[go: up one dir, main page]

HUP0003807A2 - Eljárás királis vegyületek, propilaminszármazékok előállítására - Google Patents

Eljárás királis vegyületek, propilaminszármazékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0003807A2
HUP0003807A2 HU0003807A HUP0003807A HUP0003807A2 HU P0003807 A2 HUP0003807 A2 HU P0003807A2 HU 0003807 A HU0003807 A HU 0003807A HU P0003807 A HUP0003807 A HU P0003807A HU P0003807 A2 HUP0003807 A2 HU P0003807A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
phenyl
propylamine
mandelic acid
hydroxy
Prior art date
Application number
HU0003807A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Michael Ratz
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HUP0003807A2 publication Critical patent/HUP0003807A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát olyan eljárás képezi, melynek során az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sójátállítják elő, oly módon, hogy az N-metil-3(R,S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-t S-(+)-mandulasavval reagáltatják. Ismertetik továbbáaz N-metil-3R-(2-metil-tio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) és az N-metil-3R-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) előállítására szolgálóeljárásokat is, amelyek szintén a jelen találmány tárgyát képezik. Ó

Description

KÖZZÉTÉTEL’ PÉLDÁNY
s.b.c;. & k.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Sudapesi, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950. Fax: 34-24-323
69.961/SZE
ELJÁRÁS KIRÁLIS VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A jelen találmány a szintetikus szerves kémia tárgykörébe tartozik. Közelebbről, a találmány tárgyát egy olyan eljárás képezi, melynek segítségével valamely elegyből izolálhatjuk az enantiomereket, és így az egyes enantiomerek értékes királis gyógyszerészeti vegyületek szintéziséhez használhatók fel. Az (I) általános képlet N-metil-3R-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-t ábrázol, ha az Rr jelentése metil-csoport, és N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-t, ha az Rr metiltio-csoportot jelöl. Mind az N-metil-3R-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin), mind az N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) a norepinefrin felvétel hatékony és szelektív inhibitora.
Az N-metil-3R-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) előállítását az U.S. 4,018,895, az U.S. 4,194,009, az U.S. 4,314,081 és az U.S. 4,777,291 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik, amelyek teljes egészében a jelen kitanítás részét képezik. Az N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) szintézisét például az U.S. 5,281,624 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, mely ebben a leírásban hivatkozásként szerepel. Ezen vegyületek ismert előállítása során egy olyan keveréket kapnak, amely a kívánt vegyületnek mind az R-, mind az Senantiomerjét tartalmazza, majd a kívánt R-enantiomert ismert módszerek segítségével választják el az elegytől. Kívánatos egy olyan eljárás kidolgozása, amely az egyes enantiomerek közvetlen előállítását teszi lehetővé.
A jelen találmány tárgyát egy olyan eljárás képezi, amelynek során az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sóját állítjuk elő, oly módon, hogy az N-metil-3(R,S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-t S-(+)-mandulasavval reagáltatjuk.
A jelen találmány tárgyát ezenkívül egy olyan eljárás is képezi, amelynek során az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) R-(-)-mandulasavval alkotott sóját állítjuk elő, oly módon, hogy az N-metil-3(R,S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-t R-(-)-mandulasavval reagáltatjuk.
A jelen találmány tárgyát képezi még a (II) képlettel leírható vegyület is, mely az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sója.
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi még a (III) képlettel leírható vegyület is, mely az N-metil-3 S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) R-(-)-mandulasavval alkotott sója.
A jelen találmány tárgyát képezi még az N-metil-3R-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) előállítására szolgáló eljárás is, melynek az az újdonsága, hogy az előállítás során az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sóját használjuk.
A jelen találmány tárgyát képezi még az N-metil-3R-(4-trifluormetil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) előállítására szolgáló eljárás is, melynek az az újdonsága, hogy az előállítás során az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sóját használjuk.
A jelen találmány tárgyát képezi még az N-metil-3S-(4-trifluormetil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) előállítására szolgáló eljárás is, melynek az az újdonsága, hogy az előállítás során az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) R-(-)-mandulasavval alkotott sóját használjuk.
A jelen találmány tárgyát képezi még az N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) előállítására szolgáló eljárás is, melynek az az újdonsága, hogy az előállítás során az Nmetil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sóját használjuk.
Az N-metil-3(R,S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) a (IV) képletű vegyületet jelenti.
Az (S)-(+)-mandulasav az (V) képletű vegyületet jelenti.
Az R-(-)-mandulasav a (VI) képletű vegyületet jelenti.
Az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (S)-(+)-mandulasavval alkotott sója a (II) képletű vegyületet jelenti.
Az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (R)-(-)-mandulasavval alkotott sója a (III) képletű vegyületet jelenti.
Hacsak mást nem említünk, minden ebben a leírásban szereplő reakciót előnyösen inert atmoszférában végzünk. Az előnyös inert atmoszféra nitrogén-atmoszférát jelent.
Az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (S)-(+)-mandulasavval alkotott sójának előállítása során az N-metil-3(R,S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-ból indulunk ki, melyet a továbbiakban PMAP-nek nevezünk. A PMAP előállítását többek között a 90104018.8 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.
A PMAP-t az (S)-(+)-mandulasavval reagáltatjuk, hogy megkapjuk az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (S)-(+)-mandulasavval alkotott sóját. Az (S)-(+)-mandulasav kereskedelmi forgalomban kapható. A sóképzési reakciót oldó szerben végezzük. Az oldószer inert szerves oldószer lehet, amely többek között, de nem kizárólag az alábbiak közül kerülhet ki: toluol, benzol, xilol, etil-acetát, aceton, metil-terc-butil-éter, etanol és ezek keverékei. Az etil-acetát az előnyös oldószer. A reakcióhőmérséklet körülbelül 25-78°C. Az előnyös reakcióhőmérséklet körülbelül 50-55°C. A reakcióidő körülbelül 5-60 perc. Abban az esetben, ha a reakcióhőmérséklet körülbelül 50-55°C, akkor a reakcióidő előnyösen körülbelül 5 perc. Miután a reakcióelegy 5 percig volt körülbelül 50-55°C-on, az elegyet körülbelül 24 óra alatt aktívan körülbelül 25°C-ra hűtjük le, majd az elegyet körülbelül másfél órán keresztül ezen a hőmérsékleten hagyjuk. Ezt követően az N-metil-3R-hidroxi3-fenil-(propil-amin) (S)-(+)-mandulasavval alkotott szilárd sója szobahőmérsékleten elválasztható a reakcióelegytől, a szakemberek számára ismert standard módszerek alkalmazásával, például úgy, hogy a reakcióelegyet leszűrjük, majd összegyűjtjük a szilárd anyagot.
Az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (R)-(-)-mandulasavval alkotott sóját a fent leírt eljárás alapján kaphatjuk meg, azzal a különbséggel, hogy (R)-(-)-mandulasavat használunk az (S)-(+)-mandulasav helyett, amelyet az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (S)-(+)-mandulasavval alkotott sójának előállítására használtunk.
Habár a folyamat a PMAP és a megfelelő mandulasav gyakorlatilag bármilyen mólaránya mellett hatékonyan játszódik le, mégis az az előnyös, ha egy mól PMAP-re körülbelül 0,2-2 mól mandulasav jut. Míg például a PMAP és a megfelelő mandulasav körülbelül 1:1 aránya mellett jó eredményt érünk el, addig ha a mandulasavból körülbelül 0,45-0,50 moláris ekvivalenst veszünk, akkor a fentihez hasonló kitermelés mel5 lett magasabb az enantiomer-többlet, vagyis a termék az enantiomerek szempontjából nézve sokkal tisztább.
Az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (S)-(+)-mandulasavval alkotott sóját néhány értékes gyógyszerészeti termék előállítása során használhatjuk; ilyen termék például az N-metil-3R-(4-trifluormetil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) (R-fluoxetin), az N-metil-3S-(4-trifluormetil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) (S-fluoxetin), az N-metil-3R-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin) (tomoxetin) és az N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin). Ezzel kapcsolatban lásd például az U.S. 5,104,899, az U.S. 5,356,934 az U.S. 5,281,624, az U.S. 5,441,985 és az U.S. 5,658,590 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, továbbá az 52,492 számú európai közzétételi irat.
Ennek megfelelően az N-metil-3R-(szubsztituált fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-ok előállítására szolgáló eljárás is a találmány tárgyát képezi, mely eljárás az alábbi lépesekből áll:
1) az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (S)-(+)-mandulasavval alkotott sóját egy alkalmas bázissal reagáltatva megkapjuk az (a) általános képletű alkoxidot;
2) az (a) általános képletű alkoxidot egy (b) általános képletű halogénezett benzolszármazékkal reagáltatjuk, ahol az X jelentése fluor- vagy klóratom, és az Ra jelentése 2-metil-, 4-trifluormetil- vagy 2-metiltiocsoport; így a (c) általános képletű vegyülethez jutunk.
Az S-fluoxetin a fentiekhez hasonló módon állítható elő, az eljárás ez esetben a következő lépesekből áll:
1) az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (R)-(-)-mandulasavval alkotott sóját egy alkalmas bázissal reagáltatva megkapjuk az (a’) általános képletű alkoxidot;
2) az (a’) általános képletű alkoxidot egy (b’) általános képletű 4-trifluormetil-fenil-halogeniddel reagáltatjuk, ahol az X jelentése fluor- vagy klóratom; így a (c’) általános képletű vegyülethez jutunk.
Az alábbi példák csupán illusztratív célokat szolgálnak, és semmilyen módon sem korlátozzák a jelen találmány tárgyát.
Példák
A példákban szereplő kifejezések és rövidítések a szokásos jelentéssel bírnak, hacsak nem említünk mást. A „°C” például Celsius-fokot, az „N” normált vagy normalitást, a „mmol” millimólt, a „g” grammot, a „d” denzitást, a „min” percet, az „ml” millilitert, az „M” mólost vagy molaritást, a „TLC” vékonyréteg-kromatográfiát, a „HPLC” magasnyomású folyadékkromatográfiát, az 'H-NMR proton mágneses magrezonanciaspektroszkópiát, a 13C-NMR szén-13 mágneses magrezonanciaspektroszkópiát, az „mm” millimétert, az „MTBE” metil-terc-butil-étert, a „cm” centimétert, az „nm” nanométert, a „PMAP” N-metil-3(R,S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-t, és az „rt” retenciós időt jelent.
1. példa
25,0 g (0,152 mól) PMAP (A) oldatához (200 ml dimetilketonban (DMK) és 200 ml MTBE-ben) egy részletben 10,37 g (0,0682 mól) S-(+)-mandulasavat (B) adtunk. Az oldatot 50°Cra melegítettük, majd az oldatot eredeti N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-S-(+)-mandulasav-sóval (C) oltottuk be. Az elegyet 1 órán keresztül kevertettük, ezután egy óra alatt szoba7 hőmérsékletűre hűtöttük le, majd ezen a hőmérsékleten 16 órán keresztül kevertettük. Az elegyet leszűrtük, és az így kapott kristályokat 75 ml 1,5:1 arányú MTBE/aceton keverékkel mostuk. 13,5 g (C)-t kaptunk, ami a PMAP-re vonatkoztatva 28%-os kitermelést jelent. Az enetiomer-többlet 93,1%-os volt.
2. példa
25,0 g (0,152 mól) PMAP (A) oldatához (200 ml dimetilketonban (DMK) és 200 ml MTBE-ben) egy részletben 10,37 g (0,0682 mól) R-(-)-mandulasavat (B) adtunk. Az oldatot 50°C-ra melegítettük, majd az oldatot eredeti N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-R-(-)-mandulasav-sóval oltottuk be. Az elegyet 1 órán keresztül kevertettük, ezután egy óra alatt szobahőmérsékletűre hűtöttük le, majd ezen a hőmérsékleten 16 órán keresztül kevertettük. Az elegyet leszűrtük, és az így kapott kristályokat 75 ml 1,5:1 arányú MTBE/aceton keverékkel mostuk. Szárítás után az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) R-(-)-mandulasavval alkotott sóját kaptuk.
3. példa
Egy lombikba, amely 6,5 1 etil-acetátot tartalmazott, 400,0 g (2,42 mól) PMAP-t (A) raktunk. A PMAP oldatához 10-15 percen keresztül az S-(+)-mandulasav (B) 165,7 g-jának (1,09 mól) az oldatát (1,5 1 etil-acetátban) adagoltuk. Ezután a reakcióelegyet felmelegítettük 50°C-ra, ezen a hőmérsékleten az összes szilárd anyag feloldódott. Az oldatot lassan 39-40°C-ra hűtöttük le, és beoltottuk eredeti (C)-vel. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hűtöttük le, és a kristályokat szűréssel összegyűjtöttük. A kristályokat 4,0 1 etil-acetáttal mostuk, majd vákuum szárítószekrényben 35-40°C-on szárítottuk. Összesen
226,4 g (29,5%-os kitermelés) (C)-t kaptunk. Az enantiomertöbblet 94,0%-os volt.
A (C) átkristályosítása
Egy 2,9 1 acetont és 0,90 1 MTBE-t tartalmazó lombikba 226,4 g (C)-t raktunk, majd az elegyet 50°C-ra melegítettük fel. Az elegyet eredeti (C)-vel oltottuk be, majd szobahőmérsékletűre hűtöttük. A kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, ezután 0,905 liter 1:1 arányú aceton/MTBE keverékkel mostuk, majd vákuum-szárítószekrényben 35-40°C-on szárítottuk őket. Összesen 186,5 g N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-S-(+)-mandulasav-sót (C) kaptunk. Az enantiomer-többlet 99,9%-os volt.
‘H-NMR (CDC13): δ 7,45-7,15 (m, 10H), 4,88 (s, 1H), 4,67 (dd, 1H), 2,85-2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 2H).
A C18H23NO4 összegképletű vegyület számított összetétele: C: 68,12; H: 7,30; N: 4,41. Mért összetétel: C: 68,31; H: 7,14; N: 4,62.
4. példa
A) lépés:
275,0 g (0,87 mól) N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-S-(+)-mandulasav-sót (C) 1,925 1 MTBE és 0,55 1 víz keverékében oldottunk, és a pH-t 46,1 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 12,7-re állítottuk. Az így kapott kétfázisú keveréket 5 percig kevertettük, majd a fázisokat elválasztottuk egymástól. A vizes fázist 1,11 MTBE-vel extraháltuk. Az egyesített MTBE-s fázisokat 0,55 1 telített vizes NaCl-oldattal mostuk, Na2SO4-tal szárítottuk, szűrtük, végül vákuumban töményí9 tettük, és így 133,7 g N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-t kaptunk.
B) lépés:
Egy köpennyel ellátott 1 1-es edénybe NaH-et (60%-os olajos diszperzió, 31,7 g, 0,792 mól), kálium-benzoátot (13,0 g, 0,0809 mól) és DMSO-t (133,6 ml) raktunk. Ebbe az edénybe 45 percen keresztül az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil--amin) 133,6 grammjának (0,809 mól) oldatát (133,6 ml DMSO-ban) adagoltuk, majd egy öblítés következett, 66,8 ml DMSO-val. Az így kapott elegyet 10 percig kevertettük. Az edénybe 126,5 g (0,890 mól) 2-fluor-tio-anizolt raktunk, ezt egy 66,8 ml DMSOval történő öblítés követte. A reakcióelegyet 65°C-ra melegítettük, majd 18,8 órán keresztül kevertettük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletűre hűtöttük, majd a reakció leállítása céljából egy olyan elegyhez adtuk hozzá, mely 0,9 1 vízből és 0,7 1 etil-acetátból állt, ezt egy 0,23 1 vízzel és 0,18 1 etil-acetáttal történő öblítés követte. A fázisokat elválasztottuk egymástól, majd a vizes fázist 0,3 8 1 etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 0,67 1 vízzel, majd 0,67 1 telített vizes NaCl-oldattal mostuk. Az etil-acetátos fázist Na2SO4-tal szárítottuk, majd szűrtük. A Na2SO4-ot 0,13 1 etil-acetáttal mostuk. A szűrletet lehűtöttük körülbelül 0°C-ra, majd 29,52 g HCl-gázt adtunk hozzá. Az így keletkezett sűrű szuszpenziót 30 percig kevertettük, a kristályokat szűréssel gyűjtöttük össze, 0,27 1 hideg etil-acetáttal mostuk, és végül vákuum-szárítószekrénybe raktuk őket, 35-40°C-os hőmérsékletre. A 233,1 g (G)-t 0,700 1 etanolból átkristályosítottuk, így 188,3 g N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-hidrokloridot kaptunk, az enantiomer-többlet 99,6%-os.
‘H-NMR (CDC13): δ 9,64 (br s, 2H), 7,40-7,20 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95-6,82 (m, 2H), 6,65-6,55 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 3,32-3,18 (m, 2H), 2,66 (t, 3H), 2,56-2,42 (m, 5H).
A C17H22C1NOS összegképletű vegyület számított összetétele: C: 63,04; H: 6,85; N: 4,33. Mért összetétel: C: 63,34; H: 6,62; N: 4,47.
5. példa
Az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sójának (C) 9,16 grammját (28,81 mmol) 70 ml MTBE és 20 ml ioncserélt víz keverékében szuszpendáltuk. A sót 15 ml 2N NaOH hozzáadásával alakítottuk át szabad bázissá. A NaOH hozzáadására a fázisok elváltak egymástól. A vizes fázist 20 ml (kb. 2 térfogategység) MTBE-vel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, Na2SO4-tal szárítottuk, majd a fázisokat leszűrtük, és végül vákuumban betöményítettük. A tömény olajat 3,75 ml DMSO-ban oldottuk.
4,75 ml DMSO-hoz körülbelül 25°C-os hőmérsékleten 60%-os nátrium-hidridet (0,691 g, 28,81 mmol) adtunk. Ehhez az elegyhez öt perc alatt hozzácsepegtettük az előbbi bekezdésben említett „DMSO/tömény olaj” keveréket, miközben az elegy hőmérséklete 38°C-ra emelkedett. A „DMSO/tömény olaj” keveréket tartalmazó lombikot kétszer öblítettük 1-1 ml DMSO-val. Majd a DMSO-t, amivel átöblítettük a lombikot, hozzáadtuk a nátrium-hidrid/DMSO keverékhez. Az elegyet 20 perc alatt 40°C-ra melegítettük fel. Ezután 2 ml DMSO-ban oldott 2-fluor-metiltio-benzolt (E) (4,09 g, 28,81 mmol) csepegtettünk az oldathoz. A ,,DMSO/(E)” keveréket tartalmazó lombikot kétszer öblítettük 1-1 ml DMSO-val. Majd a DMSO-t, amivel átöblítettük a lombikot, hozzáadtuk a nátrium hidrid/DMSO keverékhez. Az elegyet felmelegítettük 53°C-ra, majd 49 órán keresztül kevertettük.
Egy alikvot ’H-NMR-spektruma (miután a reakciót etil-acetát és víz elegyével leállítottuk) körülbelül 10% N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-t, egy kevés 2-fluor-tio-anizolt, és egy kevés terméket mutatott. A reakcióelegyhez további 0,05 ekvivalens (58 mg-ot) NaH-et adtunk, majd a reakciót további 21 órán keresztül hagytuk menni, 53°C-os hőmérsékleten. Egy alikvot 'H-NMR-es elemzése (miután a reakciót etil-acetát és víz elegyével leállítottuk) azt mutatta, hogy a reakció teljesen végbement. A reakcióelegyet 45 ml vízzel (körülbelül 9 térfogategység) és 35 ml etil-acetáttal (körülbelül 7 térfogategység) hígítottuk. A fázisok elkülönültek egymástól, és eközben egy emulziós réteg keletkezett. A fázisokat elválasztottuk egymástól (az emulziós réteg a szerves fázissal maradt). A vizes fázist 3 térfogategység etil-acetáttal extraháltuk, és ezt az etil-acetátos extraktumot adtuk a szerves fázis és az emulziós réteg keverékéhez. Majd ezután az egyesített szerves fázisokat kétszer 5-5 térfogategységnyi híg vizes NaCl-oldattal mostuk. A szerves fázishoz ezután 28,81 ml 1M HCl-t (dietil-éteres oldat) adtunk. Szinte azonnal kristályok váltak ki. A folyadékot 0°C-ra hűtöttük le, és 15 percig kevertettük. A kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, majd 25 ml etil-acetáttal mostuk őket. A kristályokat 24 órára vákuumszárítószekrénybe helyeztük, 45°C-os hőmérsékletre. 8,1 g N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-hidrokloridot kaptunk (87%-os kitermelés), az enantiomer-többlet 92%-os volt.
Az így kapott N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-hidroklorid kristályokat (8,0 grammot) 24 ml etanolba raktuk. Az etanolos elegyet körülbelül 75°C-ra melegítettük, majd 30 percig kevertettük, hogy feloldódjanak a kristályok. Az etanolos oldatot ezután lehűtöttük 65°C-ra, majd eredeti N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-hidrokloriddal oltottuk be. A beoltás után igen gyorsan megindult a kristályosodás. Az etanolos oldatot 65°C-on 20 percig kevertettük, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletűre, végül 1 órán keresztül 0°C-ra hűtöttük. Az etanolos oldatot leszűrtük, a kristályokat összegyűjtöttük, majd 20 ml etanollal mostuk őket. 6,25 g N-metil-3R-(2-metiltio-fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-hidrokloridot kaptunk (78%-os kitermelés), az enantiomertöbblet 99,3%-os volt.
6. példa
A 4. vagy az 5. példában ismertetett eljárásokat követve [ lásd még: Koenig és mtsai.: Tetrahedron Letters, 35(9), 1339, (1994); Chenevert és mtsai.: Chemistry Letters, 1603, (1991); Kumar és mtsai.: Tetrahedron Letters, 32(16), 1901 (1991); Gao és Sharpless: J. Org. Chern., 53, 4081 (1988)], és a megfelelő N-metil-3R(illetve S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-S-(+)(illetve R-(-))mandulasav-sót, továbbá 4-klór-trifluor--metilbenzolt vagy 2-fluor-toluolt alkalmazva R-fluoxetint, Sfluoxetint vagy tomoxetint, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit állíthatjuk elő.
Az enantiomer-többlet meghatározása
A vizsgálni kívánt só 20 mg-ját 5 ml diklór-metánnal és 5 ml telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal elegyítjük. 2 perces erős rázás után 20 μΐ acetil-kloridot adunk az elegyhez, amelyet további 2 percig erősen rázunk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradék olajat 6-10 ml 95:3:2 arányú UV tisztaságú hexán/npropanol/UV tisztaságú metanol keverékében oldjuk. Ezt az oldatot egy 4,0 mm átmérőjű, 25 cm hosszú Chiral pák AS oszlopra visszük fel, és 1 ml/perc sebességgel 40°C-os oszlopon 95:3:2 arányú UV tisztaságú hexán/n-propanol/UV tisztaságú metanol keverékkel eluáljuk. Az eluenst 210 nm-en vizsgáljuk. Ilyen körülmények között az N-acetilált (R)-enantiomer eluálódik gyorsabban.
A jelen találmányt részletesen ismertettük, beleértve annak előnyös kivitelezési formáit is. Azok a módosítások és/vagy fejlesztések, amelyeket a szakemberek ezen leírás alapján elvégezhetnek, szintén a jelen találmány tárgyát képezik; a találmány tárgyát az alábbi igénypontok ismertetik.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sójának előállítására, amelynek során az N-metil-3(R,S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-t S-(+)-mandulasavval reagáltatjuk.
  2. 2. Eljárás az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) R-(-)-mandulasavval alkotott sójának előállítására, amelynek során az N-metil-3(R,S)-hidroxi-3-fenil-(propil-amin)-t R-(-)-mandulasavval reagáltatjuk.
  3. 3. A (II) képlet szerinti vegyület, amely az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) S-(+)-mandulasavval alkotott sója.
  4. 4. A (III) képlet szerinti vegyület, amely az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) R-(-)-mandulasavval alkotott sója.
  5. 5. Eljárás az N-metil-3R-(szubsztituált fenoxi)-3-fenil-(propil-amin)-ok előállítására, azzal jellemezve, hogy:
    a) az N-metil-3R-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (S)-(+)-mandulasavval alkotott sóját egy alkalmas bázissal reagáltatva megkapjuk az (a) általános képletű alkoxidot; majd
    b) az (a) általános képletű alkoxidot egy (b) általános képletű halogénezett benzolszármazékkal reagáltatjuk, ahol az X jelentése fluor- vagy klóratom, és az Ra jelentése 2-metil-, 4-trifluormetil- vagy 2-metiltiocsoport; és így a (c) általános képletű vegyülethez jutunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az X jelentése fluoratom.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az X jelentése klóratom.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Ra jelentése 2-metil-csoport.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Ra jelentése 4-trifluormetil-csoport.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Ra jelentése 2-metiltio-csoport.
  11. 11. Eljárás az S-fluoxetin előállítására, azzal jellemezve, hogy:
    a) az N-metil-3S-hidroxi-3-fenil-(propil-amin) (R)-(-)-mandulasavval alkotott sóját egy alkalmas bázissal reagáltatva megkapjuk az (a’) általános képletű alkoxidot; majd
    b) az (a’) általános képletű alkoxidot egy (b’) általános képletű 4-trifluormetil-fenil-halogeniddel reagáltatjuk, ahol az X jelentése fluor- vagy klóratom; és így a (c’) általános képletű vegyülethez jutunk.
    A meghatalmazott síi. szentDetef í v
HU0003807A 1997-10-14 1998-09-23 Eljárás királis vegyületek, propilaminszármazékok előállítására HUP0003807A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6179897P 1997-10-14 1997-10-14
PCT/US1998/019874 WO1999018947A1 (en) 1997-10-14 1998-09-23 Process to make chiral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0003807A2 true HUP0003807A2 (hu) 2001-04-28

Family

ID=22038219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003807A HUP0003807A2 (hu) 1997-10-14 1998-09-23 Eljárás királis vegyületek, propilaminszármazékok előállítására

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0909754A1 (hu)
JP (1) JP2001519385A (hu)
KR (1) KR20010015746A (hu)
CN (1) CN1275077A (hu)
AR (1) AR016144A1 (hu)
AU (1) AU744895B2 (hu)
BR (1) BR9813036A (hu)
CA (1) CA2306768A1 (hu)
CO (1) CO4990928A1 (hu)
EA (1) EA200000417A1 (hu)
HU (1) HUP0003807A2 (hu)
ID (1) ID24567A (hu)
IL (1) IL135514A0 (hu)
NO (1) NO20001728L (hu)
PE (1) PE120599A1 (hu)
PL (1) PL339865A1 (hu)
TR (1) TR200000969T2 (hu)
TW (1) TW514634B (hu)
WO (1) WO1999018947A1 (hu)
ZA (1) ZA988635B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002541235A (ja) 1999-04-09 2002-12-03 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−アリールオキシ−３−アリールプロピルアミン及びその中間体の製造方法
PL363840A1 (pl) 2001-03-06 2004-11-29 Eli Lilly And Company Inhibitor absorpcji monoaminy
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
CN1314658C (zh) * 2002-09-05 2007-05-09 武汉大学 光学纯n－甲基－3－苯基－3－羟基丙胺的制备方法
SI1720852T1 (sl) * 2004-02-19 2012-11-30 Lonza Ag Postopek za pripravo enantiomerno čistih substituiranih aminoalkoholov
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
CN100372926C (zh) * 2005-06-23 2008-03-05 华东理工大学 恶臭假单胞菌及其在拆分扁桃酸外消旋体中的应用
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101538542B (zh) * 2009-04-22 2010-12-29 华东理工大学 一种假单胞菌酯酶及其用于制备光学纯扁桃酸及其衍生物的用途
CN102718669B (zh) * 2012-06-29 2013-12-11 海南美大制药有限公司 盐酸氟西汀化合物及其新制法
CN102863344B (zh) * 2012-07-20 2015-06-03 葫芦岛国帝药业有限责任公司 一种托莫西汀药物制备方法
CN105001102B (zh) * 2015-07-29 2017-03-15 郑州大学 手性拆分制备单一构型氟西汀的方法
CN110294680A (zh) * 2018-03-22 2019-10-01 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法
KR102740791B1 (ko) * 2022-08-31 2024-12-11 이화여자대학교 산학협력단 키랄 금속 산화물 나노 구조체 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2060618A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
FI81083C (fi) * 1989-03-03 1990-09-10 Orion Yhtymae Oy Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid.
US5166437A (en) * 1989-03-03 1992-11-24 Orion-Yhtyma Oy Process for the preparation of fluoxetine
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5104899A (en) * 1990-08-13 1992-04-14 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine
US5589511A (en) * 1990-08-13 1996-12-31 Sepracor Inc. Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine
HU9202128D0 (en) * 1992-06-26 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine
JPH09500139A (ja) * 1993-07-14 1997-01-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヒドロキシルアミンの酸付加塩の合成法
JPH0940621A (ja) * 1995-07-28 1997-02-10 Zeria Pharmaceut Co Ltd 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EA200000417A1 (ru) 2000-10-30
NO20001728D0 (no) 2000-04-04
NO20001728L (no) 2000-04-04
TR200000969T2 (tr) 2000-09-21
CN1275077A (zh) 2000-11-29
AU744895B2 (en) 2002-03-07
WO1999018947A1 (en) 1999-04-22
EP0909754A1 (en) 1999-04-21
AR016144A1 (es) 2001-06-20
PE120599A1 (es) 1999-12-02
PL339865A1 (en) 2001-01-15
TW514634B (en) 2002-12-21
KR20010015746A (ko) 2001-02-26
ZA988635B (en) 2000-05-02
IL135514A0 (en) 2001-05-20
ID24567A (id) 2000-07-27
BR9813036A (pt) 2000-08-15
CO4990928A1 (es) 2000-12-26
CA2306768A1 (en) 1999-04-22
JP2001519385A (ja) 2001-10-23
AU9663698A (en) 1999-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0003807A2 (hu) Eljárás királis vegyületek, propilaminszármazékok előállítására
MXPA02006415A (es) Procedimiento para preparar tolterodina y analogos de la misma asi como los intermediarios preparados en el procedimiento.
GB2060618A (en) 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
EP0441160B1 (en) Process for preparing levo and dextro fenfluramine
PL178720B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych
HU196586B (en) Process for the racemization of (+)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propylamine
NO321714B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat og farmasoytisk preparat omfattende dette, ftalamidinsyrederivat, forbindelse samt fremgangsmate for fremstilling av nye ftalamidinsyrederivater.
AU632844B2 (en) Halogenoalkylphenyl-alcohols, -keytones and hydrates thereof
US20120071673A1 (en) Synthesis of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno-[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide
US5145998A (en) Method for producing optically active amines
JP3831954B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
AU620615B2 (en) 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem
Hu et al. A Synthetic Method for Diselenides Under Phase-Transfer Conditions
WO2001016101A1 (en) Process for the preparation of indole derivatives or salts thereof
GB2290790A (en) Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CZ20001344A3 (cs) Způsob výroby chirálních sloučenin
JP3852122B2 (ja) 錯体及びそれを用いたヒドロキシスルフィド類の製造方法
KR100241263B1 (ko) N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
JP2737304B2 (ja) キラルなフェロセン誘導体
MXPA00003560A (en) Process to make chiral compounds
JPH07107041B2 (ja) オキシム誘導体およびその製造方法
JP2894366B2 (ja) デアセチルコルヒチンの製造方法
CN121021361A (zh) 一种巯基氮杂环苯基酮衍生物的合成方法
EP1165583A1 (fr) Procede pour reduire imidates pour produire un macrocycle 8a-azalide
CN116789658A (zh) 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法