HUP0100731A2 - Új oxazolidin-, tiazolidin-, pirrolidin- és piperidinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Új oxazolidin-, tiazolidin-, pirrolidin- és piperidinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0100731A2 HUP0100731A2 HU0100731A HUP0100731A HUP0100731A2 HU P0100731 A2 HUP0100731 A2 HU P0100731A2 HU 0100731 A HU0100731 A HU 0100731A HU P0100731 A HUP0100731 A HU P0100731A HU P0100731 A2 HUP0100731 A2 HU P0100731A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridyl
- butyl
- yloxy
- dione
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyrrolidine Chemical class C1CCNC1.C1CCNCC1 AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 amino- Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- XBAHGVPCQKCVQQ-OAQYLSRUSA-N 3-[(2r)-1-[4-(3-fluorophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-yl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C=CC(OC[C@@H](CCC=3C=NC=CC=3)N3C(SCC3=O)=O)=CC=2)=C1 XBAHGVPCQKCVQQ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 3
- SOKXBLLWWVPZCM-QFIPXVFZSA-N 3-[4-[(2s)-2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]benzonitrile Chemical compound O=C1CSC(=O)N1[C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)CCC1=CC=CN=C1 SOKXBLLWWVPZCM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHPBKBRTYLDOKT-HSZRJFAPSA-N 5-[4-[(2r)-2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound O=C1CSC(=O)N1[C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C=C(C=1)C#N)C#N)CCC1=CC=CN=C1 MHPBKBRTYLDOKT-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 3
- HAOHUIPHEIQXOP-NRFANRHFSA-N Nc1cccc(c1)-c1ccc(OC[C@H](CCc2ccncc2)N2C(=O)CSC2=O)cc1 Chemical compound Nc1cccc(c1)-c1ccc(OC[C@H](CCc2ccncc2)N2C(=O)CSC2=O)cc1 HAOHUIPHEIQXOP-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- YRKNHZJLTKDOHG-JOCHJYFZSA-N 1-[(2r)-1-[4-(3-nitrophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-yl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC[C@@H](CCC=3C=NC=CC=3)N3C(CCC3=O)=O)=CC=2)=C1 YRKNHZJLTKDOHG-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- UVFWGWMMSVQZLI-QFIPXVFZSA-N n-[3-[4-[(2s)-2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(OC[C@H](CCC=3C=NC=CC=3)N3C(SCC3=O)=O)=CC=2)=C1 UVFWGWMMSVQZLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 12
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- ZMDQVFXSNXQAHC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenoxy)-4-pyridin-4-ylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1OCC(O)CCC1=CC=NC=C1 ZMDQVFXSNXQAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- BURJIEWNHIKROD-FWDYTFEUSA-N [[(2r,3r,4r,5s)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4,5-dibenzoyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C([C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@]1(N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BURJIEWNHIKROD-FWDYTFEUSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RLQIIMRUPAUUBX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenoxy)-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1OCC(O)CCC1=CC=CN=C1 RLQIIMRUPAUUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEKZUJSMKIQUHB-SFHVURJKSA-N (2s)-1-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 CEKZUJSMKIQUHB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- BIYKPXDURAAHNL-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[4-(3-fluorophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(F)C=CC=1)CC1=CC=CN=C1 BIYKPXDURAAHNL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- UCRZVOUYEJDUJF-HXUWFJFHSA-N 1-[(2r)-1-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-yl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H](N1C(CCC1=O)=O)CCC1=CC=CN=C1 UCRZVOUYEJDUJF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- KMODISUYWZPVGV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=N1 KMODISUYWZPVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQKAJAWLEOSVNY-LJQANCHMSA-N 3-[(2r)-1-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-yl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H](N1C(SCC1=O)=O)CCC1=CC=CN=C1 RQKAJAWLEOSVNY-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- SOKXBLLWWVPZCM-JOCHJYFZSA-N 3-[4-[(2r)-2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]benzonitrile Chemical compound O=C1CSC(=O)N1[C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)CCC1=CC=CN=C1 SOKXBLLWWVPZCM-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKMPVOXAMQJSAR-NRFANRHFSA-N 5-[4-[(2s)-2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H](N1C(SCC1=O)=O)CCC1=CC=CN=C1 YKMPVOXAMQJSAR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- DTTZJRAEFQOOBU-QFIPXVFZSA-N 5-[4-[(2s)-2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C=C(C=1)C#N)C#N)CC1=CC=CN=C1 DTTZJRAEFQOOBU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- KEODZYDOBHDZOT-UHFFFAOYSA-N 5-bromobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC(C#N)=C1 KEODZYDOBHDZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- MARAIGVLJJWMKO-FQEVSTJZSA-N [(2s)-1-(4-bromophenoxy)-4-pyridin-3-ylbutan-2-yl]oxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound C([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)COC=1C=CC(Br)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 MARAIGVLJJWMKO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- RAYLELSZBXLRTA-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]boronic acid Chemical compound C([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)COC=1C=CC(=CC=1)B(O)O)CC1=CC=CN=C1 RAYLELSZBXLRTA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGSKHIPHOKNQD-SFHVURJKSA-N (2S)-1-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenoxy]-4-pyridin-4-ylbutan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)CC1=CC=NC=C1 JYGSKHIPHOKNQD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XKKWJMROWMSKNL-FQEVSTJZSA-N (2S)-1-[4-(3-nitrophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CN=C1 XKKWJMROWMSKNL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DFBMYQQOUAUZEZ-CQSZACIVSA-N (2r)-1-(4-bromophenoxy)-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(Br)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 DFBMYQQOUAUZEZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- KPLRPVROAKLMTM-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(3-aminophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(OC[C@H](O)CCC=3C=NC=CC=3)=CC=2)=C1 KPLRPVROAKLMTM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YLYBMCORGKBUGR-VIFPVBQESA-N (2s)-4-pyridin-3-ylbutane-1,2-diol Chemical compound OC[C@@H](O)CCC1=CC=CN=C1 YLYBMCORGKBUGR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFWQIBUAVZYOE-RXFWQSSRSA-N (3r,4s)-1-pyridin-3-yl-4-[4-(3-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenyl)phenoxy]pentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](O)CCC=1C=NC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C(C=1)=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCCC1 DJFWQIBUAVZYOE-RXFWQSSRSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOKXKNXZNXSLG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chlorophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=CC=1OCC(O)CCC1=CC=CN=C1 KOOKXKNXZNXSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIYKPXDURAAHNL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-fluorophenyl)phenoxy]-4-pyridin-3-ylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=CC=1OCC(O)CCC1=CC=CN=C1 BIYKPXDURAAHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKUYKENINQNULY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCC1OC1 YKUYKENINQNULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAUUEXXPNLOGH-HXUWFJFHSA-N 2-fluoro-5-[4-[(2r)-2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C(F)=CC=1)C#N)CC1=CC=CN=C1 ZHAUUEXXPNLOGH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- GROMYTOXVHFGDL-QMHKHESXSA-N 2-fluoro-5-[4-[(2s,3r)-3-hydroxy-5-pyridin-3-ylpentan-2-yl]oxyphenyl]benzonitrile Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](O)CCC=1C=NC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 GROMYTOXVHFGDL-QMHKHESXSA-N 0.000 description 1
- HAOHUIPHEIQXOP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-(3-aminophenyl)phenoxy]-4-pyridin-4-ylbutan-2-yl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(OCC(CCC=3C=CN=CC=3)N3C(SCC3=O)=O)=CC=2)=C1 HAOHUIPHEIQXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVAJDQCPRHXSA-HSZRJFAPSA-N 3-[4-[(2r)-2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]benzonitrile Chemical compound O=C1CCC(=O)N1[C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)CCC1=CC=CN=C1 DKVAJDQCPRHXSA-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- OSQLXUHWZLUWOB-OAQYLSRUSA-N 3-[4-[(2r)-2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)CC1=CC=CN=C1 OSQLXUHWZLUWOB-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- OSQLXUHWZLUWOB-NRFANRHFSA-N 3-[4-[(2s)-2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]benzonitrile Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)CC1=CC=CN=C1 OSQLXUHWZLUWOB-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSONMJWGZLKCAM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Br)=CC=C1F SSONMJWGZLKCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFNIAUXHRTPJG-UHFFFAOYSA-N Clc1cccc(c1)-c1ccc(OCC(CCc2cccnc2)N2C(=O)CCC2=O)cc1 Chemical compound Clc1cccc(c1)-c1ccc(OCC(CCc2cccnc2)N2C(=O)CCC2=O)cc1 NLFNIAUXHRTPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;toluene Chemical compound ClC(Cl)=O.CC1=CC=CC=C1 MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- LFTJONYSYLABPQ-OAQYLSRUSA-N n-[3-[4-[(2r)-2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbutoxy]phenyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(OC[C@H](O)CCC=3C=NC=CC=3)=CC=2)=C1 LFTJONYSYLABPQ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű vegyületekre, azok gyógyászatilagalkalmazható sóira és szolvátjaira a vegyületek előállítási eljárásáraés ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik - a képletbenX oxigénatomot, kénatomot vagy -NH-, -CH2-, -CH2CH2- vagy -OCH2-csoportot jelent, Y -CH2- vagy -CO- csoportot jelent, R1piridilcsoportot (előnyösen 3- vagy 4-piridilcsoportot) vagypirimidinilcsoportot jelent, és R2 fenil-, piridil- vagypirimidinilcsoportot jelent, amelyek bármelyikéhez adott esetben egyvagy több, azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom,amino-, ciano-, hidroxil-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, (di)-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonilcsoport vagy -NR3SO2R4, -SO2NR5R6 vagy -Z-(CH2)p-Z-(CH2)q-H általános képletűcsoport kapcsolódhat. Ó
Description
Képviselő: Dr.Jalsovszky Györgyné ügyvéd
Társképviselő: Dr.Tóth-Urbán László ügyvéd
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
158/1142 , ( „ r · 1 ' '· » ''•'ír· n/k · Γ < ΤΓ '1 ’/M . ‘ »' 1 * X hUlfiW) h2 Bí-CMmjTAXKO L TIí-kFÍ jM iDi 1/tV U GyöayMTi ΒβΧϊγηΧΧΧ
ASTRAZENECA UK LIMITED, London, Nagy-Britannia
Feltalálók:
BAXTER Andrew, Loughborough, Leicestershire, CHESHIRE David, Loughborough, Leicestershire, McINALLY Thomas, Loughborough, Leicestershire, MORTIMORE Michael, Loughborough, Leicestershire, CLADINGBOEL David, Loughborough, Leicestershire,
Nagy-Britannia
A bejelentés napja: 1998. 12. 01.
Elsőbbsége: 1997. 12. 05. (9704546-2) SE
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE98/02190
A nemzetközi közzététel száma: WO 99/29686
A találmány új vegyületekre, azok előállítási eljárására, az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre, a gyógyászati készítmények előállítására, végül a vegyületek gyógyászatban való felhasználására vonatkozik.
- 2 A P2X7 receptor (korábbi nevén P2Z receptor), ami ligandumkapus ioncsatorna, számos sejttípusban jelen van. Ezek elsősorban a gyulladásos/immun-folyanotokban részt vevő sejtek, így makrofágok, hízósejtek és limfociták (köztük T és B limfociták) . A P2X7 receptor sejten kívüli nukleotidokkal, elsősorban adenozin-trifoszfáttal való aktiválása interleukin-ΐβ (IL-Ιβ) felszabaduláshoz, óriássejt-képződéshez (makrofágoknál és mikrogliális sejteknél), degranulálódáshoz (hízósejteknél) és lehántódáshoz (limfocitáknál) vezet. P2X7 receptorok az APC sejteken (antigén-szolgáltató sejtek), a keratinocitákon, az acináris nyálsejteken (parotid sejteken) és a hepatocitákon is elhelyezkednek .
Célszerű lenne P2X7 receptor-antagonista hatású vegyületeket kialakítani olyan gyulladásos állapotok, immunfolyamatok és szív- és érrendszeri betegségek kezelésére, amelyek körfolyamatában a P2X7 receptor szerepet játszik.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre, azok gyógyászatilag alkalmazható sóira és szolvátjaira vonatkozik - a képletben
X oxigénatomot, kénatomot vagy -NH-, -CH2-, -CH2CH2- vagy -OCH2- csoportot jelent,
Y -CH2- vagy -CO- csoportot jelent,
R1 piridilcsoportot (előnyösen 3- vagy 4-piridil-csoportot) vagy pirimidinilcsoportot jelent, és
R2 fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoportot jelent, amelyek bármelyikéhez adott esetben egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, amino-, ciano-, hidroxil-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-ti
- .....' ··· ο-, (di)-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport vagy -NR3SO2R4, -SO2NRjR6 vagy -Z-(CH2) p-Z-(CH2) q-H általános képletű csoport kapcsolódhat, és az utóbbi képletekben
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil- vagy piperidinilcsoportot alkotnak, a két Z csoport azonos vagy eltérő lehet, és nitrogénatomot vagy oxigénatomot jelentenek, p 2 és 5 közötti egész számot jelent, és q értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám.
Ha a leírásban mást nem közlünk, az alkilcsoportokon (amelyek más csoport részeiként is szerepelhetnek) egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értünk. A dialkil-amino-szubsztituensben lévő két alkilcsoport azonos vagy eltérő lehet. Ha X -OCH2- csoportot jelent, ez a csoport az oxigénatommal kapcsolódik a gyűrű karbonilcsoportjához.
R2 előnyösen fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1, 2, 3 vagy 4 azonos vagy eltérő, az alábbiakban felsorolt szubsztituens kapcsolódhat: halogénatom (így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), amino-, ciano-, hidroxil- vagy nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport (így metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport), halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport (így trifluor-metil-csoport)., 1-6 szénatomos alkoxicsoport (így metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi- vagy hexil-oxi-csoport), (1-6
- 4 szénatomos alkil)-tio-csoport (így metil-, etil-,propil-, buti!-, pentil- vagy hexil-tio-csoport), (di)-(1-6 szénatomos alkil) -amino-csoport (így metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino- vagy dietil-amino-csoport), (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport (így metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexil-karbonil-csoport), (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport (így metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi- vagy hexil-oxi-karbonil-csoport), (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport (így metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexil-szulfinil-csoport) , (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport (így metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexil-szulfonil-csoport) , vagy -NR3SO2R4, -SO2NR5R6 vagy -Z-(CH2),-Z-(CH2)q-H általános képletű csoport, amelyekben R3, R4, R', R\ Z, p és q jelentése a fenti.
R célszerűen feni!-, piridil- vagy prrrmidinilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő, az alábbiakban felsorolt szubsztituens kapcsolódhat: halogénatom, amino-, ciano-, hidroxil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (di)-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, -NR3SO2R4 vagy -SO2NR’R6 csoport.
R különösen előnyösen fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő, az alábbiakban felsorolt szubsztituens kapcsolódhat: halogénatom, amino-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -SO2NR5R6 csoport.
- 5 R2 kiemelkedően előnyösen fenil- vagy piridilcsoportct jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő, az alábbiakban felsorolt szubsztituens kapcsolódhat: fluoratom, klóratom, amino-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, metoxi- vagy -SO2NR5R6 csoport.
R3 és R4 előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot (így metál- vagy etilcsoportot) jelenthet.
R5 és R6 előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot (így metál- vagy etálcsoportot) jelenthet, vagy a közbezárt nátrogénatommal együtt pirroládánál- vagy páperádánál-csoportot (célszerűen párroládánál-csoportot) alkothatnak.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői a következők :
( + /-)-N-[ 1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il-oxi) -4- (3-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-)-N-[ 1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-)-N[ 1-(3 '-klór-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' - f luor-bifeni 1-4-il-oxi) -4- (3-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion,
- 6 (2R)-N-[ 1-(3'-ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2, 4-dion, (2R)-N-[ 1-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, (2R)-N-[ 1-(3'-ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1-(3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil) 2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (4 ' -f luor-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (4 ' -fluor-bifenil-4-il-oxi) - 4- (4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,5-dion, ( + /-)-N-[ 1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on, (2R)-N-[ 1-(3'-klór-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi) - 4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, (2R)-N-[ 1-(3'-klór-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, (2R) -N-[ 1-(3' , 5'-diciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4 -(4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, (2R)-N-[ 1-(3 '-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-)-N-[ 1 — (3’—/trifluor-metil/-bifenil-4-il-oxi)-3-(4-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-)-Ν-[ 1-(2'-metoxi-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxi)- 4-(4-piridil) -2-butil] -piperidin-2,6-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -amino-bifeni1-4-il-oxi) - 4- (4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ’-nitro-bifenil-4-il-oxi) -4 - (4-piridil) -2-butil] -[ 1,3] -oxazinan-2-on, (2S)-N-[ 1-(3'-ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, (2S)-N-[ 1-(3 '-amino-bifenil-4-il-oxi) -4-(4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, (2S)-N-[ 1-(3'-metánszulfonamido-bifeni1-4-il-oxi)-4-(3-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, (2S,3S)-N-[ 1— (3’-/pirrolidin-l-szulfonil/-bifenil-4-il-oxi)4-(3-piridil)-3-pentil] -pirrolidin-2,5-dion, (2S,3S)-N-[ 1-(3'-ciano-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil) -3-pentil] -pirrolidin-2,5-dion, (2S)-N-[ 1- (3'-ciano-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil]-tiazolidin-2,4-dion, ( + /-)-N-[ 1-(4'-fluor-3'-szulfonamido-bifeni1-4-il-oxi)-4-(4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-)-N-[ 1-(4-/6-metoxi-piridin-2-il/-fenoxi)-4- (4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on, (+/-) -N-[ 1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + / —) —N—[ 1-(4 '-klór-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on,
- 8 ( + /-) -N-[ 1- (4 ' -metil-bifenil-4-il-oxi) - 4- (4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-) -N-[ 1- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-)-N-[ 1-(3’, 4'-diklór-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-)-N-[ 1-(4-/6-metoxi~piridin-2~il/-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -piperidin-2,6-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) - 4- (4-piridil) -2-butil] -imidazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4 - (4-piridil) -2-butil] -piperidin-2-on, és ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4 - (4-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2-on.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és szolvátjaik előállítására oly módon, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben L kilépő csoportot (például hidroxilcsoportot) jelent, és R1 és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel reagálhatunk - a képletben X és Y jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy ha X oxigénatomot vagy -OCH2- csoportot jelent, akkor Y csak -CH2- csoporttól eltérő lehet -? vagy (b) X helyén oxigénatomot és Y helyén -CH2~ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és R jelentése a fenti - klórhangyasav-(2-klór-etil)-észterrel reagáltatunk;
vagy (c) X helyén -OCH2- csoportot és Y helyén -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és IŰ jelentése a fenti - foszgén jelenlétében 3-klór-propanollal reagálhatunk; vagy (d) X és Y helyén egyaránt -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - 4-klór-butiril-kloriddal reagáltatunk; vagy (e) X helyén -CH2CH2- csoportot és Y helyén -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - 5-valeril-kloriddal reagáltatunk; vagy (f) X helyén oxigéntomot vagy -OCH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben X oxigénatomot vagy -OCH2- csoportot jelent, és Y és R1 jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R jelentése a fenti -; vagy (g) X helyén oxigéntomot vagy -OCH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben X oxigénatomot vagy -OCH2csoportot jelent, és Y és R1 jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R2 jelentése a fenti -;
és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sójává vagy szolvátjává alakítjuk.
-10Az (a), (b) , (c), (d) , (e), (f) és (g) eljárás szerinti reakciót rendszerint oldószerben (például diklór-metánban, kloroformban, acetonitrilben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) végezzük C-100°C-on, előnyösen 10-80°C-on, különösen előnyösen szobahőmérsékleten (20°C körül).
A (II) általános képletű vegyuletek a WO 97/20815 és WO 98/42670 sz. nemzetközi közzétételi iratból ismertek, vagy az ott leírtakkal analóg módszerekkel állíthatók elő.
A (III), (VI) és (VIII) általános képletű vegyuletek ismert, kereskedelemben kapható termékek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (IV) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő a megfelelő (II) általános képletű vegyületekből kiindulva.
Az (V) és (VII) általános képletű vegyületeket a fenti 8a), (b) vagy (c) eljárásnál leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő a megfelelő bróm- vagy bórtartalmú (II) vagy (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás során a közbenső termékek egyes érzékeny csoportjaira, például a hidroxil- vagy aminocsoportokra esetenként védőcsoportokat kell felvinni. így a találmány szerinti eljárás zárólépése esetenként az (I) általános képletű vegyületeken lévő védőcsoporrok lehasítása lehet.
A védőcsoportokat, továbbá azok felvitelének és lehasításának módszereit a következő szakkönyvek részletesen ismertetik: J.W.F. McOmie (szerk.): Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, 1973) és T.W. Greene és P.G.M.Wuts: Prot
-11ective Groups in Organic Synthesis (2. kiadás, Wiley-Interscience, 19 91) .
Az (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben ismert módszerekkel más (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk. így például az R2 helyén nitro-fenil-csoportot tartalmazó vegyületeket redukcióval R helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk; a redukciót például etanolos közegben vagy vizes etanolban, forralás közben, vaspor és ammónium-klorid elegyével végezhetjük.
Az (I) általános képletü vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká vagy szolvátjaikká alakíthatjuk. A sók előnyösen savaddíciós sók (így hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, acetátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, cifrátok, oxalátok, metánszulfonátok vagy p-toluol-szulfonátok) vagy alkálifémsók (így nátrium- vagy káliumsók) lehetnek.
Az (I) általános képletü vegyületek egyes képviselői sztereoizomerek formáiban is létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletü vegyületek összes lehetséges geometriai és optikai izomerjére és ezek elegyeire (köztük a racemátokra), továbbá a vegyületek tautomer módosulataira és ezek elegyeire is kiterjed.
Az (I) általános képletü vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, és például a következő betegségek kezelésére vagy megelőzésére használhatók: reumás artritisz, csont-artritisz, pikkelysömör, allergiás bőrgyulladás, asztma, légúti hiperreaktivitás, szeptikus sokk, glomerulonefritisz, irritatív bélbetegségek, Crohn-kór, ulceratív kolitisz, ateroszklerózis, rosszindulatú sejtek növekedése és áttétképzése, szívizom-iszkémia, mioblasztikus leukémia, cukorbetegség, Alzhei-12- ·’·!*„··.:·' ’? : .· mer-kór, csontritkulás, égési sérülések, gutaütés, visszértágulatok és agyhártyagyulladás.
A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazhto sóik és szolvátjai te rápiás cé_ú felhasználása is.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és szolvátjaik felhasználása terápiás célú gyógyszerkészítmények előállításához.
A találmány tárgya továbbá az immunreakciók visszaszorítása (például reumás artritisz, irritatív bélbetegségek, ateroszklerózis vagy pikkelysömör kezelésében) oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmazható sója vagy szolvátja terápiásán htásos mennyiségét adjuk be.
A fer.üí terápiás célok eléréséhez szükséges dózisok természetesen az adott vegyülettől, az adagolás módjától, a kezelendő rendellenességtől és az elérni kívánt hatástól függően változnak .
Az (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és szolvátjaik terápiás célokra önmagukban is felhasználhatók, ezeket azonban rendszerint gyógyászati készítmények formájában adjuk be a betegeknek. A gyógyászati készítmények az (1) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját (a továbbiakban: hatóanyagot) gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és/vagy eayéb gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények - az adagolás módjától függően - előnyösen 0,05-99 tömeg %, célszerűen 0,10-70 tömeg % hatóanyagot és 1-99,95 tömeg %, célszerűen 30—99,9 tömeg s gyógy—
-13szerészeti segédanyagot tartalmaznak; a megadott %-os értékek a készítmény össztömegére vonatkoznak.
A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazzák, hordozóanyaggal, hígítószerrel és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját egy vagy több hordozóanyaggal, hígítószerrel és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal egyesítjük.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények például a következő gyógyszerformák lehetnek: helyi kezelésre alkalmas (például tüdőbe és/vagy légutakba vagy bőrre juttatandó) oldatok, szuszpenziók, heptafluor-alkános aeroszolok és száraz porkészítmények; továbbá szisztémás kezelésre alkalmas készítmények, így orálisan adagolható tbletták, kapszulák, szirupok, porkészítmények vagy granulátumok, parenterálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók, szubkután adagolható készítmények, rektálisan adagolható kúpok, és transzdermálisan adagolható készítmények .
A találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa ( + /-)-N-[ 1-(Bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion [ (1) képletű vegyület] előállítása
0,16 g trifenil-foszfin 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,1 ml azodikarbonsav-dietil-észtert adtunk. Enyhe hőfejlődést észleltünk. A kapott narancsvörös oldatot 5 percig kevertük, majd 0,062 g szukcinimidet adtunk hozzá, és még 5 percig kevertük. Az elegyhez 0,10 g (+/-)-1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanolt (a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 25. példájában leírtak szerint kapott vegyület) adtunk. Az elegyet 1,5 órán át kevertük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografalva tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. 0,09 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Op. : 150-151°C. Tömegspektrum (APCI+) : 401 (M+H)'.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,42-8,40 (2H,m), 7,64-7,55 (5H,m), 7,43 (2H,t), 7,33-7,28 (2H,m), 6,97 (2H,d), 4,45-4,33 (2H,m), 4,27-4,23 (lH,m), 2,62-2,57 (6H,m), 2,32-2,24 (lH,m) , 2,11-2,02 (lH,m) .
. példa ( + /-)-N-[ 1-(3'-Metoxi-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion [ (2) képletű vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint állítottuk elő 0,30 g szukcinimid és 0,25 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 42. példája szerint kapott (+/-)-1-(3+-metoxi-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanol felhasználásával. Fehér szilárd anyagként 0,17 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 92-94°C. Tömegspektrum (El): 430 (M+H)+.
-15NMR spe kt rum adatai (DMSO -db) : δ 8,42-8,40 (2H,m), 7,61 (lH,m), 7,59 (2H,t), 7, 33-7,28 (2H?m), 7,16 (lH,d), 7,12 (1H, t), 6,97 (2H,d), 6,88 (lH,dd), 4,44-4,33 (2H,m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,81 (3H,s), 2, 62-2,57 (6H,m), 2,32-2, 24 (lH,m), 2,11-2,02 (1H, m) .
3. példa ( + /-)-N-[ 1-(Bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (3) képletű vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 0,32 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 25. példája szerint kapott (+/-)-1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanol és 0,23 g 2,4-tíazolidin-dion felhasználásával. 0,08 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Op.: 125-126°C. Tömegspektrum (FAB): 419 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,42-8,40 (2H,m), 7,55-7,49 (5H,m), 7,41 (2H,t), 7,33-7,28 (2H,m), 6,97 (2H,d), 4,76 (lH,m), 4,52 (lH,t), 4,16 (lH,dd), 3,83 (2H,s), 2, 73-2,60 (2H, m) , 2,55-2,49 (lH,m), 2,15-2,06 (lH,m).
4. példa ( + /-)-N [ 1-(3'-Klór-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil]-pirrolídin-2,5-dion [ (4) képletű vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 0,42 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 33. példája szerint kapott (+ /-)-1-(3'-klór-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanol és 0,24 g szukcinimid felhasználásával. 0,21 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Op. : 154°C. Tömegspektrum (APCI + ) : 436/438 (M+H) .
-16NMR spektrum adatai (DMSO-d6): δ 8,47-8,45 (2H,m), 7,53 -7,23 (8H,m), 6,92 (2H,d), 4,63 4,50 (lH,t), 4,16 (1H, dd) , 2,73 (lH,m), 2, 62-2,57 (6H,m), 2,11-2,02 (lH,m).
5. példa ( + /-)-N-[ 1- (31-Fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion [ (5) képletű vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 0,05 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 43. példája szerint kapott (+/-)-1-(3'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4- (3-piridil)-2-butanol és 0,03 g szukcinimid felhasználásával. Fehér szilárd anyagként 0,06 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. : 148°C. Tömegspektrum (APCI+) : 419 (M+H) .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 5 8,42-8,40 (2H,m), 7,54-7,45 (3H,m), 7,38-7,20 (4H,m), 7,01 (lH,m), 6,91 (2H,d), 4,62 (lH,m), 4,50 (lH,t), 4,16 (lH,dd), 2, 75-2,47 (2H,m), 2,56 (4H, s) , 2,53 (lH,m), 2,11-2,02 (lH,m).
6. példa ( + /-)-N-[ 1- (31-Metoxi-bifenil-4-il-oxí)-4-(4-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion [ (6) képletű vegyület] előállítása (a) (+/-)-4-Bróm-fenil-oxi-metil-oxírán előállítása:
g 4-bróm-fenol és 25 ml epiklórhidrin 50 ml acetonitrillel készített oldatához 24 g cézium-karbonátot adtunk, és a kapott szuszpenziót 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot éter és víz között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláltuk. 13
-17g alcím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Fp. : 140°C (olaj szivattyú) . Tömegspektrum (gcms) : 228/230 MX (b) (+/-) -1- (4-bróm-fenil-oxi) -4- (4-piridil) -2-butanol előállítása:
1,2 g 4-metil-piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített, -78°C-ra hűtött oldatához 5,8 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lífiúm oldatot adtunk. A reakcióelegyet 0°C-ra hagytuk melegedni, majd az elegyet fecskendő segítségével, lassú ütemben 3,0 g, az (a) lépés szerint kapott 4-bróm-fenil-oxi-metil-oxirán 5 ml tetrahidrofuránnal készített, 0°C-ra hűtött oldatához adtuk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vizes ammónium-klorid oldattal elbontottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 5 térf.% metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 1,8 g alcím szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyag formájában. Tömegspektrum (APCI+): 322/324 (M+H)T.
(c) (+/-) -1 - (3 '-Metoxi-bifrenil-4-il-oxi) -4 - (4-piridil) -2-butanol előállítása:
1,8 g, a (b) lépés szerint kapott 1-(4-bróm-fenil-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanol, 0,90 g 3-metoxi-fenil-bórsav, 0,16 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0), 3,5 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát oldat, 2 ml etanol és 7,5 ml toluol elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson
-18bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 5 térf. metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 1,0 g alcím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 74-76°C. Tömegspektrum (APCI+): 350 (M+H)+.
(d) A cím szerinti vegyület előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,42 g, a (c) lépés szerint kapott (+ /-)-1-(3'-metoxi-bifeni1-4-i1-oxi)-4-(4-píridíl)-2-butanolt és 0,30 g szukcinimidet használtunk. 0,15 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 111-113°C. Tömegspektrum (El): 431 (M+H)'.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,42 (2H,s), 7,48 (2H,d), 7,34 (lH,t), 7,15 (3H,m), 7,06 (lH,m), 6,88 (2H,d), 6,84 (1H, m) , 4,61 (lH,m), 4,47 (lH,t), 4,16 (lH,dd), 3,83 (3H,s), 2,78 (lH,m), 2,61-2,50 (2H,m), 2,46 (4H,s), 2,11-2,02 (lH,m).
7. példa ( + /-)-N-[ 1-(31-Metoxi-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (7) képletű vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 0,10 g, a 6(c) példa szerint kapott (+/-)-1-(3'-metoxi-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-pirídil)-2-butanol és 0,067 g 2, 4-tiazolidin-dion felhasználásával. 0,07 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Op.: 111-112°C. Tömegspektrum (El) : 449 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,d), 7,58 (2H,d), 7,34 (lH,t), 7,23 (2H,d), 7,17 (2H,d), 7,12 (lH,d), 6,88 (2H, d) , 4,53 (lH,m), 4,44 (lH,t), 4,28 (lH,dd), 4,18 (2H,s), 3,81 (3H,s), 2,62 (2H,.t), 2,37-2,24 (lH,m) , 2,16-2,06 (lH,m).
-198 . példa (2R)-N-[ 1-(3'-Ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (8) képletű vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 0,20 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 38. példája szerint kapott (2S)-1-(3'-ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanol és 0,13 g 2,4-tiazolidin-dion felhasználásával. 0,14 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 110-112°C. Tömegspektrum (El): 444 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): δ 8,43 (2H,m), 8,10 (lH,s), 7,97 (lH,d), 7,76 (lH,d), 7,70-7, 60 (4H,m), 7,32 (lH,dd), 7,01 (2H,d), 4,56 (lH,m), 4,30 (lH,dd), 4,19 (2H,s), 2,65 (2H,t), 2,30 (lH,m) , 2,09 (lH,m) . 9. példa (2R) -N~l-[ (3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion [ (9) képletű vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 0,10 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 41. példája szerint kapott (2S)-1-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanol és 0,054 g szukcinimid felhasználásával. 0,03 g cím szerinti vegyületetkaptunk fehér szilárd anyagként. Op. : 115-117°C. Tömegspektrum (El): 446 (M+H) + .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,40 (3H,m), 8,14 (2H,s), 7,72 (3H,m), 7,63 (lH,d), 7,32 (lH,ddd), 7,03 (2H,d), 4,42 (2H,m), 4,28 (lH,dd), 2,61 (6H,m), 2,28 (lH,m), 2,07 (lH,m).
. példa (2R) -N-[ 1-(3'-Ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil) -2-bu-20til] -pirrolidin-2,5-dion [ (10) képletű vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 0,15 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 38. példája szerint kapott (2S)-1-(3'-ciano-bifrenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanol és 0,09 g szukcinimid felhasználásával. 0,09 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként. Op.: 136-137°C. Tömegspektrum (El): 426 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-db) : δ 8,41 (2H,m), 8,11 (lH,s), 7,97 (lH,d), 7,77 (lH,d), 7, 69-7, 60 (4H,m), 7,32 (lH,dd), 6,99 (2H,d), 4,39 (2H,m), 4,28 (lH,dd), 2,60 (6H,m), 2,27 (lH,m), 2,02 (lH,m) .
, példa ( + /-)-N-[ 1-(3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (11) képletű vegyület] előállítása (a) (+/-) -1- (3 ' -Ni tro-bi feni 1-4-i 1-oxi )-4-( 4-piridil) -2-butanol előállítása:
Ezt a vegyületet a 6. példa (c) pontja szerint állítottuk elő 3,12 g, a 6. példa (b) pontja szerint kapott 1-(4-bróm-fenil-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanol és 2,59 g 3-nitro-fenil-bórsav felhasználásával. 2,20 g alcím szerinti vegyületet kaptunk narancssárga olaj formájában. Tömegspektrum (APCI+): 365 (M+H)+.
(b) A cím szerinti vegyület előállítása:
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 0,14 g, a fenti (a) pont szerint kapott (+/-)-1-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxí)-4-(4-piridil)-2-butanol és 0,09 g 2,4-tiazolidin-dion felhasználásával. 0,11 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag formájában. Op: 145-150°C. Tömegspektrum (El): 446 (M+H)+.
-21NMR spekt rum adatai (DMSO-d6) : δ 8,47 (2H,d), 8,38 (1H, s) , 8,17 (lH,d), 8,11 (lH,d), 7,75-7, 70 (3H,m), 7,23 (2H,dd), 7,04 (2H,d), 4, 60-4,44 (2H,m), 4,31 (lH,dd), 4,19 (2H,s), 2,65 (2H, t) , 2,32 (lH,m), 2,09 (lH,m).
. példa ( + /-)-n-[ 1-(3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion [ (12) képletü vegyület] előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő, 0,09 g, a 11. példa (a) pontja szerint kapott (+/-)—l—(3T— -nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanol és 0,05 g szukcinimid felhasználásával. 0,03 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyag formájában. Op.: 116-118°C. Tömegspektrum (El): 426 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,m), 8,38 (lH,s), 8,16 (lH,d), 8,11 (lH,d), 7,75-7,70 (3H,m), 7,22 (2H,d), 7,03 (2H,d), 4, 76-4,34 (2H,m), 4,28 (lH,dd), 2, 65-2, 60 (6H,m), 2,29 (lH,m) , 2, 08 (lH,m) . 13. példa ( + /-)-N-[ 1-(4'-Fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion [ (13) képletü vegyület] előállítása (a) (+/-) -1- (4 ' -Fluor-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butanol előállítása:
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,40 g, a 6. példa (b) pontja szerint kapott 1-(4-bróm-feni1-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 0,28 g 4-fluor-fenil-bórsavat használtunk. 0,23 g alcím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Tömegspektrum (APCI+): 338 (M+H).
(b) A cím szerinti vegyület előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,10 g, az (a) pont szerint kapott (+/-)-1-(4'-fluor-bifenil-4-il-oxr)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 0,06 g szukcinimidet használtunk. 0,06 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag formájában. Op. : 113-114°C. Tömegspektrum (El) : 419 (M+H) .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,d), 7,63 (2H,dd), 7,55 (2H,d), 7,28-7,21 (4H,m), 6,87 (2H,d), 4,45-4,33 (2H,m), 4,26 (lH,m), 2,59 (6H,m), 2,28 (lH,m) , 2,08 (lH,m).
. példa ( + /-)-N-[ 1- (41-Fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (14) képletű vegyület] előállítása
Az 1. példában leírtak szerintjártunk el, de 0,12 g, a 13. példa (a) pontja szerint kapott (+/-)-1-(4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 0,08 g 2,4-tiazolidin-diont használtunk. 0,06 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványszürke szilárd anyag formájában. Op.: 88-90°C. Tömegspektrum (El): 437 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,d), 7,63 (2H,dd), 7,56 (2H,d), 7,23 (4H,m), 6,97 (2H,d), 4,50 (lH,m), 4,44 (1H, t), 4,28 (lH,dd), 4,18 (2H,s), 2,65 (2H,t), 2,30 (lH,m), 2,12 (lH,m) .
. példa ( + /-)-N-[ 1-(Bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on [ (15) képletű vegyület] előállítása (a) (+/-) -N- [1- (Bifenil-4-il-oxí) -4- (3-piridil) -2-butil]
-23-izoindol-l,3-dion előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 2,55 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 25. példája szerint kapott (+/-)-1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanolt, 3,62 g trifenil-foszfint, 2,52 ml azodikarbonsav-dietil-észtert és 2,36 g ftálimidet használtunk tetrahidrofurános elegyben. A kapott maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 3,9 g alcím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Op.: 132-133°C. Tömegspektrum (El): 448 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,40 (lH,d), 8,25 (lH,d), 7,85 (4H,m), 7,62-7,51 (5H,m), 7,41 (2H,t), 7,29 (lH,t), 7,23 (lH,dd), 6,93 (2H,d), 4,52 (2H,m)? 4,38 (lH,dd), 2,70 (2H,t), 2,40 (lH,m) , 2,20 (lH,m) .
(b) (+/-) -1- (Bifenil-4-il-oxl) -4- (3-piridil) -2-butil-amin előállítása:
3,41 g ( + /-)-N-[ 1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -izoindol-1,3-diont 100 ml 30 %-os metanolos metil-amin oldatban oldottunk. Az oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot etil-acetátban oldottuk, az oldatot vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, majd bepároltuk. A maradékot semleges alumínium-oxidon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 10 térf.% metanolt tartalmazó diklór-inetánt használtunk. 1,08 g alcím szerinti vegyületet kaptunk krémszínű szilárd anyag formájában. Op.: 52-53uC. Tömegspektrum (El) : 318 (M+H) + .
-24NMR spektrum adatai (CDC13) : δ 8,51 (1H,d), 8,45 (1H,d), 7,56-7,51 (5H,m), 7,42 (2H,t), 7,32-7,31 (lH,m), 7,24-7,22 (1H, m) , 6,96 (2H,d), 4,00-3, 96 (lH,m), 3,82 (lH,t), 3,25-3,15 (1H, m) , 2,89-2,82 (lH,m), 2, 78-2,72 (lH,m), 1, 92-1, 88 (c) A cím szerinti vegyület előállítása: 0,318 g (+/-)-1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil-amin 30 ml acetonitrillel készített oldatába 0,516 ml klórhangyasav-(2-klór-etil)-észtert csepegtettünk. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 5 ml tetrahidrofurán és 1 ml dimetil-formamid elegyében oldottuk, és az oldathoz 0,12 g nátrium-hibridet (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 20 ml vizet adtunk hozzá, és a terméket éti1-acetáttal kivontuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 3 térf.% metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A terméket dietil-éterből átkristályosítva tovább tisztítottuk. 0,093 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op. : 58-59°C. Tömegspektrum (FAB) : 389 (M+H) + .
NMR spektrum adatai (CDC13) : δ 8, 50-8,49 (2H,m), 7,58-7,52 (5H,m), 7,42 (2H,t), 7,31 (lH,t), 7,29-7,23 (lH,m), 6,95 (2H, d) , 4, 43-4,26 (3H,m), 4,15 (2H,d), 3,73-3, 60 (2H,m), 2,74 (2H, t), 2,16-2,03 (2H, m) .
. példa (2R)-N-[ 1-(3'-klór-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4- (3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (16) képletű vegyület] előállítása (a) (2S) -1 — (3 ' -Klór-4 ' -fluor-bifenil-4-il-oxi) -4- (3-piridil) -2-butanol előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,214 g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 40a. példája szerint kapott (2R)-1-(4-bróm-fenoxi)-4-(3-piridil)-2-butanolt és 0,18 g 3-klór-4-fluor-fenil-bórsavat használtunk. 0,24 g alcím szerinti vegyületet kaptunk sárga, gumiszerű anyagként. Tömegspektrum (APCI+): 372/374 (M+H)+.
(b) A cím szerinti vegyület előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,14 g, az (a) pont szerint kapott (2S)-1-(3'-klór-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanolt és 0, 088 g 2, 4-tiazolidin-diont használtunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 80 térf.% etil-acetátot tartalmazó izohexánt használtunk. 0,077 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, gumiszerű anyagként. Tömegspektrum (APCI+): 471/473 (M+H)+·
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,43-8,40 (2H,m), 7,81 (lH,dd), 7, 65-7, 60 (4H,m), 7,46 (lH,t), 7,32 (lH,dd), 6,97 (2H, d) , 4,50 (lH,m), 4,45 (lH,t), 4,28 (lH,dd), 4,19 (2H,d), 2,64 (2H,t), 2,39-2,26 (lH,m), 2,18-2,03 (lH,m). 17. példa (2R)-N—[ 1-(3'-klór-4’-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion [ (17) képletű vegyület] előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,10 g, a 16. példa (a) pontja szerint kapott (2S)-1-(3'-klór-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 0,053 g szukcinimidet használtunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítót
-26tuk, eluálószerként 50 térf.% acetont tartalmazó izohexánt használtunk. 0,05 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványbarna hab formájában. Tömegspektrum (APCI+): 453/455 (M+H) .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,41 (lH,s), 8,39 (lH,m), 7,81 (lH,dd), 7, 65-7,59 (4H,m), 7,56 (lH,t), 7,32 (lH,dd), 6,97 (2H,d), 4,45-4,32 (2H,m), 4,26 (lH,m), 2,51 (6H,m), 2,25 (1H, m) , 2, 07 (lH,m) .
18. példa (2R)-N-[ 1-(3',5'-Diciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (18) képletű vegyület] előállítása (a) (25) -1- (4-Bróm-fenoxi) -4- (3-piridil) -2- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután előáll!tása:
g, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 26c. példája szerint kapott (2S)-4-(3-piridil)-1,2-butándiol és 12 g 1,1-karbonil-diimidazol 250 ml kloroformmal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, majd szilikagél lemezen szűrtük. A szűrlet bepárlásakor kapott maradékot 100 ml dimetil-fcrmamidban oldottuk. Az oldathoz 11,6 g 4-bróm-fenolt és 16,6 g cézium-karbonátot adtunk, és az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és dietil-éterrel háromszor extraháltuk. A vizes fázist elválasztottuk, 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 9-re lúgosítottuk, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz 10 ml dimetil-formamidot, majd 6 g imidazolt és 8,4 g terc-butil-di
-27metil-szilil-kloridot adtunk, és az elegyet éjszakán át szoba hőmérsékleten kevertük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntöttük, és 1:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán eleggyel kétszer extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegyet használtunk. Olaj formájában 13,27 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum (APCI+): 436/438 (M+H).
(b) (2S) -4- [4- (3-piridil) -2-(terc-butil-dimetil-szilil-
-oxi)-butoxi]-benzol-bórsav előállítása:
5,0 g, a fenti (a) pont szerint kapott (2S)-1-(4-bróm-fenoxi)-4-(3-piridil)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután és 4,3 ml tri-izopropil-borát 200 ml tetrahidrofuránnal készített, -78°C-os oldatába keverés közben 15,0 ml 1,7 mólos hexánizomeres terc-butil-lítium oldatot csepegtettünk (a műveletet óvatosan kell végeznünk, mert az anyag pirofóros). A beadagolás után a reakcióelegyet még 1 órán át -70°C-on kevertük. Az elegyhez ezután 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 5:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. Hab formájában 4,06 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum (APCI+): 402 (M+H)+.
(c) (2S) -1- (3' ,5 ' -Diciano-bifenil-4-il-oxi) -4- (3-piridil) -2-butanol előállítása:
0, 479 g, a fenti (b) pont szerint kapott (2S)—4—[ 4-(3-piridil) -2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butoxi] -benzol-bórsav,
-280,371 g 5-bróm-l,3-benzol-dikarbonitril [J. Het. Chem. 31(6), 1417-1420 (1994); katalógussszám: 160892-07-9] , 0,035 g tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládium(0) , 0,9 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát oldat, 10 ml toluol és 4 ml etanol elegyét 2 órán át 100°C-on tartottuk. A reakcióelegyet dietil-éter és 2 mólos vizes sósavoldat között megoszlattuk, és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítettük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott maradékot 25 ml tetrahidrofuránban oldottuk, 0,163 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adtunk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot dietil-éter és 2 mólos vizes sósavoldat között megoszlattuk. A fázisokat elválasztottuk egymástól. A vizes fázist 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítettük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú diklór-metán/ aceton elegyet használtunk. A kapott terméket etil-acetát/izohexán elegyéből átkristályosítva tovább tisztítottuk. Az alcím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kaptuk. Tömegspektrum (APCI+): 370 (M+H)+.
(d) A cím szerinti vegyület előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,05 g, a fenti (c) pont szerint kapott (2S)-1-(3',5'-diciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanolt és 0,032 g 2,4-tiazolidin-di
-29ont használtunk. A kapott terméket szuperkritikus folyadékkromatografáfással tisztítottuk, eluálószerként 0-45 % metanolt tartalmazó folyékony szén-dioxidot használtunk. 0,015 g cím szerinti vegyületet kaptunk üvegszerű anyag formájában. Tömegspektrum (APCI+): 469 (M+H) .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,49 (2H,m), 8,36 (1H, s), 7,80 (2H,d), 7,63 (lH,d), 7,32 (lH,dd), 7,03 (2H,m), 4,47 (2H, m) , 4,31 (lH,dd), 4,19 (2H,s), 2,65 (2H,t), 2,30 (lH,m) , 2,20 (1H,m).
19. példa ( + /-)-N-[ 1- (3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on [ (19) képletű vegyület] előállítása (a) (+/-) -N-2-[1- (4-Bróm-fenoxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -izoindol-1r3-dion előállítása:
A 15. példa (a) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 6,02 g, a 6. példa (b) pontja szerint kapott 1-(4-bróm-fenil-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 5,49 g ftálimidet használtunk. 10,13 g alcím szerinti vegyületet kaptunk aranyszínű olaj formájában. Tömegspektrum (APCI): 451/453 (M+H)+.
(b) (+/-) -N-2- (4-Bróm-fenoxi) -4- (4-piridil) -butil-amin előállítása:
A 15. példa (b) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 9,78 g ( + /-)-N-2-[ 1-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -izoindol-1, 3-diont használtunk. 3,04 g alcím szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyag formájában. Op. : 168-169°C. Tömegspektrum (APCI): 321/323 (M+H)+.
(c) (+/-) -N-2 - (3 ’ -Nitro-bifenil-4-il-oxi) -4 - (4-piridil)
-30-butil-amín előállítása :
0,5 g, a fenti (b) pont szerint kapott ( + /-) -N-2-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-butil-amin, 0,31 g 3-nitro-fenil-bórsav, 0,03 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) , 0,93 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát oldat és 2 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékhoz híg vizes sósavoldatot adtunk, és az elegyet dietil-éterrel extraháltuk. A vizes elegyet kevés szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot semleges alumínium-oxid gél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú diklór-metán/etanol elegyet, majd etanolt használtunk. 0,28 g alcím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj formájában. Tömegspektrum (APCI): 364 (M+H)h (d) A cím szerinti vegyület előállítása:
Ezt a vegyületet a 15. példa (c) pontjában leírtak szerint állítottuk elő 0,030 ml klórhangyasav-(2-klór-etil)-észter felhasználásával . A végterméket normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt (gradiens szerint változó összetétel) használtunk. 0,025 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga hab formájában. Op.: 67-69°C. Tömegspektrum (APCI): 434 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,dd), 8,39 (lH,t), 8,18-8,09 (2H,m), 7,76-7, 70 (3H,m) , 7,30 (2H,d), 7,09 (2H,d), 4,32-4,20 (2H,m), 4,16 (2H,d), 4,14 (lH,m), 3,63-3, 47 (2H,m), 2,72-2,58 (2H,m), 1,95 (2H,q).
30. példa (2R)-N-[ 1-(3'-Fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (20) képletü vegyület] előállítása (a) (2S) -1- (3 ' -Fluor-bifenil-4-il-oxi) -4- (3-piridil) -2-bu- tanol előállítása:
A 18. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,30 g, a 18. példa (b) pontja szerint kapott (2S)-4-[ 4-(3-piridil) -2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butoxi] -benzol-bórsavat és 0,15 ml l-bróm-3-fluor-benzolt használtunk. 0,21 g alcím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Tömegspektrum (APCI+): 338 (M+H) .
(b) A cím szerinti vegyület előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,205 g, az (a) pont szerint kapott (2S)-1-(3'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanolt és 0,14 g 2, 4-tiazolin-diont használtunk. A terméket normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). A kapott anyagot etanolból átkristályosítva tovább tisztítottuk. 0,032 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában.
Op.: 117-118°C. Tömegspektrum (APCI+): 437 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,42 (2H,m), 7,63 (3H,m), 7,44 (3H,m), 7,33 (lH,dd), 7,13 (lH,m), 6,98 (2H,d), 4,54 (1H, m) , 4,45 (lH,t), 4,27 (lH,dd), 4,19 (2H,s), 2,62 (2H, t) , 2,30 (lH,m) , 2, 10 (lH,m) .
21. példa ( + /-)-N-[ 1- (3'-/Trifluor-metil/-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (21) képletü vegyület] előállítása (a) (+/-) -1- (3 ' -/Tri fluor-me til/-bi fenil-4-il-oxi )-4-(4-piridil)-2-butanol előállítása:
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,20 g, a 6. példa (b) pontja szerint kapott 1-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 0,13 g 3-(trifluor-metil)-fenil-bórsavat használtunk. 0,18 g alcím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj formájában. Tömegspektrum (APCI+): 388 (M+H)+.
(b) A cím szerinti vegyület előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,175 g, az (a) pontban kapott (+/-)-1-(3'-/trifluor-metil/-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 1,016 g 2,4-tiazolin-diont használtunk. A maradékot a következőképpen tisztítottuk: szilikagélen való kromatografálás (eluálószer: 2 térf.% metanolt tartalmazó diklór-metán), szsuperkritikus folyadékkromatografálás (eluálószer: 0-45 térf.% metanolt tartalmazó folyékony szén-dioxid), végül kristályosítás etanol/etil-acetát/izohexán elegyből. 0,10 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Op. : 95-96°C. Tömegspektrum (APCI + ) : 487 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,m), 7,92 (2H,m), 7,67 (4H,m), 7,23 (2H,d), 7,01 (2H,m), 4,56 (lH,m), 4,46 (1H, t), 4,30 (lH,dd), 4,18 (2H,s), 2,65 (2H,t), 2,32 (lH,m), 2,10 (lH,m) .
22. példa ( + /-)-N-[ 1-(2'-Metoxi-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion [ (22) képletű vegyület] előállítása (a) (+/-) -1 - (2 ' -Metoxi-bifenil-4-íl-oxi) - 4- (4-piridil) -2
-33-butanol előállítása:
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,20 g, a 6. példa (b) pontjában kapott 1-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 0,104 g 2-metoxi-fenil-bórsavat használtunk. 0,18 g alcím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Tömegspektrum (APCI+): 350 (M+H)+.
(b) A cím szerinti vegyület előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,17 g, a fenti (a) lépésben kapott (+/-)-1-(2'-metoxi-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 0,114 g 2,4-tiazolin-diont használtunk. A terméket a következőképpen tisztítottuk: kromatografálás szilikagélen (eluálószer: 2 térf.% metanolt tartalmazó diklór-metán), szuperkritikus folyadékkromatografálás (eluálószer: 0-45 térf.% metanolt tartalmazó folyékony szén-dioxid), kristályosítás etanol/etil-acetát/izohexán elegyéből. 0,055 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyagként. Op.: 12-130°C. Tömegspektrum (APCI+): 487 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,d), 7,33-7,22 (4H,m), 7,08 (lH,d), 6,99 (lH,m), 6,91 (2H,d), 4,55 (lH,t), 4,26 (lH,dd), 4,18 (2H,s), 3,75 (3H,s), 2,65 (2H,t), 2,31 (1H, m) , 2, 10 (lH,m) .
23. példa ( + /-)~N~[ 1-(3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -piperidin-2, 6-dion [ (23) képletű vegyület] előállítása
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,25 g, a 11. példa (a) pontjában kapott (+/-)-1-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt és 0,16 g glutárimidet használtunk. 0,11 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab formájában. Op.: 53-55°C. Tömegspektrum (APCI): 460 (M+H)+.
-34NMR spektrum adatai (DMSO-dfc) : δ 8,45 (2H,d) , 8,38 (1H,s), 8,17-8,09 (2H,m), 7,75-7,70 (3H,m), 7,21 (2H,d), 7,02 (2H,d), 5,10-5,00 (lH,m), 4,43-4,29 (2H,m), 2,57 (6H,t), 2,36-2,21 (1H, m) , 2,16-2,01 (lH,m), 1,74 (2H,t).
24. példa ( + /-)-N [ 1-(3'-Amino-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil]-tiazolidin-2,4-dion [ (24) képletű vegyület] előállítása
0,377 g, a 11. példa (b) pontjában kapott ( + /-)-N-[ l-(3’— -nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, 0,17 g ammónium-klorid és 0,18 g vaspor 1:1 térfogatarányú etanol:víz eleggyel készített elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet lehűlés után szűrtük. A színtelen szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot normál fázisú HPLC-val (eluálószer: 0-10 térf.% etanolt tartalmazó díklór-metán), ezután etanol/etil-acetát/izohexán elegyből való kicsapással tisztítottuk. 0,34 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Op.: 147-148°C. Tömegspektrum (APCI+): 434 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : Ő 8,46 (2H,d)m, 7,46 (2H,d), 7,23 (2H,d), 7,05 (lH,t), 6,94 (2H,d), 6,77 (lH,s), 6,71 (1H, d) , 6,50 (lH,d), 5,10 (2H,s), 4,54 (lH,m), 4,43 (lH,t), 4,26 (lH,dd), 4,17 (2H,s), 2,62 (2H,t), 2,31 (lH,m), 2,12 (lH,m).
példa ( + /-)-N-[ 1-(3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-bu
-35til] -[ 1,3] -oxazinan-2-on [ (25) képletű vegyül et] előállítása 0,31 ml 1,93 mólos toluolos foszgén oldat és 10 ml toluol elegyéhez 0,20 g, a 19. példa (c) pontjában kapott (+/-)-N-2-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-butil-amint adtunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0,09 ml 3-klór-propanolt adtunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldottuk. Ezt az oldatot lassú ütemben 0,09 g nátrium-hídrid (60 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 1 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adtuk. Az elegyet 9 órán át 70°C-on kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgositottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). 0,009 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj formájában. Tömegspektrum (APCI) : 448 (M+H)\
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,dd), 8,39 (lH,t), 8,18-8,09 (2H,m), 7,75-7,71 (3H,m), 7,29 (2H,dd), 7,09 (2H,dd), 4,48-4,33 (lH,m), 4,20-4,12 (4H,m), 3,31-3,21 (2H,m), 2,65 (2H, t) , 2, 07-1, 86 (4H,m) .
6 . példa (2S)-N-[ 1-(3'-Ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2, 4-dion [ (26) képletű vegyület] előállítása
-365 μιηόΐ, a WO 97/2081 sz. nemzetközi közzétételi irat 37. példája szerint kapott (2R)-1-(3'-ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanolhoz 50 μΐ 0,2 mólos tetrahidrofurános trifenil-foszfin oldatot, majd 50 μΐ tetrahidrofurános 2,4-tiazolidin-dion oldatot adtunk. Az elegyhez 2 μΐ azodikarbonsav-dietil-észtert adtunk, és a reakcióelegyet lefedve éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot dimetil-szulfoxidban oldva a cím szerinti vegyület 10 mmólos dimetil-szulfoxidos oldatát alakítottuk ki. Az oldatot HPLC-val elemeztük 5 μιη szemcseméretű töltetet tartalmazó, 50 mm x 3, 9 mm méretű Waters Symmetry C8 oszlopon; eluálószerként 0,1 tömeg %-os vizes ammónium-acetát oldatot használtunk. Tömegspektrum (APCI+): 444 (M+H)+.
. példa (2S)-N-[ 1-(3'-Amino-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil]-tiazolidin-2,4-díon [ (27) képletű vegyület] előállítása
A 26. példában leírtak szerint jártunk el, de 5 μιηόΐ, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 50. példája szerint kapott (2R)-1-(3'-amino-bífenil-4-í1-oxi)-4-(3-píridil)-2-butanolt, 50 μΐ 0,2 mólos tetrahidrofurános trifenil-foszfin oldatot, 50 μΐ 0,2 mólos tetrahidrofurános 2,4-tiazolidin-dion oldatot és 2 μΐ azodikarbonsav-dietil-észtert használtunk. A cím szerinti terméket 10 mmólos dimetil-szulfoxidos oldata formájában HPLC-val elemeztük egy 5 μιη szemcseméretű töltetet tartalmazó, 50 mm x 3,9 mm méretű Waters Símmetry C8 oszlopon; eluálószerkénz 0,1 tömeg %-os vizes ammónium-acetát oldatot használtunk. Tömegspektrum (APCI+): 434 (M+H)+.
-372 8 . példa (25)-N-[ 1-(31-Metánszulfonamido-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil ) -2 -but il] -tiazol idin-2,4-dion [ (28) képletű vegyület] előállítása
A 26. példában leírtak szerint jártunk el, de 5 μηόΐ, a WO 97/20815 sz. nemzetközi közzétételi irat 98. példája szerint kapott (2R)-1-(3'-metánszulfonamido-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil) -2-butanolt, 50 μΐ 0,2 mólos tetrahidrofurános trifenil-foszfin oldatot, 50μ1 0,2 mólos tetrahidrofurános 2,4-tiazolidin-dion oldatot és 2 μΐ azodikarbonsav-dietil-észtert használtunk. A cím szerinti vegyületet 10 mmólos dimetíl-szulfoxidos oldatként kaptunk, amit HPLC-val elemeztünk egy 5 μιη szemcseméretű töltetet tartalmazó, 50 mm x 3,9 mm méretű Waters Symmetry C8 oszlopon; eluálószerként 0,1 tömeg %-os vizes ammónium-acetát oldatot használtunk. Tömegspektrum (APCI+): 512 (M+H)+.
29. példa (2S,3S)-N -{ 1~[ 3l-(Pirrolidin-l-szulfonil)-bifenil-4-il-oxi] -2-(3-piridil)-3-pentil] -pirrolidin-2,5-dion [ (29) képletű vegyület] előállítása
A 26. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,67 μιηόΐ, a WO 98/42670 sz. nemzetközi közzétételi irat 72. példája szerinti eljárással kapott (3R,4S)-1-piridin-3-il-4-[ 3 ' - (pirrolidin-1-szulfonil) -bifenil-4-il-oxi] -pentan-3-olt, 50 μΐ 0,27 mólos tetrahidrofurános trifenil-foszfin oldatot, 50 μΐ 0,27 mólos tetrahidrofurános szukcinimid oldatot és 3 μΐ azodikarbonsav-dietil-észtert használtunk. A terméket mmólos dimetil-szulfoxidos oldat formájában kaptuk, amit
-38HPLC-val elemeztünk egy 5 gm szemcseméretű töltetet tartalmazó, 50 mm x 3,9 mm méretű Waters Symmetry C8 oszlopon; eluálószerként 0,1 tömeg %-os vizes ammónium-acetát oldatot használtunk. Tömegspektrum (APCI+): 548 (M+H) .
30. példa (2S,3S)-N -[ 1-(3 ' -Ciano-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-3-pentil] -pirrolidin-2,5-dion [ (30) képletű vegyület] előállítása
A 26. példában leírtak szerint jártunk el, de 6,67 μιηόΐ, a WO 98/42670 sz. nemzetközi közzétételi irat 36. példájában leírt eljárással kapott (IS,2R)-4-fluor-4'-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-bifenil-3-karbonitrilt, 50 μΐ 0,27 mólos tetrahidrofurános trifenil-fosztin oldatot, 50 μΐ 0,27 mólos tetrahidrofurános szukcinimid oldatot és 3 μΐ azodikarbonsav-dietil-észtert használtunk. A cím szerinti vegyületet 10 mmólos dimetil-szulfoxidos oldat formájában kaptuk, amit HPLC-val analizáltunk egy 5 μιη szemcseméretű töltetet tartalmazó, 50 mm x 3,9 mm méretű Waters Symmetry C8 oszlopon; eluálószerként 5-95 %-os acetonitril/ammónium-acetát elegyet használtunk. Tömegspektrum (APCI+): 458 (M+H)+.
31. példa (2S)-N-[ 1-(3'-Ciano-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4 - (3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2, 4-dion [ (31) képletű vegyület] előállítása
A 26. példában leírtak szerint jártunk el, de 6,67 gmó] (2R) -1-(3'-ciano-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butanolt, 50 μΐ 0,27 mólos tetrahidrofurános trifenil-foszfin oldatot, 50 μΐ 0,27 mólos tetrahidrofurános 2,4-tiazolidin-dion
-39- : ::t : ,:
oldatot és 3 μΐ azodikarbonsav-dietil-észtert használtunk. A cím szerinti vegyületet 10 mmólos dimetil-szulfoxidos oldat formájában kaptuk, amit 5 μπι szemcseméretű töltetet tartalmazó, 50 mm x 3,9 mm méretű Waters Symmetry C8 oszlopon HPLC-val analizáltunk; eluálószerint 5-95 %-os acetonitril/ammónium-acetát elegyet használtunk. Tömegspektrum (APCI+): 462 (M+H) .
32. példa
(.[/) -N-[ 1- (4 1 -Fluor-3 ' -szulfonamido-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on [ (32) képletü vegyület] előállítása (a) (+/-) -N- [1- (4-Bróm-fenoxi) -4-(4-piridil) -2-butil ] -oxazolidin-2-on előállítása:
A 15. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 1,08 g, a 19. példa (b) pontjában kapott (+/-)-N-2-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-butil-amint, 0,521 ml klórhangyasav-(2-klór-etil)-észtert és 0,408 g nátrium-hidridet (60 tömeg %-os ásványclajos diszperzió) használtunk. Az elegyet 10 órán át 70°C-on tartottuk, majd 100 ml vizet adtunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal kivontuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáltűk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú diklór-metán/etanol elegyet használtunk. Olaj formájában 0,651 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum (APCI+): 391/393 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ (,46 (2H,dd), 7,44 (2H, dd) , 6,92 (2H,dd), 4,29-4,19 (2H,m), 4,07 (2H,d), 4,04-3,96 (lH,m), 3,59-3,41 (2H,m), 2, 70-2,56 (2H,m), 1,90 (2H,q); (b) (+/-) - [4- (4-Piridil) -2- (oxazolidín-2-on-l-il) -butoxi]-benzol-bórsav előállítása:
A 18. példa (b) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,20 g, a fenti (a) pontban kapott ( + /-)-N-[ 1-(4-bróm-fenoxi) -4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-ont, 0,60 ml 1,7 mólos butil-lítium oldatot (oldószer: hexán-izomerek elegye) és 0,17 ml tri-izopropil-borátot használtunk. 0,09 g alcím szerinti vegyületet kaptunk hab formájában. Tömegspektrum (APCI+): 313 [ M-B (OH) 2] \
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,56 (2H,d), 7,82 (2H,d), 7,39 (2H,d), 6,91 (2H,d), 4,25-4,15 (2H,m), 4,07 (2H,d), 4,05-3,94 (lH,m), 3, 60-3, 46 (2H,m), 2,74-2,62 (2H,m), 1,92 (2H,q).
(c) A cím szerinti vegyület előállítása:
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0, 090 g, a fenti (b) pontban kapott ( + /-)-[4-(4-piridil)-2-(oxazolidin-2-on-l-il)-butoxi] -benzol-bórsavat, 0,097 g, a WO 98/42670 sz. nemzetközi közzétételi irat 35a. példájában megadottak szerint kapott 5-bróm-2-fluor-fenil-szulfonamidot, 1 ml etanolt, 0,2 ml 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 0,010 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként 95:5 térfogatarányú, majd 91:10 térfogatarányú diklór-metán/etanol elegyet használtunk. 0,034 g cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyag formájában. Op.: 89-91°C. Tömegspektrum (APCI+): 486 (M+H) \
NMR spektrum adatai (DMSO-db) : δ 8,46 (2h,d), 7,95 (lH,dd), 7,91-7,86 (lH,m), 7,72 (2H,s), 7,60. (2H,d), 7,48 (lH,t), 7,29
-41(2H,d), 7,07 (2H,d), 4,29-4,19 (2H,m), 4,14 (2H,d), 4,08-4,00 (lH,m), 3,63-3, 47 (2H,m), 2,72-2, 60 (2H,m), 1,99-1,90 (2H,m).
33. példa ( + /-)-N-{ l-[ 4-( 6-Metoxi-piridin-2-il)-fenoxi] -4-(4-piridil)-2-butil·} -oxazolidin-2-on [ (33) képletű vegyület] előállítása
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,100 g, a 32. példa (b) pontjában kapott ( + /-)-[ 4-(4-piridil)-2-oxazolidin-2-on-l-íl)-butoxi] -benzol-bórsavat, 0, 079 g 2-bróm-6-metoxí-pírídint [ J. Org. Chem. 55, 69-73 (1990)], 3 ml etanolt, 0,2 ml 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 0,010 g tetrakisz(trifenil-foszfín)-palládium(0)-t használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). 0,082 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában. Tömegspektrum (APCI+): 420 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : Ő 8,46 (2H,dd), 8,04 (2H,d), 7,73 (lH,d), 7,30 (2H,dd), 7,04 (2H,d), 6,70 (lH,d), 4,29-4,22 (2H,m), 4,15 (2H,d), 4, 09-4,02 (lH,m), 3,94 (3H,s), 3,60-3,50 (2H,m), 2,73-2,59 (2H,m), 1,94 (2H,q).
. példa ( + /-)-N-[ 1-(Bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on [ (34) képletű vegyület] előállítása
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,100g, a 32. példa (a) pontjában kapott ( + /-) -N-[ l-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-ont, 0,047 g fenil-bórsavat, 3 ml etanolt, 0,2 ml 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 0,010 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-42-palládium(0)-t használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). 0,012 g cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyag formájában. Op. : 116-117°C. Tömegspektrum (APCI+): 389 (M+H) .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): δ 8,46 (2H,d), 7,60 (4H,t), 7,30 (3H,d), 7,03 (2H,d), 4,31-4,20 (2H,m), 4,13 (2H,d), 4,07-4,00 (lH,m), 3, 62-3,48 (2H,m), 2,72-2,59 (2H,m), 1,94 (2H,q). 35. példa ( + /-)-N-[ 1-(4'-Klór-bifenil-r-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on [ (35) képletű vegyület] előállítása
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,100 g, a 32. példa (a) pontjában kapott ( + /-)-N-[ l-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-ont, 0, 060 g 4-klór-benzol-bórsavat, 3 ml etanolt, 0,2 ml 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 0,010 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). 0,038 g szilárd cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 103-105°C. Tömegspektrum (APCI+): 423 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,d), 7,62 (4H,q), 7,47 (2H,d), 7,29 (2H,d), 7,03 (2H,d), 4,30-4,20 (2H,m), 4,13 (2H,d), 4,07-4, 00 (lH,m), 3, 62-3,48 (2H,m), 2,70-2,58 (2H,m), 1, 94 (2H,q) .
-4336. példa ( + /-)-N-[ 1-(4'-Metil-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on [ (36) képletű vegyület] előállítása
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,100 g, a 32 . példa (a) pontjában kapott ( + /-) -N-[ l-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-ont, 0, 052 g 4-metil-benzol-bórsavat, 3 ml etanolt, 0,2 ml 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 0,010 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). 0,033 g szilárd cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 109-110°C. Tömegspektrum (APCI+): 403 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,d), 7,56 (2H,d), 7,50 (2H,d), 7,29 (2H,d), 7,23 (2H,d), 7,01 (2H,d), 4,30-4,20 (2H,m), 4,12 (2H,d), 4,07-4,01 (lH,m), 3,62-3,48 (2H,m), 2,72-2,59 (2H,m) , 1, 94 (2H,q) . 37. példa ( + /-)-N-[ 1-(4'-Metoxi-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on [ (37) képletű vegyület] előállítása
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,100 g, a 32. példa (a) pontjában kapott ( + /-)-N-[ 1-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butil]-oxazolidin-2-ont, 0,059 g 4-metoxi-benzol-bórsavat, 3 ml etanaolt, 0,2 ml 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 0,010 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium ( 0)-t használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt
-44használtunk (gradiens szerint változó összetétel) . 0,.026 g szilárd cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 114-115°C. Tömegspektrum (APCI+): 419 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,d), 7,53 (4H, dd), 7,29 (2H,d), 6,99 (4H,dd), 4,30-4,20 (2H,m), 4,11 (2H,d), 4,06-4,01 (lH,m), 3,32 (3H,s), 3,61-3,48 (2H,m), 2,70-2,59 (2H,m), 1, 94 (2H,q) .
. példa ( + /-)-N-[ 1- (3',4'-Diklór-bifeni1-4-il-oxi)-4-(4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on [ (38) képletű vegyület] előállítása A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,050 g, a 32 . példa (b) pontjában kapott ( + /-)-[ 4-(4-piridil)-2-oxazolidin-2-on-l-il)-butoxi] -benzol-bórsavat, 0, 048 g 1-bróm-3,4-díklór-benzolt, 2 ml etanolt, 0,1 ml 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 0,006 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). 0,010 g szilárd cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 92-93°C. Tömegspektrum (APCI+): 457/459/461 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,46 (2H,d), 7,89 (lH,d), 7, 68-7,62 (4H,m), 7,29 (2H,d), 7,04 (2H,d), 4,30-4,20 (2H,m), 4,13 (2H,d), 4,07-4,01 (lH,m), 3, 62-3,48 (2H,m), 2,72-2,59 (2H, m) , 1,94 (2H,q) . 39. példa ( + /-)-N-{ 1—[ 4-(6-Metoxi-piridil-2-il)-fenoxi] -4-(4-piridil)-2-butil} -piperidin-2, 6-dion [ (39) képletű vegyület] előállítása (a) (+/-) -1- (4 -Bróm-fenoxi) -4- (4-piridil) -2- (terc-butil-
-dimetil-szilil-oxi)-bután előállítása :
14,60 g, a 6. példa (b) pontjában kapott (+/-)-1-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butanol 500 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 20,53 g terc-butil-dimetil-szili1-kloridot és 9,25 g imidazolt adtunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 5:1 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát elegyet használtunk. 19,34 g szilárd alcím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 73-75°C. Tömegspektrum (APCI+): 436/438 (M+H) .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,50 (2H,dd), 7,49 (2H, dd) , 7,27 (2H,d), 6,94 (2H,dd), 4,13-4,02 (2H,m), 3,93-3,86 (lH,m), 2,82-2, 68 (2H,m) , 1, 97-1,79 (2H,m), 0,91 (9H,s), 0,12 (3H,s), 0,09 (3H,s) .
(b) (+/-) -4- [4 - (4-Piridil) -2- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butoxi]-benzol-bórsav előállítása:
A 18. példa (b) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 10,0 g, a fenti (a) pontban kapott (+/-)-l-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butánt, 27 ml 1,7 mólos terc-butil-lítium oldatot (oldószer: hexán-izomerek elegye), 6 ml tri-izopropil-borátot és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet, majd etil-acetátot használtunk. Hab formájában 4,38 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum (APCI+): 402 (M+H).
-46NMR spektrum adatai (DMSO-d6+D2O) : δ 8,45 (2H,dd), 7,71 (2H,d), 7,24 (2H,q), 6,87 (2H,d), 4,04-3, 82 (3H,m), 2,79-2,66 (2H,m), 1,97-1,75 (2H,m), 0,87 (9H,s), 0,14 (3H,s), 0,08 (3H,s) (c) (+/-) -4-[4- (4-Piridil) -2-butoxi] -benzol-bórsav előállítása:
4,38 g, a fenti (b) lépés szerint kapott (+/-)-1-(4-bróm-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután és 200 ml metanol elegyéhez 65 ml 2 mólos vizes sósavoldatot adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlattuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Az alcím szerinti vegyületet por formájában kaptuk. Tömegspektrum (APCI+): 288 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6 + D2O) : δ 8,43 (2H,d), 7,71 (2H, d) , 7,31 (2H,d), 6,92 (2H,d), 3,92 (2H,d), 3,84-3,78 (lH,m), 2,87-2,64 (2H,m), 1, 89-1,74 (2H,m) .
(d) (+/-) -1- [4 - (6-Metoxi-piridin-2-il) -fenoxi ] -4 - (4-piridil) -2-butanol előállítása:
A 6. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 0,20 g, a fenti (c) pont szerint kapott ( + /-)-4-[ 4-(4-piridil)-2-butoxi] -benzol-bórsavat, 0,26 g 2-bróm-6-metoxi-piridint [J. Org. Chern. 55, 69-73 (1990)] , 3 ml etanolt, 0,7 ml 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 0,020 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt
-47használtunk (gradiens szerint változó összetétel) . Olaj formájában 0,15 g alcím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum (APCI+): 351 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,45 (2H,d), 8,03 (2H,dd), 7,73 (lH,t), 7,47 (lH,d), 7,26 (2H,dd), 7,03 (2H,dd), 6,70 (1H, d) , 5,08 (lH,d), 3,95 (2H,d), 3, 83-3, 78 (lH,m), 3,32 (3H,s), 2, 85-2,77 (lH,m), 2, 72-2, 64 (lH,m), 1,91-1,83 (lH,m), 1,78-1,70 (lH,m) .
(e) A cím szerinti vegyület előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,15 g, a fenti (d) pont szerint kapott (+/-)-l-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi] -4-(4-piridil)-2-butanolt, 0,1 g glutárimidet, 0,22 g trifenil-foszfint és 0,14 ml azodikarbonsav-dietil-észtert használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel), Olaj formájában 0,10 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum (APCI+): 446 (M+H)\
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,44 (2H,dd), 8,01 (2H, dd), 7,73 (lH,t), 7,47 (lH,d), 7,21 (2H,dd), 6,97 (2H,d), 6,70 (lH,d), 5,07-5,02 (lH,m), 4,42-4,28 (2H,m), 3,94 (3H,s), 2,62-2,51 (6H,m), 2,35-2,24 (lH,m), 2,12-2,01 (lH,m), 1,78-1,70 (2H,m) .
0 . példa ( + /-)-N-[ 1-(3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -imidazolidin-2, 4-dion [ (40) képletű vegyület] előállítása
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,20 g, a 15. példa (a.) pontjában kapott ( + /-) -N-l-(3 ' -nitrp-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butanolt, 0,11 g hidantoint, 0,29 g
-48trifenil-foszfint, 0,17 ml azodikarbonsav-dietil-észtert, 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 2 ml dimetil-formamidot használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). 0,03 g szilárd cím szerinti vegyületet kaptunk. OP.: 143-145°C. Tömegspektrum (APCI + ) : 447 (M+H) + .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,45 (2H,d), 8,38 (lH,s), 8,17-8,07 (3H,m), 7,74-7,70 (3H,m), 7,24 (2H,d), 7,03 (2H,d), 4,51-4,45 (lH,m), 4, 38-4,23 (2H,m), 3,87 (2H,s), 2,69-2,60 (2H, m) , 2, 38-2,22 (lH,m), 2,16-2,00 (lH,m).
41. példa ( + /-)-N-[ 1-(3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -piperidin-2-on [ (41) képletű vegyület] előállítása
0,20 g, a 19. példa (c) pontjában kapott (+/-)-N-2-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-butil-amin 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 1 ml trietil-amin jelenlétében, lassú ütemben 0,07 ml 5-klór-valeril-kloridőt adagoltunk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kévertük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottuk, és az oldathoz 1,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid oldatot adtunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz vizet adtunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltunk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint
-49változó összetétel). Olaj formájában 0,03 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum (APCI+): 446 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,45 (2H,d), 8,38 (lH,t), 8,18-8,09 (2H,m), 7,75-7, 69 (3H,m), 7,26 (2H,d), 7,07 (2H,d), 4,86-4,76 (lH,m), 4,19-4,07 (2H,m), 3,25-3,14 (2H,m), 2,73 (2H, t) , 2,28-2,22 (2H,m), 2,00-1, 87 (2H,m), 1,64 (4H, széles d) .
42. példa ( + /-)-N-[ 1-(3'-Nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2-on [ (42 képletű vegyület] előállítása
A 41. példában leírtak szerint jártunk el, de 0,20 g, a 19. példa (c) pontjában kapott (+/-)-N-2-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-butil-amint, 1 ml trietil-amaint, 0,06 ml 4-klór-butiril-kloridot és 1,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid oldatot használtunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot normál fázisú HPLC-val tisztítottuk, eluálószerként 0-10 térf.% etanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk (gradiens szerint változó összetétel). Olaj formájában 0,035 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum (APCI+): 432 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : δ 8,45 (2H,dd), 8,38 (lH,t), 8,18-8,09 (2H,m), 7,75-7, 69 (3H,m), 7,28 (2H,dd), 7,07 (2H,dd), 4, 34-4,27 (lH,m), 4,11 (2H,d), 3, 38-3,26 (2H,m), 2,61-2,55 (2H, m) , 2,24 (2H,t), 1,97-1,85 (4H,m).
. példa
Farmakológiai hatásvizsgálat
Ismert, hogy egyes vegyületek, így a benzoil-benzoil-adenozin-trifoszfát (bbATP) a P2X7 receptorokra agonista hatást fejtenek ki, és a plazmamembránban való pórusképződésre hatnak [Drug Development Research 37(3), 126 (1996)] . Következésképpen
-50ha a receptort etidium-bromid (fluoreszcens DNS-próba) jelenlétében aktiválják, nő a sejten belüli DNS-hez között etídium-bromid fluoreszcenciája. A fluoreszcencia növekedése a P2X7 receptor aktiváltságának mérőszámaként, ennek megfelelően a vegyület P2Z receptorra gyakorolt hatásának mérőszámaként használható .
A fenni elven alapulva vizsgáltuk az 1-42. példák szerint kapott végtermékek P2X7 receptorra gyakorolt antagonists hatását. A méréseket 96 mélyedéses laposfenekű mikrotitráló lemezeken végeztük.A mélyedésekbe 250 μΐ vizsgálandó oldatot töltöttünk, amely 10 4 mól etidium-bromidot tartalmazó 200 μΐ THP-1 q _ c sejtszuszpenzióból (2,5x10 sejt/ml), 25 μΐ, 10 mól bbATP-t tartalmazó nagykapacitású kálium pufferoldatból és 25 μΐ, 3x10 5 mól vizsgálandó vegyületet tartalmazó nagykapacitású kálium puf-feroldatból állt. A lemezt műanyag lappal fedtük le, és 1 órán át 37'C-on inkubáltuk. Ezután a lemezt Perkin-Elmer típusú fluo-reszcens lemez-leolvasóval leolvastuk (gerjesztés: 520 nm, emisszió: 595 nm; résszélességek: gerj.: 15 nm, em.: 20 nm). Az összehasonlító vizsgálatokban bbATP-t (P2X7 receptor agonista) és piridoxál-5-foszfátot (P2X7 receptor antagonista) használtunk külön-külcn. A leolvasott értékekből kiszámítottuk az egyes vizsgált vegyületek pIC50 értékét, ami a bbATP agonista hatásának 50 %-cs visszaszorításához szükséges vegyületkoncentráció negatív logaritmusa. Ebben a vizsgálatban az 1-42. példák szerint kapott összes vegyület hatásosnak bizonyult, pIC57 értékük
4,50-nél nagyobb volt.
Claims (13)
- -51Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag alkalmazható sói és szolvátjai - a képletbenX oxigénatomot, kénatomot vagy -NH-, -CH2~, -CH2CH2- vagy -OCH2- csoportot jelent,Y -CH2- vagy -CO- csoportot jelent,R1 piridilcsoportot vagy pirimidinilcsoportot jelent, ésR2 fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoportot jelent, amelyek bármelyikéhez adott esetben egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, amino-, ciano-, hidroxil-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, (di)-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport vagy -NR3SO2R4, -SO2NR5Rb vagy -Z-(CH2) p-Z-(CH2) q-H általános képletű csoport kapcsolódhat, és az utóbbi képletekbenR3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil- vagy piperidinilcsoportot alkotnak, a két Z csoport azonos vagy eltérő lehet, és nitrogénatomot vagy oxigénatomot jelentenek, p 2 és 5 közötti egész számot jelent, és q értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X kénatomot vagy -CH2- csoportot jelent.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y -CO- csoportot jelent.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 piridilcsoportot jelent.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoportot jelent, amelyek bármelyikéhez adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő, az alábbiakban felsorolt szubsztituens kapcsolódhat: halogénatom, amino-, ciano-, hidroxil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil·-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (di)-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfi-R Δ 5 6 nil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, NR SO2R vagy -SO2NR R' csoport.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoportot jelent, és ezek bármelyikéhez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő, az alábbiakban felsorolt szubsztituens kapcsolódhat: halogénatom, amino-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-45 6 szénatomos alkoxi- vagy -SO2NR R csoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek következő képviselői, és azok gyógyászatilag alkalmazható sói és szolvátjai:( + /-)~N-[ 1-(bifenil-4-il-oxi) -4-( 3-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ’ -metoxi-bifenil-4-il-oxi) - 4- (3-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion,-53( + /-) -N-[ 1- (bifenil-4-il-oxi) -4- (3-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2, 4-dion, ( + /-)-N[ 1-(3'-klór-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -fluor-bifenil-4-il-oxi) -4- (3-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] —tiazolidin-2,4—dion, (2R)-N-[ I (3'-ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, (2R)-N-[ 1-(3 '-nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, (2R)-N-[ I (3'-ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 '-nitro-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-)-N-[ 1-(3'-nitro-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (4 '-fluor-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, ( + /-) -N-[ 1- (4 ' -fluor-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,5-dion, ( + /-)-N-[ l-(bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on, (2R)-N-[ l-(3'-klór-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil]-tiazolidin-2,4-dion,-54(2R)-N-[ 1-(3' -klór-4'-fluor-bifeni1-4-il-oxi ) - 4-(3-piridil)-2-butil] -pirrolidin-2,5-dion, (2R)-N-[ 1-(3',5'-diciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, (2R)-N-[ 1-(3 '-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-)-N-[ 1-(3'-/trifluor-metil/-bifenil-4-il-oxi) -3-(4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1 - (2 ' -metoxi-bifeni 1-4-il-oxi)-4-( 4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) - 4- (4-piridil) -2-butil] -piperidin-2,6-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -amino-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -[ 1,3] -oxazinan-2-on, (2S)-N-[ 1-(3 '-ciano-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, (2S)-N-[ 1-(3 '-amino-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, (2S)-N-[ 1-(3'-metánszulfonamido-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil) -2-butil] -tiazolidin-2,4-dion, (2S,3S)-N-[ 1-(3'-/pirrolidin-l-szulfonil/-bifenil-4-il-oxi)4-(3-piridil)-3-pentil]-pirrolidin-2,5-dion, (2S,3S)-N-[ 1- (3' -ciano-4' - f luor -bifen il-4-il-oxi) -4 - (3-piridil) -3-pentil] -pirrolidin-2,5-dion,-55(2S)-N-[ 1-(3'-ciano-4'-fluor-bifenil-4-il-oxi)-4-(3-piridil)-2-butil]-tiazolidin-2,4-dion, ( + /-)-N-[ 1-(4'-fluor-3'-szulfonamido-bifeni1-4-il-oxi)-4-(4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-)-N-[ 1-(4-/6-metoxi-piridin-2-il/-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butil]-oxazolidin-2-on, ( + /-) -N-[ 1-(bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-)-N-[ 1-(4 ' -klór-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-) -N-[ 1- (4 ' -metil-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-) -N-[ 1- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-)-N-[ 1-(3',4'-diklór-bifenil-4-il-oxi)-4-(4-piridil)-2-butil] -oxazolidin-2-on, ( + /-)-N-[ 1-(4-/6-metoxi-piridin-2-il/-fenoxi)-4-(4-piridil)-2-butil]-piperidin-2,6-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -imidazolidin-2,4-dion, ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4 - (4-piridil) -2-butil] -piperidin-2-on, és ( + /-) -N-[ 1- (3 ' -nitro-bifenil-4-il-oxi) -4- (4-piridil) -2-butil] -pirrolidin-2-on .
- 8. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és szolvátjaik előállítására - a képletben X, Y, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben L kilépő csoportot (például hidroxilcsoportot) jelent, és R1 és R jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X és Y jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy ha X oxigénatomot vagy -OCH2- csoportot jelent, akkor Y csak -CH2- csoporttól eltérő lehet -? vagy (b) X helyén oxigénatomot és Y helyén -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - klórhangyasav-(2-klór-etil)-észterrel reagáltatunk;vagy (c) X helyén -OCH2- csoportot és Y helyén -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - foszgén jelenlétében 3-klór-propanollal reagáltatunk; vagy (d) X és Y helyén egyaránt -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése' a fenti - 4-klór-butzril-kloriddal reagáltatunk; vagy (e) X helyén -CH2CH2- csoportot és Y helyén -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R jelentése a fenti - 5-valeril-kloriddal reagáltatunk; vagy (f) X helyén oxigéntomot vagy -OCH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben X oxigénatomot vagy -OCH2- csoportot jelent, és Y és R1 jelentése a fenti - egy (VI) általános-572 képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R jelentese a fenti -; vagy (g) X helyén oxigéntomot vagy -OCH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben X oxigénatomot vagy -OCH2csoportot jelent, és Y és R1 jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R2 jelentése a fenti -;és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sójává vagy szolvátjává alakítjuk.
- 9. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 10. Eljárás a 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal egyesítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
- 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és szolvátjaik terápiás felhasználásra.
- 12. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és szolvátjaik felhasználásra terápiás célokra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 13. Eljárás immunszupresszió létrehozására, azzal jelle mezve, hogy a betegnek az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adjuk be.A bejelentő helyett a meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704546A SE9704546D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100731A2 true HUP0100731A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0100731A3 HUP0100731A3 (en) | 2002-08-28 |
Family
ID=20409283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100731A HUP0100731A3 (en) | 1997-12-05 | 1998-12-01 | New oxazolidine-, thiazolidine-, pyrrolidine-and piperidin derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1037889A1 (hu) |
| JP (1) | JP2001525406A (hu) |
| KR (1) | KR20010032800A (hu) |
| CN (1) | CN1284074A (hu) |
| AU (1) | AU1791599A (hu) |
| BR (1) | BR9813378A (hu) |
| CA (1) | CA2312357A1 (hu) |
| EE (1) | EE200000321A (hu) |
| HU (1) | HUP0100731A3 (hu) |
| IL (1) | IL136368A0 (hu) |
| NO (1) | NO20002787L (hu) |
| PL (1) | PL340837A1 (hu) |
| SE (1) | SE9704546D0 (hu) |
| SK (1) | SK8442000A3 (hu) |
| TR (1) | TR200001544T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999029686A1 (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9901875D0 (sv) * | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904505D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904652D0 (sv) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
| TWI258462B (en) | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP2002330787A (ja) * | 2000-10-21 | 2002-11-19 | Astrazeneca Ab | 化学物質 |
| WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
| PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
| US7071223B1 (en) | 2002-12-31 | 2006-07-04 | Pfizer, Inc. | Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor |
| PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
| ATE355273T1 (de) | 2003-05-12 | 2006-03-15 | Pfizer Prod Inc | Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors |
| GB0324498D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-11-26 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers |
| MXPA06014022A (es) | 2004-06-29 | 2007-02-08 | Pfizer Prod Inc | Prcedimientos para preparar inhibidores de p2x7. |
| BRPI0709596A2 (pt) | 2006-03-16 | 2011-07-19 | Renovis Inc | compostos bicicloeteroarila como moduladores de p2x7 e seus usos |
| CA2645556C (en) | 2006-03-16 | 2016-05-24 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
| TWI464148B (zh) | 2006-03-16 | 2014-12-11 | Evotec Us Inc | 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途 |
| TW200813018A (en) | 2006-06-09 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0613473D0 (en) * | 2006-07-06 | 2006-08-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| BRPI0714062A2 (pt) | 2006-07-06 | 2012-12-18 | Glaxo Group Ltd | n-fenil-metil-5-oxo-prolina-2-amidas substituìdas como antagonistas do receptor da p2x, e os seus métodos de uso |
| ES2576643T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-07-08 | Second Genome, Inc. | Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos |
| US20100168171A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-07-01 | Paul John Beswick | Piperidinone Carboxamide Derivatives as P2X7 Modulators |
| WO2008119685A2 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Glaxo Group Limited | Oxazolidine and morpholine carboxamide derivatives as p2x7 modulators |
| JP2010523524A (ja) * | 2007-04-03 | 2010-07-15 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体 |
| US8119661B2 (en) | 2007-09-11 | 2012-02-21 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators |
| GB0803729D0 (en) * | 2008-02-29 | 2008-04-09 | Ge Healthcare Ltd | Imaging the central nervous system |
| ATE494926T1 (de) | 2008-03-25 | 2011-01-15 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung |
| WO2010118921A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| EP2322149A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-18 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of ischemia |
| BR112012028850A2 (pt) | 2010-05-14 | 2015-09-15 | Affectis Pharmaceuticals Ag | métodos para a preparação de antagonistas de p2x7r |
| WO2012110190A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| WO2012163456A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| JP7337083B2 (ja) | 2017-11-21 | 2023-09-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 口腔用植物系水中油型エマルジョン及び使用方法 |
| CN111511348A (zh) | 2017-12-20 | 2020-08-07 | 3M创新有限公司 | 口腔组合物及使用方法 |
| EP3727336A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Oral compositions and methods of use |
| CN113226287B (zh) | 2018-12-29 | 2025-10-17 | 舒万诺知识产权公司 | 口腔制品及使用方法 |
-
1997
- 1997-12-05 SE SE9704546A patent/SE9704546D0/xx unknown
-
1998
- 1998-12-01 IL IL13636898A patent/IL136368A0/xx unknown
- 1998-12-01 CN CN98813490A patent/CN1284074A/zh active Pending
- 1998-12-01 PL PL98340837A patent/PL340837A1/xx unknown
- 1998-12-01 AU AU17915/99A patent/AU1791599A/en not_active Abandoned
- 1998-12-01 TR TR2000/01544T patent/TR200001544T2/xx unknown
- 1998-12-01 HU HU0100731A patent/HUP0100731A3/hu unknown
- 1998-12-01 EP EP98962753A patent/EP1037889A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-01 KR KR1020007006117A patent/KR20010032800A/ko not_active Withdrawn
- 1998-12-01 CA CA002312357A patent/CA2312357A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-01 EE EEP200000321A patent/EE200000321A/xx unknown
- 1998-12-01 JP JP2000524280A patent/JP2001525406A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-01 SK SK844-2000A patent/SK8442000A3/sk unknown
- 1998-12-01 BR BR9813378-0A patent/BR9813378A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-01 WO PCT/SE1998/002190 patent/WO1999029686A1/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-31 NO NO20002787A patent/NO20002787L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2312357A1 (en) | 1999-06-17 |
| SE9704546D0 (sv) | 1997-12-05 |
| SK8442000A3 (en) | 2001-01-18 |
| TR200001544T2 (tr) | 2000-11-21 |
| BR9813378A (pt) | 2000-10-10 |
| PL340837A1 (en) | 2001-02-26 |
| NO20002787L (no) | 2000-08-01 |
| AU1791599A (en) | 1999-06-28 |
| EP1037889A1 (en) | 2000-09-27 |
| JP2001525406A (ja) | 2001-12-11 |
| HUP0100731A3 (en) | 2002-08-28 |
| NO20002787D0 (no) | 2000-05-31 |
| CN1284074A (zh) | 2001-02-14 |
| IL136368A0 (en) | 2001-06-14 |
| WO1999029686A1 (en) | 1999-06-17 |
| KR20010032800A (ko) | 2001-04-25 |
| EE200000321A (et) | 2001-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0100731A2 (hu) | Új oxazolidin-, tiazolidin-, pirrolidin- és piperidinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US20250122194A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| EP3661921B1 (en) | Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome | |
| RU2130453C1 (ru) | Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт | |
| US7005432B2 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
| TW416955B (en) | Antifungal agents, processes for the preparation thereof, and intermediates | |
| US10105359B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| EP3868756A1 (en) | Pyran derivatives as cyp11a1 (cytochrome p450 monooxygenase 11a1) inhibitors | |
| KR20160090304A (ko) | 우레아 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 | |
| KR102615234B1 (ko) | Ccr6 억제제로서 유용한 n-치환된-디옥소시클로부테닐아미노-3-히드록시-피콜린아미드 | |
| JP2014196363A (ja) | スフィンゴシン１リン酸塩受容体拮抗薬 | |
| JP2016523851A (ja) | 新規ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン | |
| EP1716135B1 (en) | Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists | |
| EP2974730A1 (en) | Drug for respiratory diseases | |
| WO2018227058A1 (en) | Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists | |
| US7649002B2 (en) | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists | |
| US5705646A (en) | Substituted pyrazoles as CRF antagonists | |
| WO2021175913A1 (en) | Monoacylglycerol lipase inhibitors | |
| SK174499A3 (en) | Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists | |
| WO2024038131A1 (en) | Inhibitors of myeloperoxidase | |
| MXPA00005327A (en) | Novel compounds | |
| CN115260194B (zh) | 新型egfr降解剂 | |
| EP2177512A1 (en) | Inhibitor of binding of s1p1 | |
| Frîncul et al. | Regioselective C-alkylation in a series of functionalized 1, 2, 3-triazoles: An unexpected preference over O-alkylation | |
| US20240293559A1 (en) | SHP2 inhibitor, pharmaceutical composition containing the same and application thereof |