. A szénatomon szubszti tuált alkalmas csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 2-(R₇)-1-imidazolil-, 4-(R₇)-l-imidazolil-, 5-(R₇)-1-imidazolil-, 3- (R₇)-1-pirazolil-, 4(R₇)-1-pirazolil-, 5-(R₇)-1-pirazolil-, 4-(R₇)-2-triazolil-, 5(R₇)-2-triazolil-, 4-(R₇)-1-triazolil-, 5-(R₇)-1-triazolil-, 5(R₇)-1-tetrazolil- és 5-(R₇)-2-tetrazolil-csoport. A nitrogénatomon R₇ csoporttal szubsztituált alkalmas csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: l-(R₇)-2tetrazolil-, 2-(R₇)-1-tetrazolil- és 4-(R₇)-1-piperazinil-cso- 32 - · ··<·; ,·· ,- ,·· ·*··· «· · · · » • «-« ♦·- C*' port. Ahol erre lehetőség nyílik, a gyűrű egy vagy több R₇szubsztituenst hordozhat.

Előnyösen az -NR₁₀Ri4 általános képletű csoport egy olyan heterociklusos csoportot jelent, amilyen például az 5-(Ri4)-l-tetrazolil-, a 2- (R14)-1-imidazolil-, az 5-(R14)-2-tetrazolilés a 4-(R14)-1-piperazinil-csoport.

Előnyösen R₁₃ jelentése 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2,3-triazol-4- vagy -5-ilcsoport, 1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport, 5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxadiazolidinilcsoport, 2-, 4vagy 5-tiazolidinilcsoport, vagy 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport.

Amennyiben az R7 csoport adott esetben heterociklusos csoporttal, például imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált, a heterociklusos csoport egy hozzáférhető nitrogén- vagy szénatomon R₈ csoporttal adott esetben önmagában is szubsztituált lehet, amilyenek — egyebek mellett — például a következő csoportok: 1(R₈)-2-imidazolil-, 1-(R₈)-4-imidazolil-, 1-(R₈)-5-imidazolil-, 1-(R₈)-3-pirazolil-, 1-(R₈)-4-pirazolil-, 1-(R₈)-5-pirazolil-, 1-(R₈)-4-triazolil- és 1-(R₈)-5-triazolil-csoport. Ahol erre lehetőség nyílik, a gyűrű egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált is lehet.

Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben

Rl jelentése ciklopropil-metil-csoport, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport, adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3tetrahidrofuril-csoport, 3- vagy 4-ciklopentenil-csoport, benzilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;

R₂ jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport;

W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;

R₃ jelentése R7;

R₇ jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport ;

X jelentése -YR2 általános képletű csoport; és

Z jelentése -OR14, -OR15, -NRiqR14 vagy -NRi4C(O)Rg általános képletű csoport.

Legelőnyösebbek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R_x jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxiciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

X jelentése -YR2 általános képletű csoport;

Y jelentése oxicsoport;

X₂ jelentése oxicsoport;

X3 jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;

W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport; és • *** ···- r₃ jelentése adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport.

A (II) általános képletű vegyületek legelőnyösebb példái közé tartoznak a következő származékok:

cisz-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexanol;

cisz-4-[(2-amino-4-pirimidinil)-etinil]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexanol;

transz-4- {[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexanol;

transz-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexanol;

cisz-4- { [2-(metil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexanol;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-piridil)-etinil]-1-ciklohexanol;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexanol;

cisz-4-[(4-ciano-2-tienil)-etinil]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexanol;

cisz-4-[(2-tiazolil)-etinil]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexanol;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanol;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{2-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{2-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol;

³⁵ : £ £ cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]—4—{2—[3—(5—

-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanol;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil) -1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanol ;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{ [3- (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol;

transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil-amin;

transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4- [ (2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil-formamid;

transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5- (5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexil-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil-amin;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil-formamid;

cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexil-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só;

transz-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexil-amin— —(ciklohexil-szulfamát)-só; és cisz-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-4-[3-(ciklopentil

-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexil-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só.

Néhány (I) és (II) általános képletű vegyület racém és optikailag aktív formákban egyaránt létezhet. Az eltérő diasztereomer formák esetenként különböző fizikai és biológiai tulajdonságokat is mutathatnak. Valamennyi ilyen jellegű vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik. Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgyát képezi egy racemátnak, egy egyedi enantiomer formának, egy egyedi diasztereomer formának, illetve az előbbiek keverékeinek a beadása.

A cisz- és transz-jelölés a ciklohexángyűrű C-l helyzetének és a C-4 pozícióban lévő R3 szubsztituensnek az egymáshoz viszonyított sztereokémiájára utal.

Az 1-3 szénatomos alkilcsoport, az 1-4 szénatomos alkilcsoport, az 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, valamint amennyiben a szénatomszám külön nem korlátozott — 1-10 szénatomot tartalmazó csoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport stb. Az alkenilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, valamint — amennyiben a szénatomszám külön nem korlátozott — 2-6 szénatomot tartalmazó csoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: 2-propenil-, allil-, 2-propinil-, 2-propinil- és 3-metil-2-propenil-csoport. A cikloalkilcsoport és a cikloalkil-alkil-csoport kifejezés körébe 3-7 szénatomos csoportok tartoznak, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: ciklopropil-, ciklopropilmetil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. Az arilcsoport és az aralkilcsoport kifejezés — amennyiben másképpen nem jelöljük — 6-10 szénatomos aromás gyűrűkből vagy gyűrűrendszerekből származó csoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: fenil-, benzil-, fenetil- és naftilcsoport. Az arilcsoport előnyösen monociklusos, amilyen például a fenilcsoport. Ezekben az esetekben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú és 1-4 szénatomos lehet. A jelen leírásban alkalmazott heteroarilcsoport kifejezés egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás gyűrűrendszerekből származó csoportokat jelöl, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: imidazolil-, triazolil-, oxazolil-, piridil-, pirmidinil—, pirazolil-, pirrolil-, furil- és tienilcsoport. A halogénatom kifejezés kiterjed valamennyi halogénatomra, így a klór-, a fluor-, a bróm- és a jódatomra is.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az 5 552 438. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A (II) általános képletű vegyületek ismert származékok, illetve a WO 96/19988. vagy a WO 96/38150. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal egyszerűen előállíthatok.

A COPD kezelésére történő felhasználáshoz az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően gyógyszerkészítményekké formáljuk. A COPD megelőzésére vagy gyógyászati kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására felhasználhatjuk az (I) és (II) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat, polimorf jaikat, hidrátjaikat stb.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásos, nemtoxikus mennyiségben egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaznak. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket hagyományos dózisformákban adjuk be, amely dózisformákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően úgy állítunk elő, hogy a COPD szimptómáinak és/vagy progressziójának mérséklésére elegendő mennyiségben egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet standard gyógyzserészeti hordozókkal kombinálunk. A gyógyszerkészítmények előállítási eljárásainak során a kívánt készítménynek megfelelő összetevőket keverjük, granuláljuk, préseljük, illetve oldjuk.

Ha szilárd hordozót alkalmazunk, a készítményt tablettázhatjuk, por vagy pellet formájában kemény zsealtin kapszulákba helyezhetjük, illetve pasztillákká vagy gyógycukorkákká formálhatjuk. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változhat, előnyösen azonban körülbelül 25 mg és körülbelül 1 g közötti étékű. Amennyiben folyékony hordozót használunk, a készítmény például szirupok, emulziók, lágy zselatin kapszulák, steril injektálható folyadékok, például oldatok vagy nemvizes folyékony szuszpenziók formájában lehet. Ha a készítmény kapszulaformában van, a kapszulák előállítására bármely szokásos kapszulázási eljárás felhasználható, például a fentiekben említett hordozókat alkalmazhatjuk kemény zselatin kapszulahéjban. Ahol a készítmény lágy zselatinhéjú kapszula formájában van, a diszperziók és szuszpenziók előállítására szokásosan alkalma zott gyógyszerészeti hordozók bármelyike, például vizes gumi, cellulóz, szilikát vagy olaj beépíthető a lágy zselatin kapszulahéjba. Egy szirupkészítmény általában a vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának egy folyékony hordozóval, például etanollal, glicerinnel vagy vízzel készített, adott esetben ízesítőszert és színezőanyagot tartalmazó szuszpenziójából vagy oldatából áll.

Orális beadás esetén egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak (a szabad bázisként számított) napi dózisa alkalmasan körülbelül 0,001 mg/kg és 100 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg és 40 mg/kg közötti értékű. A hatóanyagot a kívánt hatás eléréséig naponként 1-6 alkalommal adhatjuk be.

Jóllehete arra is lehetőség van, hogy egy hatóanyagot önmagában alkalmazzunk, a hatóanyag előnyösen gyógyszerkészítmények formájában jelen. Helyi (topikális) felhazsnálás esetén a készítmény hatóanyag-tartalma 0,001-10 tömeg%, például 1-2 tömeg%, de előnyösen nem haladja meg az 5 tömeg%-ot, még előnyösebben a készítmény hatóanyag-tartalma 0,1-1 tömeg%.

Az ezen a területen jártas szakember számára kézenfekvő, hogy a gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígító formáját és jellegét a kombinálandó hatóanyag mennyisége, a beadás módja és egyéb, jól ismert változók szabják meg.

A találmány szerinti készítmények a hatóanyaggal együtt egy vagy több elfogadható hordozót és adott esetben egy vagy több egyéb terápiás hatóanyagot is tartalmazhatnak. A hordozókra vonatkozó elfogadható jelző arra utal, hogy a hordozók a

- : — • · · · · · ····· · · * készítmény további összetevőivel kompatíbilisek, továbbá a betegre nézve nem károsak.

Az előnyös gyógyszerkészítmény egy orális készítmény, amely körülbelül 1 mg és 60 mg közötti mennyiségben tartalmaz egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet; a készítményt naponta legalább egyszer adjuk be a COPD-ben szenvedő betegnek, illetve a COPD kialakulása által veszélyeztetett személynek. A készítmény előnyösen tabletta vagy más hasonló dózisforma, amilyen például egy azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta. A készítmény még előnyösebben egy olyan tabletta, amely 5 mg, 10 mg, 15 mg vagy 20 mg mennyiségben tartalmaz egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet. Legelőnyösebben a készítmény egy olyan azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta, amely körülbelül 15 mg vegyületet tartalmaz; a vegyület előnyösen cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav, vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója, polimorfja, prodrogja vagy hidrátja.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás COPD kezelésére egy COPD-ben szenvedő humán betegben, vagy a COPD roham megelőzésére vagy intenzitásának csökkentésére egy humán betegben, amelynek során napont legalább egyszer egy olyan gyógyszerkészítményt adunk be, amely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal összekeverve 1 mg és 20 mg közötti mennyiségben egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaz. Még előnyösebben az eljárás során egy olyan kompozíciót adunk be legalább napi két alkalommal, amely 5 mg, 10 mg, 15 mg vagy 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Legelőnyösebben naponta kétszer egy olyan készítményt adunk be, amely körülbelül 15 mg cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsavat tartalmaz, vagy a vegyületetnek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, polimorfját vagy hidrátját tartalmazza. A készítményt előnyösen tabletta formájában és orális úton adjuk be.

1. példa Tabletta készítmény

Hatóanyagként cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsavat, valamint az 1. táblázatban felsorolt vivőanyagokat alkalmazva az alábbiaknak megfelelően tablettákat állítottunk elő.

1, táblázat

Összetevők	Mennyiség (mg/tabletta)
cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)- -4-metoxi-fenil] -1- -ciklohexánkarbonsav	15,0
laktóz—monohidrát	103,0
mikrokristályos cellulóz	70,0
nátrium-keményítő-glikólát	10,0
magnézium-sztearát	2,0
Opadry Yellow OY-S-22907	5,0
desztillált víz (a bevonószuszpenzió felvitele során végzett szárítással	q.s.

eltávolítva)
AFC tablettatömeg	205
tabletta!orma	nyolcszögű

Külön-külön kimérjük és szitáljuk a komponenseket. Ά hatóanyagot összekeverjük a laktóz—monohidráttal, a mikrokristályos cellulózzal és a nátrium-keményítő glikoláttal. A keverékhez hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. A keveréket préseljük, majd a tablettamagokat vizes filmbevonóval bevonjuk.

Keverés

Kezdeti lépés: kimérjük a savat, a laktózt, a mikrokristályos cellulózt, a nátrium-keményítő-glikolátot és a magnézium-sztearátot. Az egyes komponenseket a dezaggregáció érdekében egy alkalmas szitával ellátott vibrációs szeparátor vagy ennek megfelelő más berendezés alkalmazásával szitáljuk.

2. lépés: a mikrokristályos cellulózt, a nátrium-keményitő-glikolátot, az SB-207499 hatóanyagot és a laktóz betöltjük egy keverőtartályba. A komponenseket addig keverjük, amíg egy homogén keveréket nyerünk (hozzávetőleg 20 perc).

3. lépés: a keverékhez hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. Az így nyert keveréket még körülbelül 3 percen keresztül kevertetjük.

Préselés és bevonás

1. lépés: egy forgó tablettapréssel vagy ennek megfelelő más eszközzel tablettákat préselünk.

2. lépés: 12 tömeg%-os Opadry bevonószuszpenziót készítünk (7,33 g desztillált víz/g Opadry).

3. lépés: perforált drazsírozóüst vagy ezzel ekvivalens más eszköz alkalmazásával a bevonószuszpenziót a kívánt tablettatömeg eléréséig a tablettamagokra permetezzük.

4. lépés: megszárítjuk a tablettákat.

A vegyületeknek a találmány szerinti megoldásnak megfelelő alkalmazása esetén toxikus hatás nem várható.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás COPD kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy COPD-ben szenvedő emlősnek hatásos mennyiségben beadunk egy (I) általános képletű vegyületet

(I) — amelynek képletében jelentése -(CR4R5)_nC(0)0(CR4R5)_mRg, -(CR4R5)_nC(0)-NR4-(CR₄R₅)_mRg, -(CR4R₅)nO(CR₄R5)_mRg vagy -(CR₄R₅)_rRg általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak lehetnek;

m értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 1, 2, 3 vagy 4;

r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-, aril-, halogénaril-csoport, adott esetben halogénatommal· szubsztituált (aril-oxi)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil·-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil·-, tetrahidtoenil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkil- és heterocikloalkilcsoportok adott esetben hidroxicsoporttal, 1-3 metilcsoporttal vagy 1 etilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek;

azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2; vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy

c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil·-, 2tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor az - (CR4R5) _nO (CR₄R₅) _mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;

X jelentése ~YR₂ általános képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, -NR₄R₅ általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;

Y jelentése oxicsoport vagy -S(O)_m'- általános képletű csoport;

m' értéke 0, 1 vagy 2;

jelentése oxicsoport vagy >NR₈ általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy X;

X4 jelentése

vagy

Z

(b) általános képletű csoport;

X₅ jelentése hidrogénatom, -R₉, -0R₈ általános képletű csoport, cianocsoport, -C(O)R₈, -C(O)ORg, -C(O)NR₈R₈ vagy

-NR₈R₈ általános képletű csoport;

R₂ jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport;

s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

R₃ jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH₂NHC(O)C(O)NH₂ képletű csoport, halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH=CR₈>R₈· általános képletű csoport, adott esetben R₈> csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, cianocsoport, -OR₈,

-CH₂OR₈, -NR₈R₁₀, -CH₂NR₈R_1o, -C(Z')H, -C(O)OR₈,

-C(O)NR₈Riq vagy -C=CR₈> általános képletű csoport;

Z' jelentése oxocsoport, =NR₉, =NOR₈ általános képletű csoport, =NCN, =C(CN)₂ képletű csoport, =CR₈CN, =CR₈NO₂, =CR₈C(O)OR₈, =CR₈C(O)NR₈R₈ általános képletű csoport, =C(CN)NO₂ képletű csoport, =C(-CN)C(O)OR9 vagy =C(-CN)C(O)NR₈R₈ általános képletű csoport;

Z jelentése -C(Y')Ri₄, -C(O)ORi₄, -C (Y ' ) NRiqR14 r C(NRiq) —NR₄qRi₄ általános képletű csoport, cianocsoport, -(NOR₈)R1₄, -c (O)NR₈NR₈C (0)R₈, -C(O)NR₈NRioRi₄, -C(NORi₄)—R₈, -C(NR₈)NR_1oR₁₄, -C(NRi₄)NR₈R₈, -C(NCN)NR₁₀Ri₄,

-C(NCN)SRg, 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2,3-triazol-4- vagy -5-il-csoport,

1, 2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport, 5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, 3- vagy 5-oxadiazolilcsoport, 1,3,4-oxadiazol-2il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxadiazolidinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport, vagy 2-, 4- vagy 5- imidazolidinilcsoport; ahol valamennyi heterociklusos gyűrűrendszer adott esetben egy vagy több R₁₄-gyel szubsztituált lehet;

--- jelentése az (a) általános képletben egyes vagy kettős kötés;

Y' jelentése oxo- vagy tioxocsoport;

R₇ jelentése -(CR₄Rs)_qRi2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az R₄₂ vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport egy vagy több olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amely 1-2 szénatomos alkilcsoport adott esetben 1-3, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NRio^r11, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -0R₈ általános képletű csoport, cianocsoport,

-C (O)NRiqRii, -OC(0)NRíoR11, -OC(O)Rg, -NR₁₀C (0) NR₁₀Rn,

-NR₁₀C(O)Rn, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C (0) -R13, -C (NR₁₀) NR₁₀Rn, -C(NCN)NR₁₀Rn, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C (NCN) SR₉,

-NR₁₀C(NCN)NR₁₀Rn, -NR₁₀S (O) ₂R₉, -S(O)_m<R₉,

-NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀Rn, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀ általános képletű csoport, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirazolil-, triazolil- és/vagy tetrazolilcsoport;

q értéke 0, 1 vagy 2;

R₁₂ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4piridilcsoport, pirimidinil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2imidazolilcsoport, tiazolil-, triazolil-, pirrolil-, piperazinil·-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2vagy 3-tienilcsoport, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;

r₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R₉;

R₈1 jelentése R₈ vagy fluoratom;

R₉ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal· szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀ jelentése -0R₈ általános képletű csoport vagy Ru;

Ru jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R₁₀ és Ru egy -NRiqRh általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez;

R₄3 jelentése oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolil- vagy tiadi azolilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoportok mindegyike egy szénatomon keresztül kapcsolódik, és az említett heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy R7; vagy ha R₁₀ és R₁₄ egy -NR]_qR14 általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez; azzal a megkötéssel, hogy

f) ha R12 jelentése N-pirazolil-, Ν-imidazolil-, N-triazolil·-, W-pirrolil-, N-piperazinil-, N-piperidilvagy W-morfolinilcsoport, akkor q értéke 1-től eltérő; vagy

g) ha X₂ ^r1 jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X3 jelentése hidrogénatom, s értéke 0, X5 jelentése hidrogénatom, Z jelentése -C(O)ORi4 általános képletű csoport, és R14 jelentése szubsztituálatlan 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sóját.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület képletében jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

r₃ jelentése cianocsoport;

X jelentése -YR2 általános képletű csoport;

Y jelentése oxicsoport;

X₂ jelentése oxicsoport;

X₃ jelentése hidrogénatom; és

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás alanya ember, és a vegyület metil-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexén-l-karboxilát;

4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexén-1-karbonsav;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metU-transz- {4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-cisz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav; trisz(hidroxi-metil)-ammónium-metán-só;

cisz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-151

-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

transz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarbohidrazid;

cisz—{4—ciano—4—[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexán-(2-acetil-karbohidrazid);

cisz-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-[trisz(metil-tio)-metil]-ciklohexán;

metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-ciklohexánkarboxamid;

metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-metoxi-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-1-ciklohexánkarboxamid;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarbaldehid;

metil-transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarboxilát;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarbonsav;

metil-transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi53

-fenil]-1-metoxi-l-ciklohexánkarboxilát;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-metoxi-1-ciklohexánkarbonsav;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-l-metoxi-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxaminsav;

N-metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxaminsav;

N- (2-ciano-etil)-czsz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-1-(2-ciano-etil)-5-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexil}-tetrazol; vagy cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-(5-tetrazolil)-ciklohexán.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás alanya ember, és a vegyület cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet naponta kétszer adjuk be.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet naponta kétszer és alkalmanként 1 mg és 20 mg közötti mennyiségben adjuk be.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület beadott mennyisége alkalmanként 15 mg, a vegyületet tabletta formájában és orális úton adjuk be.
8. Eljárás egy COPD kialakulása által veszélyeztetett emlős profilaktikus kezelésére, azzal jellemezve, hogy naponta legalább egyszer egy olyan kompozíciót adunk be, amely egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal összekeverve 1 mg és 60 mg közötti mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet

R₁X₂ (I) — amelynek képletében

Ri jelentése -(CR4R5)_nC(0)0(CR4R5)_mR6, -(CR4R5)_nC(0)-NR4-(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_ηθ(CR4R5)mRg vagy -(CR₄R₅)_rR₆ általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak lehetnek,- m értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 1, 2, 3 vagy 4;

r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R₄ és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

R₆ jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-, aril-, halogénaril-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált (aril-oxi)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidtoenil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tio piranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkil- és heterocik— loalkilcsoportok adott esetben hidroxicsoporttal, 1-3 metilcsoporttal vagy 1 etilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek;

azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2; vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy

c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor az -(CR4R5)_nO(CR4R5)_mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól· eltérő;

X jelentése -YR2 általános képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, —NR4R5 általános képletű csoport vagy forrni 1-amino-c söpört ;

Y jelentése oxicsoport vagy -S(O)_m>- általános képletű csoport ;

m' értéke Ο, 1 vagy 2;

χ₂ jelentése oxicsoport vagy >NRg általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy X;

X₄ jelentése

(a) (b) általános képletű csoport;

X5 jelentése hidrogénatom, -R9, -ORg általános képletű csoport, cianocsoport, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₈ vagy

-NRgRg általános képletű csoport;

R₂ jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport;

s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

r₃ jelentése hidrogén—, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH₂NHC(O)C(O)NH₂ képletű csoport, halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH=CRgiRg> általános képletű csoport, adott esetben Rg< csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, cianocsoport, -ORg, -CH₂ORg, -NRgR^o, -CH₂NRgR₄Q, -C(Z’)H, -C(O)ORg, -C (0) NR₈R]_q vagy -C=CRg > általános képletű csoport;

Z' jelentése oxocsoport, =NR₉, =NORg általános képletű csoport, =NCN, =C(CN)₂ képletű csoport, =CRgCN, =CRgNO₂, =CRgC(O)ORg, =CRgC(O)NRgRg általános képletű csoport, =C(CN)NO₂ képletű csoport, =C(-CN)C(0)OR₉ vagy =C(-CN)C(0)NRgRg általános képletű csoport;

Z jelentése -C(Y’)Ri4, -C(0)0Ri₄, -C (Y' ) NRioR14, -C(NRiq)-NRiqR14 általános képletű csoport, cianocsoport, -(NOR₈)R14, -C(O)NRgNR₈C(O)R₈, -C(O)NR₈NRi₀R14, -C(N0Ri₄)—R₈, -C (NR₈)NR_1oR14, -C(NR₁₄)NR₈R₈, -C(NCN)NR₁₀R14,

-C(NCN)SRg, 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2,3-triazol-4- vagy -5-il-csoport,

1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport, 5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, 3- vagy 5-oxadiazolilcsoport, 1,3,4-oxadiazol-2il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxadiazolidinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport, vagy 2-, 4- vagy 5imidazolidinilcsoport; ahol valamennyi heterociklusos gyűrűrendszer adott esetben egy vagy több R₄₄-gyel szubsztituált lehet;

--- jelentése az (a) általános képletben egyes vagy kettős kötés;

Y' jelentése oxo- vagy tioxocsoport;

R₇ jelentése -(CR₄R5)_qRi2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az R₄₂ vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport egy vagy több olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amely 1-2 szénatomos alkilcsoport adott esetben 1-3, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NR]_oR11z ~C(0) R₈, -C(O)OR₈, -0R₈ általános képletű csoport, cianocsoport,

-C(O)NR₁₀Rn, -OC(O)NR₁₀Rn, -OC(O)R₈, -NR_i0C (0) NR₁₀Rn, -NRiqC (0) Rii, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C (0) -r₁₃, -C(NR_1O)NR1_OR11, -C(NCN)NR₁₀Rn, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C (NCN) SR₉,

-NR₁₀C (NCN)NR₁₀Rn, -NRiqS (0) ₂Rg, -S(O)_m-R₉,

-NR₁₀C (0) C (0) NR₁₀Rn, -NR₁₀C (0) C (0) R_1o általános képletű csoport, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirazolil-, triazolil- és/vagy tetrazolilcsoport;

q értéke 0, 1 vagy 2;

R12 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4piridilcsoport, pirimidinil·-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2imidazolilcsoport, tiazolil-, triazolil-, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2vagy 3-tienilcsoport, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;

R₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R₉;

R₈, jelentése R₈ vagy fluoratom;

R₉ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀ jelentése -0R₈ általános képletű csoport vagy Rn;

^R11 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rio és Rll egy -NR1O^R11 általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez;

R₁₃ jelentése oxazolidinil-, oxazolil·-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolil- vagy tiadiazolilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoportok mindegyike egy szénatomon keresztül kapcsolódik, és az említett heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy R7; vagy ha Rio és ^R14 ^e9Y -NRiqRi4 általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal· együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez; azzal a megkötéssel, hogy

f) ha R12 jelentése W-pirazolil-, N-imidazolil-, N-triazolil-, N-pirrolil-, Ν-piperazinil-, N-piperidilvagy N-morfolinilcsoport, akkor g értéke 1-től eltérő; vagy

g) ha X₂ ^ri jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X3 jelentése hidrogénatom, s értéke 0, X5 jelentése hidrogénatom, Z jelentése -C(O)OR1₄ általános képletű csoport, és R₄₄ jelentése szubsztituálatlan 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor R₃ jelentése hidrogénatomtól eltérő — tartalmaz vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a vegyület képletében

60 Ri jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

R₃ jelentése cianocsoport;

X jelentése -YR2 általános képletű csoport;

Y jelentése oxicsoport;

X₂ jelentése oxicsoport;

X₃ jelentése hidrogénatom; és

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport.
10 . A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás alanya ember, és a vegyület metil-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexén-l-karboxilát;

4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-

- ciklohexén-1-karbonsav;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-

- fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-

- fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-cisz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav; trisz(hidroxi-metil)-ammónium-metán-só;

cisz-{4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l61

-ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1 -ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil] -1-ciklohexánkarbonsav;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

metil-transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-

-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

transz-{4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

transz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-l-ciklohexánkarbohidrazid;

cisz-{4-ciano-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-1-ciklohexán-(2-acetil-karbohidrazid);

cisz-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-l-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-ciklohexán;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-[trisz(metil-tio)-metil]-ciklohexán;

metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

-fenil]-l-hidroxi-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1-ciklohexánkarboxamid;

metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

- fenil]-l-metoxi-1-ciklohexánkarboxilát;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-1-ciklohexánkarbonsav;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-1-ciklohexánkarboxamid;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-

- 1-hidroxi-1-ciklohexánkarbaldehid;

metil-transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-

- fenil]-1-hidroxi-1-ciklohexánkarboxilát;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]

-1-hidroxi-l-ciklohexánkarbonsav;

metil-transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-l-ciklohexánkarboxilát;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-l-ciklohexánkarbonsav;

transz-4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-

-1-metoxi-l-ciklohexánkarboxamid;

cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxaminsav;

N-metil-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-

-fenil]-1-ciklohexánkarboxaminsav;

N- (2-ciano-etil)-cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarboxamid;

cisz-1-(2-ciano-etil)-5-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexil}-tétrázol; vagy cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-(5-tetrazolil)-ciklohexán.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás alanya ember, és a vegyület cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere.
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- mezve , hogy a vegyületet naponta kétszer adjuk be.
13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- mezve, hogy a vegyületet naponta kétszer és alkalmanként 1 mg és 20 mg közötti mennyiségben adjuk be.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle me zve, hogy a vegyület beadott mennyisége alkalmanként 15 mg, a vegyületet tabletta formájában és orális úton adjuk be.
15. Egy (I) általános képletű vegyületnek

(I) — amelynek képletében

R^ jelentése - (CR4R5)_nC(0)0(CR₄R5)_mR6, -(CR4R5)_nC(0)-NR4-(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ vagy -(CR₄R₅)_rR₆ általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak lehetnek;

m értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 1, 2, 3 vagy 4;

r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

r₄ és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

R₆ jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-, aril-, halogénaril-csoport, adott esetben halogénatommal· szubsztituált (aril-oxi)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidtoenil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cik loalkilcsoport, ahol a cikloalkil- és heterocik65 loalkilcsoportok adott esetben hidroxicsoporttal, 1-3 metilcsoporttal vagy 1 etilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek;

azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2; vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy

c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2tetrahidrotienilesöpört, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor az -(CR4R5)_nO(CR4R5)_mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;

X jelentése -YR2 általános képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, -NR4R5 általános képletű csoport vagy forrni 1-amino-csoport;

Y jelentése oxicsoport vagy -S(O)_m>- általános képletű csoport;

m' értéke 0, 1 vagy 2;

X₂ jelentése oxicsoport vagy >NR₈ általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy X;

X₄ jelentése

általános képletű csoport;

X₅ jelentése hidrogénatom, -R9, -ORg általános képletű csoport, cianocsoport, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg vagy —NRgRg általános képletű csoport;

r₂ jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport;

s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

R₃ jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH₂NHC(0)C(O)NH₂ képletű csoport, halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH=CRg>Rg> általános képletű csoport, adott esetben Rg> csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, cianocsoport, -ORg,

-CH₂ORg, -NRgR₁₀, -CH₂NRgR₁₀, -C(Z’)H, -C(O)ORg, -C(O)NRgR₄Q vagy -C=CRg> általános képletű csoport;

Z' jelentése oxocsoport, =NR₉, =NORg általános képletű csoport, =NCN, =C(CN)₂ képletű csoport, =CRgCN, =CRgNO₂, =CRgC(O)ORg, =CRgC(0)NRgRg általános képletű csoport, =C(CN)N0₂ képletű csoport, =C(-CN)C(O)0R₉ vagy =C(-CN)C(O)NRgRg általános képletű csoport;

Z jelentése -C(Y’)Ri₄, -C(O)OR₄₄, -C (Y' ) NR]_o^R14, -C(NR₃q)-NR₁₀Ri₄ általános képletű csoport, cianocsoport,

-(NOR₈)R₁₄, -C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, -C(O)NR₈NRiqRi₄, -C(NOR₁₄)-R₈, -C(NR₈)NR_1oR₁₄, -C(NR₁₄)NR₈R₈, -C(NCN)NR₁₀Ri₄,

-C(NCN)SR₉, 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2,3-triazol-4- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport, 5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, 3- vagy 5-oxadiazolilcsoport, 1,3,4-oxadiazol-2il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxadiazolidinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport, vagy 2-, 4- vagy 5imidazolidinilcsoport; ahol valamennyi heterociklusos gyűrűrendszer adott esetben egy vagy több R₁₄-gyel szubsztituált lehet;

--- jelentése az (a) általános képletben egyes vagy kettős kötés ;

Y’ jelentése oxo- vagy tioxocsoport;

R₇ jelentése -(CR₄R5)_qRi₂ általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az R₄₂ vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport egy vagy több olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amely 1-2 szénatomos alkilcsoport adott esetben 1-3, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NRxqRh, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -0R₈ általános képletű csoport, cianocsoport, -C (O)NRiqRh, -0C (O)NR₁₀Rh, -OC(O)R₈, -nr₁₀c (Ο)ΝΗ₁₀Η_11ζ-NRiqC(0)R11, -NR₁₀C(0)0R₉, -NR₁₀C(0)-R13, -C (NR₁₀) NR₁₀Rn, -C(NCN)NRioRll, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉,

-NRi₀C(NCN)NR₁₀Rii, -NRi₀S(0)₂Rgλ -S(O)_m.R₉,

-NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀Rn, -NR₁₀C (0) C (0) R₁₀ általános képletű csoport, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirazolil-, triazolil- és/vagy tetrazolilcsoport;

g értéke 0, 1 vagy 2;

R₁₂ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4piridilcsoport, pirimidinil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2imidazolilcsoport, tiazolil-, triazolil-, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2vagy 3-tienilcsoport, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, kinolil·-, naftil- vagy fenilcsoport;

Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R₉;

Rgi jelentése Rg vagy fluoratom;

R₉ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal· szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀ jelentése -ORg általános képletű csoport vagy Ru;

r_1:1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rio és Rll egy -NRiqRh általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez;

R13 jelentése oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil·-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolil- vagy tiadiazolilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoportok mindegyike egy szénatomon keresztül kapcsolódik, és az em69

litett heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két 1—2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy R7; vagy ha Rio és R_i4 egy -NRiqRi₄ általános képletű csoportnak a része, akkor a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, adott esetben legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatomatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képez;

azzal a megkötéssel, hogy

f) ha R12 jelentése W-pirazolil-, N-imidazolil-, N-triazolil-, N-pirrolil-, N-piperazinil-, N-piperidilvagy N-morfolinilcsoport, akkor q értéke 1-től eltérő; vagy

g) ha X₂Ri jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport, X3 jelentése hidrogénatom, s értéke 0, X5 jelentése hidrogénatom, Z jelentése -C(O)ORi₄ általános képletű csoport, és R14 jelentése szubsztituálatlan 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő — vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása COPD kezelésére történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az alkalmazott vegyület képletében

Rx jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

ΊΟ

r₃ jelentése cianocsoport;

X jelentése -YR₂ általános képletű csoport;

Y jelentése oxicsoport;

X₂ jelentése oxicsoport;

X₃ jelentése hidrogénatom; és

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport.
17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelés alanya ember, és a vegyület cisz-{4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere.
18. A 15-17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol a gyógyszerkészítményt naponta kétszer adjuk be.
19. A 15-17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol a gyógyszerkészítményt naponta kétszer és alkalmanként 1 mg és 20 mg közötti hatóanyag-mennyiségben adjuk be.
20. A 15-17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítményt naponta legalább kétszer, alkalmanként 15 mg hatóanyag-mennyiségben, tabletta formájában és orális úton adjuk be.

A meghatalmazott: