HUP0003425A2

HUP0003425A2 - 2-(4-Aril- vagy heteroaril-piperazin-ilmetil)-1H-indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HUP0003425A2
Application number: HU0003425A
Authority: HU
Inventors: Anton Franz Josef Fliri; Mark Jerome Majchrzak; Hans Rollema; Patricia Ann Seymour; Stevin Howard Zorn
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1997-08-15
Filing date: 1998-08-05
Publication date: 2001-10-28
Also published as: HRP980441A2; UY25144A1; WO1999009025A3; IL133960A0; NO20000722L; SK1352000A3; AR017019A1; CN1265660A; IS5336A; PE106299A1; ZA987304B; OA11286A; JP2002536291A; EP1003739A2; CO4960656A1; EA200000023A1; NO20000722D0; DZ2583A1; AU8457298A; BR9811557A

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilagelfogadható sóira vonatkozik - ahol a szaggatott vonal adott esetbenjelenlevő kettős kötést jelöl; a értéke 0 vagy 1, ahol ha a 0, akkor Xa V-vel szomszédos szénatommal adott esetben kettős kötést képezhet; Vjelentése CHR10, ahol R10 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomosalkilcsoport; T jelentése nitrogénatom vagy CH; X jelentésenitrogénatom vagy CR11, ahol R11 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-vagy alkoxicsoport, hidroxil- vagy cianocsoport; Y és Z jelentéseegymástól függetlenül nitrogénatom vagy CR12, ahol R12 hidrogén-,klór-, brómatom, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, ciano-, 1-6szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentésehidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-,ciano- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2, R6, R7, R8 és R9egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagyalkilcsoport; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6szénatomos alkilcsoport; és R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomosalkoxi-, trifluormetil-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy R13CO-,ahol R13 aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-, (1-6 szénatomosalkil)2-amino-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomosarilcsoport; vagy ha a értéke 1, R1 és R10 együtt a szénatommal,melyhez kapcsolódik, (II) általános képletű vegyületet képez, ahol aszaggatott vonal adott esetben jelenlevő vegyértékvonalakat jelent; T,X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fenti, b értéke0 vagy 1; és A és B egymástól függetlenül CH, CH2, oxigén-, kénatom,NH vagy nitrogénatom. A találmány kiterjed az ilyen vegyületeket vagysóit tartalmazó gyógyászati készítményekre is. Ó

Description

T r

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft. Budapest

2-(4-Aril- vagy heteroaril-piperazin-ilmetil)>1 H-indolszármazékok v s· o vŰQÚtdí/őÍ't'J ^M k:Íh)l<xö y ij,. c',_t!_({ í

A találmány tárgya központi dopaminergiás hatású 2-(4-arilvagy heteroaril-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-származékok. Ezeket a vegyületeket a központi idegrendszer (CNS) rendellenességeinek kezelésére használhatjuk. Ez a találmány kiterjed a vegyületek alkalmazására is olyan gyógyszerek előállítására, amelyekkel emlősök, különösen emberek fenti betegségei kezelhetők, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre.

Általában ismert, hogy a dopamin receptorok fontosnak látszanak az állati test számos működésénél. így például ezen receptorok megváltozott működése részt vesz a pszichózis, a gyógyszerfüggőség, a kényszerképzetek, a bipoláris rendellenességek, víziók, hányás, alvás, táplálkozás, tanulás, memória, szexuális viselkedés, immunválasz szabályozás és vérnyomás keletkezésében. Minthogy ezek a receptorok nagy számú farmakológiái eseményt szabályoznak, jelenleg nem mindegyikük ismert, ezért fennáll annak a lehetősége, hogy a D4 dopamin reAktaszám: 91442-5863F KY/hzs

-2ceptoron előnyösen működő vegyületek széles hatásspektrumban hatnak embernél.

A találmány szerinti 2-(4-aril vagy heteroaril-piperazin-1ilmetil)-1 H-indol-származékok, beleértve a tautomereket, enantiomereket és elfogadható savaddíciós sókat, központilag ható D4-dopamin receptor agonisták, és ezért alkalmasak felismerés fokozása és a CNS betegségek, pl. Parkinson kór, Alzheimer kór, tanulási és memória rendellenességek kezelésére. A találmány szerint továbbá jelen találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk D1, D2, D3 vagy D5 dopamin receptor agonistákkal, pl. L-dopával és D2 agonistákkal, és így alkalmazhatjuk ezeket a kombinációkat CNS rendellenességek, pl. Parkinson kór, Alzheimer kór, figyelem összpontosítási hiány, tanulási és memória abnormális állapotok kezelésére.

A találmány (I) általános képletű vegyületekre vagy gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelöl;

a értéke 0 vagy 1, ahol ha a 0, X adott esetben kettős kötést képezhet a V-vel szomszédos szénatommal;

V jelentése CHR¹⁰, ahol R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

T jelentése nitrogénatom vagy CH;

X jelentése nitrogénatom vagy CR¹¹, ahol R¹¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy cianocsoport;

Y és Z egymástól függetlenül lehet nitrogénatom vagy CR¹², ahol R¹² jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom,

-3trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluormetil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R², R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül lehet hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet; és

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy R¹³CO-csoport, ahol R¹³ jelentése amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, (16 szénatomos alkil)2-amino-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 610 szénatomos arilcsoport;

vagy ha a értéke 1, R¹ és R¹⁰ együtt a szénatomokkal, melyekhez kapcsolódnak, (II) általános képletű csoportot képezhetnek, ahol a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kettős kötést jelölnek,

T, X, Y, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti;

b értéke 0 vagy 1; és

A és B egymástól függetlenül lehet CH, CH₂, oxigén- vagy kénatom, NH vagy nitrogénatom;

azzal a megkötéssel, hogy ha X nitrogénatom, az adott esetben jelenlevő kettős kötés az X és V között nem létezik;

azzal a megkötéssel, hogy ha b 0, akkor az A és B közötti kettős kötés nem létezik; és

- 4 - ...... ’·· azzal a megkötéssel, ha b értéke 1, A és B együtt nem lehet oxigén- vagy kénatom.

Az „alkil” kifejezés ellenkező megjelölés hiányában telített, egyértékű szénhidrogén-csoport, amely egyenes, elágazó vagy ciklusos lehet, vagy ezek kombinációja.

Az „alkoxi” kifejezés az O-alkil-csoportot jelöli, ahol az „alkil” jelentése a fenti.

A „kezelés” kifejezés vonatkozik egy rendellenesség vagy állapot vagy egy vagy több ilyen rendellenesség vagy állapot tünetének megfordítására, enyhítésére, az előrehaladás meggátlására vagy megelőzésére.

A „dopamin rendszer rendellenességei” kifejezés olyan rendellenességekre vonatkozik, amelyeknek a kezelését elérhetjük vagy megkönnyíthetjük, ha megváltoztatjuk, azaz csökkentjük vagy növeljük a dopamin által közvetített neurotranszmissziót.

A találmány szerinti vegyületek dopamin receptor altípusok, különösen dopamin D₄ receptor ligandumai a testen belül, és ennek megfelelően alkalmazhatók a dopamin rendszer rendellenességeinek kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyület aszimmetrikus centrumokat tartalmazhat, és ezért különböző enantiomer formákban fordulhat elő. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek valamennyi optikailag aktív izomerjére és sztereoizomerjére és ezek elegyére.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol X nitrogénatom, továbbá másik előnyös csoport az, ahol Y és Z jelentése CR¹², ahol R¹² hidrogénatom vagy fluoratom.

-5Másik előnyös csoport, ahol R² hidrogén-, fluor- vagy klóratom.

Továbbá előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R³, R⁴ és R⁵ hidrogénatom, valamint azok, ahol R⁷ fluor- vagy klóratom. További csoportja az előnyős (I) általános képletű vegyületeknek, ahol R⁹ fluor-, klór-, brómatom vagy alkoxicsoport.

Még előnyösebb (I) általános képletű vegyületek azok, ahol X nitrogénatom; Y és Z jelentése CR¹³, ahol R¹³ hidrogén- vagy fluoratom; R² hidrogén-, fluor- vagy klóratom; R³, R⁴ és R⁵ hidrogénatom; R⁷ fluor- vagy klóratom és R⁹ fluor-, klór- vagy brómatom vagy alkoxicsoport.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők:

2-[4-(3-trif luor-meti l-fen i I )-piperazin-1 -i Imeti l]-1 H-indol;

5-fluor-2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -i I meti lj-1 Hindol;

5-fluor-2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -i Imeti l]-1 H-indol;

5-fluor-2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol;

5-fluor-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -i I meti I )-1 H-indol;

2-[4-(6-klór-piridazin-3-il)-piperazin-1 -i Imeti l]-5-fluor-1 Hindol;

5-f luor-2-(4-[5’-f luorjpirid in-2-i l-piperazin-1 -i Imeti 1)-1 Hindol;

2-(4-piridin-2-i l-piperazin-1 -i Imet i I)-1 H-azaindol;

5-fluor-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -iImetiI)-1 H-azaindol; és 2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -i Imeti l]-1 H-azaindol.

A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására olyan gyógyszerek előállítására, ame

-6lyekkel a következő dopamin rendszeri rendellenességek, beleértve a pszichotikus rendellenességeket is (mániás-depressziós pszichózis, skizofrénia és skizoaffektív rendellenességek), kezelhetők: mozgási rendellenességek (neuroleptikumoktól, neuroleptikus rosszindulatú szindrómától, késleltetett mozgászavartól, Gilles De La Tourette szindrómától, Parkinson kórtól vagy Huntington kórtól eredő extrapiramidális mellékhatások), gyomor-bélrendszeri rendellenességek (gyomorsav elválasztás vagy hányás), kémiai visszaélés, kémiai függőség, anyagfüggőség, ér- és szívérrendszeri rendellenességek (tolulásos szívelégtelenség és magas vérnyomás), szemészeti rendellenességek és alvási rendellenességek emlősöknél. A vegyületeket úgy adagoljuk emlősöknek, hogy egy D4 dopamin receptor szelektív vegyület megfelelő mennyiségét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját hatásos mennyiségben adagoljuk a rendellenesség kezelésére.

A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazására olyan gyógyszer előállítására, amely egy vagy több D1, D2, D3 vagy D5 dopamin receptor agonistával kombinálva alkalmas az alábbi rendellenességek kezelésére: pszichotikus rendellenességek (mániás-depressziós pszichózis, skizofrénia és skizoaffektív rendellenességek), mozgási rendellenességek (neuroleptikumoktól, neuroleptikus rosszindulatú szindrómától, késleltetett mozgászavartól, Gilles De La Tourette szindrómától, Parkinson kórtól vagy Huntington kórtól eredő extrapiramidális mellékhatások), gyomor-bélrendszeri rendellenességek (gyomorsav elválasztás vagy hányás), kémiai visszaélés, kémiai

-7 függőség, anyagfüggőség, ér- és szívérrendszeri rendellenességek (tolulásos szívelégtelenség és magas vérnyomás), szemészeti rendellenességek és alvási rendellenességek emlősöknél.

A találmány kiterjed továbbá gyógyászati készítményekre a következő rendellenességek kezelésére: dopamin rendszer rendellenességei, ideértve a pszichotikus rendellenességeket (mániás-depressziós pszichózis, skizofrénia és skizoaffektív rendellenességek), mozgási rendellenességek (neuroleptikumoktól, neuroleptikus rosszindulatú szindrómától, késleltetett mozgászavartól, Gilles De La Tourette szindrómától, Parkinson kórtól vagy Huntington kórtól származó extrapiramidális mellékhatások), gyomor-bélrendszeri zavarok (gyomorsav kiválasztás vagy hányás), kémiai visszaélés, kémiai függőség, anyagfüggőség, ér- és szívérrendszeri rendellenességek (tolulásos szívelégtelenség és magas vérnyomás), szemészeti rendellenességek és alvási zavarok emlősöknél, ahol a gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű D4 dopamin receptor szelektív vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény továbbá tartalmazhat még az (I) általános képletű D4 dopamin receptor szelektív vegyületen vagy gyógyászatilag elfogadható sóján kívül egy vagy több D1, D2, D3 vagy D5 dopamin receptor agonistát is, amelyet a fenti rendellenességek kezelésére alkalmazhatunk.

A találmány szerinti vegyületek előállítását, az 1. és 2. reakcióvázlat szerint hajthatjuk végre.

-8Az 1. reakcióvázlat szerinti reakcióban (III) és (IV) képletű vegyületeket kondenzálva (I) képletű vegyületeket kapunk úgy, hogy először (III) képletű vegyületet kezelünk 0- vagy Ndimetil-hidroxil-amin-hidrokloriddal, diciklohexil-karbodii middel és egy bázissal, pl. trietil-aminnal, poláros aprotikus oldószerben, pl. metilén-kloridban. A kapott hidroxamid intermediert redukáljuk, redukáló szerként lítium-alumínium-hidridet használunk, poláros aprotikus oldószerben, pl. tetrahidrofuránban. Az aldehid intermedier reduktív aminálását úgy végezzük, hogy az aldehidet (IV) képletű vegyülettel kezeljük nátrium-triacetoxibórhidrid és poláros aprotikus oldószerben, pl. diklór-etán jelenlétében. A reakcióelegyet inert atmoszférában szobahőmérsékleten kb. 40-56 órát, előnyösen kb. 48 órát keverjük.

A 2. reakcióvázlat 1. reakciójában a (VI) képletű vegyületeket, ahol L kilépőcsoport, pl. klór-, brómatom, metoxicsoport vagy bármilyen aktivált észterszármazék, pl. paranitrofenilészter, hidroxi-benzotri azol észter, N-hidroxi-szukcinimidészter vagy hidroxilcsoport, és egy (IV) képletű vegyületet kondenzálva (III) képletű metanonvegyületet kapunk úgy, hogy a (VI) és (IV) képletű vegyületet diizopropil-etil-amin, karbodiimid vagy egy dehidráló szer és poláros aprotikus oldószer, pl. metilén-klorid jelenlétében reagáltatjuk, vagy adott esetben szerves oldószerek vagy víz kombinációját, pl. ciklusos és aciklusos mono- és dialkil-amidok, 1-4 szénatomos alkoholok, halogénezett oldószerek vagy aciklusos és ciklusos alkiléterek kombinációját tartalmazó elegyben, kb. 0-150 °C-on, előnyösen 0 °C-től az oldószer elegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagál

-9tatjuk. Hasznos lehet, ha savmegkötő szert, pl. alkálikarbonátot, tercier amint vagy hasonló reagenst adagolunk.

A 2. reakcióvázlat 2. reakciója során az (V) képletű metanont a megfelelő (I) képletű vegyületté alakítjuk, ahol R³ és R⁴ hidrogénatom, úgy, hogy az (V) képletű vegyületet redukáló szerrel, pl. lítium-alumínium-hidriddel vagy bórszármazékkal redukáljuk poláros aprotikus oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében, kg. 10-14 óra, előnyösen 12 óra hosszat.

A fenti reakciók egyikében sem döntő a nyomás. 0,5 - 3 atm közötti nyomás előnyös, és legkényelmesebb, ha atmoszférikus nyomáson, azaz kb. 1 atmoszféra nyomáson dolgozunk. Ahol az előnyös hőmérséklet változik a reagáló vegyületek függvényében, nincsen előnyös hőmérséklet megadva. Az ilyen reakcióknál a reagensek előnyös hőmérsékletét vékonyréteg kromatográfiásan határozhatjuk meg, a reakció nyomon követésével.

Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hasznos dopaminergiás szerek, azaz képesek megváltoztatni embernél és általában emlősöknél a dopamin által közvetített ingerületátvitelt, azaz neurotranszmissziót. Ezért képesek gyógyszerként működni az emlősök különböző állapotának kezelésében, ahol kezelést vagy megelőzést úgy lehet elérni vagy megkönnyíteni, ha növeljük vagy csökkentjük a dopamin által közvetített ingerületátvitelt.

Az (I) általános képletű vegyületek természetüknél fogva bázikusak, és ezért különböző sókat képezhetnek szervetlen és szerves savakkal. Bár a sóknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük ahhoz, hogy állatoknak adagolhatok legyenek, «6

-10gyakran kívánatos a gyakorlatban, hogy az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből gyógyászatilag nem elfogadható só formájában izoláljuk, majd egyszerűen átalakítjuk szabad bázissá lúgos reagens -segítségével, és ezt követően az utóbbi szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. A bázikus vegyületek savaddíciós sóit könnyen előállíthatjuk, ha a bázisvegyületet lényegében ekvivalens mennyiségű kiválasztott ásványi vagy szerves savval kezeljük vizes oldószeres közegben vagy megfelelő szerves oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban. Ha az oldószert óvatosan eltávolítjuk bepárlással, akkor a kívánt szilárd sót kaphatjuk. A kívánt savas sót a szabad bázis szerves oldószeres oldatából csaphatjuk ki, ha az oldathoz megfelelő ásványi vagy szerves savat adagolunk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket orálisan, transzdermálisan, azaz pl. tapasz segítségével, parenterálisan vagy topikálisan adagolhatjuk. Előnyös az orális adagolás. Általában a vegyületeket leginkább kb. 0,1 mg - 1000 mg/nap, vagy 1 mg - 1000 mg/nap dózisban adagoljuk bizonyos esetekben, bár eltérhetünk a kezelendő személy tömegétől vagy állapotától és az adagolás módjától függően. Bizonyos esetekben a fenti tartomány alatti dózisszint lehet szükséges, míg más esetekben még nagyobb dózisra van szükség anélkül, hogy káros mellékhatást okoznánk, feltéve, hogy ha az ilyen nagyobb dózisokat először több kisebb dózisra osztjuk a nap folyamán.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombinálva adagolhatjuk az előző két adagolási mód szerint, és

-11ezt az adagolást egyszer vagy több dózisban hajthatjuk végre. Közelebbről, az új gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk különböző dózisformákban, pl. különböző, gyógyászatilag elfogadható inert hordozóval összekeverve tabletta, kapszula, cukorka, pirula, kemény cukorka, por, spray, krém, balzsam, kúp. zselé, gél, pép, lotion, kenőcs, elixir, szirup stb. formában. Az ilyen hordozókhoz tartoznak a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek, különböző nem-toxikus szerves oldószerek. Ezen kívül megfelelően édesíthetők és/vagy ízesíthetők is az orális gyógyszerkészítmények.

Orális adagolásra a különböző segédanyagokat tartalmazó tabletták tartalmazhatnak mikrokristályos cellulózt, nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, glicint, különböző, szétesést elősegítő anyagokkal együtt, pl. keményítővel és előnyösen kukorica-, burgonya- és tápióka keményítővel; alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal együtt, valamint használhatunk granulálási kötőanyagot, pl. polivinil-pirrolidont, szacharózt, zselatint és gumiarábikumot. Ezen kívül kenőanyagként használhatunk magnézium-sztearátot, nátrium-laurilszulfátot, talkumot tablettázási célokra. A hasonló típusú szilárd készítményeket töltőanyagként is használhatjuk zselatin kapszulákban; előnyösek ebben a vonatkozásban a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziót és/vagy elixírt kívánunk orális adagolásra, akkor a hatóanyagot kombinálhatjuk különböző édesítő vagy ízesítő szerekkel, színezőanyaggal vagy festékkel, kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyaggal, valamint hígítóval,

-12pl. vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival.

Parenterális adagolásra a találmány szerinti vegyületek oldatát szezám- vagy mogyoróolajban vagy vizes propilénglikolban használhatjuk. A vizes oldatot előnyösen szükség esetén pufferezhetjük és a folyékony hígítót először izotóniássá alakítjuk. Ezek a vizes oldatok intravénás injekciós célra felelnek meg. Az olajos oldatok intra-artikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekciós célokra megfelelőek. Ezen oldatok előállítása steril körülmények között könnyen elvégezhető a standard gyógyászati technika alkalmazásával, amely a szakember számára jól ismert.

Ezen kívül adagolhatjuk a találmány szerinti vegyületeket helyileg, ha a bőr gyulladásos állapotát kezeljük, és ezt végezhetjük krém, zselé, pép, kenőcs stb. formájában, a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően.

A találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy megkötik az emlősök dopamin receptorait, és a vegyületek viszonylagos képességét arra, hogy meggátolják a [3H]-spiperon kötődést humán dopamin D4 receptor altípusokhoz klonális sejtvonalakban kifejezve, a következő eljárással mértük.

P₄ receptor kötődési képesség

A D₄ receptor kötődési képesség meghatározását Van Tol és tsai írták le (Nature, 1991, 350, 610). A humán dopamin D4 receptort expresszáló klonális sejtvonalakat összegyűjtjük és homogenizáljuk (politron) 5 mmól EDTA-t, 1,5 mmól kalciumkloridot, 5 mmól magnézium-kloridot, 5 mmól kálium-kloridot és 120 mmól nátrium-kloridot tartalmazó 50 mmól trisz.HCI-ben (pH

-137 °C-on 7,4). A homogenizátumokat 10-15 percig centrifugáljuk 48000 g mellett, és a kapott pelleteket 150-250 mg/ml koncentrációjú pufferban újraszuszpendáljuk. A telítési kísérletekhez 0,75 ml-es szövet homogenizátum alikvótokat inkubálunk háromszor növekvő [³H]-spiperon koncentráció mellett (70,3 Ci/mmól; 10-3000 pM végső koncentráció) 30-120 percig 22 °Con, összesen 1 ml térfogatban. A versenyeztetési kötődési kísérletekhez a kísérleteket úgy indítjuk, hogy 0,75 ml membránt adagolunk és kétszer inkubáljuk a versenyző ligandumok (10‘¹⁴- 10’³ mól) és/vagy [³H]-spiperon (100-300 pM) megadott koncentrációi mellett 60-120 percig 22 °C-on. A kísérleteket gyors szűréssel fejezzük be egy Brandell sejtgyűjtőn keresztül, és a szűrőket ezt követően trítiumra vizsgáljuk meg Sunahara, R.K. és tsai módszere szerint (Nature, 1990, 346, 76). Minden kísérlethez definiáljuk a fajlagos [³H]-spiperon kötődést, amelyet 1-10 mmól (+)-butaklamollal gátiunk. A kötődési adatokat nemlineáris legkisebb négyzet görbe-illesztéssel analizáljuk. A példák szerinti vegyületeket ebben a kísérletben teszteltük, és azt találtuk, hogy mindegyik rendelkezik kötődési affinitással (K^ kevesebb mint 2 mikromoláros [³H]-spiperon kiszorításához.

cAMP képződés humán D4 receptor modulálása

Humán D4,4 dopamin receptort expresszáló kínai hörcsög petesejteket (CHO) kaptunk dr. H. Van Tol módszere szerint (Clarke Institute of Psychiatry, Toronto), és ezeket növesztettük, hogy összefolyjanak a minimális eszenciális alfa közeggel (Gibco), amely 2,5% marha magzati szérummal van kiegészítve (hővel nem inaktivált), 2,5% lószérummal (hővel inaktiválva) és 500 μg/ml geneticinnel. A monofázisokat szétroncsoljuk és a

-14sejteket 5 mmól etilén-diamin-tetraecetsavval (EDTA) kimozdítjuk és foszfáttal pufferezett fiziológai sópufferben újra szuszpendáljuk, amely 5 mmól magnézium-kloridot, 30 mmól hidroxietil-piperazin-N-etán-szulfonsavat (HEPES), 300 pmól 3izobutil-1-metil-xantint (IBMX foszfodiészteráz inhibitort) és 5,6 mmól dextrózt tartalmaz. A sejteket (kb. kémcsövenként 200000et) 5 pmól forszkolin hatásának tesszük ki (adenilát cikláz aktivátor), valamint forszkolin plusz tesztvegyületekkel vagy kvinpirollal (egy D4 receptor agonistával) vagy forszkolinnal plusz kvinpirollal plusz antagonistával kezeljük 11 percig. Az antagonistákkal végzett kísérletekben a sejteket az antagonista kezelés előtt 11 perccel kezeljük antagonistákkal. A tesztvegyületek hatását a kvinpirol agonista távollétében használjuk az agonista hatás megítélésére. A D4 agonisták előidézik a cAMP felhalmozódás gátlását, és ezt D4 receptor antagonistákkal lehet megfordítani. A reakciót 6N perklórsav hozzáadásával fejezzük be, és a mintákat 5N kálium-hidroxiddal és 2 mól trisz pufferrel semlegesítjük. A ciklusos AMP szinteket kereskedelmileg hozzáférhető versengő kötődési kittel mérjük (Amersham). Az IC₅o értékeket a koncentráció válasz görbék lineáris regreszsziós analízisével számítjuk ki. A Kj értékeket Ki = IC₅₀/(1 + [agonista]/[agonista EC50]) egyenlet segítségével számítjuk ki (Minneman és Johnson, 1984).

A jelen találmányt a következő, nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk.

1. példa

2-í4-(6-Klór-piridazin-3-il)-piperazin-1-ilmetill-5-fluor-1H-indol g 5-fluor-2-indol-karbonsav, 2,74 g 0-, N-dimetil-hidroxilamin-hidroklorid, 3,89 ml trietil-amin és 5,76 g diciklohexilkarbodiimid 35 ml metilén-kloridos elegyét szobahőmérsékleten addig keverjük, ameddig cser színű csapadék nem keletkezik. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük, a maradékot bepároljuk és 25 %-os szilícium-dioxidot oszlopon tisztítjuk, etil-acetáttal és hexánnal eluálva 3,6 g, 64 % N-O-dimetil-2-indol-hidroxamidot kapunk.

3,9 g N-O-dimetil-2-indol-hidroxilamidot 5 perc alatt hozzáadunk -40 °C-on 0,67 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofurános hideg szuszpenziójához. Az elegyet -40 °C -30 °C-on 1 órát keverjük, telített vizes nátrium-szulfát oldattal kezeljük és szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószer elválik, miután szilárd nátrium-szulfátot adunk hozzá, és addig pároljuk be, ameddig szilárd csapadék nem keletkezik 2,94 g 5- fluor-2indol-karboxaldehidként.

0,96 g 4-(5-klór-fenil)-piperazin, 1,0 g 5-fluor, 2-indolkarboxaldehid és 1,2 g nátrium-triacetoxi-bórhidrid 50 ml diklóretános elegyét nitrogénáramban szobahőmérsékleten 48 órát keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 100 ml etilacetáttal és 20 ml 1N nátrium-hidroxiddal kirázzuk. A szerves fázist 2x20 ml vízzel és 1x10 ml telített konyhasóoldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluáló szerként 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot hasz

-16nálunk. 1,02 g krémszínű szilárd anyagot kapunk, amely 204205 °C-on olvad.

2. példa

5-Fluor-1 H-indol-2-il)-f4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1-ill-metanon

1,0 mmól 5-fluor—2-indol-karbonsav-klorid, 230 mg metatrifluor-metil-fenil-piperazin és 129 mg diizopropil-etil-amin 10 ml metilén-kloridot elegyét 12 órát keverjük szobahőmérsékleten. Vizet adunk hozzá, a szerves fázisokat elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 296 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op. 198 °C.

3. példa

5-Fluor-2-f4-(3-trífluor-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetill-1 H-indol-hidroklorid

275 mg 5-fluor-1 H-indol-2-il)-[4-(3-trifluor-metil-fenil)piperazin-1-il]-metanon 5 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát inert gáz atmoszférában tartjuk és szobahőmérsékleten 2,11 ml 1 moláros lítium-alumínium-hidriddel kezeljük tetrahidrofuránban. 12 óra múlva az elegyet 78 μΙ 15 %-os nátriumhidroxid oldattal, majd ismét 234 μΙ vízzel kezeljük. Magnéziumszulfát hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk és 240 mg sárga olajat kapunk. Ezt az olajat éterben feloldjuk és sósav éteres oldatával addig kezeljük, ameddig csapadékot nem kapunk. A csapadékot izoláljuk, vákuumban szárítjuk.

A 4-89. példa szerinti cím szerinti vegyületeket az 1-3. példa analógiájára állítjuk elő.

4. példa

2-f4-(3-Trifluor-metil-fenil)-piperazin-1-ílmetil)-1H-indol-5ol

Op.: 188-190 °C; HRSMS 375,15.

5. példa

2-f4-(3-Trifluor-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetill-1 H-indol Op.: 192-194 °C; HRSMS 359,15.

6. példa (1 H-lndol-2-ilM4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1 -ill-metanon

Op.: 186-189 °C.

7. példa (5-Fluor-1 H-indol-2-il)-F4-(2-nitro-fenil)-píperazin-1 -ill-metanon

Op.: 184-188 °C.

8. példa (5-Fluor-1 H-indol-2-il)-f4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -ill-metanon

Op.: 198 °C.

9. példa

3-F4-Í1 H-lndol-2-ilmetil)-piperazin-1-ill-benzoFdlizotiazol Op.: 150-152 °C; MRSMS 348,12.

10. példa

5-Fluor-2-r4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetill-1 H-indol

Op.: 196-197 °C; HRSMS 377,148.

11. példa

2-(4-Naftalin-1 -il-piperazin-1 -ilmeti 11-1 H-indol

Op.: 238-239 °C; HRSMS 341,19.

12. példa

2-[4-(2-Nitro-fen ill-pi perazin-1 -ilmetill-1 H-indol Op.: 210-211 °C; HRSMS 336,16.

13. példa

5-Fluor-2-r4-(2-nitro-fenill-piperazin-1-ilmetill-1 H-indol Op.: 236 °C; NRSMS 354,14.

14. példa

5-Fluor-2-(4-naftalin-1 -il-piperazin-1 -ilmetill-1 H-indol Op.: 249-250 °C; HRSMS 359,18.

15. példa

5-Fluor-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetill-1 H-indol Op.: 242 °C; HRSMS 310,15.

16. példa

5-Fluor-2-r4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1-ilmetill-1 H-indol Op.

17. példa

5-Fluor-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetill-1 H-indol

Op.: 199 °C; HRSMS 311,16.

18. példa (5-Fluor-1 H-indol-2-ill-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -ill-metanon

Op.: 214-218 °C.

19. példa

2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1 -ilmetill-1 H-indol

Op.:

20. példa (1 H-indol-2-il)-(4-piridin-2-il-pi perazin-1 -ill-metanon Op.: 198-200 °C.

21. példa

2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol ¹³C-NMR (CDCI_3i 75 MHz), δ 45,29, 53,03, 55,96, 77,44, 101,94, 107,29, 110,91, 113,52, 119,70, 120,28, 121,69, 128,40, 135,53, 136,37, 137,61, 148,00, 159,55.

¹H-NMR (CDCI3, 250 MHz), δ 2,6 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 4H), 8,2 (m, 1H), 8,7 (széles s, 1H).

GC-MS, t_R = 4,468 perc, M⁺ = 292, (M-162) = 130.

22. példa (2’g, 3’aB, 6‘aB)-1-(4-Fluor-fenil)-4-(5’-fenil-1'^’.S’.S’a,

4^,,6^,a-hexahídropentalen-2’-il)-piperazin-dihidroklorid

Op.: 250-253 °C.

Analízis a C₂₄H₂7FN₂»2HCI*0,75 H₂O képlet alapján:

számított: C, 66,28; H, 7,07; N, 6,44;

talált: C, 66,18; H, 6,76; N, 6,56.

23. példa (2'g, 3'aB, 5’g, 6'aB)-5’-f4-(4-Fluor-fenil)-piperazin-1-ill-2'-fenil-oktahidro-pentalen-2^,-ol-maleát

Op.: 206-207,5 °C.

Analízis a C₂₄H₂gFN₂O»0,75 C₄H₄04*0,75 H₂O képlet alapján:

számított: C, 67,41; H, 7,02; N, 5,82;

talált: C, 67,24; H, 6,77; N, 5,68.

24. példa (2’g, 3'aB, 5’g, 6’aB)-1-(4-Fluor-fenil)-4-(5*-fenil-oktahidro-pentalen-2’-il)-piperazin-dihidroklorid

Op.: 255-256,5 °C.

-20Analízis a Ο₂4Η₂₉ΕΝ₂·2ΗΟΙ·0,25 H₂O képlet alapján: számított: C, 65,23; H, 7,18; N, 6,34;

talált: C, 65,40; H, 7,02; N, 6,38.

25. példa

2’g, 4'aB, 5’g, 6’aB)-2-Fluor-4-f4-(5’-hidroxi-5'-fenil-oktahidro-pentalen-2^,-il)-piperazin-1 -ill-benzonitril-maleát Op.: 207-207,5 °C.

Analízis a C₂₅H₂₈FN₃O»C4H₄O4 képlet alapján:

számított: C, 66,78; H, 6,18; N, 8,06;

talált: C, 66,64; H, 6,06; N, 8,14.

26. példa (2’g, 3’aB, 5’g, 6’aB)-2-Fluor-4-r4-(3’.3’a.4’.5’.6’.6’a-hexahidrospiroíizobenzofurán-1 (3H).2'(1 ’H)-pentalen1-5’-ÍD-1 -piperazin ill-benzonitril-maleát Op.: 221-221,5 °C.

Analízis a C₂5H₂₈FN₃0»C4H404«0,5 H₂O képlet alapján: számított: C, 66,41; H, 6,13; N, 7,74;

talált: C, 66,33; H, 6,26; N, 7,61.

27. példa (2’g, 3‘aB, 5’g, 6’aB)-5’-f4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-ill-2’-fenil-oktahidro-pentalen-2^,-ol-maleát

Op.: 188-189 °C.

Analízis a C₂5H₃₂N₂O₂*C4H₄O4 képlet alapján:

számított: C, 68,48; H, 7,13; N, 5,51;

talált: C, 68,64; H, 7,10; N, 5,81.

28. példa (2’g, 3’aB, 5’g, 6’aB)-2-(4-Fluor-fenil)-5’-r4-(5-fluor-pirimidin-2-il)-piperazin-1-in-oktahidro-pentalen-2’-ol-maleát

Op.: 219,5-220 °C.

Analízis a Ο₂2Η26Ν₄Ο·04Η4θ4·0,5 H₂O képlet alapján: számított: C, 59,41; H, 5,94; N, 10,66;

talált: C, 59,76; H, 5,89; N, 10,65.

29. példa

2’g, 3’aB, 5'g, 6^8)-1^11101--44445^(441110^(8^1)-5^

-hídroxi-oktahidro-pentalen-2’-ill-piperazin-1 -il)-benzonitril-maleát

Op.: 204-204,5 °C.

Analízis a Ο25Η27Γ₂Ν3Ο·Ο₄Η4Ο4·Η2Ο képlet alapján: számított: C, 62,47; H, 5,97; N, 7,54;

talált: C, 62,77; H, 5,74; N, 7,58.

30. példa (2’g, 3‘aB, 5*g, 6’aB)-2’-(4-Fluor-fenil)-5^,-í4-(4-(luor-fenil)-piperazin-1 -in-oktahidro-pentalen-2’-ol-maleát

Op.: 209-209,5 °C.

Analízis a C24H₂8F₂N2O*C4H4O4 képlet alapján:

számított: C, 65,36; H, 6,27; N, 5,54;

talált: C, 65,65; H, 6,25; N, 5,34.

31. példa (2’g, 3’aB, 6^,aB)-5-Fluor-2-í4-(5^,-fenil-1^,.2’.3’.3^,a.4^,.6^,a-hexahidro-pentalen-2’-il)-piperazin-1-il1-pirimidin-maleát

Op.: 202-203 °C.

Analízis a C22H25FN₄»C4H₄O4 képlet alapján:

-22számított: C, 64,99; H, 6,08; N, 11,66;

talált: C, 64,67; H, 6,00; N, 11,79.

32. példa (2’a, 3'aB, 6^,aB)-2-Fluor-4-í4-(5^,-fenil-1’.2^,.3^,.3^,a.4^,.6^,a-hexahidro-pentalen-2^,-il)-piperazin-1-ill-benzonitril-maleát Op.: 172-173 °C.

Analízis a C₂₅H26FN₃*C4H₄O4 képlet alapján:

számított: C, 69,17; H, 6,00; N, 8,34;

talált: C, 69,06; H, 5,88; N, 8,57.

33. példa (2’g, 3’aB, 5*a, 6'aB)-5-Fluor-2-f4-(5'-fenil-oktahidro-pentalen-2’-il)-piperazin-1 -ill-pirimidin-maleát

Op.: 211,5-212 °C.

Analízis a C22H27FN4O4H4O4 képlet alapján:

számított: C, 64,72; H, 6,48; N, 11,61;

talált: C, 64,67; H, 6,43; N, 11,82.

34. példa (2*g, 3'aB, 5’g, 6’aB)-2-Fluor-4-r4-(5^,-fenil-oktahidro-pentalen-2’-il)-piperazin-1 -iH-benzonitril-maleát

Op.: 195-196 °C.

Analízis a C25H₂8FN₃»C4H₄O4 képlet alapján:

számított: C, 68,89; H, 6,38; N, 8,31;

talált: C, 68,99; H, 6,47; N, 8,30.

35. példa (2*g, 3’aB, 5'g, 6^,aB)-2-Fluor-4-(4-[5’-(2-trifluor-metil-fenil)-oktahidro-pentalen-2^,-ill-piperazin-1 -ill-benzonitril-maleát

Op.: 192-193 °C.

Analízis a C26H₂7F4N₃*C4H₄O4 képlet alapján:

-23számított: C, 62,82; H, 5,45; N, 7,33;

talált: C, 62,87; H, 5,22; N, 7,27.

36. példa (2’g, 3’aB, 6’aB)-2-Fluor-4-{4-[5-(2-metoxi-fenil)-r ,2', 3'.3’a·

4^l.6^,a-hexahidro-pentalen-2^,-iH-piperazin-1 -ill-benzonitril-maleát

Op.: 155-156 °C.

Analízis a C₂₆H₂₈FN3O*C4H4O4«0,25 H₂O képlet alapján: számított: C, 66,96; H, 6,09; N, 7,81;

talált: C, 67,00; H, 6,05; N, 7,82.

37. példa (2’g, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-2-Fluor-4-{4-(5’-(2-metoxi-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-ill-piperazin-1 -iD-benzonitril-maleát Op.: 176-177 °C.

Analízis a C₂₆H₃qFN₃0*C4H404*0,50 H₂O képlet alapján: számított: C, 66,16; H, 6,48; N, 7,71;

talált: C, 66,20; H, 6,31; N, 7,69.

38. példa (2’g, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-2-Fluor-4-(4-í5’-( 1 H-indol-3-il)-oktahidro-pentalen-2’^,-ill-piperazin-1 -ilbbenzonitril-maleát 39. példa (2’g, 3’aB. 5*g, 6’aB)-2-Fluor-4-(4-r5’-(2-metán-szulfonil-fenil)-oktahidro-pentalen-2^,-ill-piperazin-1-il}-benzonitril-maleát

Op.: 179-180 °C.

Analízis a C₂eH₃iΡΝ₃Ο₂8·0₄Η4θ4·0,25 H₂O képlet alapján: számított: C, 61,25; H, 5,91; N, 7,14;

talált: C, 61,26; H, 6,32; N, 6,76.

40. példa (2’α, 3’aB, 5’B, 6^,aB)-2-Fluor-4-[4-(3^,.3’a.4’.5^,,6’.6^,a-hexahidrospirofizobenzofurán-1 (3H),2'( TH)-Dentalen]-5’-il)-1-piperazinill-benzonitril-maleát

Op.: 260 °C felett.

Analízis a C₂6H28FN₃O»CH4O3S képlet alapján: számított: C, 63,14; H, 6,27; N, 8,18;

talált: C, 63,12; H, 6,66; N, 8,00.

41. példa (2’g, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-2-Fluor-4-r4-(3.3^,.3^,a.4.4^,.5’.6^,.6^,a-hexahidrospiror2H-1-benzopirán-2.2^,(1 ’H)-pentalenl-5’-il)-

-1 -piperazinill-benzonitril-maleát

Op.: 176-177 °C.

Analízis a CazFkaF^Oa^C^zj’O.SO H₂O képlet alapján: számított: C, 65,25; H, 5,82; N, 7,36;

talált: C, 65,52; H, 6,06; N, 7,19.

42. példa (2’g, 3’aB, 5’B, 6^,aB)-2-Fluor-4-r4-(3.3^,.3^,a.4.4’.5^,.6’.6^,a-hexahidrospirof2H-1 -benzopirán-2,2’( 1 ’Hj-pentalenl-S’-il)-1 -piperazinill-benzonitril-maleát

Op.: 179-180 °C.

Analízis a C27H28FN3O2 ·Ο4Η₄Ο4 képlet alapján:

számított: C, 66,30; H, 5,74; N, 7,48;

talált: C, 66,17; H, 6,07; N, 7,34.

43. példa (2’g, 3’aB, 5’g, 6*aB)-2-Fluor-4-{4-r5’-(2-trifluor-metoxi-fenil)-oktahidro-pentalen-2’-ill-piperazin-1 -il)-benzonitril-maleát

-25Op.: 126-129 °C.

NMR (DMSO-d₆) δ: 7,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,09 (d, J = 13,6 Hz, 1H), (6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,73-2,90 (széles m, 10H), 2,652,54 (m, részben DMSO alatt, 1H), 2,46-2,18 (m, 4H), 1,63-1,42 (m, 4H).

44. példa (2’g, 3’aB, 5’q, 6'aB)-2-Fluor-4-{4-r5’-(2-fluor-fenil)-oktahidro-pentalen-2’-ill-piperazin-1-il}-benzonitril-maleát Op.: 179-180,5 °C.

Analízis a C₂₅H₂7F₂N₃»C4H4O4 képlet alapján:

számított: C, 66,53; Η, 5,97; N, 8,03;

talált: C, 66,62; Η, 6,24; N, 7,98.

45. példa (2’g, 3'aB, 5’g, 6*aB)-2-Ciano-4-{4-í5’-(2-fluor-fenil)-oktahidro-pentalen-2^l-il1-piperazin-1-il}-benzonitril-maleát Op.: 193-194 °C.

Analízis a C₂6H₂7FN4*C4H₄O4^e0,50 Η₂Ο képlet alapján: számított: C, 66,78; H, 5,98; N, 10,38;

talált: C, 66,99; H, 6,05; N, 10,34.

46. példa (2’g, 3*aB, 5*g, 6^,aB)-2-Fluor-4-í4-(5’-piridin-2-il-oktahidro-pentalen-2^,-il)-piperazin-1-il1-benzonitril-dihidroklorid Op.: 203-206 °C.

Analízis a C₂4H₂₇FN4*2HCI»H₂O képlet alapján: számított: C, 59,88; H, 6,49; N, 11,63;

talált: C, 59,55; H, 6,42; N, 11,47.

47. példa

---31ap.,___5’g, 6^,aB)-5-Fluor-2-{4-í5^,-(2-metoxi-fenin-

-oktahidro-pentalen-2^,-il]-piperazin-1-il}-pirimidin-maleát Op.: 183,5-184,5 °C.

Analízis a C₂3H₂₉FN4O*C4H4O4 képlet alapján:

számított: C, 63,26; H, 6,49; N, 10,93;

talált: C, 63,21; H, 6,71; N, 10,82.

48. példa

L2’a,__3*aB, 5'g, 6^,aB)-2-Fluor-4-(4-í5^,-(6-fluor-2-oxo-2.3-dihídro-benzoimidazol-1-il)-oktahidro-pentalen-2^,-ill-piperazin-1-il}-benzonitril-dimezilát Op.: 219-222 °C.

Analízis a C₂₆H₂₇FN₅O-2CH₄O₃S képlet alapján:

számított: C, 51,29; H, 5,38; N, 10,68;

talált: C, 51,84; H, 5,57; N, 10,64.

49. példa (2'g, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-2-Fluor-4-{4-í5^,-(6-fluor-2-metil-benzoimidazol-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1 -iiy-benzonitril-dimezilát

Op.: 260 °C felett.

Analízis a C₂₇H₂9F₂N5»2CH₄O₃S«0,50 H₂O képlet alapján:

számított: C, 52,56; H, 5,48; N, 10,57;

talált: C, 52,64; H, 5,71; N, 10,57.

50. példa (2’g, 3*aB, 5'g, 6^,aB)-5-Fluor-2-f4-(3^,.3^,a.4^,.5^,.6^,.6’a_-hexahidrospiroΓizobenzofurán-1(3Hk2^,(1^,H)-pentalenl-5^,il)-piperazin-1-il1-pirimidin

Op.: 186 °C.

-27 NMR (CDCh) δ: 8,20 (s, 2H), 7,25-7,17 (m, 4H), 7,12-7,09 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,79-3,71 (m, 4H), 2,72-2,44 (m, 7H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,17-1,93 (m, 2H), 1,69-1,67 (s, 2H).

51. példa

L2*B, 3'aB, 5*α, 6^,aB)-5-Fluor-2-i4-(3^,.3’a.4^,.5^,.6^,,6^,a-hexahidrospírofizobenzofurán-1(3H¾.2^,(ΓH)-pentalenl-5^,-il)-piperazin-1 -ill-piri midin

Op.: 186-187 °C.

NMR (CDCI3) δ: 8,18 (s, 2H), 7,26-7,10 (m, 3H), 7,08-7,06 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,78-3,76 (széles s, 4H), 2,78-2,73 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 5H), 2,32-2,22 (m, 4H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 2H).

52. példa (2'α, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-1-Fenil-4-(3.3^,.3^,a.4.4^,.5’.6^,.6^,a-hexahidrospiro[2H-1-benzopirán-2.2^,(1’H)-pentalenb5^,-in-piperazin-maleát

Op.: 200-201 °C.

Analízis a C₂₆H3oN₂0₂*C₄H404 képlet alapján:

számított: C, 69,48; H, 6,61; N, 5,40;

talált: C, 69,48; H, 6,80; N, 5,44.

53. példa (2’B, 3’aB, 5*g, 6'aB)-1-Fenil-4-(3, S’.S'a, 4.4^5^6^6^-hexahidrospiro[2H-1-benzopirán-2.2^,(1^,H)-pentalenl-5’-ill-5’-i!)-piperazin-maleát

Op.: 220-221 °C.

Analízis a C₂₆H3oN₂02*C4H404 képlet alapján:

számított: C, 69,48; H, 6,61; N, 5,40;

talált: C, 69,28; H, 6,84; N, 5,33.

54. példa (2’α, 3’aB, 5’α, 6'aB)-3-í5'-(4-Fenil-piperazin-1-il)-oktahidro-pentalen-2’-il1-1 H-indol-maleát

Op.: 232-232,5 °C.

Analízis a 0₂6 Η₃ιΝ₃·04Η4θ4 képlet alapján:

számított: C, 71,83; H, 7,03; N, 8,38;

talált: 0,71,57; H, 7,38; N, 8,31.

55. példa (2’g, 3’aB, 6'aB)-1-Fenil-4-(5’-fenil-r,2^,,3’,3^la.4',6'a-hexahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-dímaleát

Op.: 156-157 °C.

Analízis a C₂₆H3oN₂0₂.2C₄H404 képlet alapján:

számított: C, 66,65; H, 6,29; N, 4,86;

talált: C, 66,27; H, 6,57; N, 5,00.

56. példa (2’α, 3’aB, 5’g, 6’aB)-1-Fenil-4-í5'-fenil-oktahidro-pentalen-2’-il)-piperazin-maleát

Op.: 217-218 °C.

Analízis a 0₂4Η₃οΝ₂·θ4Η₄θ4 képlet alapján:

számított: C, 72,70; H, 7,41; N, 6,06;

talált: 0,72,28; H, 7,46; N, 6,01.

57. példa (2'g, 3‘aB, 5’g, 6’aB)-6-Fluor-2-metil-1-r5'-(4-fenil-piperazin-1-il)-oktahidro-pentalen-2’-ill-1 H-benzimidazol-dimaleát

Op.: 203-205 °C.

Analízis a C₂₆H₃iΕΝ4·2Ο₄Η4θ4·0,50 H₂O képlet alapján:

számított: 0,61,90; H, 6,11; N, 8,49;

-29talált: C, 61,96; H, 6,01; N, 8,58.

58. példa (2’a, 3'aB, 5’B, 6^,aB)-1-í5^,-(4-Fluor-fenoxi)-oktahidro-pentalen-2’-ill-4-fenil-piperazin-male0t

Op.: 177-178 °C.

Analízis a C₂4H₂9FN₂O»C4H₄O4 képlet alapján:

számított: C, 67,72; H, 6,70; N, 5,64;

talált: C, 67,33; H, 6,82; N, 5,62.

59. példa (2’α, 3'aB, 5‘B, 6^,aB)-2-r5*-(4-Fenil-píperazín-1-íl)-oktahidro-pentalen-2^,-il1-izoindol-1.3-dion-maleát

Op.: 235,5-236 °C.

Analízis a 0₂₆Η₂₉Ν₃0₂·04Η404 képlet alapján:

számított: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90;

talált: C, 67,61; H, 6,37; N, 7,94.

60. példa (2*a, 3*aB, 5’ot, 6’aB)-N-(2-{5’-í4-(5-Fluor-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il1-oktahidro-pentalen-2^,-ill-fenin-acetamid-maleát

Op.: 211,5-212 °C.

Analízis a C₂4H₃₀FN₅O»C4H4O4 képlet alapján:

számított: C, 62,33; H, 6,35; N, 12,98;

talált: C, 62,07; H, 6,32; N, 12,87.

61. példa (2*g, 3'aB, 5’g, 6’aB)-N-(2-{5’-í4-(4-Ciano-3-fluor-fenil)-piperazín-1-ín-oktahídro-pentalen-2^,-il}-fenil)-acetamid-maleát

Op.: 197-199 °C.

-30Analízis a C₂7H₃iFN₄O»C4H4O4 képlet alapján:

számított: C, 66,18, H, 6,27; N, 9,96;

talált: C, 66,06; H, 6,20; N, 9,89.

62. példa (2'a, 3’aB, 5*a, 6^,aB)-2-Fluor-4-(4-r5^,-(2-oxo-2.3-dihidro-benzimidazol-1-il)-oktahidro-pentalen-2^,-il)-benzonitril-mezilát

Op.: 260 °C felett.

Analízis a C_2SH_2aFN₅0*0,50 H₂O képlet alapján:

számított: C, 58,89; H, 6,04; N, 12,72;

talált: C, 59,01; H, 6,06; N, 12,71.

63. példa (2’a, 3’aB, 5'g, 6'aB)-1-{5’-r4-(5-Fluor-pirimidin-2-il)-

-piperazin-1-ill-oktahidro-pentalen^’-iD-l ,3-dihidro-benzímidazol-2-on-mezilát

Op.: 260 °C felett. Analízis a C₂₃H₂₇FN₆O»CH₄O₃S képlet alapján:

számított: C, 55,58; H, 6,04; N, 16,20;

talált: C, 55,48; H, 5,87; N, 16,41.

64. példa (2*g, 3’aB, 5’g, 6^laB)-2-{5^,-r4-(4-Ciano-3-fluor-fenih-piperazin-1-iH-oktahidro-pentalen-2'-il}-benzamid-maleát Op.: 198,5-200 °C.

Analízis a C₂₆H₂gFN40*C4H404*0,50 H₂O képlet alapján: számított: C, 64,62; H, 6,15; N, 10,05;

talált: C, 64,84; H, 6,01; N, 10,03.

65. példa (2’g, 3*aB, 5’α, 6'aB)-N-f5’-(4-Fenil-piperazin-1-il)-oktahidro-pentalen-2^,-il1-benzamid-maleát

Op.: 211-212,5 °C.

Analízis a Ο₂5Η₃ιΝ₃Ο·θ4Η4θ4·0,25 H₂O képlet alapján: számított: C, 68,28; H, 7,01; N, 8,23;

talált: C, 68,17; H, 6,94; N, 8,18.

66. példa (2'g, 3'aB, 5’B, 6^,aB)-2-Fluor-4-{4-f5'-(4-fluor-fenoxi)-oktahidro-pentalen^'-ill-piperazin-l-iiy-benzonitril-maleát Op.: 192-193 °C.

Analízis a C₂5H₂₇F₂N₃O»C4H4O4 képlet alapján: számított: C, 64,55; H, 5,79; N, 7,79;

talált: C, 64,50; H, 5,80; N, 7,71.

67. példa (2'g, 3'aB, 5'B, 6^,aB)-5-Fluor-2-{4-í5^,-(4-fluor-fenoxi)-oktahidro-pentalen-2^,-ill-piperazin-1 -iD-pirimidin-maleát Op.: 192-194 °C.

Analízis a Ο₂₂Η₂₆Ρ₂Ν4Ο·Ο4Η₄Ο4 képlet alapján:

számított: C, 60,46; H, 5,85; N, 10,85;

talált: C, 60,30; H, 5,82; N, 10,78.

68. példa (2’g, 3’aB, 5’B, 6’aB)-2-Fluor-4-í5’-(2-oxo-2.3-dihidro-benzimidazol-1 -il)-oktahidro-pentalen-2’-il)-benzonitril-maleát

Op.: 170-177 °C.

NMR (DMSO-d₆) δ: 10,89 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,11 (d, J = 13,9 Hz), 1H), 7,04-6,94 (m, 4H),

-326,06 (s, 2H), 4,97-4,82 (m, 1H), 3,62-2,80 (széles m, 10H), 2,75-2,63 (m, 2H), 2,60-2,50 (m részben DMSO csúcs alatt, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H), 1,60 (dd, J. = 12,4 Hz, J₂ = 6,6 Hz, 2H), 1,58-1,34 (m, 2H).

69. példa

L2’a,___3*aB, 5’g, 6^,aB)-2-Fluor-4-{4-i5^,-(3-metoxi-fenil)-oktahidro-pentalen-2’-ill-piperazin-1-il}-benzonitril-maleát Op.: 169-170 °C.

Analízis a θ26Η₃οΓΝ₄0·θ4Η4θ4 képlet alapján:

számított: C, 67,27; H, 6,40; N, 7,85;

talált: C, 67,18; H, 6,52; N, 7,87.

70. példa (2’a, 3’aB, 5’g, 6'aB)-2-Fluor-4-{4-f5'-(4-metoxi-fenil)-oktahidro-pentalen-2^,-il1-piperazin-1-il}-benzonitril-maleát Op.: 186-186,5 °C.

Analízis a C2eH3oFN30»C4H404*0,25 H2O képlet alapján: számított: C, 66,71; H, 6,44; N, 7,78;

talált: C, 66,70; H, 6,60; N, 7,60.

71. példa (2’a, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-2-Fluor-4-í4-(5^,-m-tolil-oktahidro-pentalen-2^,-il)-piperazin-1-il1-benzonítril-maleát

Op.: 198-198,5 °C.

Analízis a 0₂₆Η3οΡΝ₃·0₄Η4θ4 képlet alapján:

számított: C, 69,35; H, 6,60; N, 8,09;

talált: C, 69,48; H, 6,74; N, 8,14.

72. példa (2’g, 3'aB, 5’g, 6'aB)-2-Fluor-4-[4-(5’-p-tolil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1 -ill-benzonitril-maleát

-33Op.: 194-195 °C.

NMR (DMSO-de) δ: 7,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,75-2,85 (m, 11 H), 2,55-2,43 (m részben a DMSO csúcs alatt, 1H), 2,40-2,23 (m szingulett @ 2,26, 7H összes), 1,63-1,32 (m, 4H).

73. példa (2’β, 3’aB, 5’B, 6’aB)-1-r5^,-(4-Fluor-fenoxi)-oktahidro-pentalen-2^,-ill-4-fenil-piperazin-maleát

Op.: 174-175 °C.

Analízis a 0₂₄Η₂9ΡΝ₂0·04Η₄04 képlet alapján:

számított: C, 67,72; Η, 6,70; N, 5,64;

talált: C, 67,82; Η, 6,83; N, 5,59.

74. példa (2’α, 3'aB, 5’α, 6'aB)-2-Fluor-4-r4-(5’-o-tolil-oktahidro-pentalen-2^,-il)-piperazin-1-ill-benzonitril-maleát

Op.: 198-199 °C.

Analízis a 0₂₆Η₃οΕΝ₃·0₄Η4θ4 képlet alapján:

számított: C, 69,35; H, 6,60; N, 8,09;

talált: C, 69,13; H, 6,69; N, 8,12.

75. példa (2’a, 3‘aB, 5’g, 6’aB)-1-Fenil-4-F5’-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-oktahidro-pentalen-2^,-ill-piperazin-dimaleát

Op.: 163,5-164 °C.

Analízis a Ο₂9Η₃9Ν₃·2Ο4Η₄Ο₄ képlet alapján:

számított: C, 67,15; H, 7,16; N, 6,35;

talált: C, 66,81; H, 7,22; N, 6,27.

76. példa (2'α, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-5-Fluor-2-r4-(3^,.3’a.4^,.5^,.6^,.6^,a-hexahidro-S’a.e'a-dimetilsDirorizobenzofurán-l (3H), 2^,(1’H)-pentalen]-5’-il)-1-piperazin ill-pirimidin-maleát Op.: 224,5-225 °C.

Analízis a C25H3iFN40*C4H404*0,25 H2O képlet alapján:

számított: 0, 64,13; H, 6,59; N, 10,32;

talált: C, 64,25; H, 6,68; N, 10,14.

77. példa (2’β, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-5-Fluor-244-(3^,.3^,a.4^,.5^,.6^,.6^,a-hexahidro-S’a.e’a-dimetilspiroíizobenzofurán-l (3H), 2’(1^,H)-pentalenl-5^,-il)-1-pjperazin ill-pirimidin-maleát Op.: 222-223 °C.

NMR (DMSO-de) δ: 8,58 (s, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,287,25 (m, 3H), 6,04 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,65-2,75 (széles m, 9H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,94 (AB kvartett, Δ_ν=37,8 Hz, J = 13,2 Hz, 4H), 1,54 (széles t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,21 8s, 6H).

78. példa (2J2L___3’aB, 5’B, 6’aB)-44445’41.3-Dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-oktahidro-pentalen-2’-ill-piperazin-1 -il}-2-fluor-benzonitril-maleát

Op.: 224-224,5 °C.

Analízis a C27H₂7FN4O2«C4H₄O4 képlet alapján:

számított: C, 64,80; H, 5,44; N, 9,75;

talált: C, 64,85; H, 5,56; N, 9,74.

79. példa

Í2*g, 3’aB, 5'β, 6’aB)-2-f5’-r4-(5-Fluor-pirimidin-2-il)-piperazin-1 -ϊΙ1-οΚί3Κΐ0Γθ-ρ6η13ΐ6η-2'-ϊΙ>-ίζοίηάοΙ-1,3-dion-maleát

Op.: 241,5-242 °C.

Analízis a Ο24Η26ΡΝ₅Ο2·Ο4Η₄Ο4 képlet alapján: számított: C, 60,97; Η, 5,48; N, 12,70;

talált: C, 60,66; Η, 5,55; N, 12,44.

80. példa (2'α, 3’aB, 5’g, 6’aB)-2-Fluor-4-r4-(3.3^,.3^,a.4,4^,,5',6^,.6^,a-

-hexahídrospiroí2H-6-fluor-1 -benzopirán-2.2’(rH)-pentalenl-5’-iH-5’-il)-1 -piperazinin-benzonitril-maleát Op.: 219-220 °C.

Analízis a C₂4H26F₂N402^eC4H404*0,50 H₂O képlet alapján: számított: C, 59,46; H, 5,55; N, 9,90;

talált: C, 59,86; H, 5,70; N, 9,40.

81. példa (2’B, 3’aB, 5’g, 6^,aB)-2-Fluor-4-í4-(3.3^,.3^,a.4.4^,.5^,.6^,.6^,a-

-hexahidrospirof2H-6-fluor-1-benzopirán-2.2^,(rH)-pentalen1-5'-ill-5’-il)-1 -piperazinill-benzonitril-maleát Op.: 216,5-217 °C.

Analízis a Ο24Η₂₅Ρ2Ν2Ο2·Ο4Η₄Ο4 képlet alapján: számított: C, 60,43; H, 5,43; N, 10,07;

talált: C, 60,39; H, 5,47; N, 9,90.

82. példa (2’g, 3’aB, 5'g, 6^,aB)-5-Fluor-2-í4-(5'-o-tolil-oktahidro-

-pentalen-2^,-il)-piperazin-1-il1-pirimidin-maleát

Op.: 204-205 °C.

-36Analízis a Ο₂₃Η₂9ΡΝ₄·Ο4Η₄Ο4 képlet alapján: számított: 0,65,31; H, 6,70; N, 11,28;

talált: C, 65,38; H, 6,77; N, 11,32.

83. példa (2'B, 3’aB, 5’g, 6'aB)-1-(5’-r4-(4-Fluor-fenil)-piperazin-1-il1-oktahidro-pentalen-2’-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on-maleát

Op.: 217-218 °C.

Analízis a C₂₅H₂₉FN₄O»C₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C, 64,91; H, 6,20; N, 10,44;

talált: C, 64,57; H, 6,28, N, 10,18.

84. példa (2'B, 3’aB, 5’g, 6'aB)-2-í5^,-(4-Fenil-piperazin-1-il)-

-oktahidro-pentalen-2’-iloxil-1 H-benzimidazol-maleát Op.: 161-162 °C.

Analízis a 0₂5Η₃οΝ₄0·θ4Η4θ4 képlet alapján: számított: 0,67,16; 1-1,6,61; N, 10,80;

talált: C, 67,05; H, 6,66; N, 10,59.

85. példa (2’g, 3’aB, 5’g, 6’aB)-5-Klór-2-f4-f5’-(2-metoxi-fenil)-oktahidro-pentalen-2* ill-piperazin-1-il}-pirimidin-maleát

Op.: 199,5-200 °C.

Analízis a Ο₂₃Η₂9ΟΙΝ4Ο·Ο4Η₄Ο4 képlet alapján: számított: C, 61,30; H, 6,29; N, 10,59;

talált: C,61,05; H, 6,31; N, 10,83.

86. példa (2’g, 3’aB, 5’g, 6’aB)-5-Klór-2-í4-(5’-o-tolil-oktahidro-

-pentalen-2’-il)-piperazin-1 -ill-pirimidin-maleát

-37Op.: 200-200,5 °C.

Analízis a Ο₂₃Η₂9θΙΝ4·θ4Η4θ4 képlet alapján: számított: C, 63,21; H, 6,48; N, 10,92.

talált: C, 62,97; H, 6,33; N, 11,29.

87. példa (2'B, 3*aB, 5’g, 6^,aB)-2-{5^,-(4-(3,4-Difluor-fenil)-piperazin-1-iH-oktahidro-pentalen-2^,-il)-izoindol-1,3-dion-maleát Op.: 221,5-222 °C.

Analízis a C₂eH27F₂N₃O₂»C4H4O4 képlet alapján: számított: C, 63,48; H, 5,51; N, 7,46;

talált: C, 63,28; H, 5,51; N, 7,64.

88. példa 2'B, 3*aB, 5’g, 6’aB)-2-{5'-í4-(4-Fluor-fenil)-piperazin-1-ill-oktahidro-pentalen-2’-in-izoindol-1,3-dion-maleát Op.: 209-210 °C.

Analízis a C₂6H₂₈FN₃O₂»C4H4O4*0,50 H₂O képlet alapján: számított: C, 64,51; H, 5,95; N, 7,52;

talált: C, 64,47; H, 5,91; N, 7,66.

89. példa (2’6, 3'aB, 5’g, 6^,aB)-1-{5’-f4-(3.4-Difluor-fenil)-piperazin-1-in-oktahidro-pentalen-2'-il>-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on-maleát

Op.: 201-202 °C.

Analízis a C₂₅H₂₈F₂N₄0«C4H40₄*0,50 H₂O képlet alapján: számított: C, 61,80; H, 5,90; N, 9,94;

talált: C, 62,10; H, 5,80; N, 9,56.

Claims

-38SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói - ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelöl;

a értéke 0 vagy 1, ahol ha a 0, akkor X a V-vel szomszédos szénatommal adott esetben kettős kötést képezhet;

V jelentése CHR¹⁰, ahol R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

T jelentése nitrogénatom vagy CH;

X jelentése nitrogénatom vagy CR¹¹, ahol R¹¹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxil- vagy cianocsoport;

Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CR¹², ahol R¹² hidrogén-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R², R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy R¹³CO-, ahol R¹³aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-, (1-6 szénato-39-

mos alkil)₂-amino-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport;

vagy ha a értéke 1, R¹ és R¹⁰ együtt a szénatommal, melyhez kapcsolódik, (II) általános képletű vegyületet képez, ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő vegyértékvonalakat jelent;

T, X, Y, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, b értéke 0 vagy 1; és

A és B egymástól függetlenül CH, CH₂, oxigén-, kénatom, NH vagy nitrogénatom;

azzal a megkötéssel, hogy ha X nitrogénatom, akkor X és V között nincsen az adott esetben jelenlevő kettős kötés;

továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha b értéke 0, akkor A és B között nem létezik az adott esetben jelenlevő kettős kötés; és azzal a további megkötéssel, hogy ha b értéke 1, akkor A és B egyidejűleg nem lehet oxigén- vagy kénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X nitrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Y és Z egyaránt CR¹², ahol R¹² hidrogén- vagy fluoratom.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R² hidrogén-, fluor- vagy klóratom.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R³, R⁴ és R⁵hidrogénatom.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R⁷ fluor- vagy klóratom.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R⁹ fluor-, klór-, brómatom vagy alkoxicsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X nitrogénatom; Y és Z jelentése CR¹², ahol R¹² hidrogén- vagy fluoratom; R² jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom; R⁷ jelentése fluor- vagy klóratom; R⁷ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy alkoxicsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következő vegyületek valamelyike lehet:

2-[4-(3-trifluor-meti l-feni I )-piperazin-1 -ilmeti l]-1 H-indol;

5-fluor-2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -i I meti I)-1 Hindol;

5-fluor-2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-indol;

5-fluor-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -i I meti I )-1 H-indol;

2-[4-(6-klór-piridazin-3-i l)-piperazin-1 -i lmetil]-5-f luor-1 Hindol;

5-fluor-2-(4-[5’-fluor]-piridin-2-il-piperazin-1 -i I meti I )-1 Hindol;

2-(4-piridin-2-i l-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-azaindol;

5-fluor-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-azaindol; és 2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -i I meti l]-1 H-azaindol.
10. Az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amellyel a dopamin rendszer rendellenességei kezelhetők emlősöknél.
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dopamin rendszer rendellenességei közé tartoznak a pszichotikus rendellenességek, mozgási zavarok, gyomor-bélrendszeri rendellenességek, kémai visszaélés, kémiai függőség, anyagfüggőség, ér- és szívérrendszeri rendellenességek, szemészeti rendellenességek és alvási zavarok.
12. Az 1. igénypont szerinti D4 dopamin receptor szelektív vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása gyógyszer előállítására, amely az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy vagy több D1, D2, D3 vagy D5 dopamin receptor agonistával együtt tartalmazza.
13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerrel kezelhető dopamin rendszeri rendellenességek a következők: pszichotikus zavarok, mozgászavarok, gyomor-bélrendszeri rendellenességek, kémiai visszaélés, kémiai függőség, anyagfüggőség, ér- és szívérrendszeri rendellenességek, szemzavarok és alvászavarok.
14. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a pszichotikus rendellenesség lehet mániás-depressziós pszichózis, skizofrénia és skizoaffektív rendellenesség.
15. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a mozgászavar lehet neuroleptikumoktól, neuroleptikus rosszindulatú szindrómától, késleltetett mozgászavartól, Gilles De La Tourette szindrómától, Parkinson kórtól vagy Huntington kórtól eredő extrapiramidális mellékhatás.
16. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyomorbélrendszeri rendellenesség lehet gyomorsav kiválasztás vagy hányás.
17. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ér- és szívérrendszeri rendellenesség lehet tolulásos szívelégtelenség és magas vérnyomás.
18. Gyógyszerkészítmény emlősök dopamin rendszer rendellenességének kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti D4 dopamin receptor szelektív vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
19. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a dopamin rendszer rendellenességei gyógyítására illetve kezelésére alkalmas, amely rendellenesség lehet pszichotikus rendellenesség, mozgászavar, gyomor-bélrendszeri rendellenesség, kémiai visszaélés, kémiai függőség, anyagfüggőség, érrendszeri és szívérrendszeri rendellenesség, szembetegség és alvászavar.
20. Gyógyszerkészítmény emlősök dopamin rendszere rendellenességeinek kezelésére, amely egy 1. igénypont szerinti D4 dopamin receptor szelektív vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, és egy vagy több D1, D2, D3 vagy D5 dopamin receptor agonistát tartalmaz.
21. A 20. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a dopamin rendszer betegsége lehet pszichotikus rendellenesség, mozgászavar, gyomor-bélrendszeri rendellenesség, kémiai függőség, kémiai visszaélés, anyagfüggőség, érrendszeri és szívérrendszeri rendellenesség, szembetegség és alvászavar.

A meghatalmazott:

LCOl

DANUBIA

Szabadalmi ésj/ádjegy Iroda Kft.

Kerény Judit szabadalmi ügyvivő