HUP0100403A2 - Új eljárás ampicillin-prodrog-észterek oldatának tisztítására - Google Patents
Új eljárás ampicillin-prodrog-észterek oldatának tisztítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0100403A2 HUP0100403A2 HU0100403A HUP0100403A HUP0100403A2 HU P0100403 A2 HUP0100403 A2 HU P0100403A2 HU 0100403 A HU0100403 A HU 0100403A HU P0100403 A HUP0100403 A HU P0100403A HU P0100403 A2 HUP0100403 A2 HU P0100403A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- extraction
- organic solvent
- aqueous
- salt
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/18—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya egy új eljárás általános képletű ampicillin-prodrog-észter - ahol R képletűcsoport: és R1 vagy -CH2-O-CO-O(CH3)3 képletű csoport - oldatánaktisztítására. Az eljárás jellemzője, hogy tartalmaz egy olyan lépést,amelyben az ampicillin-prodrog-észternek vagy savaddíciós sójánakszerves oldószeres nyers oldatát bepárolják, és ezt a műveletet aszerves oldószer párologtatási sebességének beállításával úgyszabályozzák, hogy a tisztított prodrog-észter vagy sója folyamatosankristályosodjék ki. A kristályosítást előnyösen megelőzi egy vizesvagy szerves oldószeres extrakció vagy mindkettő, és ezeket előnyösenszintén folyamatosan hajtják végre. Ó
Description
- 70.564/RAZ
Nemzetközi · ···· ·· ·* ··
H-^XtXXútiB. KÖZZÉTÉTEL! PÉLDÁNY L.*: lelefon: 34-24-950. Fax: 34-24-323
Eljárás egy am picii lin-prodrog-észter/Oldatának tisztítására
A találmány tárgya új és módosított eljárás az ampicillin egy prodrog-észterét tartalmazó oldat megtisztítására a gyártásból származó szennyeződésektől. Az új eljárás különösen értékes a szóban forgó ampicillin-prodrog-észter előállítása során felszabaduló savas komponensek semlegesítésére használt bázisos komponensek eltávolítása szempontjából.
A gyakorlatban jelentős ampicillin-prodrog-észterek közé tartozik a bacampicillin és annak sói, például a bacampicillin-hidroklorid. E vegyület előállításában az utolsó lépés általánosan az alábbi reakcióvázlattal írható le:
DMA (N,N-dimetil-anilin)
1.
2.
3.
PCI5 MeOH
H2O
Eszerint a (II) képletű penicillin G észtert alacsony hőmérsékleten foszfor-pentakloriddal, majd egy alkohollal, például metanollal és vízzel reagáltatják, azután a 6-amino-penicillánsav (6-APS) igy kapott 1'-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észterét [ (Illa) képletű vegyület] a (IV) képletű fenil-glicin-klorid-hidrokloriddal reagáltatják az (la) általános képletű vegyület előállításához szükséges körülmények között. Ez azt jelenti, hogy a reakcióban felszabaduló sósav megkötésére N,N-dimetil-anilinnek (DMA) vagy valamilyen más bázisnak kell jelen lennie. Ha ezt a bázist a bacampicillin-hidroklorid izolálása során nem elég hatásosan távolítják el, akkor szennyezni fogja a gyógyszerkészítmény előállítására felhasználandó terméket. Ráadásul bebizonyosodott, hogy a DMA potenciálisan egészségkárosító hatású, tehát ezt a szennyezést a lehető legteljesebb mértékben el kell távolítani .
Vannak ugyan különböző tisztítási módszerek, amelyek önmagukban alkalmazva más tekintetben hatásosnak tűnhetnek, de a gyakorlatban mindeddig nem sikerült a követelményeket kielégítő el
70.564/RAZ járást kidolgozni. Ezek az ismert módszerek azon kívül, hogy nem adnak megfelelő tisztaságú végterméket, bizonyos mértékig inaktiválják is a szóban forgó észtereket.
A tisztítási művelet javításának egyik módszerét ismerteti a 7810122-7 számú svéd szabadalmi leírás, amely szerint bizonyos ampicillin-prodrog-észterekből egy speciális kationcserélő alkalmazásával távolítják el a (dimetil-amino)-piridint.
A találmány ennek az ioncserélő gyantát alkalmazó műveletnek egy egyszerű és nagyon hatásos alternatíváján alapul, és bebizonyosodott, hogy jobb kihozatalt és nagyobb tisztaságú végterméket eredményez, annak ellenére, hogy a találmány szerinti új eljárás tartalmaz egy kristályosítási lépést, amivel szemben a szakma előítéleteket táplált.
A találmány azon a felfedezésen alapul, hogy ipari méretekben nagyon egyszerű és hatásos módon megoldható az ampicillin-prodrog-észter fent említett szerves oldatának folyamatos kristályosítása. Ez valóban váratlan eredmény, hiszen a kristályosítási műveletbe bevitt szerves fázis instabil, tehát azt várnánk, hogy a kristályosítás kezelhetetlen folyamat lesz, vagy rossz minőségű terméket eredményez.
Ezzel szemben azt tapasztaltuk, hogy a nyers szerves oldat bepárolható, és ezáltal a kívánt termék folyamatosan kikristályosodik, ha a szerves oldószer párolgási sebességét ennek a folyamatos kristályosodásnak megfelelően állítjuk be. Ezzel a módszerrel a kívánt végterméket igen jó kihozatallal és nagyon tiszta állapotban kapjuk meg. Ezenkívül a találmány szerinti tisztítási eljárással kapott termék nagyon egyenletes minőségű,
70.564/RAZ könnyen centrifugálható, és a kristályosítási műveletben nem ve szít az aktivitásából.
A találmány tárgya közelebbről eljárás egy
R—NH-CH-CH^ \ /CH3 I I c
CO— / \ vn CH3
COO-Rl (I) általános képletű ampicillin-prodrog-észter vagy savaddíciós só ja — a képletben
R jelentése aCH-CO—
NH2 képletű csoport; és
R1 jelentése —CH—O-CO-OC2H5
CH3
vagy —CH2-O-CO-O(CH3)3 képletű csoport — oldatának megtisztítására a gyártásból eredő szennyeződésektől, különösen annak a bázisnak az eltávolítására, amelyet az (I) ál talános képletű észter R csoportjának kialakítására alkalmazunk például a megfelelő olyan észterből kiindulva, amelyben R jelentése fenil-acetil- (PhCH2CO) csoport, amely tisztítási eljárás tartalmaz egy olyan lépést, amelyben az (I) általános képletű ampicillin-prodrog-észternek vagy egy savaddíciós sójának egy szerves oldószeres nyers oldatát bepároljuk, és ezt a műveletet a szerves oldószer párologtatási sebességének beállításával úgy
70.564/RAZ szabályozzuk, hogy a kívánt tisztított prodrog-észternek vagy sójának kikristályosodása folyamatosan menjen végbe.
Más szóval: az eljárás általánosan alkalmazható bacampicillin, talampicillin és pivampicillin vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, például hidrokloridjaik tisztítására. A találmány egy különösen előnyös megvalósításban az eljárást bacampicillin vagy egy savaddíciós sója, előnyösen hidrokloridja tisztítására alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással tisztítandó ampicillin-prodrog-észtert általában penicillin G-ből vagy egy sójából, előnyösen káliumsójából kiindulva állítjuk elő, amit egy R1-X általános képletű vegyülettel — amelyben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és X jelentése halogénatom — reagálhatunk, így egy penicillin G észtert kapunk, amelyben R1 jelentése a fenti. Ezt az észtert alacsony hőmérsékleten foszfor-pentakloriddal, majd egy alkohollal, például metanollal és vízzel, azután pedig egy R-Y általános képletű reagenssel — amelyben R jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Y jelentése halogénatom — reagálhatjuk olyan körülmények között, hogy a fenil-acetil-csoport az R csoportra cserélődjék. Ebben a reakcióban — amint a leírás bevezető részében említettük — egy szerves bázist, például N,N-dimetil-anilint alkalmazunk, és ez a szerves bázis az egyik fő szennyezőanyag, amit a később gyógyászati célokra felhasználandó ampicillin-prodrog-észterből el kell távolítani. A találmány kedvezőbb megvalósításaival azonban lényegében az egész gyártási eljárásból eredő összes szennyezés eltávolítható, vagy legalábbis jelentősen csökkenthető. A teljes gyár
70.564/RAZ tási eljárás és a belőle származó szennyezőanyagok részletes leírása a szakirodalomban megtalálható, mert az eljárás ismert, és nem képezi a találmány részét.
Mint mondottuk, a találmány elsősorban azon a gondolaton alapul, hogy a kristályosítást folyamatos műveletként hajtjuk végre, és ez sokféle előnyhöz vezet. A folyamatos kristályosítás a szerves oldószer párolgási sebességének megfelelő szabályozásával működtethető. Ezt a szabályozási módot általánosságban nem lehet pontos számokkal definiálni, de a találmány szellemében eljárva az átlagosan művelt szakember az egyes esetekre könnyen meg tudja határozni a megfelelő szabályozási paramétereket. Általában a folyamatos kikristályosodás olyan párologtatási sebességgel érhető el, amely a tisztítandó oldatból óránként folyamatosan bevezetett mennyiség 0,1-0,6-szorosának, előnyösen 0,3-0,5-szörösének, még előnyösebben körülbelül 0,4-szeresének felel meg.
A folyamatos kristályosítást előnyösen vákuumban, vagyis az atmoszferikusnál kisebb nyomáson végezzük, elsősorban azért, mert itt kellőképpen alacsony hőmérsékletet kell alkalmazni, nehogy a kívánt termék elbomoljon vagy bármiféle módon károsodjék.
A folyamatos kristályosításhoz általában olyan hőmérsékletet alkalmazunk, hogy a kívánt termék lebomlását vagy károsodását elkerüljük. Ismert, hogy ezek a jelenségek a folyamatban alkalmazott nyomástól is függnek, de a hőmérséklet előnyösen 25 és 75°C közé, még előnyösebben 25 és 50°C közé esik. A költségek, a tőkebefektetés és a termék minősége szempontjából azonban — különösen ha a műveletet vákuumban hajtjuk végre — előnyös, ha egészen alacsony, 25-35°C-os, a legelőnyösebben 30°C körüli hő
70.564/RAZ mérsékletet alkalmazunk.
Mint mondottuk, a folyamatos kristályosítás fő célja az említett bázis, például N,N-dimetil-anilin eltávolítása vagy mennyiségének jelentős csökkentése, de minthogy a kiindulási nyers észter oldatának előállításához sokféle reagenst alkalmazunk, a jó minőségű ampicillin-prodrog-észter előállításához sok egyéb szennyezést is el kell távolítani. Továbbá ahhoz, hogy a kristályosításban vagy a később részletesen ismertetett teljes folyamatban kiváló eredményeket érjünk el, olyan további műveleteket is el kell végezni, mint például az N, N-dimetil-anilin vagy más bázisok nagy részének eltávolítása a kristályosítás előtt.
A találmány egyik előnyös megvalósításában ez egy, a folyamatos kristályosítást megelőző műveletet jelent, amelyben az egyéb, nevezetesen poláris szennyezéseket egy vizes fázissal végzett extrakcióval távolítjuk el a tisztítandó oldatból.
Ebből a szempontból igen előnyös az a megvalósítás, amelyben a vizes extrakciót folyamatosan hajtjuk végre. Azt találtuk, hogy az ilyen folyamatos extrahálással sokkal alacsonyabb szintre lehet leszorítani a poláris szennyezések mennyiségét, mint a szakaszosan végzett extrakcióval. Ezen kívül a szakaszos extrakcióval csak egy adagot lehet feldolgozni, mert a fázisok csak egyszer választhatók el, másodszor vagy harmadszor már nem.
A folyamatos extrakció a találmány szerinti eljárásban rendkívül hatásos lesz, ha egy ellenáramú oszlopban, még előnyösebben szűrőbetétes oszlopban hajtjuk végre.
A tisztítandó szerves oldat és a vizes extraháló fázis térfogatáramának aránya előnyösen 2:1 - 1:2, még előnyösebben körül
70.564/RAZ belül 1:1.
Ebben a megvalósításban nagyon hatásos lesz az extrakció, ha a megfelelő sűrűség-különbség és a fázisok kellőképpen gyors szétválásának biztosítására valamilyen szervetlen sót tartalmazó vizet alkalmazunk. Erre a célra sokféle fémsó használható, de előnyösen alkálifémsót, még előnyösebben valamilyen alkálifém-halogenidet, a legelőnyösebben egy kloridot, például nátrium-kloridot alkalmazunk.
Hatásos extrakció érhető el olyan vizes közeggel, amely 5-30 tömeg%, előnyösen 5-20 tömeg%, még előnyösebben 8-18 tömeg% sót tartalmaz.
A vizes extrakcióban a pH-t előnyösen 2 és 5 közötti, még előnyösebben 3 és 4 közötti, a legelőnyösebben 3,4 és 3,7 közötti értékre állítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös megvalósításában a folyamatos kristályosítást egy olyan lépés előzi meg, amelyben a szerves szennyezéseket például egy szerves oldószeres extrakcióval távolítjuk el. A szerves extrakciós lépésben szerves oldószerként bármilyen, a szerves szennyezések eltávolítására alkalmas oldószert használhatunk, de előnyösen butil-acetátot, metil-izobutil-ketont vagy etil-acetátot, különösen előnyösen butil-acetátot alkalmazunk.
A fentiekből következik, hogy a találmány szerinti eljárás legérdekesebb megvalósítása az, amelyben mind a vizes, mind pedig a szerves oldószeres extrakciót alkalmazzuk a kristályosítási lépés előtt, és az említett lépések mindegyikét folyamatosan hajtjuk végre. Ez esetben előnyös, ha a vizes extrakció megelőzi
70.564/RAZ
a szerves oldószeres extrakciót.
A teljes eljárás egyes lépéseit előnyösen úgy rendezzük el, hogy a szerves oldószeres extrakcióból kilépő vizes fázison, amelyben a kivánt termék feldúsult, kisózásos extrakciót hajtunk végre, amelynek során a kivánt, kikristályositandó termék a vizes fázisból egy új szerves fázisba megy át. A kristályosítási lépésbe azután ezt a kívánt termékben feldúsult új szerves fázist vezetjük be.
A szerves fázist a megfelelő módon kell kialakítani, hogy a következő kristályosítási lépésben a lehető legjobb eredményeket kapjuk. Ily módon a folyamatos kristályosítási lépésben kikristályosítandó vegyületet tartalmazó szerves oldat túltelítődik, és a kristályosodás már nagyon korai szakaszban megindul. A találmány szerinti új eljárásban a „kisózásos extrakciónál nem lépnek fel fáziselválasztási problémák, sem pedig olyan jelentős veszteségek a kívánt végtermékből a vizes fázisban, mint az ismert eljárásoknál. Ráadásul a „kisózásos extrakció megkönnyíti és sokkal hatékonyabbá teszi az utána következő kristályosítást.
A kisózásos extrakciót előnyösen szintén folyamatosan végezzük. A „kisózásos extrakció kifejezés abból ered, hogy ezt a műveletet előnyösen valamilyen só, például egy szervetlen só jelenlétében hajtjuk végre, amelynek hatására a kívánt prodrog-észter sója a vizes fázisból az új szerves fázisba megy át. A só megváltoztatja a két fázis közötti megoszlási hányadost; bármely más, nem só típusú „fázis-transzfer-reagens alkalmazása, amely ezt a fázisok közötti átvitelt javítja, szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Előnyösen azonban erre a célra egy
70.564/RAZ szervetlen sav fémsóját alkalmazzuk, még előnyösebben vizes oldat alakjában. Sokféle fémsó alkalmazható, de előnyösen alkálifém-, például nátriumsót használunk. Különösen előnyös a halogenidek, például kloridok — így például nátrium-klorid — alkalmazása. Továbbá tapasztalataink szerint előnyös, ha az említett sót telített vizes oldata alakjában alkalmazzuk.
A kisózásos extrakcióhoz a szerves oldószert úgy választjuk, hogy a kívánt termék feloldódjon benne, a következő lépésben pedig kikristályosodjék belőle. Oldószerként előnyösen butil-acetátot, metil-izobutil-ketont, metilén-dikloridot vagy etil-acetátot, különösen előnyösen butil-acetátot alkalmazunk.
Ebből a szempontból a találmány egyik előnyös megvalósítása, mikor a prodrog-észter-oldat, a sóoldat és a szerves oldószer áramlási sebességének aránya 1,0-1,5:1,5-2,0:1, még előnyösebben 1,3:1,6:1.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósításában a vizes extrakció és a szerves oldószeres extrakció közé egy bepárlási lépést iktatunk be, hogy a vizes extrakcióból kilépő és a terméket tartalmazó szerves fázisból elpárologtassuk a szerves oldószert, amelyet azután egy másik szerves oldószerrel helyettesítünk, amit a szerves oldószeres extrakcióban a szerves szennyezések kioldására használunk.
Ez a bepárlási lépés lehetővé teszi az eltávolítandó szerves szennyezések megfelelő ellenőrzését. Ez azt jelenti, hogy a helyettesítő oldószer megválasztásával a szennyezések eltávolításának hatékonysága hozzáigazítható az alkalmazott eljáráshoz. Helyettesítő oldószerként előnyösen a szerves oldószeres extrak
70.564/RAZ ciónál felsorolt oldószereket alkalmazzuk.
A találmány további tárgya egy új eljárás egy (I) általános képletű ampicillin-prodrog-észter vagy savaddíciós sója oldatának a fenti szennyezésektől való megtisztítására, amely abból áll, hogy az észter vagy só nyers oldatát a poláris szennyezések eltávolítására egy vizes fázissal extraháljuk, és ezt folyamatos műveletként hajtjuk végre.
Vagyis függetlenül attól, hogy a többi műveletet végrehajtjuk-e vagy sem, ez a művelet ezen a téren egy új és haladó megoldást jelent, amely nem kézenfekvő, és kiváló eredményeket ad, többek között a fent felsorolt okokból.
A folyamatos extrakciót előnyösen egy ellenáramú oszlopban, még előnyösebben szűrőbetétes oszlopban, előnyösen egy szervetlen sav sóját tartalmazó vizes közeggel hajtjuk végre, amely só részletes leírását a fentiekben megadtuk.
A találmány további előnyös megvalósítását képezik a fentiekben a vizes extrakciós lépésnél leírt módszerek, ezeket tehát itt nem ismételjük meg.
A találmány másik előnyös megvalósításában a vizes extrakciót egy, a fentiekben leírt szerves oldószeres extrakció és/vagy bepárlás és/vagy kisózásos extrakció és/vagy folyamatos kristályosítási művelet követheti, amelyek közül a két utóbbi azonos az előnyös megvalósítási módoknál ismertetett műveletekkel.
A fentiekből szintén kikövetkeztethető módon a találmány szerinti eljárás egyik előnyös alkalmazása arra az esetre vonatkozik, mikor a nyers kiindulási oldatot úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyület R szubsztituensét egy bázis, elő70.564/RAZ
nyösen N,N-dimetil-anilin jelenlétében bevisszük a H2N-CH-CH^S\ /CH3
I I C (in)
CO—/ \
Ln CH3
COO-Rl /
általános képletű 6-APS-észterbe — amely képletben R1 jelentése a fenti. R bevitelére előnyösen egy fenil-glicin-halogenidet, még előnyösebben -kloridot vagy annak hidroklorid-sóját alkalmazzuk .
A találmány egyik fontos alkalmazásában a tisztítandó ampicillin-prodrog-észter bacampicillin vagy egy savaddíciós sója, előnyösen hidrokloridja.
A folyamatos kristályosítási művelet eredményeként kapott tisztítandó készterméken végül elvégezzük a szokásos visszanyerési műveleteket — mint például centrifugálás, szárítás és hasonlók — amelyeket itt nem kell tovább részleteznünk.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a mellékelt rajz és a példák segítségével ismertetjük, ezek a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
A rajzon a találmány szerinti eljárás vázlatos folyamatábrája látható.
A folyamatábrán látható eljárásban az ampicillin-prodrog-észter nyers, tisztítandó A oldatát bevezetjük az 1 első extrakciós műveletbe, amelyet vizes extrakcióként hajtunk végre. Ez közelebbről azt jelenti, hogy a nyers A oldatból a poláris szennyezéseket egy 2 vizes fázissal kioldjuk, majd ezt mint 3 vizes fázist szennyvízként elvezetjük.
70.564/RAZ
Az 1 első extrakciós műveletet elhagyó 4 szerves fázist ezután bevezetjük egy 5 bepárlási lépésbe, amelyből a szerves oldószert a 6 vezetéken keresztül vezetjük el, a maradékot pedig a 8 szerves oldószeres exrakcióhoz továbbítjuk. A 8 szerves oldószeres extrakcióhoz a 9 és 10 vezetéken keresztül egy új szerves oldószert illetve vizet vezetünk be. A szerves szennyezéseket ezután a 11 szerves fázissal szennyvízként elvezetjük, míg az utóbbi extrakcióból származó 12 vizes fázist a 13 kisózásos extrakcióhoz továbbítjuk, ehhez a 14 és 15 vezetéken át szerves oldószert illetve telített, vizes sóoldatot vezetünk be.
A kisózásos extrakcióból származó 16 vizes fázist szennyvízként elvezetjük, az ugyanott kapott 17 szerves fázist pedig a 18 kristályosítási művelethez továbbítjuk. A 18 műveletben egy 19 szerves oldószert kapunk, és megkapjuk a kívánt 20 kikristályosított terméket, amelynek kinyerésére azután bármilyen hagyományos módszert alkalmazhatunk.
A rajzon bemutaott megvalósítás minden lépését a fentiekben leírt folyamatos módszerrel hajtjuk végre.
1. példa
Bacampicillin-hidroklorid [1'-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-6-(D-a-amino-fenil-acetamido)-penicillánát-hidroklorid] előállítása és tisztítása g (0,12 mól) 1'- (etoxi-karbonil-oxi-etil-6-(fenil-acetamido)-penicillánátot 420 ml metilén-dikloridban oldunk, és keverés közben, -45°C-os hőmérsékleten hozzáadunk 36,3 g (0,30 mól) N,N-dimetil-anilint. A hőmérsékletet -45°C-on tartva 6 perces idő
70.564/RAZ közönként 5 egyenlő részletben hozzáadunk 29,7 g (0,142 mól), foszfor-pentakloridot. Az utolsó adag után 45 perccel a reakcióelegyhez 45 perc alatt cseppenként hozzáadunk 49,7 g (1,55 mól) metanolt olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -24°C fölé. Ezután 30 percig keverjük, 15 perc alatt hozzáadunk 26,8 g (1,49 mól) vizet, a hőmérsékletet -45°C-ra állítjuk be, és 64,7 g (0, 535 mol) N,N-dimetil-anilint, majd 25,6 g (0,124 mól) D-a-fenil-glicin-klorid-hidrokloridot adunk hozzá.
A reakcióelegyet 70 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 7 g sósavat adunk hozzá, és az így kapott oldatot ellenáramú extrakciós oszlopon, vizes fázisként hígított nátrium-klorid-oldatot alkalmazva extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist bepároljuk, a maradék pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 3-ra állítjuk, majd 255 ml butil-acetát és 580 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml butil-acetáttal· mossuk, és az egyesített szerves fázisokat 120 ml vízzel extraháljuk.
Az egyesített vizes fázisokat folyamatosan 760 ml telített nátrium-klorid-oldattal és 480 ml butil-acetáttal keverjük, és folyamatosan elválasztjuk. A sómentesítési művelet során a szerves fázist vákuumban, 40-45°C-os fürdőn folyamatosan bepároljuk, ennek hatására megkezdődik a termék kikristályosodása. A terméket körülbelül 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük, és 190 ml butil-acetáttal és 190 ml etil-acetáttal mossuk. A nedves anyagot 50-60°C~os hőmérsékleten szárítjuk, így 47 g fehéres-sárgás kristályos anyagot kapunk (kihozatal· a penicillin G-re számítva: 78 %). Az N,N-dimetil-anilin szennyezőanyag mennyisége gázkromatográfiásán mérve < 10 ppm.
70.564/RAZ
2. példa (összehasonlító példa)
Bacampicillin-hidroklorid [1'-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-6-(D-α-amino-fenil-acetamido)-penicillánát-hidroklorid] előállítása és tisztítása g (0,12 mól) 1'- (etoxi-karbonil-oxi)-etil-6-(fenil-acetamido)-penicillánátot 440 ml metilén-dikloridban oldunk, és keverés közben, -35°C-os hőmérsékleten hozzáadunk 31 g (0,256 mol) N,N-dimetil-anilint. A hőmérsékletet -35°C-on tartva 6 perces időközökben 5 egyenlő részletben hozzáadunk 27,6 g (0,132 mól) foszfor-pentakloridot. Az utolsó adag után 6 perccel a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 24 g (0,75 mól) metanolt olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -20°C fölé. Ezután 10 perc alatt hozzáadunk 21,6 g (1,2 mól) vizet, a hőmérsékletet -35°C-ra állítjuk be, és 62,2 g (0,514 mol) N, N-dimetil-anilint, majd 27,2 g (0,132 mól) D-a-fenil-glicin-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ezalatt a hőmérséklete 23°C-ra emelkedik. Ezután 360 ml vízben 8,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatba öntjük .
Néhány perces keverés után a vizes fázist elválasztjuk, és 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat öszszeöntjük, a kioldott anyagokat eltávolítjuk az oldószerből, a maradékot 240 ml butil-acetát és 600 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml butil-acetáttal mossuk, és az egyesített szerves fázisokat 60 ml vízzel extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat 130 g nátrium-kloriddal és 320 ml butil-acetáttal néhány percig keverjük. A vizes fázist
70.564/RAZ elválasztás után újabb 160 ml butil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 4 g diatómaföld alkalmazásával szárítjuk, majd az oldószer körülbelül 1/3 részét vákuumban, 40-45°C-os fürdőn eltávolítjuk, ekkor megkezdődik a termék kikristályosodása. A keveréket 10-05 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a terméket leszűrjük, kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, és vákuumban 50°C-on szárítjuk. 36 g fehéres-sárgás kristályos anyagot kapunk (kihozatal penicillin G-re számítva: 53,7 %) . Az N,N-dimetil-anilin szennyezőanyag mennyisége gázkromatográfiásán mérve 1100 ppm.
A fenti összehasonlító példa a bevezető részben említett 7810122-7 számú svéd szabadalmi leírásban szereplő szakaszos eljárást reprezentálja. Bár ebben a svéd szabadalmi leírásban a termék további tisztítására egy ioncserélő gyantát alkalmaznak, az összehasonlításból már itt is világosan megmutatkoznak a találmány szerinti eljárás előnyei.
A svéd szabadalmi leírásban ismertetett ioncserélő eljárások közül egyik sem ad olyan tisztaságú terméket, mint a jelen találmány. Ezen kívül az új eljárás egy nem kézenfekvő és technológiai szempontból az ioncserélő eljárásnál sokkal előnyösebb megoldást jelent, ráadásul igen homogén és jó minőségű terméket eredményez.
70.564/RAZ
Claims (29)
1. Eljárás egy
Szabadalmi igénypontok
R—NH-CH-CH^S\ /CH3 C^Áh3
COO-Rl (I) általános képletű ampicillin-prodrog-észter vagy savaddíciós sója — a képletben
R jelentése
képletű csoport;
és
R1 jelentése —CH—O-CO—OC2H5
CH3
vagy —CH2—O-CO—O(CH3)3 képletű csoport — oldatának megtisztítására a gyártásból eredő szennyeződésektől, különösen annak a bázisnak az eltávolítására, amelyet az (I) ál talános képletű észter R csoportjának bevitelére használunk például a megfelelő olyan észterből kiindulva, amelyben R jelentése fenil-acetil-csoport, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy olyan lépést, amelyben az (I) általános képletű ampicillin-prodrog-észternek vagy savaddíciós sójának szerves oldószeres nyers oldatát bepároljuk, és ezt a műveletet a szerves oldószer párologtatás! sebességének beállításával úgy szabályozzuk, hogy a kí
70.564/RAZ vánt tisztított prodrog-észternek vagy sójának kikristályosodása folyamatosan menjen végbe.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyamatos kristályosítást olyan párologtatási sebességgel végezzük, amely az oldatból óránként bevezetett mennyiség 0,1-0,6-szorosának, előnyösen 0,3-0,5-szörösének, még előnyösebben körülbelül 0,4-szeresének felel meg.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyamatos kristályosítást az atmoszferikusnál kisebb nyomáson végezzük.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyamatos kristályosítást 25 és 75°C közötti, előnyösen 25 és 50°C közötti, még előnyösebben 25 és 35°C közötti, a legelőnyösebben 30°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyamatos kristályosítást megelőzi egy olyan művelet, amelyben az (I) általános képletű észternek vagy savaddíciós sójának tisztítandó oldatából a poláris szennyezéseket valamilyen vizes fázissal végzett extrakcióval eltávolítjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes extrakciót folyamatosan hajtjuk végre.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyamatos extrakciós lépést egy ellenáramú, előnyösen szűrőbetétes oszlopban hajtjuk végre.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztítandó szerves oldat és az extrakcióhoz alkalmazott vizes
70.564/RAZ fázis térfogatáramának aránya 2:1 és 1:2 közé esik, előnyösen körülbelül 1:1.
9. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extrakció vizes fázisú közegeként egy szervetlen sót, előnyösen alkálifémsót, még előnyösebben valamilyen kloridot, például nátrium-kloridot tartalmazó vizet alkalmazunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közeg a sóból 5-30 tömeg%-ot, előnyösen 5-20 tömeg%-ot, még előnyösebben 8-18 tömeg%-ot tartalmaz.
11. Az 5-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes extrakcióhoz a pH-t 2 és 5 közé, előnyösen 3 és 4 közé, még előnyösebben 3,4 és 3,7 közé állítjuk.
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyamatos kristályosítást megelőzi egy olyan művelet, amelyben az (I) általános képletű észternek vagy savaddíciós sójának tisztítandó oldatából a szerves szennyezéseket egy szerves fázissal végzett extrakcióval eltávolítjuk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves extrakciót folyamatosan hajtjuk végre.
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves extrakcióhoz szerves oldószerként butil-acetátot, metil-izobutil-ketont, etil-acetátot vagy ezek keverékeit, előnyösen butil-acetátot alkalmazunk.
15. Az 5-11. és 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes extrakció megelőzi a szerves oldószeres extrakciót.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
70.564/RAZ hogy a vizes extrakció és a szerves oldószeres extrakció közé egy bepárlási lépést iktatunk be, hogy a vizes extrakcióból kilépő és a terméket tartalmazó szerves fázisból elpárologtassuk a szerves oldószert, amelyet azután egy másik szerves oldószerrel helyettesítünk, amit a szerves oldószeres extrakcióban a szerves szennyezések kioldására használunk.
17. A 12-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószeres extrakcióból kilépő vizes fázison kisózásos extrakciót hajtunk végre, amelynek során a kikristályosítandó prodrog-észter a vizes fázisból egy új szerves fázisba megy át, amelyből folyamatos kristályosítással kikristályosítjuk, és ezt a kisózásos extrakciót folyamatos műveletként hajtjuk végre.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kisózásos extrakciót egy szervetlen só, előnyösen alkálifémsó, még előnyösebben valamilyen klorid, például nátrium-klorid — előnyösen telített — vizes oldatának alkalmazásával hajtjuk végre.
19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kisózásos extrakcióban szerves oldószerként butil-acetátot, metil-izobutil-ketont, metilén-dikloridot, etil-acetátot vagy ezek elegyeit, előnyösen butil-acetátot alkalmazunk .
20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a prodrog-észter-oldat, a sóoldat és a szerves oldószer áramlási sebességének aránya 1,0-1,5:1,5-2,0:1, előnyösen 1,3:1,6:1.
70.564/RAZ
21.
Eljárás egy
R—NH-CH-CkA zCH3 I I c
CO \cH3
COO-Rl (i) általános képletű ampicillin-prodrog-észter vagy savaddiciós só ja — a képletben
R jelentése aCH-CO—
NH2 képletű csoport; és
R1 jelentése —CH—O—CO—OC2H5
CH3
vagy —CH2-O-CO-O(CH3)3 képletű csoport — oldatának megtisztítására a gyártásból eredő szennyeződésektől, különösen annak a bázisnak az eltávolítására, amelyet az (I) ál talános képletű észter R csoportjának bevitelére alkalmazunk például a megfelelő olyan észterből kiindulva, amelyben R jelentése fenil-acetil-csoport, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy olyan lépést, amelyben az (I) általános képletű ampicillin-prodrog-észternek vagy savaddiciós sójának szerves oldószeres nyers oldatát a benne jelenlévő poláris szennyezések eltávolítására valamilyen vizes fázissal extraháljuk, és ezt az extrakciót folyamatosan, egy ellenáramú oszlopban, előnyösen szűrőbetétes oszlopban, olyan vizes közeggel hajtjuk végre, amely egy szer
70 .564/RAZ vetlen sót, előnyösen alkálifémsót, még előnyösebben valamilyen kloridot, például nátrium-kloridot tartalmaz.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztítandó szerves oldat és a vizes extraháló fázis térfogatáramának aránya 2:1 és 1:2 közé esik, előnyösen körülbelül 1:1.
23. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes közeg a sóból 5-30 tömeg%—ot, előnyösen 5—20 tömeg%-ot, még előnyösebben 8-18 tömeg%-ot tartalmaz.
24. A 21-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes extrakcióhoz a pH-t 2 és 5 közé, előnyösen 3 és 4 közé, még előnyösebben 3,4 és 3,7 közé állítjuk.
25. A 21-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy utána egy szerves oldószeres fázissal a 12-14. igénypontok bármelyike szerinti extrakciót hajtunk végre a szerves szennyezések eltávolítására.
26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes extrakció és a szerves oldószeres extrakció közé egy 16. igénypont szerinti bepárlási lépést iktatunk be.
27. A 25. vagy 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószeres extrakció után a 17-20. igénypontok bármelyike szerinti kisózásos extrakciót hajtunk végre.
28. A 21-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy utána az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti folyamatos kristályosítást hajtunk végre.
29. A fenti igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű észter vagy
70.564/RAZ
savaddíciós sója nyers oldatának tisztítására alkalmazzuk, amelynek előállítására egy
H2N-CH-CH^S\ /CH3
I I C (III) \h3
COO-Rl általános képletű 6-APS-észterbe — a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott — egy bázis, előnyösen N,N-dimetil·-anilin jelenlétében, reagensként fenil-glicin-klorid vagy hidroklorid sója alkalmazásával egy R szubsztituenst vittünk be.
30. A fenti igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztítandó (I) általános képletű ampicillin-prodrog-észter bacampicillin vagy savaddíciós sója, előnyösen hidrokloridj a.
A meghatalmazott:
Ráthonyi Zoltán
A K. NMiMlköa írod* Ugj* Ϊ - 062 Budapest. Andrtssy út 113.
70.564/RAZ
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704868A SE9704868D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | New process |
| SE9800255A SE9800255D0 (sv) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | New process |
| PCT/SE1998/002347 WO1999032493A1 (en) | 1997-12-22 | 1998-12-16 | Process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100403A2 true HUP0100403A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0100403A3 HUP0100403A3 (en) | 2001-12-28 |
Family
ID=26663170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100403A HUP0100403A3 (en) | 1997-12-22 | 1998-12-16 | Novel process for purifying a solution of ampicillin pro-drug esters |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6414141B1 (hu) |
| EP (1) | EP1049702B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001526291A (hu) |
| KR (1) | KR20010024788A (hu) |
| CN (1) | CN1284959A (hu) |
| AR (1) | AR014939A1 (hu) |
| AU (1) | AU741292B2 (hu) |
| BR (1) | BR9814388A (hu) |
| CA (1) | CA2315082A1 (hu) |
| DZ (1) | DZ2687A1 (hu) |
| EE (1) | EE200000389A (hu) |
| EG (1) | EG21726A (hu) |
| HU (1) | HUP0100403A3 (hu) |
| IL (1) | IL136879A0 (hu) |
| IS (1) | IS5530A (hu) |
| MA (1) | MA26578A1 (hu) |
| NO (1) | NO20002988D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ505166A (hu) |
| TN (1) | TNSN98228A1 (hu) |
| TR (1) | TR200001858T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999032493A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7463626B2 (en) * | 2000-11-21 | 2008-12-09 | Roy Subhash C | Phase and frequency drift and jitter compensation in a distributed telecommunications switch |
| US20040215003A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-10-28 | Dobbins Thomas A. | Method for purifying and separating soy isoflavones |
| CN102284192B (zh) * | 2011-06-16 | 2013-06-12 | 北京科技大学 | 并、逆流耦合式连续反萃青霉素设备及工艺 |
| CN111039984B (zh) | 2018-10-15 | 2022-06-07 | 上海盟科药业股份有限公司 | 康泰唑胺酯的药物晶体及其制备方法和应用 |
| KR20230056433A (ko) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | 현대자동차주식회사 | 전자기판용 보호코팅 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3905959A (en) * | 1973-05-07 | 1975-09-16 | Pfizer | Process for the manufacture of crystalline anhydrous ampicillin |
| NZ189945A (en) | 1978-04-01 | 1981-04-24 | Beecham Group Ltd | Ampicillin phthalidyl ester naphthalene 2-sulphonate also pharmaceutical compositions |
| IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
-
1998
- 1998-12-09 AR ARP980106240A patent/AR014939A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 MA MA25386A patent/MA26578A1/fr unknown
- 1998-12-15 TN TNTNSN98228A patent/TNSN98228A1/fr unknown
- 1998-12-16 CA CA002315082A patent/CA2315082A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-16 HU HU0100403A patent/HUP0100403A3/hu unknown
- 1998-12-16 WO PCT/SE1998/002347 patent/WO1999032493A1/en not_active Ceased
- 1998-12-16 JP JP2000525430A patent/JP2001526291A/ja active Pending
- 1998-12-16 DZ DZ980297A patent/DZ2687A1/xx active
- 1998-12-16 EE EEP200000389A patent/EE200000389A/xx unknown
- 1998-12-16 BR BR9814388-3A patent/BR9814388A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 NZ NZ505166A patent/NZ505166A/en unknown
- 1998-12-16 TR TR2000/01858T patent/TR200001858T2/xx unknown
- 1998-12-16 EP EP98964613A patent/EP1049702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 KR KR1020007006878A patent/KR20010024788A/ko not_active Withdrawn
- 1998-12-16 AU AU19903/99A patent/AU741292B2/en not_active Ceased
- 1998-12-16 CN CN98813613A patent/CN1284959A/zh active Pending
- 1998-12-16 IL IL13687998A patent/IL136879A0/xx unknown
- 1998-12-17 US US09/230,476 patent/US6414141B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 EG EG158098A patent/EG21726A/xx active
-
2000
- 2000-06-09 NO NO20002988A patent/NO20002988D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-13 IS IS5530A patent/IS5530A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001526291A (ja) | 2001-12-18 |
| KR20010024788A (ko) | 2001-03-26 |
| HUP0100403A3 (en) | 2001-12-28 |
| NO20002988L (no) | 2000-06-09 |
| DZ2687A1 (fr) | 2003-03-29 |
| EE200000389A (et) | 2001-12-17 |
| AU1990399A (en) | 1999-07-12 |
| EG21726A (en) | 2002-02-27 |
| TR200001858T2 (tr) | 2000-10-23 |
| MA26578A1 (fr) | 2004-12-20 |
| AU741292B2 (en) | 2001-11-29 |
| EP1049702A1 (en) | 2000-11-08 |
| BR9814388A (pt) | 2000-10-10 |
| NO20002988D0 (no) | 2000-06-09 |
| US6414141B1 (en) | 2002-07-02 |
| NZ505166A (en) | 2002-02-01 |
| WO1999032493A1 (en) | 1999-07-01 |
| AR014939A1 (es) | 2001-04-11 |
| CN1284959A (zh) | 2001-02-21 |
| IS5530A (is) | 2000-06-13 |
| TNSN98228A1 (fr) | 2005-03-15 |
| EP1049702B1 (en) | 2003-03-19 |
| CA2315082A1 (en) | 1999-07-01 |
| IL136879A0 (en) | 2001-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010005907A (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| NO302122B1 (no) | Rene diastereomere av 3-cefem-4-karboksylsyre-1-(isopropoksykarbonyloksy)etylester, farmasöytiske preparater inneholdende de rene diastereomerene samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter | |
| HUP0100403A2 (hu) | Új eljárás ampicillin-prodrog-észterek oldatának tisztítására | |
| JP2004155793A (ja) | 精製方法 | |
| RU2434869C2 (ru) | Способ получения абакавира | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| US20060149055A1 (en) | Process for the manufacture of cefpodoxime proxetil | |
| EP1768980B1 (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
| EP1590353B1 (en) | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| SK280291B6 (sk) | Kryštalické adičné soli obidvoch diastereomérov 1- | |
| JP2507505B2 (ja) | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
| KR101396686B1 (ko) | 아바카비어 조제 방법 | |
| EP1458727B1 (en) | Process for the stabilization of an acidic aqueous phase comprising cephradine | |
| MXPA00006130A (en) | Process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester | |
| JP4025838B2 (ja) | ラクトン化合物の製造方法 | |
| HUP0004932A2 (hu) | Eljárás egy édesítőszer elkülönítésére vagy tisztítására | |
| HK1035193A (en) | Process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester | |
| WO2005002523A2 (en) | Process for preparing highly pure and free-flowing solid of 7-ethyltryptophol | |
| KR19980076017A (ko) | 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조방법 | |
| JPH0356482A (ja) | 光学活性な２―フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| HU184748B (en) | Process for preparing phenyl-glycyl-chloride-hydrochloride | |
| JPH09227569A (ja) | ５−（５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−１−イル）ペンタン酸の回収方法 |