HUP0000850A2

HUP0000850A2 - Balszalazidszármazékokat tartalmazó új gyógyszerforma

Info

Publication number: HUP0000850A2
Application number: HU0000850A
Authority: HU
Inventors: Stefan Friess; Harald Heckenmüller; Oliver Szambien
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2000-09-28
Also published as: NO994431L; NL1008575A1; EP1003524A1; BR9808140A; BE1011837A5; US6197341B1; CA2283297A1; AU6430198A; FR2760638A1; NO994431D0; WO1998041212A1; SE9700934D0; PL335700A1; NL1008575C2; GR980100096A; HUP0000850A3; JP2001519782A

Abstract

A találmány tárgya egység-gyógyszerfőrma, amely egy általánős képletűvegyület -, ahől X szűlfőnil- vagy karbőnilcsőpőrt; R1 fenil-,(karbőxi-metil)-fenil-csőpőrt vagy -R2Y általánős képletű csőpőrt; R2adőtt esetben szűbsztitűált -(CH2)n,- vagy benzil-(CH2)n- általánősképletű csőpőrt; Y karbőxi-, szűlfő-, hidrőxi-, aminőcsőpőrt, -NHR3vagy -N(R3)2 általánős képletű csőpőrt; R3 adőtt esetben szűbsztitűáltalkilcsőpőrt; n 1 és 6 közötti egész szám - vagy észterét, hatásősmetabőlitját vagy nem-tőxikűs sóját tartalmazza gyógyszerészetilegelfőgadható hőrdőzó- és/vagy kötőanyaggal együtt, és amelygyógyszerfőrma sűrűsége legalább 0,9 mg/mm3. Az (I) általánős képletűvegyület előnyösen a balszalazid-nátriűmsó-dihidrát. A gyógyszerfőrmátúgy állítják elő, hőgy a hatóanyagőt granűlálják, a granűlátűmőt adőttesetben segédanyagőkkal összepréselik, és a tablettát adőtt esetbenbevőnattal látják el. A gyógyszerfőrmát gastrőintestinalis betegségekterápiájában alkalmazzák. ŕ

Description

S.B. G. & K. 6 8.6 9 7/RAZ

Nemzetközi 1 ·.....I

Szabaoaiui Iroda **·* *.*· * ** ·* ***»

H-1062 Budapest, Andrássv út 113

Telefon: 34-24-959, Fax: 34-24-323 fy új gyógyszerforma KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány tárgya a balszalazid egy új gyógyszerformája.

A balszalazid egy vastagbél-specifikus nem-szteroid gyulladásellenes amino-szalicilát-származék, amely hatásos a gyomor-bél (gastrointestinalis) megbetegedések, így az aktív fekélyesedő vastagbélgyulladás és a vastagbélrák kezelésében (lásd a WO 95/18622 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést).

A balszalazid hátránya, hogy viszonylag nagy adagok szükségesek belőle, ami nehézkessé teszi egységadagban való alkalmazását. Erősen színes, ezért oldatban való alkalmazása előnytelen, mert megfesti a szájat. Kényelmi okokból előnyös lenne, hogy a beteg által naponta lenyelendő kapszulák száma a lehető legkisebb legyen. Amennyiben a balszalazidot kapszulaként formázzuk, a kapszula méreteinek olyan nagyoknak kell lenni, hogy azt nehéz, egyes esetekben lehetetlen egészben lenyelni.

Most a balszalazid egy olyan új gyógyszerformáját találtuk meg, amely megoldja, vagy legalábbis enyhíti ezeket a problémákat .

A találmány egy olyan egység-gyógyszerformát biztosít, amely egy

COOH

(I) általános képletű vegyületet — amely képletben jelentése szulfonilcsoport vagy karbonilesöpört;

R¹ jelentése fenil-, (karboxi-metil)-fenil-csoport vagy -R²Y általános képletű csoport;

R² jelentése -(CH₂)_n- vagy benzil-(CH₂) _n- általános képletű csoport, ahol az alkiléncsoport egy vagy több hidrogénatomját helyettesítheti 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, -NH-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -N-(l-6 szénatomos alkil)₂-csoport;

Y jelentése karboxicsoport, szulfocsoport, hidroxicsoport, aminocsoport, -NHR³ vagy -N(R³)₂ általános képletű csoport;

R³ jelentése adott esetben karboxicsoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám — vagy észterét vagy egy hatásos metabolitját vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható nem-toxikus sóját tartalmazza egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy kötőanyaggal együtt; és amely gyógyszerforma sűrűsége legalább 0,9 mg/mm³.

A találmány szerinti gyógyszerforma sűrűsége előnyösen legalább 1,0 mg/mm³, előnyösebben legalább 1,1 mg/mm³, a legelőnyösebben legalább 1,2 mg/mm³, és előnyösen legfeljebb 1,7 mg/mm³, előnyösebben legfeljebb 1,4 mg/mm³. A nagyobb sűrűségű gyógyszerforma előnye az, hogy az egység, vagyis a tabletta mérete kisebb lehet, vagy az előírt napi adag esetében a betegnek kevesebb számú tablettát kell beszedni.

Az (I) általános képletű vegyület előnyösen nátrium-balszalazid-dihidrát. Az egységforma előnyösen szilárd, előnyösebben tabletta.

68.697/RAZ

A találmány rendelkezésre bocsát továbbá egy eljárást a találmány szerinti egység-gyógyszerforma előállítására, amely abból áll, hogy az (I) általános képlett vegyületet granuláljuk, a granulátumot adott esetben valamilyen kötőanyaggal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összepréseljük, és adott esetben az így kapott egység-gyógyszerformát bevonattal látjuk el. A granulálási lépésnél előnyösen csak vizet alkalmazunk, és ezt a lépést előnyösen valamilyen kötőanyag, így kroszpovidon (előnyösen száraz kroszpovidon) hozzáadása követi.

A találmány szerinti egység-gyógyszerforma sűrűsége lényegesen nagyobb, mint például a 750 mg balszalazid-nátriumsó-dihidrátot tartalmazó kapszula, amely általában 00-méretű, vagyis töltési térfogata 950 mm³ (teljes térfogata 1022 mm³), és héj nélküli sűrűsége 0,81 mg/ml, héjával együtt mért sűrűsége pedig 0,88 mg/ml.

A találmány szerinti egységforma előnyösen tabletta, és az (I) általános képletü vegyületet előnyösen granulált formában tartalmazza adott esetben egy olyan kötő és/vagy a szétesést elősegítő szerrel granulálva, amely a granulátum teljes tömegére vonatkoztatva előnyösen körülbelül 10 tömeg %-nál kisebb, előnyösebben körülbelül 5 tömeg %-nál kisebb mennyiségben van jelen. Az alkalmas ágensek közé tartoznak a vízoldható kötőanyagok, így a kroszpovidon, kroszkarmellóz-nátrium és a kukoricakeményítő. A vízoldható kötőanyagok példái közé tartozik még a poli(vinil-pirrolidon) (különösen 3 tömeg % és 5 tömeg % közötti mennyiségben) , a zselatin (különösen 1 tömeg % és 5 tömeg % közötti mennyiségben), (hidroxi-propil)-cellulóz (különösen 2 tö

68.697/RÁZ meg % és 6 tömeg % közötti mennyiségben), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (különösen 2 tömeg % és 5 tömeg % közötti mennyiségben) , metil-cellulóz (különösen 2 tömeg % és 6 tömeg % közötti mennyiségben), az előcsirízesített keményítő (különösen 5 tömeg % és 10 tömeg % közötti mennyiségben).

A találmány szerinti egységforma adott esetben tartalmaz továbbá egy vagy több egyéb segédanyagot, így síkosító anyagokat, hígítószereket és/vagy ízesítő szereket. A síkosító anyagokat, így például a szilícium-dioxidot, nátrium-sztearil-fumarátot, talkumot vagy magnézium-sztearátot a gyógyszerforma teljes tömegére vonatkoztatva előnyösen körülbelül 10 tömeg %-nál kisebb, előnyösebben körülbelül 3 tömeg %-nál kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A hígítószereket, így a kalcium-foszfátot, a gyógyszerforma teljes tömegére vonatkoztatva előnyösen körülbelül 30 tömeg %-nál kisebb, előnyösebben körülbelül 10 tömeg %-nál kisebb mennyiségben alkalmazzuk. Az ízanyagokat, így például a mentolt vagy édesítőszereket a gyógyszerforma teljes tömegére vonatkoztatva előnyösen körülbelül 2 tömeg %-nál kisebb, előnyösebben körülbelül 0,5 tömeg %-nál kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti egységformában a segédanyagok teljes tömege előnyösen 0 tömeg % és 70 tömeg % között, előnyösebben 1 tömeg % és 30 tömeg % között, a legelőnyösebben 1 tömeg % és 10 tömeg % között van.

A találmány szerinti egységformát előnyösen bevonattal látjuk el, előnyösen a nyálnak ellenálló, adott esetben bélben oldódó bevonattal. A bevonat az egység-gyógyszerformának előnyösen 4 tömeg % és 8 tömeg % közötti részét, előnyösebben körülbelül 6

68.697/RAZ • · · « * :.:. :··. . -. .· ···, tömeg %-át teszi ki. A bevonat előnyösen filmbevonat, amely valamilyen polimert, igy (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, metil-cellulózt, poli(metil-akrilát)-ot (például Eudragit E-t, Eudragit L-t vagy Eudragit S-t) vagy etil-cellulózt, lágyitószert (igy PEG-et, propilénglikolt, glicerint és észtereit vagy egy ftalát-észtert) és/vagy valamilyen színezéket, így egy vízben oldhatatlan pigmentet tartalmaz.

Az egységformára vannak különböző lehetséges méretek; ezek a gyógyszerformába beviendő hatóanyag mennyiségétől függnek, ami viszont az előírt adagolástól függ. A 6,75 g balszalazid-nátriumsó-dihidrátot tartalmazó előnyös napi adagra például a következő előnyös előírt adagok vannak:

i) 3 egység, amelynek mindegyike körülbelül 750 mg balszalazidot tartalmaz, naponta háromszor bevéve;

ii) 2 egység, amelynek mindegyike körülbelül 1125 mg balszalazidot tartalmaz, naponta háromszor bevéve;

iii) 1 egység, körülbelül 2250 mg balszalazid-tartalommal, naponta háromszor bevéve.

A találmány rendelkezésre bocsátja továbbá a találmány szerinti egység-gyógyszerformát a terápiában való alkalmazásra, különösen a gastrointestinalis megbetegedések, például aktív fekélyesedő vastagbélgyulladás és vastagbélrák kezelésében való felhasználásra. A találmány módszert is bocsát rendelkezésre gastrointestinalis betegségben szenvedő beteg kezelésére, amely módszer abból áll, hogy a találmány szerinti gyógyszerforma terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazzuk. A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti gyógyszerformának a gastrointestinalis meg

68.697/RAZ betegedések kezelésében való felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazása.

A találmányt az alábbi példára való hivatkozással szemléltetjük, amely példa nem tekinthető a találmány oltalmi köre korlátozásának .

1. példa

Tablettákat készítünk 6 tömegrész balszalazid-nátriumsó és 0,32 tömegrész kroszpovidon összekeverésével és a keveréknek körülbelül 1,12 tömegrész tisztított vízzel való nedves granulálásával. A granulátumot megszárítjuk, és azután szárazanyagok öszszekeverésére szolgáló keverőben összekeverjük 0,012 tömegrész szilícium-dioxiddal és 0,032 tömegrész magnézium-sztearáttal. A keveréket azután rotációs présben összepréseljük 795,5 mg-os, 1,12 mg/mm³ sűrűségű és 709 mm³ térfogatú bevonat nélküli tablettákká. Ezeket bevonjuk 0,256 tömegrész (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (6 cP) , 0,0768 tömegrész talkumot és poli(etilén-glikol) 6000-et, valamint 0,0192 tömegrész sárga vas-oxidot és vörösbarna vas-oxidot körülbelül 2,816 tömegrész tisztított vízben tartalmazó 0,256 tömegrész bevonó diszperzióval.

Az így kapott bevont tabletták átlagos sűrűsége 1,19 mg/mm³, térfogata 713 mm³, és 30 perc elteltével vízben legalább 75 %-ban feloldottnak találjuk azokat [az USP XIII. vizsgálati módszerét, a 2. számú lapátkerekes készülékkel (paddle), 100 fordulat/perc keverési sebességgel, 900 ml desztillált vízzel, 37 °C-on alkalmazva] .

68.697/RAZ

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Egység-gyógyszerforma, amely egy

COOH _R1—N—X

H

OH általános képletű vegyületet — amely képletben

X jelentése szulfonilcsoport vagy karbonilcsoport;

R¹ jelentése fenii-, (karboxi-metil)-fenil-csoport vagy -R²Y általános képletű csoport;

R² jelentése -(CH₂)_n- vagy benzil-(CH₂) _n- általános képletű csoport, ahol az alkiléncsoport egy vagy több hidrogénatomját helyettesítheti 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, -NH-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -N-(1-6 szénatomos alkil)₂-csoport;

Y jelentése karboxi-, szulfo-, hidroxi-, aminocsoport, -NHR^J vagy -N(R³)₂ általános képletű csoport;

R³ jelentése adott esetben karboxicsoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám — vagy észterét vagy egy hatásos metabolitját vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható nem-toxikus sóját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy kötőanyaggal együtt; és amely gyógyszerforma sűrűsége legalább 0,9 mg/mm³.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerforma, amelyben az

68.697/RAZ (I) általános képletű vegyület balszalazid-nátriumsó-dihidrát.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerforma, amely gyógyszerforma sűrűsége 1,1-től 1,7 mg/mm³-ig terjed.
4. Eljárás az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti egység-gyógyszerforma előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet adott esetben valamilyen kötőanyaggal granuláljuk, a granulátumot adott esetben egyéb segédanyagokkal összepréseljük, és adott esetben az így kapott egység-gyógyszerformát bevonattal látjuk el.
5. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerforma a terápiában való alkalmazásra.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerforma gastrointestinalis megbetegedések kezelésében való alkalmazásra.
7. Gastrointestinalis megbetegedésben szenvedő beteg kezelésére szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti gyógyszerforma terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
8. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti gyógyszerforma alkalmazása gastrointestinalis megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

az S.B.G. & K. Nemzetközi

Szabadalmi Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

68.697/RAZ