HUP0100417A2

HUP0100417A2 - PDE IV-gátló purinszármazékok és alkalmazásuk

Info

Publication number: HUP0100417A2
Application number: HU0100417A
Authority: HU
Inventors: David Cavalla; Mark Chasin; Andre Gehrig; Peter Hofer; Peter Wintergerst
Original assignee: Euro-Celtique S.A.
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2001-12-28
Also published as: WO1999031103A1; JP2002508378A; AU1723099A; EP1044201A4; JP2002508376A; EP1045849A4; GB2346879B; KR20010032681A; US6037470A; WO1999031104A1; HUP0100417A3; EP1045850A1; KR100349385B1; NO20002998D0; WO1999031102A1; BR9815171A; BR9815170A; WO1999029694A1; CN1294590A; HUP0301166A2

Description

t

Új, PDE IV-gátló purinszármazékok.

A találmány új PDE IV-gátló tartalmazó készítményekre, ezek vonatkozik. A találmány tárgyát képletü vegyületek purinszármazékokra, azokat előállítására és alkalmazására képezik a (I) általános

(I)

- a képletben

R³ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkenil-csoport, amelyben adott esetben egy’ helyen hidroxil- vagy benzilcsoporttal helyettesített az alkil-, alkenil-, cikloalkil, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenil-csoport, és amelyben adott esetben egy vagy két helyen halogénnel, alkoxi-, cikloalkoxi- vagy policikloalkil-csoporttal helyettesített a benzil-csoport, és amelyben adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxi-szubsztituensek alkil része; g

R jelentése hidrogén-atom, 1-10 szénatomos alkil·-, 1-10 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil vagy 3-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyben adott esetben egy helyen hidroxil- vagy benzil-csoporttal helyettesített az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenil-csoport, amelyben adott esetben egy vagy két helyen halogénnel,

P-0044

PGTAJS98/26293 alkoxi-, cikloalkoxi- vagy policikloalkil-csoporttal helyettesített a benzil-csoport, és amelyben adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxivagy cikloalkoxi-szubsztituensek alkil része;

R^l= és R^l“ jelentése egymástól függetlenül hidrogén-atom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxilcsoporttal helyettesített az alkil·-, alkenil-, cikloalkil, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenil-csoport;

és gyógyászatilag elfogadható sóik.

A találmány szerinti származékok részben hatásosabb, szelektívebb PDE IV gátlók, mint az irodalomból ismert vegyületek, és/vagy hatásos PDE IV gátlóként hatnak gyengébb PDE III gátlással és/vagy olyan betegségállapotokra hatnak, amelyek összefüggésben vannak a gyulladást okozó citokinek abnormálisán magas fiziológiás értékével, beleértve a tumor nekrozis faktort. A találmány kiterjed a hatóanyagok szintetikus előállítására valamint a PDE IV gátlást igénylő beteg kezelésének módszereire is.

A találmány célja továbbá, hogy módszert biztosítson az olyan betegségben szenvedő páciens kezelésére, mint asztma, allergia, gyulladás, depresszió, demencia (idetartozik az Alzheimer betegség, érrendszeri demencia és a többszöri infarktusos demencia), humán immundeficiencia vírus (HÍV) okozta betegség és a gyulladást okozó citokinek abnormálisán magas fiziológiás szintjével összefüggő betegségek.

Az asztma összetett betegség, magába foglalja számos gyulladásos és immunsejtek, spasmogének, gyulladást közvetítők, citokinek és növekedési faktorok együttes hatásait. A jelenlegi gyakorlatban az asztma kezelésére használt vegyületeknek négy fő osztálya van: bronhustágítók (pl. β-adrenoceptor agonisták), gyulladáscsökkentő anyagok (pl. kortikoszte:·:·^:··· Ο ^:·γ 4 rcidok), megelőző allergiaellenes anyagok (pl. kromolinnátrium) és xantinok (pl.teofillin), amelyek mind bronhustágító, mind gyulladáscsökkentő hatásúak.

Asztma kezelésére első választásként ajánlott gyógyszer a teofillin. Bár eredetileg a közvetlen bronhustágitó hatása miatt alkalmazták, ma úgy véljük a teofillin terápiás értéke gyulladáscsökkentő hatásából is származik. Hatásának mechanizmusa továbbra sem világos. Úgy véljük, hogy számos aktivitása fontos a sejtekben az asztma-ellenes hatásában, beleértve a ciklikus nukleotid foszfodiészteráz gátlást, adenozin receptorgátló hatást, katekolamin felszabadulás serkentését és a szupresszor T-limfociták számának és aktivitásának növelését. Míg mindezek ténylegesen hozzájárulhatnak aktivitásához, csak a PDE gátlás lehet felelős mindkettőért, a gyulladáscsökkentésért és a bronhustágífásért. Ismert azonban, hogy a teofillin terápiás indexe szűk és sok kellemetlen mellékhatása van, amelyeket problematikusnak tekintenek.

Az előbbiekben említett aktivitások közül fokozottan vizsgálják mostanában a teofillin szerepét a ciklikus nukleotid foszfodiésztéráz gátlásban. Ciklikus nukleotid foszfodiészterázok (PDE) jelentős figyelmet kaptak asztmaellenes anyagok molekuláris célpontjaiként. A ciklikus 3',5'-adenozin-monofoszfát (cAMP) és ciklikus 3',5'-guanozin-monofoszfát (cGMP) másodlagos ingerületátvívőként ismertek, amelyek közvetítik a sejtek funkcionális vflaszait a hormonok, idegingerületátvívő anyagok és autucoidok sokaságára. Legalább két terápiásán fontos hatást eredményezhet a foszfodiészteráz gátlás és az adenozin 3',5’-monofoszfát (cAMP) vagy guanozin 35’-monofoszfát (cGMP) sejtenbelüli következetes növekedése az asztma betegség élettanának kulcssejteiben. Ezek a simaizom elernyedés (amelynek eredménye a bronhustágítás) és gyulladáscsökkentő hatás.

Ismertté vált több meghatározott PDE izoenzim, amelyek sejtes eloszlásukban különböznek. Számos inhibitort szintetizálP-0044

PCT/US98/26293 tak, amelyek egyik vagy másik izoenzimre meghatározottan szelektívek.

Az izoenzim-szelektív inhibitorok szerkezet-hatás összefüggését (SÁR) részletesen tárgyalták (pl. Novel Phosphodiesterase Inhibitors For The Therapy Of Asthma, Drug News & Prospectives, 1993. május 6(4), 203-214.). A PDE enzimek öt családba csoportosíthatók a cAMP vagy cGMP hidrolízis specifikusságuk szerint; kálcium, kalmodulin vagy cGMP szabályozásra vonatkozó érzékenységük szerint és különböző vegyületek által való szelektív gátlásuk szerint. A Ca²⁺/kalmodulin a PDE I-t stimulálja. A cGMP stimulálja a szívben és a mellékvesékben található PDE Il-t. A PDE III cGMP gátolt és ez az enzimgátlás pozitív inotróp hatást vált ki. A PDE IV cAMP specifikus és gátlása légúti elernyedést, gyulladáscsökkentő és antidepresszáns hatást okoz. PDE V az érrendszeri simaizom cGMP tartalmának szabályozásában tűnik fontosnak és így a PDE V inhibitoroknak lehet szívérrendszeri hatása.

Számos szerkezet-hatás összefüggés tanulmányból ismert PDE III gátlású vegyület van. A PDE IV gátlók szerkezeti osztályainak száma azonban viszonylag korlátozott. A következő szerkezeti képletű rolipram analógokat (A)

és RO-20-1724 analógokat (B) vizsgálták:

ÍMW44

PGT/US98/26293

A 4308278 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik a (C) általános képletü vegyületeket

- a képletben R¹ jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 2 3 benzil-csoport, R és R mindegyikének jelentése hidrogén-atom 4 ο vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R jelentése R vagy alkoxi5 karbonil-csoport, R jelentése hidrogén-atom vagy alkoxikarbonil-csoport.

A 3636039 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a (D) általános képletü benzil-imidazolidinonokat ismertették, amelyek magas vérnyomást okozó anyagok.

A (D) általános képletben az R¹ - R⁴ szubsztituensek számos csoportot jelentenek, beleértve a hidrogén-atomot és alacsonyabb szénatomszámú alkil-csoportot.

A WO 87/06576 PCT közzétételi iratban az (E) általános képletü antidepresszánst ismertették:

PC17US98/26293 ’··· ^:’ί’ Ο ·'*’

- a képletben R¹ jelentése 7-11 szénatomos poli-ciklo-alkil2 csoport, R jelentése metil- vagy etil-csoport, X jelentése =0 vagy =NH, Y egy vagy kétgyűrűs adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport.

Rolipram, amelyet kezdetben az antidepresszáns hatása miatt vizsgáltak, szelektív PDE IV enzimgátlást mutatott és így ez a vegyület standard anyaggá vált a PDE enzim altípusainak besorolásában. Úgy tűnik PDE IV gátlóként jelentős terápiás potenciálja van. A korábbi munkák a depresszióra, mint CNS terápiás végpontra és a gyulladásra koncentráltak, és azt követően terjedtek ki a kapcsolódó betegségekre, mint demencia (idetartozik az érrendszeri demencia, többszöri infarktusos demencia és Alzheimer betegség) és asztma. In vitro rolipram, RO-201724 és más PDE IV inhibitorok meggátolták: (1) a mediátorok szintézisét/kibocsájfását hízósejtekben, bazofil granulocitákban, monocitákban és eozinofil granulocitákban; (2) a légzés robbanást, kemotaxist és degranulációt a neutrofil és eozinofil granulocitákban; (3) mitogén dependens növekedést és differenciálódást limfocitákban (Drugs of the Future, 1992.17 (9), 799-807) .

A PDE IV jelen van a fontosabb gyulladásos sejtekben asztma esetén, ideértve az eozinofil és neutrofil granulocitákat, Tlimfocitákat, makrofágokat és endotél sejteket. Gátlása csökkentőén szabályozza a gyulladásos sejt aktiválást és elernyeszti a simaizomsejteket a légcsőben és a bronhusban. Másfelől a miocardiumban jelenlévő PDE III gátlása növekedést okoz mind a szívösszehúzódás erősségében, mind a sebességében. Ezek

P-O44

PCT/US98/26293

:.:.:.:..”. :·*· *’*» 8 nemkívánatos mellékhatások egy gyulladáscsökkentő anyagnál. Tecfillin, amely nem-szelektív PDE inhibitor, gátolja mind a PDE Ill-t, mind a PDE IV-t, így kívánatos asztmaellenes hatásokat és nemkívánatos szívérrendszeri stimulálást eredményez. A jól ismert PDE izoenzimek közötti megkülönböztetéssel tehát lehetőség nyílik gyulladáscsökkentésre vagy bronhustágífásra a tecfillin terápiával járó mellékhatások nélkül. Az elmúlt évtized alatt sok nyugati országban az asztmából eredő megbetegedés és halálozás megnövekedett előfordulása a klinikai hangsúlyt e betegség gyulladást okozó természetére és az inhalációs szteroidok előnyére koncentrálta. Igen előnyös lenne olyan anyag kifejlesztése, amely mind bronhustágító, mind gyulladáscsökkentő hatású.

Úgy tűnt, hogy a kevesebb mellékhatással rendelkező PDE IV gátlók a teofillinnél sokkal hatásosabbak. Klinikai eredmények igazolták ezt a hipotézist. Továbbá kívánatos lenne a rolipramnál szelektívebb és hatásosabb PDE IV inhibitorokat találni, amelyek IC₅₀ értéke alacsonyabb, így csökkentve a PDE IV gátláshoz szükséges anyagmennyiséget.

Az utóbbi években több különböző vegyületet ajánlottak, mint lehetséges terápiás összetételt, amely biztosítaná a szükséges PDE IV gátlást a fent említett mellékhatások nélkül. Azonban ezek az erőfeszítések elsősorban bizonyos vegyületcsoportok nem-specifikus származékaira irányultak, pl. rolipramanalógok, benzoxazolok, adeninek, tioxantinok stb. Ezek az erőfeszítések számtalan vegyületet eredményeztek a PDE IV gátlás IC₅₀ értékének széles tartományában. Gyakran a közzétett általános képletek számos olyan vegyületet adtak, amelynek PDE IV gátlása gyenge és/vagy nincs megfelelő specifikussága. Ezért nem vált bizonyossá, hogy a képlethez tartozó bármely meghatározott származék rendelkezni fog a hatásos PDE IV gátlással és szelektivitással.

PCT/US98/26293

:.:. .*·. ίψ **>

A jelen találmány tárgyát a fent már megadott (I) általáönos képletű pirinbszármazékok képezik.

A találmány előnyös megvalósítási módjaiban, amikor mind R^l' ⁼és mind R^e!: jelentése hidrogén-atom vagy amikor R⁵ jelentése hidrogén-atom, akkor R³ jelentése két helyen alkoxi-, cikloalkoxi- vagy policikloalkil-csoporttal helyettesített benzil-csoport, amelyben adott esetben egy helyen hidrcxilcsoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxiszubsztituensek alkil része.

Az (I) általános képletű vegyületek más előnyös képvislőiben R⁸ jelentése hidrogén-atomtól eltérő csoport.

Olyan származékok is előnyösek, amelyekben mind R^6a mind R^ofcjelentése hidrogén-atom vagy R^6a jelentése hidrogén-atom és R^ebjelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített ΙΙΟ szénatomos alkil-csoport. Még további megvalósításokban R^6ejelentése hidrogén-atom és R jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített etil-csoport.

Kiemelendők azok a származékok is, amelyekben R jelentése alkoxi- és cikloalkoxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport, amelyben adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített a cikloalkoxi szubsztituens. További származékokban az R³ metoxi- és ciklopentiloxi-csoporttal szubsztituált, amelyben adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített a cik3 lopentiloxi-szubsztituens. Az is előnyös, amikor R jelentése 3-ciklopentiloxi-4-metoxibenzil, amelyben adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített a ciklopentiloxi-csoport ciklopentil fele.

A találmány szerinti további előnyös származékok esetében g

R. jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkilg csoport. Más megvalósításokban R jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilF-W44

PCTAJS98/26293 ϊ » ! · »a r « *·· ; Jr urr. · * jT csoport. Még további megvalósításokban R jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített izopropil-csoport.

A jelen leírásban alkalmazott fontosabb rövidítések:

Alkil jelentése egyenes vagy elágazó telített alifás szénhidrogén-csoport egy szabad gyökkel. Alkil-csoport pl. metil-, propil-, izopropil-, butil-, η-butil-, izobutil-, szekunder-butil-, tercier-butil- és pentil-. Elágazó alkil-csoportban egy vagy több alkil-csoport, mint metil-, etil- vagy propil-csoport helyettesíti az egyenes alkil-szénlánc alcsoportjának egy vagy mindkét hidrogén-atomját.

Cikloalkil jelentése nem aromás, egyciklusos szénhirogén gyűrűs rendszer egy szabad gyökkel. Például egyciklusos gyűrű a ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexil. Policikloalkil jelentése nem aromás, többciklusos szénhirogén gyűrűs rendszer egy szabad gyökkel. Példaszerű poiicikloalkil-csoport az adamantil, bornil és norbornil.

Alkenil jelentése egyenes vagy elágazó alifás szénhidrogén-csoport, amely szén-szén kettőskötést tartalmaz, egy szabad gyökkel. Az elágazó alkenil jelentése, hogy egy vagy több alkil-csoport, mint metil-, etil- vagy propil- helyettesíti az egyenes alkenil lánc -CH₂- vagy -CH= csoportjának egy vagy mindkét hidrogén-atomját. Példaszerű alkenil-csoport az etenil-, 1-propenil-, 2-propenil·-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 3-metil-2-butenil-, heptenil-, oktenil- és dekenil-csoport.

Cikloalkenil jelentése nem aromás, egy vagy többciklusos szénhidrogén gyűrűs rendszer, amely szén-szén kettőskötést tartalmaz és egy szabad gyöke van. Egyciklusos cikloalkenil gyűrű például a ciklopropenil, ciklopentenil, ciklohexenil vagy cikloheptenil. Többciklusos cikloalkenil gyűrű például a norbornenil.

Cikloalkilalkil vagy cikloalkil-alkil jelentése nem aromás, egy vagy többciklusos gyűrűs rendszer, amelyben a

P-0044

PCT/US 98/26293 ?»;. t.!. - ^J·?· ”[· gyűrű alkil-csoporttal van helyettesítve, az alkil-csoport jelentése a fentieknek megfelelően egyenes vagy elágazó alifás szénhidrogén-csoport egy szabad gyökkel.

Aralkil vagy arilalkil vagy aril-alkil jelentése alkil-csoport, amely a fentieknek megfelelően egyenes vagy elágazó telített alifás szénhidrogén-csoport egy szabad gyökkel, amelyben az alkil-csoportot aril-csoporttal helyettesítjük, amely a fentieknek megfelelően egy, kettő vagy három gyűrűt tartalmazó karbociklusos aromás gyűrűs rendszer, amely egymáshoz függő módon vagy kondenzáltén kapcsolódhat és egy szabad gyököt tartalmaz.

Alkoxi jelentése alkil-O-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése az előzőeknek megfelelően egyenes vagy elágazó telített alifás szénhidrogén- csoport egy szabad gyökkel. Példaszerű alkoxi-csoportok metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, i-propoxi- és n-butoxi-.

Cikloalkoxi jelentése cikloalkil-O-csoport, amelyben a cikloalkil-csoport jelentése az előzőeknek megfelelően nem aromás, egy vagy többciklusos szenhirogén gyűrűs rendszer egy szabad gyökkel. Példaszerű cikloalkoxi-csoport a ciklopentiloxi-csoport.

A páciens kifejezés alatt az embert és más emlősöket értünk .

A jelen találmány magába foglalja az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen sóit, hidrátjait, észtereit, prodrugjait és metabolitjait is.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány vegyületeinek savanyú sói ismert módszerekkel előállíthatok, például a vegyületek és a megfelelő sav reakciójával.

A jelen találmány vegyületeivel az kezelhető, akinél a PDE IV gátlás szükséges. A beadás történhet orálisan, lokálisan,

P-W44

PCT/US98/26293 :α. i.·- <2' ^? i' ♦’<* kúp formájában, inhalálással vagy beporlasztással, vagy parentéráiisan.

A találmány szerinti készítmények lehetnek: orális adagolási formák, idetartoznak a szilárd készítmények, mint tabletták, gélkapszulák, kapszulák, kapletek, granulátumok, cukorkák és ömlesztett porok és a folyadék formák, mint emulziók, oldatok és szuszpenziók. A jelen találmány vegyületei adhatók önmagukban vagy számos gyógyászatilag elfogadható és a szakemberek által ismert hordozó és adalékanyagok kombinálásával, ideértve (de nem ezekre korlátozva): a töltőanyagok, szuszpendálószerek, szolubilizálók, kötőanyagok, dezintegráló anyagok, tartósítószerek, színezőanyagok, sikosítók és a hasonlóak.

A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó orális tabletták lehetnek préselt tabletták; pasztillák bélbenoldódó bevonattal, cukor bevonattal, filmbevonattal ellátottak; többszörösen préseltek vagy többszörös réteggel ellátottak. A folyékony orális kikészítési formák felölelik a vizes és nemvizes oldatokat, emulziókat, szuszpenziókat és nemhabzó granulátumok feloldásával képződő oldatokat és/vagy szuszpenziókat. Ezek megfelelő oldószereket, tartósítószereket, emulgeáló anyagokat, szuszpendáló anyagokat, töltőanyagokat, édesítőszereket, színezőanyagokat és ízanyagokat tartalmazhatnak.

A jelen találmány vegyületeit tartalmazó parenterális formák lehetnek injekció formájában pl. izotóniás steril oldatban .

További készítmény-formák a jelen találmány vegyületeit inhalálással történő beadás céljából száraz aerosol vagy vizes vagy részben vizes oldatként tartalmazzák.

Az előnyös orális adagolási formák közé tartozóak azok, amelyek a vegyület azonnali leadását eredményezhetik a gyomorbél rendszerben vagy másrészről szabályozott és/vagy késleltetett leadást a gyomor-bél rendszeren keresztül. A szabályozott

F-W44

PGT/US98/26293 és/vagy késleltetett leadású készítmények széles választéka jól ismert a szakemberek számára és ilyen megoldások a jelen találmány készítményeinél is alkalmazhatók. A szabályozott és/vagy késleltetett leadást biztosíthatjuk pl. bevonattal az orális adagolású készítményen vagy azáltal, hogy a találmány vegyületeit szabályozott és/vagy késleltetett leadású mátrixba építjük be.

Az orális adagolási formák kialakításában használható gyógyászatilag elfogadható hordozók és adalékanyagok konkrét példáit ismerteti a Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, 1986). A szilárd adagolási formák készítésére vonatkozó technikákat és összetételeket írja le a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (2. kiadás). A tabletták (préselt és pasztillázott), kapszulák (kemény és lágy zselatin) és pirulák készítésére vonatkozó technikák és összetételek leírását tartalmazza a Remington's Pharmaceutical Sciences (1553-1593, 1980.). A folyékony adagolási formák készítésére vonatkozó technikákat és összetételeket írja le a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems.

Mikor a jelen találmány vegyületeit parenterális beadásra injekciós formává alakítjuk (pl. folyamatos infúzió vagy bolus injekció), a készítmény a parenterális beadásra lehet szuszpenziók, oldatok és emulziók formájában olajos vagy vizes közegben. Ezek a készítmények továbbá tartalmazhatnak gyógyászatilag szükséges adalékokat, mint stabilizálószerek, szuszpendáló anyagok, diszpergáló anyagok és hasonlóak. A találmány vegyületei lehetnek por formában is, amelyek injekciós készítménnyé oldhatók vissza.

A jelen találmány vegyületeivel való kezeléshez szükséges dózis egyebek között függ a kezelendő esettől, a tünetek súlyosságától, a beadás útjától, az adagolási intervallum p-0044

PCT/WS9 8/26293 gyakoriságától, a kóros mellékhatások előfordulásától és a felhasznált vegyület sajátságától.

A 3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxibenzil)-6-etilamino-8izopropil-3H-purin vegyület a jelen találmány szerinti (I) általános képletű PDE IV gátlók fajtájához tartozik. A 3—(3— ciklopentiloxi-4-metoxibenzi1)-6-etilamino-8-i zopropil-3Hpurin vegyületet ismertettük és elsőbbséget igényeltünk a 08/578580 sz. Új, PDE IV gátló aktivitású kémiai vegyületek cimü beadványban.

A találmány más vegyületei, amelyek az (I) általános képletű PDE IV gátlók fajtájához tartoznak:

6-amino~3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-3Hpurin;

3- (3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-6-etilamino-8-(1-hidroxil-metil-etil) -3H-purin;

6-amino-3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-lmetil-etil) -3H-purin;

6-etilamino-3(3-((IRS,3RS)-3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil)-8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin;

6-amino-3(3-((IRS,3RS)-3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil)-8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin;

6-etilamino-3(3-((IRS,3RS)-3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil)-8-izopropil-3H-purin;

6-amino-3(3-((IRS,3RS)-3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil)-8-izopropil-3H-purin;

és a gyógyászatilag elfogadható sóik.

A jelen találmány magába foglal ja a fent ismertetett vegyületek összes geometriai vagy sztereoizomerjeit.

P-W44

P€T/US98/26293

Példák.

I. Kémiai példák.

I . 1 . példa

6-aminc-3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-3Hpurin

5.74 g, 15 minői 3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)- 8izopropil-hipoxantint és 60 ml foszfor-oxikloridot 65 ^cC-on 30 percig melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot toluollal kétszer bepároljuk. 15 mmol nyers kloropurint 80 ml tetrahidrofuránban és 36.2 ml 32 %-os vizes ammónia oldatban feloldunk és 450 ml-es nyomásalatti reakcióedényben (340 psi) 50 g folyékony ammóniával együtt 4 órán át 60 °C-on melegítünk. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éter és 1 M nátrium-hidroxid oldat elegyében szuszpendáljuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük és etil-acetátból kristályosítjuk. A termék 3.92 g (68.5 %), olvadáspont 190-193 °C 6-amino-3-(3-ciklopentiloxi-4metoxi-benzil)-8-izopropil-3H-purin. Elemanalízis C21H27N5O2 / 381.48 Számított [%] C 66.12 H 7.13 N 18.36 O 8.39

Talált [%] C 65.96 H 6.95 N 18.31 0 8.61

1.2. példa

3- (3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-6-etilamino-8-(1-hidroxi1-metil-etil)-3H-purin hidroklorid.

1.65 g, 3 mmol 8-(1-benziloxi-l-metil-etil)-3-(3ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-6-etilamino-3H-purin hidroklorid 25 ml metanolos oldatát 0.17 g 10 %-os Pd-C-vel hidrogénezzük és 25 ml tetrahidrofurán hozzáadása után ismét további 0.17 g 10 %-os Pd-C-t adunk és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot forró acetonban szuszpendáljuk és a szilárd anyagot 0-5 °C között össze

PCT/US98/26293 gyűjtve 1.10 g nyers hidroxipurint kapunk. Ezt kloroformban oldjuk és 4.4 g szilikagélt tartalmazó oszlopon átszűrjük. A 0.84 g tisztított terméket dietil-éterben szuszpendáljuk és a szilárd anyagot 0-5 'C között összegyűjtjük. A termék 0.78 g (56.1 %), olvadáspont 209-212 'C 3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxibenzil)-6-etilamino-8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid.

Elemanalizis C₂3H₃₂C1N₅O3 / 461.99 Számított [%] C 59.80 H 6.98 N 15.16 O 10.39 Talált [%] C 59.89 H 7.10 N 15.16 O 10.60

1.3. példa.

6-amino-3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-lmetil-etil )-3H-purin hidroklorid

2.13 g, 4.06 mmol 6-amino-8-(1-benziloxi-l-metil-etil)-3-(3ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-3H-purin hidrokloridot 60 ml tetrahidrofurán és metanol 1:1 arányú elegyében oldunk, majd szobahőmérsékleten és nyomás alatt 0.26 g 10 %-os Pd-C-vel 12 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot forró acetonban szuszpendáljuk és a szilárd anyagot (1.23 g) 0-5 ^cC között összegyűjtjük és metanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. A termék 0.76 g (43.2 %), olvadáspont 231-232 °C 6-amino-3-(3ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3Hpurin hidroklorid.

Elemanalízis C₂iH28C1N₅0₂ x 0.5 H₂O

Számított [%] C 56.69 H 7.02 N 15.74 O 12.58 Talált [%] C 56.87 H 6.86 N 15.56 O 12.75

1.4. példa.

6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxi-benzil)-8(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid

A. 1-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-2-tiokarbamid

PCT/US98/26293 ··:· ··:· ·..* ·τ ...·

61.67 g, 400 mmol 3-hidroxi-4-metoxi-benzil alkohol 600 ml 1propilalkohollal készült oldatár 60 “C-on 55.52 g, 480 mmol 97 ΐ-os t-BuOK-val, 90 ’C-on 66.57 ml, 560 mmol benzilkloriddal kezeljük és a keletkező elegyet 2 órát reflux alatt melegítjük. Akkor 90 °C-on 9.25 g, 80 mmol t-BuOK-t (második adag) adunk hozzá. További egy órás refluxálás után 9.25 g, 80 mmol t-BuOK-t (harmadik adag) és 9.51 ml, 80 mmol benzilkloridot (második adag) adunk hozzá. További 2.5 órás refluxálás után az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 300 ml vízzel kezeljük és az oldószer egyharmad részét vákuumban eltávolítjuk. 100 ml vizet adunk a maradékhoz, amelyet vákuumban kidesztillálunk és az eljárást megismételjük. A keletkező szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk és 2x600 ml petróleum éterrel pépesítjük. A termék 86.21 g (88.2 %), olvadáspont 62-65 °C 3-benziloxi-4metoxi-benzil alkohol. 64 ml tionil-kloridot 10 perc alatt keverés mellett a fenti alkohol 500 ml diklór-metános oldatához adunk. 20 perc után az’ elegyet vákuumban szárazra pároljuk, 2x75 ml toluolt adunk és a bepárlást vákuumban megismételjük. A nyerstermék 97.85 g (105.5 %) 3-benziloxi-4metoxi-benzil klorid. 353 mmol fenti kloridot 400 ml acetonban oldunk és 57.22 g, 706 mmol nátrium-tiocianáttal kezeljük, homogenizáljuk és 1.5 órát reflux alatt melegítjük. A szilárd anyagot szobahőmérsékleten kiszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 600 ml vízben szuszpendáljuk, a keletkező pH 2-es oldatot nátrium-bikarbonáttal semlegesítjük. Kristályosodás után a szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk, 300 ml diklór-metánban feloldjuk, szárítjuk (nátrium-szulfáttal), aktív szénnel kezeljük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml petróleum-éterből kristályosítjuk. A termék 95.65 g(95.0 %), olvadáspont 70-74

C 3-benziloxi-4-metoxi-benzil tiocianát. 335 mmol fenti tioP W44 PGT/US98/26293 ··:···:··..···:·...· cianátot 280 ml n-valeronitrilben 2 órát reflux alatt melegítünk és szárazra párolunk. A nyerstermék 98.4 g. Ezt 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 101 ml 32 %-os vizes ammónia oldattal szobahőmérsékleten kezeljük. 3 óra után a tiokarbamidot 10 ^?C-on összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk. A termék 63.08 g(62.2 %), olvadáspont 179-181 °C l-(3-benziloxi-4metoxi-benzil)-2-tiokarbamid. A szürletet szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metánból kristályosítjuk. A termék 1-(3benziloxi-4-metoxi-benzil)-2-tiokarbamid második hozama 11.51 g (11.3 %) .

B. 6-amino-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-2-tiouracil 72.58 g, 240 nunol 1-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-2tiokarbamidot adunk 30.54 g, 264 mmol 97 %-os t-BuOK 300 ml izopropil-alkoholos oldatához, az elegyet az oldódás befejezéséig reflux alatt melegítjük, akkor 26.1 ml, 245 mmol etil-ciano-acetátot adunk hozzá. 5 órás refluxálás után az elegyet kissé lehűtjük, egy másik adag 2.78 g, 24 mmol t-BuOK-t és 5.12 ml, 48 mmol etil-ciano-acetátot adunk hozzá, az elegyet további 15 órát reflux alatt melegítjük. Az reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, 1.2 1 vízbe öntjük és 43 ml 5M sósavval pH 8-ra semlegesítjük hűtés mellett. Egy órás keverés után a szilárd anyagot 10 °C-on összegyűjtjük és először 180 ml vízzel, majd 60 ml telített nátrium-bikarbonát oldattal, 60 ml izopropil-alkohollal és végül 500 ml hideg vízzel mossuk. A nyersanyagot 1.4 1 0.5 M nátrium-hidroxidban és 350 ml izopropil-alkoholban szuszpendáljuk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük és 0.1 M nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk. A termék 10.45 g, 14.4 % visszanyert tiokarbamid. A szürletet 175 ml 2M foszforsavval pH 8-ra semlegesítjük, egy éjszakán át kristályosítjuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és a fenti három komponenst folyadékkal és vízzel mossuk. A nyerstermék 73.33 g tiouracil. Ezt a terméket 600 ml forró acetonban

ÍMW44

PCT/US98/26293 ·*···«·«· ·*··« · • * *· · · · · szuszpendáljuk, 500 ml-re töményítjük és 0-5 X között összegyűjtjük. A termék 65.73 g, (74.1 %), olvadáspont 239-240 C 6-amino-1-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-2-tiouracil.

C. 1-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-5,6-diamino-2-tiouracil 36.94 g, 100 mmol 6-amino-1-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-2tiouracil-t 74 ml DMSO-ban oldunk, 185 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és 7.46 ml 85 %-os foszforsavval kezeljük. 55-60 °Con lassan 30 ml 4M nátrium-nitritet (120 mmol) adunk hozzá. 30 perc után 10 ml metanolt adunk, a reakcióelegyet 30 °C-ra hütjük és lassan hozzáadjuk a 40.96 g, 85 %-os nátrium-ditionit (200 mmol) 80 ml vizes szuszpenzióját. 200 ml víz hozzáadása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a szuszpenziót vízzel 1 1-re hígítjuk. A szilárd anyagot 0-5 °C között összegyűjtjük. A nyerstermék 40.58 g 1-(3-benziloxi-4-metoxibenzil)-5,6-diamino-2-tiouracil.

D. 6-amino-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-5-(2-benziloxi-2metil-propionilamino)-2-tiouracil

30.70 g, 144 mmol 2-benziloxi-2-metil-propionil klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0-5 °C között keverés mellett 15 perc alatt 40.58 g, 100 mmol l-(3-benziloxi-4-metoxibenzil)-5,6-diamino-2-tiouracil és 31.4 ml, 225 mmol trietilamin 400 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához adjuk. Egy óra után a szilárd anyagot kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml dietil-éter, 100 ml víz és 60 ml telített nátrium-bikarbonát elegyében szuszpendáljuk. 60 órás kristályosítás után a szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel és vízzel mossuk. A termék 42.23 g, 75.3 % 6-amino-l(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-5-(2-benziloxi-2-metilpropionilamino)-2-tiouracil. Az etil-acetátos kristályosításból 123-125/184-187 °C olvadáspontú terméket kapunk.

P-0044

PCT/US98/26293 ··:··«· ‘‘í‘ FF

E. 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-benziloxi-l-metil- etil)-2-tioxantin

46,54 g, 83 mmol 6-amino-1-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-5-(2benziloxi-2-metil-propionilamino)-2-tiouracilt és 38.41 g, 332 mmol 97 %-os t-BuOK-t 460 ml izopropil-alkoholban 50 percen át reflux alatt melegítünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 300 ml vízben oldjuk, kétszer kezeljük 5 g aktívszénnel, szűrjük, vízzel 500 ml össztérfogatra kiegészítjük, a pH-t 60 ml 5M sósav és nátrium-bikarbonát oldat elegyével semlegesre állítjuk. A szilárd anyagot 10 °C-on összegyűjtjük, a nyerstermék 41.62 g, amelyet 60 ml diklór-metánban oldunk és 126 g szilikagélen diklór-metán eluenssel kromatografálunk. A metanolból kristályosított termék 31.5 g (69.9 1), olvadáspont 290-302 °C 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8(1-benziloxi-l-metil-etil)-2-tioxantin.

F. 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzi1)-8-(1-benziloxi-l-metiletil) -hipoxantin

26.05 g, 48 mmol 3-( 3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1benziloxi-l-metil-etil)-2-tioxantin-t 700 ml izopropilalkoholban 1.5 órán át reflux alatt melegítünk 29 g Raney nikkellel (0.1 %-os vizes ecetsavban kezeljük). A nikkelt kiszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, nátrium-karbonát oldattal extraháljuk és ismét szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml metanolban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, töményítjük, kristályosítjuk. A kristályosított termék 15.81 g (64.5 %) , olvadáspont 78-86 °C 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8- (1benziloxi-l-metil-etil)-hipoxantin (metanolt tartalmaz). A hipoxantin második termékhozama 2.29 g (9.3 %).

G. 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-benziloxi-l-metiletil) -6-etilamino-3H-purin hidroklorid p-0044

PCT/US98/26293 • * · · · · 21 Η· Ο Η*

3.06 g, 6 mmol 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-benziloxi1-metil-ecil)-hipoxantin-t toluollal kétszer kezelünk és az előző lépésből maradó metanol eltávolításához szárazra pároljuk és ezután 30 ml foszfor-oxikloriddal 70 °C-ra melegítjük. 40 perc után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és toluol hozzáadásával az eljárást kétszer megismételjük. A nyers klór-purint 50 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és lassan hűtés közben 24 ml 70 %-os vizes etil-aminhoz adjuk. 30 perc után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, 1M nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk és ismét bepároljuk. A maradékot 25 ml metanolban oldjuk, 6.1 ml 1M metanolos sósavval kezeljük és vákuumban szárazra pároljuk. A termék 3.31 g (96.2 %) 3-(3-benziloxi~4metoxi-benzil)-8-(1-benziloxi-l-metil-etil)-6-etilamino-3Hpurin hidroklorid.

H. 6-etilamino-3(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-lmetil-etil) -3H-purin hidroklorid

3.28 g, 5.7 mmol fenti nyers 3-C3-benziloxi-4-metoxi-benzil)8- (1-benziloxi-l-metil-etil)-6-etilamino-3H-purin hidrokloridot szobahőmérsékleten és nyomáson 60 ml tetrahidrofuránmetanol 1:1 arányú elegyében 0.66 g 10 % Pd-C-el hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk. A termék 1.80 g (80.0 %) , olvadáspont 184-185 °C 6-etilamino3(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3Hpurin hidroklorid.

I. 6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil)-8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid 1.18 g, 3 mmol 6-etilamino-3(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-8-(1hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid 12 ml DMF-es oldatát és 2.49 g, 18 mmol kálium-karbonátot szobahőmérsék-

PCT/US98/26293 • · » » Μ * ’*:» ^:·Γ Ο Η* 2?

létén kezeljük 1.49 g, 9 mmol nyers cisz-transz 3-brómciklopentanollal (cisz-transz 1,3-ciklopentándiolból és trifenil-foszfin-dibromidból állítjuk elő). 72 óra után második rész 0.62 g, 4.5 mmol kálium-karbonátot és 0.74 g, 4.5 mmol cisz-transz 3-bróm-ciklopentanolt adunk hozzá. 6 nap után a szilárd anyagot kiszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk és vízzel négyszer megismételjük. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, 1M nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk és szárazra pároljuk. Az 1.71 g maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, 3.2 ml 1M metanolos sósavval kezeljük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk és metanol-acetonból átkristályosítva a nyerstermék 1.02 g. A szennyezett kristályokat 70 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, négyszer 2M nátrium-hidroxiddal és egyszer nátrium-klorid oldattal extraháljuk, szárazra pároljuk, diklór-metánban felvesszük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A szabad bázist ismét sósavas sóvá alakítjuk és acetonból kristályosítjuk. A termék 0.78 g (54.6 %), olvadáspont 180-185 °C 6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid.

Elemanalízis C23H₃₂C1N₅O4 1% HC1 és 1% H₂0 Számított [%] C 56.63 H 6.76 N 14.36 0 14.01 Cl 8.24

Talált [%] C 56.30 H 6.80 N 14.48 0 13.99 Cl 7.92

1.5. példa.

6-amino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxi-benzil)-8- (1hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid

A. 6-amino-3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-benziloxi-lmetil-etil)-3H-purin hidroklorid

3.06 g, 6 mmol 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-benziloxi1-metil-etil)-hipoxantint (4.példa F) kétszer toluollal

Ρ·0>(Μ4

PGI7US98/26293 kezelünk és az előző lépésből maradt metanol eltávolítására szárazra pároljuk, ezután 30 ml foszfor-oxikloriddal 70 °C-ra melegítjük. 35 perc után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a toluol hozzáadásával az eljárást kétszer ismételjük. A nyers klór-vegyületet 40 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és hűtés közben 450 ml-es nyomásalatti reaktorban 12 ml vizes ammóniaoldathoz adjuk. 50 ml folyékony ammónia hozzáadása után 30 °C-on a reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on (340 psi) melegítjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 40 ml diklór-metánban feloldjuk, 2x10 ml 1M nátrium-hidroxiddal extraháljuk és ismét szárazra pároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, 6.2 ml 1M metanolos sósavval kezeljük és vákuumban szárazra pároljuk. A kissé szennyezett termék 3.22 g (98.2 %), olvadáspont 189190 °C (acetonból átkristályosítva) 6-amino-3-(3-benziloxi-4metoxi-benzil)-8-(1-benziloxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid.

B. 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-lmetil-etil )-3H-purin hidroklorid

3.22 g 6-amino-3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-benziloxil-metil-etil) -3H-purin hidroklorid 60 ml tetrahidrofuránmetanol 1:1 arányú oldatát szobahőmérsékleten, nyomáson 2.5 órát 0.64 g 10 % Pd-C-el hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk. A termék 1.67 g (77.3 %), olvadáspont 155-160 °C 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-8(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid.

C. 6-amino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxi-benzil)-8- (1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid 1.46 g, 4 mmol 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-8-(1hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid 15 ml DMF-es

-PMMM4

RGT/US98/26293 oldatát keverés mellett 3.46 g, 25 mmol kálium-karbonáttal és 2.53 g, 15.31 mmol cisz-transz 3-bróm-ciklopentanollal kezeljük. 3 nap után szobahőmérsékleten egy második adag 1.1 g, 8 mmol kálium-karbonátot és 1.33 g, 8.1 mmol 3-brómciklopentanolt adunk hozzá. 10 nap után a szilárd anyagot kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagot 70 ml diklór-metánban feloldjuk, kétszer extraháljuk 1M nátrium-hidroxiddal és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, 4 ml 1M metanolos sósav oldattal kezeljük és vákuumban ismét szárazra pároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk, amely 1.08 g (60 %) dihidroxiadenin, majd 30 ml vízben feloldjuk, kis mennyiségű éterrel és 3 ml 10 M nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. 72 óra után a kristályokat összegyűjtjük, szárítjuk és vízzel telített etilacetátból átkristályosítjuk. A termék 0.66 g (40.0 %), olvadáspont 98-108 °C 6-amino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin hidroklorid. Transz-cisz arány kb. 4:1 250 MHz-es NMR alapján. Elemanalízis C21H27N5O4 x 10.2 H2O Számított [%] C 54.78 H 7.05 N 15.21 0 22.96 Talált [%] C 54.47 H 7.05 N 15.12 0 22.64

1.6. példa.

6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxi-benzil)-8izopropil-3H-purin hidroklorid

A. 6-amino-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-5-izobutirilamino2-tiouracil

46.6 ml 4M nátrium-nitrit oldatot (186 mmol) adunk 5 percen keresztül 55 °C-on keverés mellett az 53.00 g, 144 mmol 6amino-1-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-2-tiouracil és 12.09 ml 85 %-os foszforsav (179 mmol) 550 ml DMF-es oldatához. 1.5 óra után a reakcióelegyet 35 °C-ra hütjük és 58.77 g 85 %-os

P-0044

RCT/US98/26293 nátrium-ditionit (287 mmol) 138 ml vizes szuszpenziójával kezeljük. 30 perc után 72 ml, 215 mmol i-vajsavanhidridet adunk. Egy óra után a szuszpenziót lassan 790 ml 1M nátriumhidroxiddal és 1950 ml vízzel hígítjuk (a pH 3-ról 7-re változik) . Egy éjszakán át keverjük, majd 24.2 g nátriumbikarbonát hozzáadásával a pH-t 7.5-re állítjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 0.2 M nátrium-bikarbonát oldattal majd vízzel mossuk és megszárítjuk. A nyerstermék 56.10 g, 86 % tiouracil. Acetonos pépesítéssel kapjuk a terméket: 6-amino-l(3-benziloxi-4-metoxi-benzí1)-5-izobutirilamino-2-tiouracil, olvadáspont 240-244 °C.

B. 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-2-tioxantin 56.10 g, 123 mmol β-amino-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-5ízobutirilamino-2-tiouracil-t 40 percig 560 ml 1M nátriumhidroxid oldatban reflux alatt melegítünk. Szobahőmérsékletre hütjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, az oldatot kétszer kezeljük 2.7 g aktívszénnel, szűrjük és 95 ml 5M sósavval pH 8-ra állítjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 0.1 M nátriumbikarbonát oldattal és vízzel mossuk, aztán szárítjuk. A nyerstermék 38.65 g, 71.7 %. A tetrahidrofuránból és metanolból kristályosított még szennyezett 34.65 g terméket 340 ml 1M nátrium-hidroxidban feloldunk, kétszer 3.4 g aktívszénnel kezeljük, szűrjük, 80 ml metanollal hígítjuk és 13 ml 85 %-os foszforsavval semlegesítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 1.5 1 vízzel semleges pH-ra mossuk. A termék 28.99 g (53.8 %), olvadáspont 280-281 °C 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8ízopropi1-2-tíoxantin.

C. 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-hipoxantin 21.83 g, 50 mmol 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil2-tioxantin-t 700 ml izopropil-alkoholban 30 g Raney nikkellel (0.1 %-os vizes ecetsavval előkezelt) reflux alatt melegítünk.

P 0044

P€TAJS98/26293 éra után a nikkelt kiszűrjük és forró propil-alkohollal és kloroformmal mossuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, 1M nátrium-karbonát oldattal extraháljuk, szárítjuk (nátrium-szulfát), kétszer kezeljük aktívszénnel (0.8 g) , szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml forró acetonban szuszpendáljuk, töményítjük és a szilárd anyagot 0-5 °C között összegyűjtjük. A termék 15.27 g (75.5 %), olvadáspont 233-235 °C 3-(3-benziloxi-4metoxi-benzil)-8-izopropil-hipoxantin.

D. 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-6-etilamino-8-izopropil3H-purin hidroklorid 2.02 g, 5 mmol 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropilhipoxantin-t és 20 ml foszfor-oxikloridot 35 percig 70 °C-on melegítünk. Az oldatot szárazra pároljuk, a bepárlást 50 ml toluol hozzáadása után kétszer megismételjük. A nyers klórpurin maradékot 20 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 0-5 °C között 20 ml 70 %-os vizes etil-aminhoz adjuk. Egy óra után szobahőmérsékleten az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 70 ml diklór-metánban feloldjuk és 1M nátriumhidroxiddal mossuk. A szerves fázist 9 g szilikagéles oszlopon átszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, 4.8 ml 1M metanolos sósavval kezeljük és vákuumban szárazra pároljuk. A termék 2.20 g (94.0 %), olvadáspont 79-83 °C (vízzel telített éterből kristályosítva) 3(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-6-etilamino-8-izopropil-3H-purin hidroklorid.

E. 6-etilamino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)- 8-izopropil-3Hpurin hidroklorid 2.20 g, 4.7 mmol 3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-6-etilamino8-izopropil-3H-purin hidroklorid 140 ml tetrahidrofuránmetanol 1:1 arányú oldatát 1 órát 0.44 g 10 % Pd-C-el hidrogé

P-0044

PGWS98/26293 nézzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A termék 1.64 g (92.1 %) , olvadáspont 156-160 °C 6-etilamino3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)- 8-izopropil-3H-purin hidroklorid.

F. 6-etilamino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil)-8-izopropil-3H-purin hidroklorid 0.76 g, 2 mmol 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-6-etilamino-8izopropil-3H-purín hidroklorid 8 ml DMF-es oldatát szobahőmérsékleten 1.66 g, 12 mmol kálium-karbonáttal és 1 óra után 0.99 g, 6 mmol nyers cisz-transz 3-bróm-ciklopentanollal kezeljük. 18 órás keverés után egy második adag 0.83 g, 6 mmol kálium-karbonátot és 0.99 g, 6 mmol 3-bróm-ciklopentanolt adunk. További 24 óra után a szilárd anyagot kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Víz hozzáadása után a bepárlást négyszer megismételjük. A maradékot 50 ml kloroformban feloldjuk és 2x20 ml 1M nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. Az 1.35 g maradékot 5 ml diklórmetán-metanol 98:2 arányú elegyében feloldjuk és oszlopkromatográfiával 30 g szilikagélen tisztítjuk. A 0.16 g nyersterméket 5 ml metanolban feloldjuk, 0.4 ml 1M metanolos sósavval kezeljük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A termék 0.15 g (16.2 %), olvadáspont 165-169 °C 6-etilamino-3-(3-(3hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-3H-purin hidroklorid.

Elemanalízis C23H32CIN5O3

Számított [%] C 59.80 H 6.98 N 15.16 0 10.39

Talált [%] C 59.60 H 6.99 N 15.02 0 10.58

P-0044

PGT/US98/26293

.... . ..

1.7. példa .

6-amino-3-(3-(3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxi-benzil)-8izopropil-3H-purin hidroklorid

A. 6-amino-3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-3Hpurin-hidroklorid.

4.04 g, 10 mmol 3- (3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropilhipoxantint és 40 ml foszfor-oxikloridot 35 percig 70 °C-on melegítünk. Az reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a bepárlást toluol hozzáadásával kétszer megismételjük. A nyers klórpurint 40 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és lassan hűtés közben 450 ml-es nyomásalatti reaktorban 12 ml 32 %-os vizes ammónia-oldathoz (200 mmol) adjuk. 50 g folyékony ammónia hozzáadása után (-30 °C) az elegyet 3 órán át 60 °C-on (340 psi) melegítjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk és az elegyet megszűrjük. A nyerstermék 4.09 g kristályos szilárd anyag. Ezt 60 ml metanolban feloldjuk, 10 ml 1M metanolos sósavval kezeljük, vákuumban szárazra pároljuk, acetonban szuszpendáljuk és szűrjük. A termék 4.04 g (91.8 %), olvadáspont 200 °C (szublimáció)/240-243 °C kristályos szilárd anyag 6-amino-3-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-3Hpurin hidroklorid.

B. 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-3H-purin hidroklorid hidrát

4.04 g, 9.2 mmol 6-amino-3-(3-benziloxi-4-metoxi~benzil)-8izopropil-3H-purin hidroklorid-ot 600 ml tetrahidrofuránmetanol 1:1 arányú elegyében szobahőmérsékleten, nyomáson 10 órát 0.8 g 10 % Pd-C-el hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk. A termék 2.53 g (78.8 %), olvadáspont 125-130/185-195 °C 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxibenzil)-8-izopropil-3H-purin hidroklorid.

F-W44 PCT/US98/26293

Elemanalízis C₁₆H_2OC1N5O₂

Számított [%] C 52.25

Talált C 52.55 x H₂0 / 367.84

H 6.03 N 19.04 O 13.05

H 5.96 N 19.05 0 12.55

C . 6-amino-3- (3 - (3-hidroxiciklopentiloxi) -4-metoxi-benzil) -8izopropil-3H-purin hidroklorid 2.45 g, 7 mmol 6-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-8izopropil-3H-purin hidroklorid 25 ml DMF-es oldatát 5.80 g, 42 mmol kálium-karbonáttal kezeljük, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, azután 3.47 g, 21 mmol nyers cisztransz 3-bróm-ciklopentanolt adunk hozzá. 21 óra után egy második adag 2.90 g, 21 mmol kálium-karbonátot és 3.47 g, 21 mmol 3-bróm-ciklopentanolt adunk. 6 napon át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban feloldjuk és 1M nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk és vákuumban ismét bepároljuk. Az 5.84 g maradékot 50 ml diklórmetán-metanol 98:2 arányú elegyében feloldjuk és oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk 2-10 % metanol tartalmú diklór-metán gradienssel eluálva. Frakciókat gyűjtünk (0.78 g_r 28.0 %), sósavas sóvá alakítjuk és acetonból kristályosítjuk. A termék 0.55 g (18.1 %), olvadáspont 185-187 °C 6-amino-3-(3-(3hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxi-benzil)-8-izopropil-3H-purin hidroklorid. Elemanalízis C₂iH₂8C1N₅O3 / 433.94 Számított [%] C 58.13 H 6.50 N 16.14 0 11.06 Talált [%] C 57.84 H 6.60 N 16.10 0 11.39

II. Biológiai példák. Enzimizolálási módszerek.

Az alábbiakban bemutatjuk a PdE III, PDE IV, PDE V kinyerési módszereket és az aktivitás gátlás mérését.

P-GQ44 ··:···;··..··/·...·

11.1. példa .

III típusú foszfodiészteráz (PDE III) Enzimizolálási módszer:

A PDE III-at humán trombocytákból izoláljuk az irodalomból ismert eljárásnak megfelelően (Biochem. Pharmacol. 35:787, 1986.). Röviden, 1-2 egység trombocytát azonos térfogatú pufferben szuszpendálunk (20 mM Trisz-sósav pH 7.5, amely 2 mM magnézium-acetátot, 1 mM ditiothreitolt és 5 mM Na₂EDTA-t tartalmaz) . Ez a puffer proteázgátló fenilmetil-szulfonilfluoridot (PMSF) is tartalmaz 200 mM végső koncentrációban. A szuszpenziót polytronnal homogenizáljuk és a homogenizátumot 100000 g-vel 60 percig centrifugáljuk. Ezt és minden további lépést 0-4 °C között végzünk. Ezután a felülúszót négy rétegű gézlapon szúrjuk és DEAE-Triszakril M töltetű oszlopra visszük fel, amelyet előzőleg egyensúlyi állapotig mosunk B pufferrel (20 mM Trisz-sósav pH 7.5, amely 1 mM magnézium-acetátot, 1 mM ditiothreitolt és 200 mM PMSF-et tartalmaz). A minta felvitele után az oszlopot több holttérfogatnyi B pufferrel mossuk, amely után eluáljuk az oszlopról a PDE különböző formáit két egymást követő lineáris nátrium-klorid gradiens alkalmazásával (0.05-0.15 M, teljes térfogat 300 ml; 0.15-0.40 M, teljes térfogat 200 ml). 5 ml-es frakciókat gyűjtünk és a PDE aktivitást ciklikus AMP és ciklikus GMP vizsgálattal méjük. PDE III aktivitást tartalmazó frakciókat összeöntjük és egy éjszakán keresztül 4 1 B pufferrel szemben dializáljuk. A dializált PDE III-at az eredeti térfogat 10 %-ra töményítjük, 50 %-ra hígítjuk etilénglikol monoetil éterrel és -20 °C-on tároljuk. A PDE III jellemzően eltartható kis aktivitás csökkenései vagy anélkül 4 hétig. PDE III aktivitás mérése:

Az enzimaktivitás meghatározását [³H]-ciklikus AMP hidrolízisével mérjük (Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979.). A ciklikus AMP koncentráció 0.2 mM, amely megközelíti ··:· ^:·:· Ο a K_rr értéket. A protein koncentráció beállításával biztosítjuk, hogy a rendelkezésre álló szubsztrát nem több, mint 15 %a hidrolizáljon az inkubációs periódus alatt.

Minden vizsgált vegyületet dimetil-szulfoxidban (végső koncentráció 2.5 %) oldunk. Ez a dimetil-szulfoxid koncentráció kb. 10 %-al csökkenti az enzimaktivitást.

II. 2. példa.

IV típusú foszfodiészteráz (PDE IV) Enzimizolálási módszer:

A PDE IV-et borjú légcső simaizomból izoláljuk az irodalomból ismert eljárásnak megfelelően (Eur. J. Pharmacol. 150:85, 1988.) . Röviden, a borjú légcső simaizmot megőröljük és 10 térfogatnyi extrakciós pufferben (10 mM Trisz-acetát pH.7.5, 2 mM magnézium-klorid, 1 mM ditiothreitol és 2000 egység/ml aprotinin) polytronnal homogenizáljuk. Ezt és minden további lépést 0-4 °C között végzünk. A homogenizátumot ultrahanggal szétoszlatjuk és 48000 g-vel 30 percig centrifugáljuk. A keletkező felülúszót DEAE-Triszakril M töltetű oszlopra visszük fel, amelyet előzőleg nátrium-acetáttal és ditiothreitollal egyensúlyi állapotig mosunk. A minta felvitele után az oszlopot nátrium-acetáttal és ditiothreitollal mossuk, amely után eluáljuk az oszlopról a PDE különböző formáit lineáris Trisz-sósav/nátrium-klorid gradiens alkalmazásával. PDE IV frakciókat összegyűjtjük, dializáljuk és az eredeti térfogat 14 %-ra töményítjük. A töményitett frakciókat etilénglikollal 50 %-ra hígítjuk és -20 °C-on tároljuk. PDE IV aktivitás mérése:

Az enzimaktivitás meghatározását [ H]-ciklikus AMP hidrolízisével mérjük (Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979.). A ciklikus AMP koncentráció 0.2 mM, amely megközelíti a K_m értéket. A protein koncentráció beállításával biztosít

F-0044

PCT/US98/26293 ··:···:··..*··/·...· juk, hogy a rendelkezésre álló szubsztrát nem több, mint 15 a hidrolizáljon az inkubációs periódus alatt.

Minden vizsgált vegyületet dimetil-szulfoxidban (végső koncentráció 2.5 %) oldunk. Ez a dimetil-szulfoxid koncentráció kb. 10 s-al csökkenti az enzimaktivitást.

II. 3. példa.

V típusú foszfodiészteráz (PDE V) Enzimizolálási módszer:

A PDE V-t az irodalomból ismert eljárásnak megfelelően izoláljuk (Hypertension, 15:528, 1990.). Röviden, 1-2 egység trombocytát azonos térfogatú A pufferben (20 mM Trisz-sósav pH 7.5, amely 2 mM magnézium-acetátot, 1 mM ditiothreitolt és 5 mM Na₂EDTA-t tartalmaz) polytronnal szuszpendálunk. Ez a puffer proteinázgátló fenilmetil-szulfonil-fluoridot (PMSF) is tartalmaz 200 μΜ végső koncentrációban. Ezt és minden további lépést 0-4 °C között végzünk. A homogenizátumot ezután 100000 g-vel 60 percig centrifugáljuk,. A felülúszót eltávolítjuk és négy rétegű gézlapon szúrjuk és DEAE-Triszakril M töltetű oszlopra visszük fel. Az oszlopot több holttérfogatnyi B pufferrel mossuk (20 mM Trisz-sósav pH 7.5, amely 2 mM magnézium-acetátot, 1 mM ditiothreitolt és 200 mM PMSF-et tartalmaz) és eluáljuk két egymást követő lineáris nátrium-klorid gradiens alkalmazásával (0.05-0.15 M, teljes térfogat 300 ml; 0.15-0.40 M, teljes térfogat 200 ml). 5 ml-es frakciókat gyújtunk és a PDE aktivitást ciklikus AMP és ciklikus GMP vizsgálattal méjük. PDE V-t tartalmazó frakciókat összeöntjük és egy éjszakán keresztül 4 1 C pufferrel (20 mM Trisz-sósav pH 7.5, amely 2 mM magnézium-acetátot és proteináz gátlókat tartalmaz) szemben dializáljuk. Ezután a dializált PDE V-t az eredeti térfogat 10 %-ra töményítjük, 50 %-ra hígítjuk etilénglikol monoetil éterrel és -20 °C-on tároljuk. A PDE V

P-0Q44

PC-TZUS98/26293

Ο jellemzően eltartható kis aktivitás csökkenései vagy anélkül 4 hétig.

PDE V aktivitás mérése:

Az enzimaktivitás meghatározását [³H]-ciklikus GMP hidrolízisével mérjük (Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979.). A ciklikus GMP koncentráció 0.2 μΜ, amely megközelíti a K_m értéket. A protein koncentráció beállításával biztosítjuk, hogy a rendelkezésre álló szubsztrát nem több, mint 15 ?a hidrolizáljon az inkubációs periódus alatt.

Minden vizsgált vegyületet dimetil-szulfoxidban (végső koncentráció 2.5 %) oldunk. Ez a dimetil-szulfoxid koncentráció kb. 10 %-al csökkenti az enzimaktivitást. A referencia PDE V gátló zaprinast minden vizsgálatnál.

A vegyületeket 0.1, 1, 10, 100 μΜ (n=l) koncentráció -tartományban, az IC₅₀ meghatározásokat 5 megfelelő koncentrációnál (n=2) végezzük.

Ahogy a következőkből láthatjuk, a jelen találmány készítményei hatásos PDE V gátlók emlősökben is. Ez az aktivitás fslhasználható az orvostudományban a simaizom sejtburjánzás csökkentésére és a tüdőértágulás növelésére. A találmány bizonyos megközelítéseiben a vegyületek szelektív PDE IV és PDE V gátlás kombinációját mutatják és alkalmazhatók a restenosis és hasonló betegségek kezelésére. Az ilyen megközelítések természetesen magukban foglalják a jelen találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségének beadását, amely vegyület rendelkezik az említett PDE IV és PDE V gátló aktivitásokkal, amelyek szükségesek emlősöknél az ilyen terápiában.

II. 4 . - 8. példák.

A fenti eljárásokat követően megvizsgáljuk és összehasonlítjuk a PDE III,PDE IV és PDE V gátlást az I.1.-5. példák szerinti vegyületekben. Az eredményeket az alábbi I. táblázatban mutatjuk be:

P-0044

PCT/US98/26293

I. táblázat.

Példa	PDE III IC₅₀[μΜ]	PDE IV IC₅₀[μΜ]	PDE V IC₅₀ [μΜ]
1	381	0.82	373
2	257	0.19	30.5
3	>1000	0.25	800
4	>1000	0.59	>1000
5	>1000	2.25	>1000
A találmány bemutatásával különös tekintettel bizonyos ve-

gyületek előállítására és felhasználására nyilvánvaló, hogy változatai és módosításai megvalósíthatók anélkül, hogy eltérnénk a találmány alapgondolatától vagy alkalmazási körétől.

P-0044

PGT/US98/26293

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű purinszármazék

- a képletben

R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxil- vagy benzil-csoporttal helyettesített az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy vagy két helyen halogén-atommal, alkoxi-, cikloalkoxi- vagy'policikloalkil-csoporttal helyettesített a benzil-csoport, és ahol adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxi-szubsztituensek alkil része; g

R jelentése hidrogén-atom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil vagy 3-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxil- vagy benzil-csoporttal helyettesített az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy vagy két helyen halogénnel, alkoxi, cikloalkoxi- vagy policikloalkil-csoporttal helyettesített a benzil-csoport, és ahol adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxi- szubsztituensek alkil része;

P-0044

PGT/US98/26293

R és R^oc jelentése egymástól függetlenül hidrogén-atom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxil— csoporttal helyettesített az alkil-, alkenil-, cikloalkil, cikloalkilalkil- vagy cikioalkeni1-csoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti purinszármazék, amelyben R⁵jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil·- vagy 3-10 szénatomos cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxil- vagy benzil-csoporttal helyettesitett az alkil-, alkenil—, cikloalkil—, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy vagy két helyen halogénnel, alkoxi-, cikloalkoxi- vagy policikloalkil-csoporttal helyettesített a benzil-csoport, és ahol adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxi-szubsztituensek alkil fele.
3. Az 1. igénypont szerinti purinszármazék, amelyben R^6ajelentése hidrogén-atom és R^6b jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport .
4. Az 1. igénypont szerinti purinszármazék, amelyben R³jelentése benzil-csoport, ahol adott esetben egy vagy két helyen halogénnel, alkoxi-, cikloalkoxi- vagy policikloalkil-csoporttal helyettesített a benzil-csoport, és ahol adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxi- szubsztituensek alkil fele.

P-0044

PCT/US98/26293
5. Az 1. igénypont szerinti purinszármazék, amelyben R³ jelentése 3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil, amelyben adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített a ciklopentiloxi ciklopentil-csoportja és adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített a metoxi metil-csoportja.
6. 6-amino-3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-8-izopropil3H-purin;

3- (3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-6-etilamino-8-(1-hidroxil-metil-etil) -3H-purin;

6-amino-3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-benzil)-8-(1-hidroxi-lmetil-etil) -3H-purin;

6-etilamino-3(3-((IRS,3RS)-3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil) -8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin;

6-amino-3(3-((IRS,3RS)-3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil) -8-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3H-purin;

6-etilamino-3(3-((IRS,3RS)-3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil) -8-izopropil-3H-purin;

6-amino-3(3-((IRS,3RS)-3-hidroxiciklopentiloxi)-4-metoxibenzil) -8-izopropil-3H-purin;

és a gyógyászatilag elfogadható sóik.
7. Eljárás asztma, allergia, gyulladás, depresszió, Alzheimer betegség, érrendszeri demencia, többszöri infarktusos demencia, humán immundeficiencia vírus (HÍV) okozta betegség és a gyulladást okozó citokinek abnormálisán magas fiziológiás szintjével összefüggő betegségek valamelyikében szenvedő betegek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott módszer magába foglalja az 1. igénypont szerinti vegyület beadását.
8. Az (I) általános képletű vegyület

FMMM4

RCT/US98/26293 _NR6a_R6b

Ν

Ν

- a

R³

R^S képletben jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxil- vagy benzil-csoporttal helyettesített az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkií- vagy cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy vagy két helyen halogénnel, alkoxi, cikloalkoxi- vagy policikloalkil-csoporttal helyettesített a benzil-csoport, és ahol adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi-, vagy cikloalkoxi-szubsztituensek alkil része;

jelentése hidrogén-atom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil— vagy 3-10 szénatomos ciklo— alkeni1—csoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxil— vagy benzil-csoporttal helyettesített az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy vagy két helyen halogénnel, alkoxi, cikloalkoxi- vagy policikloalkil-csoporttal helyettesített a benzil-csoport, és ahol adott esetben egy helyen

P-0Q44

PGTZUS98 /26293

J 39 hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxi-szubsztituensek alkil része;

R^ba és R^L“ jelentése egymástól függetlenül hidrogén-atom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkilalkil- vagy 310 szénatomos cikloalkenil-csoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenilcsoport; θ azzal a megkötéssel, hogy amikor R jelentése hidrogén3 atom, akkor R jelentése két helyen alkoxi- vagy cikloalkoxi-csoporttal helyettesített benzil-csoport, ahol adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxi-csoport alkil része·; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben R^6a jelentése hidrogén-atom és R^6b jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkil-csoport.
10. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése benzil-, ahol adott esetben egy vagy két helyen halogénnel, alkoxi-, cikloalkoxi- vagy policikloalkilcsoporttal helyettesített a benzil-csoport, és amelyben adott esetben egy helyen hidroxil-csoporttal helyettesített az alkoxi- vagy cikloalkoxi-szubsztituensek alkil része.
11. Eljárás az asztma, allergia, gyulladás, depresszió, Alzheimer betegség, érrendszeri demencia, többszöri infarktusos demencia, humán immundeficiencia vírus (HÍV) okozta betegség és a gyulladást okozó citokinek abnormálisán magas fiziológiás szintjével összefüggő betegségek valamely-

P-004-4

PCT/US98/26293 f **ί **·· ·**· *' j ikeben szenvedő betegek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelési eljárás magába foglalja az 8. igénypont szerinti vegyület beadását.

A bejelentő helyett a meghatalmazott

SOMFAI ÉS TÁRSAI IPARJOGI KFT.

1137 Bp., Pozsonyi út 38.

Dr. Somfai Éva szabadalmi ügyvivő

P-0044

PGT/US98/26293