HUP0100640A2

HUP0100640A2 - Eljárás 1,4-dihidropiridinek előállítására

Info

Publication number: HUP0100640A2
Application number: HU0100640A
Authority: HU
Inventors: Gunnar Leo Karup; Soren Bols Pedersen; Herbert Fritz Preikschat
Original assignee: A/S Gea Farmaceutisk Fabrik
Priority date: 1997-11-14
Filing date: 1998-11-13
Publication date: 2001-07-30
Also published as: ZA9810320B; ES2226185T3; DK1030841T3; YU28500A; RS49711B; AU1224799A; EP1030841A1; NO314900B1; EP1030841B1; NO20002490L; HUP0100640A3; ATE277015T1; PT1030841E; WO1999025688A1; NO20002490D0

Abstract

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinek vagy ezek savaddíciós sóinak az előállítására, ahol aképletben az R1 csoportok jelentése egymástól függetlenül H, Cl vagyCF3, R2 jelentése H, alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagyaralkilcsoport és n értéke 1 vagy 2, oly módon, hogy egy, az egyikreagensként (IV) általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettelvégzett Hantzsch kondenzációban kapott (II) általános képletű acetált,ahol a (Il) és (IV) általános képletekben R3 és R4 jelentése azonosvagy eltérő, alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport vagyegyüttes jelentésük -(CH2)m- általános képletű csoport, ahol m értéke2 vagy 3 és R1, R2 és n jelentése a fenti, R5ONH2 általános képletűvegyülettel vagy annak savaddíciós sójával reagáltatnak, ahol R5jelentése H, alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport, akapott, általános képletű oximot, ahol R1, R2, R5 és n jelentése afenti, (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinné redukálják, éskívánt esetben a szabad bázisként kapott (I) általános képletűvegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjákvagy fordítva. Ó

Description

3293M

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Eljárás 1,4-dihidropiridinek előállítására ^s-azeljárásban alkalmazottvegyütetek /

A találmány tárgya eljárás bizonyos, az 1,4-dihidropiridínium-gyűrű 2helyzetű szubsztituenséhez kapcsolódó aminocsoporttal rendelkező 1,4dihidropiridinek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítási eljárására vonatkozik. Ezenkívül a találmány tárgyát képezik az ilyen célra felhasznált új közbenső termékekre is.

Az 1,4-dihidropiridinek csoportjába tartozó ilyen vegyületek kalciumcsatorna-blokkoló aktivitást mutatnak, továbbá anti-ischaemiás és vérnyomáscsökkentő szerekként használták ezeket. A vegyületeket a Raynaud szindróma kezelésében is alkalmazzák.

Az 1,4-dihidropiridinek ezen csoportjának egy különösen előnyös vegyülete a 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav3-etil-észter-5-metil-észter, amely amlodipin nemzetközi szabad név alatt ismert.

Az EP 0 089 167 B számú szabadalmi leírásban bizonyos, 2-helyzetben kapcsolódó aminocsoport-tartalmú csoporttal rendelkező 1,4-dihidropiridineket, többek között amlodipint és azok előállítását ismertetik.

Az említett szabadalmi leírás szerint az 1,4-dihidropiridineket a megfelelő, védett aminocsoporttal rendelkező 1,4-dihidropiridin amino védőcsoportjának az eltávolításával vagy a megfelelő azido-vegyület aminná történő redukálásával

-2állítják elő. A védett aminocsoporttal rendelkező 1,4-dihidropiridineket, valamint az azido-vegyületeket a jól ismert Hantzsch-féle szintézissel állították elő.

A szabadalmi leírás 11. példájában a 2-azido-etanol és etil-4-klór-acetoacetát reakciójával induló amlodipin-maleát szintézis összkitermelésére csak 1 %ot állapítottak meg, míg az EP 0 089 167 B számú szabadalom feltalálói egy későbbi publikációjukban, a J. Med. Chem., (1986), 29, 1696-1702, irodalmi helyen, lásd különösen az 1700-1701. oldalt, 8,8 % összkitermelést ismertettek.

A szabadalmi leírásban a másik, lehetséges eljárás összkitermelését nem adták meg és a leírásban megadott információk alapján nem is számítható ki. A 2ftálimido-etanol és etil-4-klór-acetoacetát reakciójával kezdődő és a védőcsoport eltávolításával végződő maleátsó szintézis során azonban a mások által reprodukált eljárás összkitermelése a beszámoló alapján 12-20 % nagyságrendűnek tűnik.

A jelen találmány olyan eljárást biztosít, amivel az 1,4-dihidropiridinek nagyobb összkitermeléssel állíthatók elő. Ezenkívül elkerüljük a potenciális robbanó azid kiindulási anyagként történő alkalmazását (lásd például Chem. Ind., (1986), 10, 337).

A találmány szerinti eljárással az 1,4-dihidropiridineket egy acetál közbenső termékből kiindulva állítjuk elő, amelyet hidroxil-aminnal vagy annak származékával reagáltatunk, így egy oxim közbenső terméket kapunk, amelyet redukálunk, így a kívánt 1,4-dihidropiridint kapjuk, kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alakjában. A találmány szerinti eljárással az 1,4dihidropiridineket kiváló hozammal állíthatjuk elő. így például az amlodipinmaleátot az acetál közbenső termékre számítva körülbelül 62 %-os hozammal kaptuk.

Azonkívül magát az acetál közbenső terméket kiváló hozammal kaphatjuk meg a Hantzsch szintézis segítségével, amint azt a következőkben leírjuk. így az amlodipin-acetál közbenső terméket 42 %-os hozammal kaptuk meg a 2,2-dietoxi-etanolt etil-4-klór-acetoacetáttal reagáltatva, eszerint az amlodipin-maleát összkitermelése 2,2-dietoxi-etanolra számítva 29 %.

-3A CA 2188071 A számú közzétételi irat eljárást ismertet 1,4-dihidropiridinszármazékok, többek között amlodipin előállítására, a megfelelő aldehid ammónium-acetáttal és nátrium-cianohidriddel, protonos oldószerben, például metanolban végzett reduktív aminálásával vagy az aldehid hidroxil-aminhidrokloriddal és bázissal történő reagáltatásával, amelynek során megfelelő oximot kapnak, majd ezt aktív szénre felvitt palládium-hidroxid jelenlétében, metanolban ammónium-formiáttal redukálják.

A CA 2 188 071 A számú közzétételi iratban azt közük, hogy a dihidropiridin-származékok könnyen hozzáférhető prekurzorok alkalmazásával jó hozammal képződnek és az összkitermelés jóval nagyobb, mint a technika állása szerinti, például az amlodipin esetében 46 %. Úgy tűnik azonban, hogy ezt a hozamot, a CA 2188071 A közzétételi iratban IC-vel jelzett a 4-(2-klór-fenil)-2(2,3-dihidroxi-propoxi-metil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarbonsav-3-etil-5metil-észter vegyületre számították. De minthogy ez a vegyület szintén tartalmazza az 1,4-dihidropiridin vázat, az ennek alapján számított összkitermelés nem hasonlítható a fenti összkitermeléshez.

Összehasonlítható alapon számolva, azaz az etil-4-klór-aceto-acetáttal reagáltatandó vegyület, vagyis a 2,2-dimetil-[1,3]-dioxolán-4,5-dimetanol alapján az aldehid közbenső termék kitermelése körülbelül 15 %, ez körülbelül 7 % összkitermelést eredményez az amlodipin esetében, vagyis jóval kevesebbet, mint a 29 %-os összkitermelés, amelyet a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként acetál közbenső terméket alkalmazva értünk el.

Ezenfelül a CA 2 188 071 A számú közzétételi iratban szereplő eljárással az aldehid közbenső termék amlodipinné történő átalakítása útján (körülbelül 48 % a reduktív aminálással és körülbelül 43 % az oxim alak átalakításán keresztül) kapott hozamok jóval a körülbelül 62 %-os kitermelés alatt voltak, amelyet a találmány szerinti, kiindulási anyagként acetál közbenső terméket alkalmazó eljárással kaptunk, és amely hozam magában foglalja a maleát-só előállítását is.

A CA 2 188 071 A számú közzétételi iratban egy acetált írnak le, nevezetesen a 4-(2-klór-fenil)-2-(2,2-dimetoxi-etoxi-metil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5piridinedi-karbonsav-3-etil-5-metil-észter vegyületet, valamint annak a 2,2

-4dimetoxi-etanolból és a 2-(2-klór-metil)-4-(2-klór-fenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5piridindi-karbonsav-3-etil-5-metil-észterből történő előállítását és a pirídin nitrogénatomjával oxazingyűrűt képező biciklusos szerkezetté történő átalakítását ismertetik (11. és 12. példa). Nem írják le azonban sem a vegyület megfelelő oximmá történő átalakítását, sem a Hantzsch szintézissel való előállítását. Azt sem említik, hogy közbenső termékként amlodipin előállítására használható.

A CA 2 188 071 A számú közzétételi irat egy XX általános képletű acetált is ismertet, de a képlet két definiálatlan szubsztituenst, R₁₀-et és R_iret tartalmaz, ezért ez nem tekinthető semmilyen specifikus acetálra vonatkozó kitanításnak. Továbbá a közzétételi irat sem az acetál megfelelő oximmá történő' átalakítását, sem a Hantzsch szintézis szerinti előállítását nem ismerteti. Nem említik továbbá az amlodipin vagy bármilyen más, az 1,4-dihidropiridin gyűrű 2-helyzetében lévő aminocsoporton szubsztituenssel rendelkező 1,4-dihidropiridin előállításában az acetál közbenső termékként történő bármilyen lehetséges felhasználását.

Az EP 225 175 A2 számú közzétételi irat nagyszámú 1,4-dihidropiridint és azok különböző előállítási eljárásait ismerteti. Az amlodipin nem szerepel az ismertetett származékok között. A közreadott eljárások egyike eljárás egy 1,4dihidropiridin származék előállítására, amely származék hasonlít a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre, mert a 2-helyzetben (2-amino-etoxi)metil szubsztituenssel rendelkezik, de különbözik az említett vegyületektó'l abban, hogy a 6-helyzetben fluor-metil-csoport szubsztituenssel helyettesített. Az 1,4dihidropiridin származékot a megfelelő oxim alak redukciójával állították elő', amelyet viszont a megfelelő acetál alak hidroxil-aminnal történő reakciójával állítottak elő.

Azonban az EP 225175 A2 számú közzétételi irat nem tesz említést arról, hogy az acetált közvetlenül Hantzsch szintézissel nyerték volna és még kevésbé említi az így jelentkező különleges előnyöket.

Ellenkezőleg, a megfelelő metil-szubsztituált 1,4-dihidropiridin származék piridínium-perbromidos reakciójával kapott megfelelő bróm-metil-szubsztituált 1,4dihidropiridin származékból állították elő az acetált, amely eljárás a

-5mellékreakciók miatt nem lenne megfelelő a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott acetál előállítására.

Ezáltal arra következtethetünk, hogy a jelen találmány szerinti eljárással előállítandó sajátos 1,4-dihidropiridinek előállításában az acetál közbenső termék alkalmazása a technika állásához képest lényeges előnyökkel rendelkezik és ezért nem tekinthető nyilvánvalónak.

Következésképpen a találmány új eljárást biztosít az

Rí (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinek vagy ezek savaddíciós sóinak az előállítására, amely képletben az R¹ csoportok jelentése egymástól függetlenül H, Cl vagy CF₃,

R² jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport és n értéke 1 vagy 2, ahol a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy

(II) általános képletű acetált, amelynek képletében

R¹, R² és n jelentése a fenti és

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy eltérő és 1-5 szénatomos alkilcsoportot, 36 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy aralkilcsoportot képvisel vagy együttes jelentésük -(CH₂)_m-, ahol m értéke 2 vagy 3,

R⁵ONH₂általános képletű vegyülettel, ahol

R⁵ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy aralkilcsoport, vagy annak egy savaddíciós sójával reagáltatunk, így

[OS—(R^n öl

CHj OCHj CH= b/

R2 (III) általános képletű oximot kapunk, ahol

R¹, R², R⁵ és n jelentése a fenti, majd a (III) általános képletű oximot (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinné redukáljuk, és kívánt esetben a szabad bázisként kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk vagy fordítva.

A (II) általános képletű acetál R⁵ONH2 általános képletű vegyülettel vagy egy savaddíciós sójával történő, (III) általános képletű oximot eredményező reakcióját megfelelő oldószerben, például alacsony szénatomszámú alkanolt (metanol, etanol vagy izopropanol) tartalmazó, például vízzel keverve tartalmazó oldószerben hajtjuk végre. Egy előnyös megvalósítási mód szerint az R⁵ONH2 általános képletű vegyület hidrokloridjának vizes oldatát az acetál metanolos

-7 oldatával elegyítjük, majd a keveréket visszafolyatás mellett megfelelő időtartamig, például 2-8 órán át, általában körülbelül 4 órán át melegítjük.

A (III) általános képletü oximnak a kívánt (I) általános képletü 1,4dihidropiridinné történő redukálását megfelelő redukálószerrel hajtjuk végre, amelyet az oximok aminokká történő redukálására ismert számos redukálószer közül választunk, ezek megtalálhatók például az alábbi helyeken: R. C. Larock, „Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), 424. oldala, Houben-Weyl: „Methoden dér Organischen Chemie”, Vol. E16d, 2. rész, (1992), 884-893. oldal és Houben-Weyl: „Methoden dér Organischen Chemie”, Vol. XI/1, (1957), 495-504. oldal.

A találmány egy különös megvalósítási módja szerint a redukciót katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen nemesfém katalizátor, mint például platina vagy palládium vagy egy Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával hajtjuk végre. A redukálást előnyösen savas körülmények között végezzük.

Egy jelenlegi előnyös megvalósítási mód szerint a redukálást ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel, palládium/szén katalizátor alkalmazásával hajtjuk végre.

Egy másik, bár kevésbé előnyös megvalósítás szerint a redukálást nátriumbórhidrid/nikkel-klorid-hidrát redukálószer felhasználásával végezzük.

A jelen célra használható egyéb katalizátorok példáiként a következőket említjük: nátrium-bórhidrid más vegyületekkel, mint például titán-tetrakloriddal vagy molibdén-trikloriddal kombinálva; lítium-alumíniurn-hidrid vagy cinkpor.

A szabad bázisként kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakíthatjuk és fordítva. Az ilyen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók példái a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát vagy savas foszfát, acetát, maleát, fumarát, bezilát, laktat, tartarát, citrát és glükonát sók. A maleát és bezilát sók különösen előnyösek.

A 4-(2-klór-fenil)-2-(2,2-dimetoxi-etoxi-metil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarbonsav-3-etil-5-metil-észter kivételével a (II) általános képletü acetálok új vegyületek és így a találmány egy külön aspektusát képezik.

A találmány szerinti acetálok specifikus csoportját alkotják a (II) általános képletű vegyületek, ahol az R¹ csoportok jelentése egymástól függetlenül H, Cl vagy CF₃,

R² jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arai ki leső port,

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy eltérő, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, aralkilcsoport vagy együttes jelentésük -(CH₂)_máltalános képletű csoport, ahol m értéke 2 vagy 3, n értéke 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy amikor R² jelentése H és az R¹ csoportok egyikének a jelentése sem -CF₃, akkor R³ és R⁴ jelentése metil cső porttól eltérő.

A (II) általános képletű acetálok előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol n értéke 1, R¹ jelentése a fenilgyűrű 2-helyzetében lévő klóratom, R² jelentése H, R³ és R⁴ jelentése azonos vagy eltérő 2-5 szénatomos alkilcsoport.

Különösen előnyös a 4-(2-klór-fenil)-2-(2,2-dietoxi-etoxi-metil)-6-metil-1,4dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter.

A (II) általános képletű acetálokat közvetlenül Hantzsch szintézissel állíthatjuk elő és ezzel a szintézissel kiváló hozamban nyertük azokat.

Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módja szerint a (II) általános képletű acetált Hantzsch szintézissel állítjuk elő, amelyet egy

-9OR³

-ch_?och₂ch

OR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettel, mint a Hantzsch kondenzáció egyik reagensével hajtunk végre, ahol a képletben

R³ és R⁴ jelentése a fenti.

A Hantzsch szintézist általában egy aldehid β-keto-észterrel és aminokrotonsav-észterrel végzett reagáltatásával hajtjuk végre, amint azt az alábbi 1. reakcióvázlat mutatja.

- ιο-

ί . reakcióvázlat

Azonban, amint az a technika állásából ismert, a Hatzsch szintézisnek sokféle változata lehetséges.

A fentiekben bemutatott egylépéses reakció végrehajtása helyett a szintézist az előzőleg kialakított közbenső termékek felhasználásával is megvalósíthatjuk, például a következő 2., 3. és 4. reakcióvázlatokon bemutatott módokon.

2. reakcióvázlat

4. reakcióvázlat

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti reakcióvázlatok kizárólag példák és a Hantzsch szintézisen más változtatásokat is végezhetünk anélkül, hogy a találmány oltalmi körétől, illetve szellemétől eltérnénk.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósítási módja szerint a Hantzsch szintézist vagy annak egy lépését vízzel azeotróp képzésére

- 12képes oldószerben (különösen toluol, benzol és xilol) hajtjuk végre. Ezáltal a reakcióban jelenlévő víz a reakció alatt azeotrópként az oldószerrel eltávolítható.

Néhány (III) általános képletű oxim új vegyület és mint ilyen a találmány külön aspektusát képezi.

A (III) általános képletű oximok közül a CA 2 188 071 A számú közzétételi irat kifejezetten csak a 4-(2-klór-fenil)-2-(2-hidroxi-imino-etoxi-metil)-6-metil-1,4dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észtert és a megfelelő 2metoxi-imino-vegyületet ismerteti.

Ennek megfelelően a találmány a

(III) általános általános képletű oximokra is vonatkozik, ahol az R¹ csoportok jelentése egymástól függetlenül H, Cl vagy CF₃,

R² jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport,

R⁵ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport és n értéke 1 vagy 2, a 4-(2-klór-fenil)-2-(2-hidroxi-imino-etoxi-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter és a 4-(2-klór-fenil)-2-(2-metoxi-iminoetoxi-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter vegyületek kivételével.

A találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek egy külön csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyeknek a képletében az R¹ csoportok jelentése egymástól függetlenül H, Cl vagy CF₃,

- 13 R⁵ jelentése Η, 1-5 szénatomos aíkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport és n értéke 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy amikor R² jelentése H és az R¹ csoportok egyikének a jelentése sem CF₃, akkor R⁵ jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport.

A jelen leírásban és igénypontokban az 1-5 szénatomos aíkilcsoport meghatározás magában foglalja az egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportokat, így a metil-, etil-, propil-, beleértve az n-propil- és ΐ-propil-, butik, beleértve az η-butil-, szekunder-butil- és tercier-butil-, pentil-, beleértve az npentil- és tercier-pentil-csoportokat. A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport meghatározás magában foglalja a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportokat, illetve az aralkilcsoport meghatározás az arilcsoportként fenil- vagy naftilcsoportot, különösen fenilcsoportot, alkilcsoportként egy fenti 1-5 szénatomos alkil cső portot tartalmazó csoportokat foglalja magában, előnyös aralkilcsoport a benzilcsoport.

A találmányt a továbbiakban az alábbi példákon keresztül mutatjuk be, amelyek azonban semmiképpen nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

PÉLDÁK

A kiindulási anyagok előállítása

A. példa

4-(2,2-Dietoxi-etoxi)-3-oxo-vaisav-etil-észter (1) előállítása

58,8 g 60 tömeg %-os (1,47 mól) nátrium-hidrid 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 94 g (0,7 mól) 2,2dietoxi-etanol 160 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként hozzá úgy, hogy a hőmérsékletet 40 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük. Ezután 3 óra alatt 115 g (0,7 mól)

- 14etil-4-klór-acetoacetát 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez úgy, hogy a hőmérsékletet 10 és 40 °C között tartjuk, előnyösen körülbelül 20 °C-on. Az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 90 ml etanolt adagolunk cseppenként, majd az elegyet 900 g jégre öntjük, ezután a pH-t sósavval 6-os értékre állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd MgSO₄ felett megszárítjuk. A tetrahidrofuránt lepároljuk, majd a terméket választótölcsérben elválasztjuk az olajos rétegtől. Ezután a terméket toluolban feloldjuk, majd egy rövid szilikagél oszlopon átszűrve tisztítjuk. A toluolt lepároljuk, a termék világossárga színű olajként marad vissza. A terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk.

Hozam: 130,9 g = 71,4 %

Olvadáspont = 112-114 °C (26,3 Pa nyomáson)

Elemzési eredmények:

számított: C 54,9%, H 8,5 %;

talált: C 54,48%, H 8,7 %.

|R: 2986 cm'¹; 1726 cm'¹; 1748 cm'¹; 1119 cm'¹; 1067 cm'¹ (KBr pasztillában felvéve)

NMR: 250 MHz 1H-NMR (CDCI₃) (5 ppm):

4,646 (t, H, CH); 4,286 (s, 2H, CH2); 4,224 (s, 2H, CH2); 3,708 (q, 2H, CH2); 3,568 (q, 2H, CH2); 3,556 (d, 2H, CH2); 1,30 (t, 3H, CH3); 1,21 (m, 6H, CH3).

B. példa

3-(2-Klór-fenil)-2-í2-(2,2-dietoxi-etoxi)-acetil1-akrilsav-etil-észter (cisz és transz izomer) (2) előállítása g (0,38 mól) 2-klór-benzaldehid, 98 g (0,38 mól) 4-(2,2-dietoxi-etoxi)-3oxo-vajsav-etil-észter (1) és 6 ml piperidin 1600 ml toluollal készített oldatát Dean-

- 15Stark vízelválasztó készülékben forraljuk 4 órán keresztül, amíg 6,2 ml vizet választottunk le (elméleti mennyiség = 6,5 ml). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd kétszer mossuk 200 ml vízzel, majd 500 ml telített nátrium-hidrogén-szulfát oldattal és végül újra 200 ml vízzel. Az elegyet MgSO₄felett megszárítjuk, majd a toluolt lepároljuk, így termékként sötétvörös színű, olajszerű anyagot kapunk.

Hozam: 99,3 g = 67,9 %

Elemzési eredmények:

számított: C 59,3 %, H 6,5 %, Cl 9,2 %;

talált: C 59,41 %, H7,11%, Cl 9,2 %.

|R : 2977 cm'¹; 2931 cm’¹; 1725 cm’¹; 1617 cm'¹; 1443 cm'¹; 1375 cm'¹; 1253 cm'¹; 1121 cm'¹; 1057 cm'¹; 760 cm’¹ (KBr pasztillában felvéve)

NMR: 500 MHz 1H-NMR (CDCI₃) (δ ppm):

(a geometriai izomerek elegye)

8,07, 7,97 (2 s cisz, transz, 1H, CH); 7,48-7,12 (m, 4H, ArH); 4,656, 4,576 (2 t cisz, transz, 2H, CH); 4,3 (d.d., 2H, CH2); 4,154 (m, 2H, CH2); 3,682 (m, 2H, CH2); 3,53 (m, 4H, CH2); 1,324 (t, 3H, CH3); 1,184 (t, 6H, CH3).

C. példa

3-Amino-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-2-buténsav-etil-észter (3) előállítása

26,2 g (0,1 mól) 4-(2,2-dietoxi-etoxi)-3-oxo-vajsav-etil-észter (1) és 8,47 g (0,11 mól) ammónium-acetát 75 ml etanollal készített elegyét 60 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt lepároljuk és a kapott nyers 3-amino4-(2,2-dietoxi-etoxi)-2-buténsav-etil-észtert 100 ml toluolban feloldjuk, majd 75 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist elpárologtatjuk, majd a nyersterméket vákuumban desztilláljuk, így a tiszta vegyületet színtelen folyadékként kapjuk.

- 16Forráspont = 130-131 °C 39,45 Pa nyomáson

Hozam: 23,0 g = 88 %

Elemzési eredmények:

számított: C 55,2 %, H 8,9 %, Cl 5,4 %;

talált: C 55,91 %, H 8,9 %, Cl 5,4 %.

IR: 3445 cm'¹; 3336 cm^-1; 2976 cm'¹; 2930 cm’¹; 1669 cm'¹; 1622 cm'¹; 1564 cm'¹; 1445 cm'¹; 1367 cm'¹; 1286 cm'¹; 1162 cm'¹; 1116 cm'¹; 1065 cm'¹; 788 cm’¹.

NMR: 250 MHz 1H-NMR (CDCI₃) (δ ppm): (imin tautomer) 4,632 (t, H, CH); 4,512 (s br„ H, NH); 4,112 (q, 2H, CH2); 4,102 (s, 2H, CH2); 3,705 (q, 2H, CH2); 3,576 (q, 2H, CH2); 3,508 (d, 2H, CH2); 1,266 (m, 9H, CH3)

FAB-MS: 261 [MH⁺], 216, 170

D1. példa

4-(2-Klór-fenil)-2-(2,2-dietoxi-etoxi-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter (4) előállítása g (0,218 mól) 3-(2-klór-fenil)-2-[2-(2,2-dietoxi-etoxi)-acetil]-akrilsav-etilészter (cisz és transz izomerek) (2) és 25 g (0,218 mól) metil-3-amino-krotonát 800 ml toluollal készített oldatának elegyét Dean-Stark vízelválasztóban 30 órán keresztül forraljuk. A toluolt elpárologtatjuk, így 104 g sötétvörös színű, olajszerű nyersterméket (70 %-os tisztaság, HPLC) kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk eluensként 20:1 arányú toluol/etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, így világos sárga színű, üvegszerű terméket (9598 % tisztaságú, HPLC) kapunk, amely néhány nap állás után kikristályosodik.

- 17Hozam: 56,6 g = 53,9 %

Olvadáspont: 64-67 °C

Elemzési eredmények:

számított: C 59,8 %, H 6,7 %, N 2,9 %, Cl 7,4 %;

talált: C 59,59 %, H 7,14 %, N 2,76 %, Cl 7,5 %.

IR: 3349 cm'¹; 2977 cm'¹; 2931 cm'¹; 1692 cm'¹; 1646 cm'¹; 1611 cm'¹; 1482 cm'¹; 1208 cm^-1; 1163 cm’¹; 1100 cm’¹; 1060 cm'¹; 757 cm’¹; (KBr pasztillában felvéve).

NMR: 500 MHz 1H-NMR (CDCI₃) (δ ppm):

7,41 (br. s, 1H, NH); 7,08-7,39 (m, 4H, ArH); 5,42 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH2); 4,684 (t, 1H, CH); 4,04 (q, 2H, CH2); 3,74 (m, 2H, CH2); 3,61 (s, 3H, CH3); 3,58 (s, 4H, CH2); 2,35 (s, 3H, CH3); 1,26 (d. t, 6H, CH3); 1,176 (d. t, 3H, CH3).

FAB-MS: 482 [MH⁺], 481 [M⁺], 370 [M⁺-C₆H₄CI]

D2. példa

4-(2-Klór-feniD-2-(2,2-dietoxi-etoxi-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter (4) előállítása

26,13 g (0,1 mól) 3-amino-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-2-buténsav-etil-észtert (3) és 23,90 g (0,1 mól) 2-acetil-3-(2-klór-fenil)-akrilsav-metil-észtert 200 ml toluolban feloldunk, majd Dean-Stark vízelválasztóban 26 órán keresztül forraljuk. A toluolt elpárologtatjuk, így sárga színű, olajszerű, egy éjszaka alatt félkristályos anyaggá váló nyersterméket (88 % tisztaságú, HPLC) kapunk. A félkristályos terméket néhány óráig hexánnal erőteljesen keverjük. A keletkező kristályos terméket kiszűrjük, majd megszárítjuk, így 28 g tiszta terméket kapjunk. A hexánt elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluensként 20:1 arányú toluol/etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, így

- 18világos sárga színű, üvegszerű terméket (95-98 % tisztaságú, HPLC) kapunk, amelyet néhány órán át hexánnal keverünk. Szűrés és szárítás után ez további 8,30 g tiszta terméket ad.

Teljes hozam: 36,3 g = 75,3 %

Olvadáspont: 64-67 °C.

Elemzési eredmények: számított: C 59,8%, H 6,7 %;

talált: 0 59,59%, H 7,14 %;

N 2,9 %; Cl 7,4 %;

N 2,76 %; Cl 7,5 %.

|R: 3349 cm'¹; 2977 cm¹; 2931 cm'¹; 1692 cm'¹; 1646 cm'¹; 1611 cm'¹, 1482 cm'¹; 1208 cm'¹; 1163 cm'¹; 1100 cm'¹; 1060 cm'¹; 757 cm'¹; (KBr pasztillában felvéve).

NMR: 500 MHz 1H-NMR (CDCI₃) (δ ppm):

7,41 (br. s, 1H, NH); 7,08-7,39 (m, 4H, ArH); 5,42 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH2); 4,684 (t, 1H, CH); 4,04 (q, 2H, CH2); 3,74 (m, 2H, CH2); 3,61 (s, 3H, CH3);

3,58 (s, 4H, CH2); 2,35 (s, 3H, CH3); 1,26 (d. t, 6H, CH3); 1,176 (d. t, 3H, CH3).

FAB-MS: 482 [MH⁺], 481 [M⁺], 370 [M⁺-C₆H₄CIJ.

E. példa

1-Benzil-4-(2-klór-fenil)-2-(2,2-dietoxi-etoxi-metil)-6-metil-1.4-dihidropiridin-3,5dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter (7) előállítása

9,6 g (0,025 mól) 3-(2-klór-fenil)-2-[2-(2,2-dietoxi-etoxi)-acetil]-akrilsav-etilészter (cisz és transz izomer) (2) és 5,12 g (0,025 mól) metil-3-benzil-aminokrotonát 250 ml toluollal készített elegyét 48 órán át Dean-Stark vízelválasztóban forraljuk. A toluolt elpárologtatjuk, így 14 g sötétvörös színű, olajszerű

- 19nyersterméket (68 % tisztaságú) kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroformot alkalmazva.

A megfelelő frakciókat egyesítjük, így világosbarna színű, olajszerű terméket (95-98 % tisztaságú) kapunk.

Hozam: 7,8 g = 55 %

Elemzési eredmények:

számított: C 65,1 %, H 6,7 %; N 2,4 %; Cl 6,2 %;

talált: C 64,38 %, H 7,06 %; N 2,34 %; Cl 6,4 %.

FAB-MS: 572 [MH⁺], 571 [M⁺].

F. példa

2,2-Dietoxi-etanol előállítása

302,6 g (8 mól) nátrium-bór-hidridet keverés közben 2 liter 1,2-dimetoxietánhoz (monoglyme) adunk, ami után 4 óra alatt 4 liter etanolban feloldott 704,8 g (4 mól) etil-dietoxi-acetátot adunk hozzá cseppenként úgy, hogy a hőmérsékletet 50 °C alatt tartjuk. Az elegyet 3 órán keresztül forraltuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően 2 liter etanolt ledesztillálunk, majd cseppenként 4 liter vizet adunk az elegyhez, míg a maradék etanolt és az 1,2-dimetoxietánt is desztilláció segítségével eltávolítjuk. A víz hozzáadása során nagy mennyiségű csapadék képződik, amely a hozzáadás vége felé feloldódik.

Az elegyet jégfürdőben lehűtjük és keverés közben 600 g káliumkarbonátot oldunk fel benne. Az elegyet 2 liter dietil-éterrel extraháljuk, majd MgSO₄-tal megszárítjuk. A dietil-étert elpárologtatjuk és a nyersterméket 75-76 °C-on (1972,5 Pa nyomáson) vákuumdesztilláljuk.

Hozam = 475,8 g = 88,7 %

-20Elemzési eredmények:

számított: O 53,7 %, H 10,5 %, talált: C53,11%, H 10,57 %.

IR: 3441 cm’¹; 2976 cm’¹; 2931 cm’¹; 2883 cm’¹; 1445 cm’¹; 1374 cm’¹; 1345 cm’¹; 1235 cm’¹; 1134 cm’¹; 1073 cm’¹; (KBr pasztillában felvéve).

A találmány szerinti eljárást bemutató példák.

1. példa

2-(2-Amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav3-etj|-észter-5-metil-észter-maleát (amlodipin-maleát) előállítása

A. 4-(2-Klór-fenil-2-(2-hidroxi-imino-etoxi-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter (5) előállítása

2,4 g (5 mmol) 4-(2-klór-fenil-2-(2,2-dietoxi-etoxi-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észtert (4) 75 ml metanolban feloldunk. Hozzáadunk 20 ml 0,5 M vizes hidroxil-amin-hidroklorid oldatot, majd az elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A metanolt elpárologtatjuk, majd 75 ml kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist kétszer mossuk 75 ml vízzel, majd magnézium-szulfáttal megszárítjuk. A kloroformot elpárologtatva a maradék nyersterméket 40 ml 60-80 °C olvadáspontú petroléterrel és 10-15 ml toluollal keverjük néhány órán keresztül. A csapadékot leszűrjük és petroléterrel mossuk, így a terméket fehér por alakjában kapjuk.

Hozam: 1,40 g = 66,2 %

Olvadáspont: 159-160 °C

Elemzési eredmények:

-21 számított: C 56,8 %, H 5,5 %, N 6,6 %, Cl 8,4 %, talált: C 56,8 %, H 5,67 %, N 6,4 %, Cl 8,5 %.

IR: 3405 cm'¹; 2982 cm'¹; 2947 cm'¹; 1694 cm’¹; 1607 cm’¹; 1481 cm’¹; 1310 cm’¹; 1284 cm’¹; 1211 cm’¹; 1101 cm’¹; 758 cm’¹ (KBr pasztillában felvéve).

FAB-MS: 423 [MH⁺], 422 [M⁺], 311 [M⁺-C₆H₄CI]

NMR: 500 MHz 1H-NMR (CDCI₃) (δ ppm):

6,96-7,57 (m, 6H, ArH, CH, NH); 5,414 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH2); 4,462 (d, 1H, OH); 4,232 (d. d, 2H, CH2); 4,048 (m, 2H, CH2); 3,618 (s, 3H, CH3); 2,34 (s, 3H, CH3); 1,18 (t, 3H, CH3).

B. 2-(2-Amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter- maleát (amlodipin-maleát) előállítása

1,00 g (2,4 mól) 4-(2-klór-fenil)-2-(2-hidroxi-imino-etoxi-metil)-6-rnetil-1,4dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észtert (5) 20 ml vízmentes ecetsavban feloldunk, majd 4 órán keresztül atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 10 tömeg%-os, szénre felvitt palládium (0,062 g) katalizátor felhasználásával. A katalizátort kiszűrjük, majd az ecetsavat elpárologtatjuk. A maradékot éterben feloldjuk, majd egymást követően 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A MgSO₄-tal történő szárítás után az étert elpárologtatjuk és a maradékot kis mennyiségű etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,28 g (2,4 mmol) maleinsavat adunk hűtés közben. A maleát só egy kis idő múlva kicsapódik, leszűrjük és dietil-éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk, így 0,9 g finom, fehér színű, porszerű terméket kapunk. Az anyalúghoz kis mennyiségű étert adva további 270 mg terméket kapunk.

Egyesített hozam: 1,17 g = 92,9 %

-22Olvadáspont: 170-172 °C

Elemzési eredmények:

számított: C 54,9 %, H 5,6 %, N 5,3 %, Cl 6,8 %, talált: C 53,86 %, H 5,6 %, N 5,11 %, Cl 6,9 %.

IR: 3392 cm'¹; 2946 cm'¹; 1688 cm'¹; 1648 cm’¹; 1603 cm'¹; 1479 cm'¹; 1283 cm'¹; 1206 cm'¹; 1100 cm'¹; 759 cm'¹ (KBr pasztillában felvéve).

FAB-MS: 409 [MH⁺], 408 [M⁺], 297 [M⁺-C₆H₄CI]

NMR: 500 MHz 1H-NMR (D₆-DMSO) (δ ppm):

8,37 (s, 1H, NH); 7,87 (br. s, 3H, NH); 7,10-7,35 (m, 4H, ArH); 6,06 (s, 2H, CH); 5,31 (s, 1H, CH); 4,66 (d. d„ 2H, CH2); 3,97 (q, 2H, CH2);.3,66 (t, 2H, CH2); 3,50 (s, 3H, CH3); 3,09 (t, 2H, CH3); 2,3 (t, 3H, CH3); 1,12 (t, 3H, CH3).

2. példa

2-(2-Amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav3-etil-észter-5-metil-észter-maleát (amlodipin-maleát) előállítása

0,5 g (1,2 mmol) 4-(2-klór-fenil)-2-(2-hidroxiimino-etoximetil)-6-metil-1,4dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észtert (5) és 0,56 g (2,4 mmol) nikkel-klorid-hidrátot 35 ml metanolban feloldunk és -30 °C-ra lehűtjük. Kis adagokban 0,454 g (0,012 mól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá 30 perc alatt, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és 20 ml 6 N sósavat adunk hozzá keverés közben. Az elegyet leszűrjük, majd tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk (pH > 8,5). A szűrletet kétszer diklór-metánnal extraháljuk, majd MgSO₄-tal megszárítjuk. A szerves fázist bepároljuk, így 0,274 g (56,7 %) nyers bázist kapunk. A terméket kismennyiségű etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz hűtés közben 0,08 g (0,7 mmol)

-23 maleinsavat adunk. Rövid idő elteltével a maleát só kicsapódik, leszűrjük és dietiléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk, így finom, fehér színű, porszerű terméket kapunk.

Hozam: 0,21 g = 33,4 %

Olvadáspont 170-172 °C

Elemzési eredmények:

számított: C 54,9 %, H 5,6 %, N 5,3 %, Cl 6,8 %, talált: C 54,94 %, H 5,65 %, N 5,23 %, Cl 7,05 %.

IR: 3392 cm’¹; 2946 cm'¹; 1688 cm’¹; 1648 cm^-1; 1603 cm'¹; 1479 cm'¹; 1283 cm'¹; 1206 cm'¹; 1100 cm'¹; 759 cm'¹ (KBr pasztillában felvéve).

FAB-MS: 409 [MH⁺], 408 [M⁺], 297 [M⁺-C₆H₄CI].

3. példa

4-(2-Klór-fenil)-2-(2-benziloxi-imino-etoxi-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észter (8) előállítása

2,4 g (5 mmol) 4-(2-klór-fenil)-2-(2,2-dietoxi-etoximetil)-6-metil-1,4dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-észter-5-metil-észtert (4) 75 ml metanolban feloldunk. 20 ml 0,5 M O-benzil-hidroxilamin-hidroklorid vizes oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metanolt elpárologtatjuk, majd 75 ml diklór-metánt adunk az elegyhez. A szerves fázist 75 ml vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfáttal megszárítjuk. A diklórmetánt elpárologtatjuk, a termék olajszerű anyagként marad vissza. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroformot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, így barna színű, olajszerű terméket kapunk.

-24Hozam: 2,3 g = 90 %

Elemzési eredmények:

számított: C 63,2 %, talált: C 62,5 %,

H 5,7 %, N 5,5 %, Cl 6,9 %, H 5,8 %, N 5,2 %, Cl 6,6 %.

FAB-MS: 513 [MH⁺], 512 [M⁺], 401 [M

Claims

-25Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az

(I) általános képletű 1,4-dihidropiridinek vagy ezek savaddíciós sóinak az előállítására, ahol a képletben az R¹ csoportok jelentése egymástól függetlenül H, Cl vagy CF₃,

R² jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy, az egyik reagensként

OR³ /

-CH₇OCH₂CH \ OR⁴ (IV) általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettel végzett Hantzsch kondenzációban kapott

(II) általános képletű acetált, ahol a (II) és (IV) általános képletekben

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy eltérő, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport vagy együttes jelentésük -(CH₂)_máltalános képletű csoport, ahol m értéke 2 vagy 3 és

R¹, R² és n jelentése a fenti,

R⁵ONH₂ általános képletű vegyülettel vagy annak savaddíciós sójával reagáltatunk, ahol

R⁵ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport, így

(Hl) általános képletű oximot kapunk, ahol R¹, R², R⁵ és n jelentése a fenti,

-η a (III) általános képletű oximot (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinné redukáljuk, és kívánt esetben a szabad bázisként kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk vagy fordítva.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű oxim redukálását katalitikus hidrogénezéssel végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést platina, palládium vagy Raney nikkel katalizátor felhasználásával végezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást savas körülmények között végezzük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást katalitikus hidrogénezéssel ecetsavban és katalizátorként szénre felvitt palládium katalizátor segítségével végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű oxim redukálását nátrium-bórhidrid/nikkel-klorid-hidrát redukálószer felhasználásával végezzük.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Hantzsch szintézist vagy annak legalább egy lépését vízzel azeotróp képzésére alkalmas oldószerben, különösen toluolban, benzolban vagy xilolban valósítjuk meg.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Hantzsch szintézist vagy annak legalább egy lépését a reakcióban jelenlevő víz azeotrópos eltávolításával valósítjuk meg.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy n értéke 1, R¹ jelentése a fenilcsoport 2-helyzetében levő klóratom és R² jelentése hidrogénatom.

A meghatalmazott oúűÖLLE, KÉKES^M^^ROS & SZABÓ

Szabadalmi és Védjegy iroda

1024 Budapest, Keleti Károly uJászára® Enikő szabadalmi ügyvivő /