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MXPA02006415A - Procedimiento para preparar tolterodina y analogos de la misma asi como los intermediarios preparados en el procedimiento. - Google Patents

Procedimiento para preparar tolterodina y analogos de la misma asi como los intermediarios preparados en el procedimiento.

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MXPA02006415A
MXPA02006415A MXPA02006415A MXPA02006415A MXPA02006415A MX PA02006415 A MXPA02006415 A MX PA02006415A MX PA02006415 A MXPA02006415 A MX PA02006415A MX PA02006415 A MXPA02006415 A MX PA02006415A MX PA02006415 A MXPA02006415 A MX PA02006415A
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MX
Mexico
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compound
formula
enantiomerically enriched
salt
iva
Prior art date
Application number
MXPA02006415A
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English (en)
Inventor
Pehr G Andersson
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Pharmacia Ab
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Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
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Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion enantioselectiva de tolterodina y analogos y sales de la misma que comprende los pasos de: a) reducir en forma enantioselectiva el grupo funcional carbonilo en un compuesto de formula (II), en la cual Rl, R2 y R3 en forma independiente uno del otro son hidrogeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoilo, sulfamoilo o halogeno, para formar el compuesto enantiomericamente enriquecido de la formula (IIIa) o (IIIb); b) someter el compuesto de la formula (IIIa) o (IIIb) a una transposicion sigmatropica para formar un compuesto enantiomericamente enriquecido correspondiente de la formula (IVa) o (IVb); c) someter el compuesto de la formula (IVa) o (IVb) a una oxidacion de Baeyer-Villiger para formar el compuesto enantiomericamente enriquecido correspondiente de la formula general (Va) o (Vb); d) convertir el compuesto de la formula (Va) o (Vb) para formar el compuesto enantiomericamente enriquecido correspondiente de tolterodina o analogo de la misma; y e) convertir, de manera opcional, un compuesto obtenido en forma de base hasta una sal del mismo, o convertir una forma salina hasta la forma de base libre. Las formulas (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (Va) y (Vb) se especifican en la solicitud. La invencion tambien se refiere a materiales de partida e intermediarios novedosos utilizados en el procedimiento.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR TOLTERODINA Y ANÁLOGOS DE LA MISMA ASÍ COMO LOS INTERMEDIARIOS PREPARADOS EN EL PROCEDIMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar tolterodma y análogos de la misma, así como los intermediarios novedosos preparados durante el procedimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Tolterodina, es decir (R) -N , N- di - i sopropil - 3 - ( 2 -hidroxi - 5 -met i 1 feni 1 ) - 3 - f eni lpropanamina , es útil para tratar la incontinencia urinaria. El metabolito activo más importante de tolterodina, es decir (R) -N, N- di - i sopropil - 3 - ( 2 -hidroxi - 5 - hidroximet il fenil ) - 3 - fenilpropanamina , contribuye de manera significativa al efecto terapéutico de tolterodina. Tolterodina y los análogos de la misma, incluyendo el enantiómero (S) correspondiente, así como los procedimientos para la preparación de la misma se describen en el documento US -A- 5 , 382 , 600. El metabolito activo y los análogos se describen en el documento US-A-5,559,269. El enantiómero (S) y su uso en el tratamiento de trastornos urinarios y gastrointestinales se describe en el documento WO 98/03067. Uno de los procedimientos descritos en el documento US -A- 5 , 382 , 600 comprende los pasos de preparar la lactona 3 , 4 -dihidro - 6 -met i 1 - 4 - feni 1 - 2H-benzopiran- 2 -ona , abrir el anillo, mediante reducción, de la lactona para preparar el alcohol correspondiente, hacer reaccionar el alcohol con i sopropi lamina , y resolver el racemato formado para aislar tolterodina. El documento US -A- 5 , 922 , 914 describe un procedimiento modificado para preparar tolterodina reduciendo la lactona antes mencionada hasta el alcohol correspondiente, 3 , 4 - dihidro- 6 -met ll - 4 - feni 1 - 2H-benzopiran- 2 -ol , amínar mediante reducción el alcohol, y resolver el racemato formado para aislar tolterodina. Aunque los métodos de la técnica anterior producen de esta manera un racemato que tiene que ser resuelto para obtener el enantiómero de tolterodina deseado, Andersson, Pher G. at al., J. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070 describe una síntesis enant ioselect iva de tolterodma la cual evita la necesidad del paso de separación del enantiómero. Este método comprende una adición asimétrica catalizada con bromuro de cobre del bromuro de 2 -metoxi - 5 -met ll feni Imagnesio hasta una 3 - fenil -prop - 2 -enoil - oxazol idinona para producir la ( 5S ) -fenil- (3R) - (2-benciloxi-5 -met ilfenil) - 3 -fenilpropanoi 1 - 2 -oxazol idinona , hidrólisis de la oxazol idinona hasta el ácido propanóico correspondiente, reacción con di i sopropi lamina para formar la amida, y reducción de la amida, hasta tolterodina .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una síntesis enant ioselect iva alternativa de tolterodina la cual es más conveniente de efectuar que el método de la técnica anterior antes indicado y la cual permite obtener un producto final con pureza enant iomépca elevada. Un paso clave del método de la presente invención es la preparación de la lactona antes mencionada, 3,4-dihidro-6-metil-4-fenil-2H-benzopiran- 2 - ona (también conocida como 6-metil-4-feni 1 - croman- 2 -ona) , en forma enantioméricamente enriquecida mediante reacciones enant ioselect ivas .
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención provee un procedimiento para la preparación enant ioselect iva de un compuesto de la fórmula general (la) o (Ib) : en las cuales Ri , R2 y R3 en forma independiente uno del otro son hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximet i lo , carbamoilo, sulfamoilo o halógeno, y R y R5 en forma independiente uno del otro son alquilo de C?_6, o una sal de los mismos, cuyo procedimiento comprende los pasos de: a) reducir en forma enant íoselect iva el grupo funcional carbonilo en un compuesto de la fórmula (II) : en la cual Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido de la fórmula (Illa) o (Illb) : en las cuales R? , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, b) someter el compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) a una transposición sigmatrópica para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (IVa) o ( I Vb ) : en las cuales Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, c) someter el compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) a una oxidación de Baeyer-Vi 11 iger para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Va) o (Vb) : en las cuales Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, d) convertir el compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (la) o (Ib) , o una sal de los mismos, y e) convertir, de manera opcional, un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en forma de base hasta una sal del mismo, o convertir una forma salina hasta la forma de base libre. En una modalidad del primer aspecto de la invención, el paso d) comprende: di) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) con una amina de la fórmula general (VI ) : R. HN (VI) R. en la cual R4 y R5 son como se definieron anteriormente, para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Vlla) o (Vllb) : en las cuales R , R; R 3 / R. Y RE son como se definieron anteriormente; y d2 ) reducir el grupo funcional carbonilo en el compuesto de la fórmula (Vlla) o (Vllb) para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (la) o (Ib) . De manera opcional, los pasos di) y d2 ) se efectúan en forma simultánea en un solo paso. En una modalidad alternativa, el paso d) comprende : di' ) reducir el compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) para formar a compuesto hidroxi enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Villa) o (VlIIb) : (Vlllb) en las cuales Ri , R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1; y d2 ' ) aminar mediante reducción el compuesto hidroxi de la fórmula (Villa) o (Vlllb) con la amina de la fórmula (VI) para formar el compuesto enan ioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (la) o (Ib) .
En un segundo aspecto, la presente invención provee un procedimiento for la preparación enant ioselect iva de un compuesto de la fórmula general (Va) o (Vb) : en las cuales Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, cuyo procedimiento comprende los pasos de : a) reducir, de manera enant ioselect iva , el grupo funcional carbonilo en un compuesto de la fórmula (II) : en la cual Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido de la fórmula (Illa) o (Illb) : en las cuales R , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, b) someter el compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) a una transposición sigmatrópica para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (IVa) o (IVb) : en las cuales Rx , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, y c) someter el compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) a una oxidación de Baeyer- Vil 1 iger para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Va) o (Vb) , o una sal de los mismos.
Se puede preparar el compuesto de la fórmula (II) sometiendo un compuesto de la fórmula general ( IX) : en la cual Ri , R2 , y R3 son como se definen en la reivindicación 1, y Hal es halógeno (de preferencia bromo) , o una sal de los mismos, a una reacción de cierre de anillo reductora. El compuesto de la fórmula (IX) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (X) : en la cual Rx y Hal son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (XI ) : (XI) en la cual R2 y R3 son como se definieron anteriormente . De preferencia, se preparan los compuestos de la fórmula la o Ib en los cuales R es metilo o hidroximet ilo en la posición 5, R2 y R3 son hidrógeno, y R4 y R5 son ambos isopropilo. En un tercer aspecto, la presente invención provee compuestos novedosos de las fórmulas anteriores (II) , (Illa) (Illb) , (IVa) , (IVb), (Va), (Vb) , y (IX) como los definidos anteriormente y en los cuales Rx es metilo o hidroximet i lo en la posición 5 y R2 y R3 son hidrógeno y compuestos de las fórmulas (IX) en la cual Rx es hidroximet i lo en la posición 5, R2 y R3 son hidrógeno y halógeno es Br , I o F .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un concepto básico en el que se apoya la presente invención es la reducción enant ioselect iva del compuesto de la fórmula (II) hasta un compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) en una forma enantioméricamente enriquecida, el cual se somete después a transposición para formar la lactona (Va) o (Vb) . Después se pueden hacer reaccionar, en forma adicional, los enantiómeros de lactona respectivos hasta tolterodma utilizando métodos conocidos per s e en la técnica, por ejemplo, como los descritos en los documentos US -A- 5 , 382 , 600 y US-A- 5 , 922 , 914 antes mencionados. La reducción enant ioselect iva del compuesto (II) hasta un compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) se puede efectuar a en un solvente orgánico con una variedad de agentes reductores y condiciones de reacción como las conocidas per se en la técnica para la reducción enant ioselect iva de grupos carbonilo. Tales métodos se describen por ejemplo en Houben-Weyl, Stereoselect ive Synthesis, Ed : Günter Helmchen et al., Vol. 7, capítulo 2.3, Thime, Stuttgart -New York 1996. De preferencia, la reacción se efectúa a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente aproximadamente. Un método de ejemplo incluye el uso de un catalizador quiral, tal como (R)- o (S)-MeCBS ( 3 , 3 -dif enil - 1 -metiltetrahidro- 1H, 3H-pirrolo- [1 , 2 -c] [1.3.2]-oxazaborol) el cual se puede conseguir comercialmente, un complejo de borano y una base. La estereoquímica se pueden dirigir utilizando ya sea el enantiómero R o S del catalizador MeCBS oxazaborol idina en la reducción asimétrica con borano del compuesto (II) . La reducción de un substrato similar se describe en, por ejemplo, el documento WO 97/17341. La enant ioselect ividad de las reducciones asimétricas con borano no es muy sensible a los efectos est ereoelect rónicos . La transposición 1,3 sigmatrópica (desplazamiento de hidruro) del compuesto (Illa) o (Illb) hasta un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) se puede efectuar mediante tratamiento con una base, tal como trietilamina, y un catalizador a base de paladio, tal como Pd(dppe)Cl2 (cloruro de [ 1 , 2 -bis ( di f eni 1 fosf mo ) etano] paladio (II)) en un solvente orgánico (véase por ejemplo, el documento WO 97/17341 antes citado) . De manera alternativa, la reacción de transposición se puede efectuar mediante tratamiento con DABCO (1,4-diazabiciclo [2.2.2 ] octano) y una base, tal como trietilamina, en un solvente orgánico (véase ejemplo 1 más adelante) . La indanona (IVa) o (IVb) obtenida por lo general es un sólido bastante cristalino el cual hace posible elevar la pureza enant iomérica , si se desea, mediante recristalización con un solvente apropiado (por ejemplo, se puede obtener un exceso enant iomérico (como se define más adelante) de 99% o más) .
La oxidación de Baeyer-Vill iger de los compuestos (IVa) y (IVb) se puede efectuar mediante una variedad de agentes oxidantes como es bien sabido en la técnica, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o un peroxiácido, tal como ácido 3-cloro-peroxibenzoico , de preferencia en presencia de un catalizador ácido, tal como el ácido p-tol il sul fónico (TsOH) . De preferencia, la reacción se efectúa en un solvente orgánico y a una temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente aproximadamente . La pureza enant íomérica , o enriquecimiento enant íomérico , se expresa por lo general como "exceso enant iomérico " , abreviado más adelante como "ee", y se define como (R-S)/(R+S) , en la cual R y S son las cantidades de los enantiómeros R- y S-, respectivamente. Para los propósitos de la presente invención, la pureza enant iomérica en los pasos del procedimiento enant ioselect ivo es por lo general de por lo menos 50% aproximadamente, de preferencia por lo menos aproximadamente 85%. Debido a que la tolterodina es una amina, ésta puede formar sales con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Se pueden preferir las sales farmacéuticamente aceptables, dependiendo de la formulación farmacéutica, con respecto a las aminas libres correspondientes debido a que éstas producen compuestos que son más solubles en agua y más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables de ejemplo incluyen sales con ácidos tales como ácido metansul fónico , ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico y ácido maleico. A continuación se ilustra en forma adicional la invención utilizando el siguiente ejemplo no limitativo. En el e j emplo : CCF se refiere a cromatografía en capa fina . McCBS se refiere a 3 , 3 -di fenil - 1 -metiltetrahidro-lH, 3H-pirrolo- [1,2-c] [1.3.2]-oxazaborol . DABCO se refiere a 1 , 4 -diazabiciclo [2.2.2 ] -octano. ChiralCel OD-H (marca comercial) se refiere a una fase estacionaría quiral para cromatografía líquida que consiste de t ris ( 3 , 5 -dimet il feni 1 carbamato) de celulosa en un substrato de gel de sílice (Daicel Chemical Industries, Ltd) . mCPBA se refiere al ácido cloroperoxibenzoico . "ee" se refiere al exceso enant iomérico como se definió anteriormente.
EJEMPLO 1 1- (2 -Bromo-4 -mßtil- fenil) - 3 - fenil -propenona una solución de 2 -bromo- 4 met ilacetofenona (7.20 g, 34.0 mmoles) y benzaldehído (3.65 g, 34.0 mmoles) en metanol seco (50 ml ) se agrega metóxido de sodio (35.7 mmoles) recién preparado en metanol seco (30 ml ) a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 5 horas y la temperatura se eleva hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregan lentamente 10 ml de HCl (10%) y la mezcla se evapora casi hasta sequedad a presión reducida. El residuo se suspende en solución saturada de NaHC03 (50 ml ) y se extrae con 3x50 ml de éter dietílico, se lava con salmuera y se seca con MgS04. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con una mezcla de éter diet íl ico : pentano 5:95, permite obtener 10.1 g (95%) del compuesto del título.
Rf 0.66 (éter diet í 1 ico : pentano 20:80) . 1H RMN 6: 2.25 (s, 3H), 6.96 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.34 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) . 13 C RMN d: 21.4, 112.5, 117.3, 122.5, 122.8, 123.7, 124.9, 128.4, 132.2, 133.6, 133.9, 143.6 , 145.3, 186.6. 5-Metil-3 -fenil- inden-1- ona A una suspensión de K2C03 anhidro (9.76 g, 70.6 mmoles) en DMF seca (100 ml ) se agrega l-(2-bromo- 4 -met il - feni 1 ) - 3 - feni 1 -propenona (8.40 g, 28.3 mmoles) , y se elimina el aire de la mezcla con argón seco plante 15 minutos. Se agrega trifenil fosf ina (0.73 g, 2.83 mmoles) seguido por PdCl2 (0.20 g, 1.13 mmoles) . La mezcla se calienta hasta 80°C hasta que la muestra para RMN indica la desaparición del material de partida (5 horas) . La mezcla se reduce hasta la mitad de su volumen a presión reducida y se vierte en una mezcla hielo:agua (200 ml ) . El tratamiento de extracción con CH2C12 seguido por cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con éter diet íl ico : pentano 5:95 permite obtener 4.2 g (72%) del compuesto del título. Rf 0.62 (éter diet íl ico : pentano 20:80) . IR (puro, cm"1) : 1704, 1606, 1355, 1101, 15 , 743 XH RMN d: 2.40 (s, 3H) , 5.99 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.66 (m, 2H) . 13C RMN d: 22.1, 122.7, 122.9, 123.5, 127.4, 128.6, 128.9, 129.2, 129.9, 130.3, 133.2, 143.7, 144.4 , 162.4. MS (El 70 eV) m/z (intensidad relativa) : 220 (100) [M+] , 205 (75) , 191 (51) , 177 (10) , 165 (15) . 5 -metil -3 -fenil- (S) - lH-inden- 1 -ol Se mezcla el catalizador (R)-MeCBS (0.22 ml , 1M, 0.22 mmoles) en 5 ml de THF seco, y se agita durante una hora a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta 0°C, se agregan 2.5 ml de BH3:Me2S 2M (4.99 mmoles) en THF. Se agrega 5-metil-3 - f enil - inden- 1 -ona (1.00 g, 4.54 mmoles) como una solución en tolueno (2 ml ) en un lapso de dos horas mediante una bomba con jeringa. La reacción se sigue con CCF. Después que se completa la reacción, se agrega metanol (0.6 ml , 17 mmoles) a 0°C y la mezcla se evapora hasta sequedad. La cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo : pentano 10:90 permite obtener 0.96 g (95%) del compuesto del título. Rf 0.35 (acetato de et i lo : pentano 20:80) (ChiralCel OD-H) 0.5 ml/min de hexano/ i sopropanol : 95/5 isómero (S) 24.53 min, isómero (R) 27.22 min, 93% de ee IR (puro, cm 3300 1605 1446 949 813 1R RMN d: 1.40 (s, 1H) , 2.40 (s, 3H), 5.27 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.43 (d J = 2 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H), 7.47 (m, 4H) , 7.59 (m, 2H] 13 C RMN d: 21.6, 76.2, 121.6, 123.6, 126.9, 127.6, 128.2, 128.6, 134.1, 134.9, 138.2, 142.1, 143.7, 145.6. MS (El 70eV) m/z (intensidad relativa) : 220 (100) [M+] , 207 (71), 178 (66), 144 (42) , 116 (23) . 5-metil-3- (S) -fenil-indan-1-ona Se disuelven 5 -met il - 3 - fenil - ( S ) - 1H- inden-l-ol (750 mg, 3.41 mmoles) y DABCO (190 mg , 1.71 mmoles) en THF seco : t riet ilamina 20:1 (15 ml ) y se somete a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad. La cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de et ilo : pentano 5:95 permite obtener 690 mg (92%) del compuesto del título. Rf 0.62 (acetato de et ilo : pentano 20:80) (ChiralCel OD-H) 0.5 ml/min de hexano/ isopropanol : 95/5 isómero (S) 19.12 min, isómero (R) 22.33 min, 89% de ee. IR (puro, cm"1) : 3027, 2361, 1710, 1605, 1280 , 1238 , 1040. 1H RMN d: 2.39 (s, 3H) , 2.69 (dd, J = 3.0, 19.2 Hz, 1H) , 3.23 (dd, J = 8.0, 19.2 Hz, 1H) , 4.53 (q, J = 4Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.3 3 (m, 2H) , 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) . 13C RMN d: 22.1, 44.3, 46.9, 123.2, 126.9, 127.0, 127.6, 128.9, 134.5, 143.8, 146.3, 158.4, 205.5. MS (El 70 eV) m/z (intensidad relativa) : 220 (100) [M+] , 207 (55) , 194 (19) , 178 (60) , 144 (10) . 6-metil-4- (S) - fenil - croman- 2 -ona Se suspenden 5 -met il - 3 - ( S ) - f enil - indan- 1 -ona (400 mg , 1.8 mmoles) y mCPBA (98%,495 mg , 2.8 mmoles) en CH2C?2 seco (6 ml ) a 0°C seguido por TsOH:H20 (20 mg ) . La reacción se mantiene a 4°C durante 48 horas. La muestra se diluye con 10 ml de CH2C12 y se lava con 2x10 ml de solución saturada de Na2S03, solución saturada de NaHC03 y salmuera. La cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de et i lo : pentano 10:90 permite obtener 390 mg (90%) del compuesto del título. Rf 0.83 (acetato de et ilo : pentano 20:80) . (ChiralCel OD-H) 0.5 ml/min de hexano/isopropanol 95/5 isómero (S) 15.18 min, isómero (R) 17.42 min, 89% de ee . IR (puro, cm"1) : 2900, 2360, 1769, 1495, 1208 , 1145. 1H RMN d: 2.28 (s, 3H) , 3.05 (m, 1H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H), 733 (m, 3H) . 13C RMN d: 20.7, 37.1, 40.7, 116.8, 125.3, 127.5, 127.6, 128.6, 129.1, 129.3, 134.3, 140.5, 149.6, 167.8. MS (El 70 eV) m/z (intensidad relativa) : 238 (55) [M+] , 220 (57) , 195 (100) , 181(10) , 165 (12) , 152 (9) .
(R) -N,N-di- i sopropil - 3 - ( 2 -hidroxi - 5 -metilfenil) - 3 - fenilpropanamina ( t ol t erodina ) Se puede preparar tolterodina a partir de 6 -met i 1 - 4 - ( S ) - feni 1 - croman- 2 -ona tal como se obtuvo anteriormente utilizando los pasos del método correspondiente a los ejemplos 3 y 4 del documento US 5,922,914 antes mencionado (cuya descripción completa se incorpora en la presente invención para referencia) , es decir (i) reduciendo la lactona 6-met i 1 - 4 - ( S ) - feml - croman- 2 -ona con hidruro de di isobut i laluminio en solución de tolueno a una temperatura entre -20 y -25°C hasta el compuesto hidroxi correspondiente, 6 -met i 1 - 4 - ( S ) - fenil -croman- 2 - ol ; (ii) aminar mediante reducción el 6-met il -4 - ( S ) - fenil -croman-2 -ol en metanol mediante reacción con di isopropilamina e hidrogenación con paladio sobre carbón a una presión de 3.1635-3.515 kg/cm2 y 48°C, y filtración posterior (solka floc) para obtener el compuesto del título (tolterodina) sustancialmente en forma enantioméricamente pura.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para la preparación enant ioselect iva de un compuesto de la fórmula general (la) o (Ib) : en las cuales Ri , R2 y R3 en forma independiente uno del otro son hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximet ilo , carbamoilo, sulfamoilo o halógeno, y R4 y R5 en forma independiente uno del otro son alquilo de C?_6, o una sal de los mismos, cuyo procedimiento comprende los pasos de: a) reducir, de manera enant ioselect iva , el grupo funcional carbonilo in un compuesto de la fórmula (II) : en la cual Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido de la fórmula (Illa) o (Illb) : en las cuales Rx , R2 y R3 son como se definieron anteriormente ; b) someter el compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) a una transposición sigmatrópica para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (IVa) o (IVb) : en las cuales R , R2 y R3 son como se definieron anteriormente ; c) someter el compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) a una oxidación de Baeyer-Vi 11 iger para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Va) o (Vb) : en las cuales Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente ; d) convertir el compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (la) o (Ib) ; y e) convertir en forma opcional el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en una sal de los mismos.
2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el paso d) comprende : di) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) con una amina de la fórmula general (VI R. HN (VI) R. en la cual R4 y R5 son como se definen en la reivindicación I, para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Vlla) o (Vllb) : en las cuales Ri , R2 , R3 , R4 y R5 son como se definieron anteriormente; y d2 ) reducir el grupo funcional carbonilo en el compuesto de la fórmula (Vlla) o (Vllb) para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (la) o (Ib) .
3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque los pasos di) y d2 ) se efectúan en forma simultánea en un solo paso .
4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el paso d) comprende : di') reducir el compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) para formar un compuesto hidroxi enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Villa) o (Vlllb) : (Vlllb) en las cuales Ri , R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1; y d2 ' ) aminar mediante reducción el compuesto hidroxi de la fórmula (Villa) o (Vlllb) con la amina de la fórmula (VI) para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (la) o (Ib) .
5.- Un procedimiento para la preparación enant ioselect iva de un compuesto de la fórmula general (Va) o (Vb) : en las cuales Rx , R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal de los mismos, cuyo procedimiento comprende los pasos de: a) reducir, de manera enant íoselect iva , el grupo funcional carbonilo en un compuesto de la fórmula (II) : (lf) en la cual Rx , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido de la fórmula (Illa) o (Illb) : en las cuales Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, b) someter el compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) a una transposición sigmatrópica para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (IVa) o (IVb) : en las cuales Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, y c) someter el compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) a una oxidación de Baeyer-Vi 11 iger para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Va) o (Vb) , o una sal de los mismos.
6. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cual comprende también preparar el compuesto de la fórmula (II) sometiendo un compuesto de la fórmula general (IX) : en la cual Ri , R2 , y R3 son como se definen en la reivindicación 1, y Hal es halógeno, o una sal de los mismos, a una reacción de reducción para cerrar el ani lio.
7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque comprende también preparar el compuesto de la fórmula (IX) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (X) : en la cual Ri y Hal son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (XI ) : en el cual R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
8. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque Ri es metilo o hidroximet i lo en la posición 5, R2 y R3 son hidrógeno, y R4 y R5 son ambos iso-propilo.
9. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 8, caracterizado además porque se prepara tolterodina.
10.- Los compuestos de las fórmulas (II), (Illa) , (Illb) , (IVa) , (IVb), (Va) y (Vb) como se definen en las reivindicaciones 1 a 8 y caracterizados además porque Rx es metilo o hidroximet ilo en la posición 5 y R2 y R3 son hidrógeno y los compuestos de las fórmulas (IX) caracterizados además porque R es hidroximet ilo en la posición 5, R2 y R3 son hidrógeno y halógeno es Br , I o F . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para la preparación enant ioselect iva de tolterodina y análogos y sales de la misma que comprende los pasos de: a) reducir en forma enant ioselect iva el grupo funcional carbonilo en un compuesto de la fórmula (II) , en la cual Ri , R2 y R3 en forma independiente uno del otro son hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximet ilo , carbamoilo, sulfamoilo o halógeno, para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido de la fórmula (Illa) o (Illb) ; b) someter el compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) a una transposición sigmatrópica para formar un compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula (IVa) o (IVb) ; c) someter el compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) a una oxidación de Baeyer- Vi 11 iger para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de la fórmula general (Va) o (Vb) ; d) convertir el compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) para formar el compuesto enantioméricamente enriquecido correspondiente de tolterodina o análogo de la misma; y e) convertir, de manera opcional, un compuesto obtenido en forma de base hasta una sal del mismo, o convertir una forma salina hasta la forma de base libre. Las fórmulas (Illa) , (Illb) , (IVa) , (IVb) , (Va) y (Vb) se especifican en la solicitud. La invención también se refiere a materiales de partida e intermediarios novedosos utilizados en el procedimiento.
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