HUP0500642A2 - Csökkentett toxicitású ciszplatin készítmények és eljárás alkalmazásukra - Google Patents
Csökkentett toxicitású ciszplatin készítmények és eljárás alkalmazásukra Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0500642A2 HUP0500642A2 HU0500642A HUP0500642A HUP0500642A2 HU P0500642 A2 HUP0500642 A2 HU P0500642A2 HU 0500642 A HU0500642 A HU 0500642A HU P0500642 A HUP0500642 A HU P0500642A HU P0500642 A2 HUP0500642 A2 HU P0500642A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cisplatin
- agent
- toxicity
- administered
- active agent
- Prior art date
Links
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 139
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 title claims abstract description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 55
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 title claims abstract description 55
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 208000034404 cisplatin toxicity Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 18
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 12
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 9
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 7
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 6
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L (4-azanidyl-2-methylbutyl)azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C)CC[NH-].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005056 Bladder neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027193 Meningioma malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042658 Sweat gland tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L [2-(azanidylmethyl)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl]azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C[NH-])(CO)CO.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000018234 adnexal spiradenoma/cylindroma of a sweat gland Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005252 lipomatous cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000783 metal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020912 omnivore Nutrition 0.000 description 1
- 244000054334 omnivore Species 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 201000008933 retinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- -1 spiroplatin Chemical class 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008280 toxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4462—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány olyan ciszplatin hatóanyagot alkalmazó eljárásokat bocsátrendelkezésre, amelyek során a gazdát érintő toxicitás csökkentmértékű. A találmány szerinti eljárásokban a gazdának egy ciszplatinhatóanyag hatékony mennyiségét egy találmány szerinti, a ciszplatintoxicitását csökkentő szerrel együtt adagolják. A találmánykészítményekre is vonatkozik a találmány szerinti eljárás gyakorlatimegvalósításához, például olyan gyógyászati készítményekre, amelyeknekcsökkent mértékű a toxicitása, és amelyekben a ciszplatin hatóanyagegy a ciszplatin toxicitását csökkentő szerrel van kombinálva, ez aszer csökkenti a ciszplatin nemkívánt toxicitásának szintjét, miközbenmegtartja a ciszplatin proliferációellenes hatékonyságát. A találmánytárgyát képezik továbbá a találmány szerinti eljárások és készítményekkülönböző betegségállapotok kezelésére való alkalmazási eljárásai is.
Description
.: : ···: ···:
p Ο5 008 4 2 ·!·;· ! ···'
KÖZZÉTÉTEL PÉLDÁNY
Csökkentett toxicitású ciszplatin készítmények és eljárás alkalmazásukra
A jelen találmány ciszplatinra és annak analógjaira/származékaira vonatkozik.
A ciszplatin - a cisz-diamin-diklór-platina(II) - egyike a leghatékonyabb daganatellenes szereknek, amelyeket a csírasejtrákok szisztémás kezelésében használnak. Ez a kemoterápiás szer nagyon hatékony a daganatmodellek laboratóriumi állatokban való kezelésében és humán tumorokban, így endometriális, hólyag-, petefészek- és here-neoplazmákban, valamint a fej és nyak pikkelyes sejt-karcinómájában (Sur és munkatársai 1983, Steerenberg és munkatársai, 1987).
A ciszplatin - más rák-kemoterápiás szerekhez hasonlóan nagyon toxikus hatóanyag. A ciszplatin fő hátránya a rendkívüli vesetoxicitása, ami a fő dózis-korlátozó tényező, a vesén keresztüli gyors kiválasztódása, a mindössze néhány perces keringési félideje, és a plazmafehérjék iránti erős affinitássá.
A hatóanyag toxicitásának minimalizálására tett kísérletekre példaként a kombinációs kemoterápiát, a ciszplatin analógok szintézisét, az immunterápiát és a hatóanyag liposzómákba való foglalását említhetjük. Az antineopláziás szerek, ezen belül a ciszplatin, liposzómákba foglalva csökkent toxicitást mutat a szabad formában levő szerhez képest, miközben megtartja daganatellenes hatását.
16982 KB . . ·····♦· 2 ··· ·
J J i- /
A ciszplatin toxicitásának csökkentésére alkalmas új utak felderítése azonban továbbra is érdeklődésre tart számot. A jelen találmány ezt az igényt elégíti ki.
A témára vonakozó fontosabb amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a következők: 6 251 355; 6 224 883; 6 130
245; 6 126 966; 6 077 545; 6 074 626; 6 046 044; 6 030 783; 6
001 817; 5 922 689; 4 322 391; és 4 310 515.
Olyan eljárásokat bocsátunk rendelkezésre, amelyekben ciszplatin hatóanyagokat használunk, és amelyek során csökkent gazda-toxicitást figyeltünk meg. A találmány szerinti eljárásokban a gazdának aciszplatin hatóanyag hatékony mennyiségét egy jelen találmány szerinti, a ciszplatin toxicitását csökkentő szerrel együtt adagoljuk. Készítményeket is rendelkezésre bocsátunk a találmány szerinti eljárások gyakorlati megvalósításában való alkalmazásra, például olyan ciszplatin gyógyászati készítményeket, amelyeknek csökkent a toxicitása, és kiteket, amelyek ilyen készítményeket foglalnak magukban. A találmány szerinti eljárásokat és készítményeket különböző esetekben, ezen belül különböző betegállapotok kezelésében használhatjuk.
Az 1. ábrán egy vizsgálat eredményeit magában foglaló görbe látható, ezeket az eredményeket a ciszplatin és/vagy TK-211 különböző koncentrációjára válaszként jelentkező daganatnövekedés időbeli mérésével kaptuk.
Ciszplatin hatóanyagot tartalmazó szerek alkalmazására bocsátunk rendelkezésre eljárásokat, amelyek során csökkent mértékű gazda-toxicitást figyeltünk meg. A találmány szerinti eljárásokban a ciszplatin hatóanyag hatékony mennyiségét adagoljuk a gazdának a jelen találmány szerinti, a ciszplatin toxicitását csökkentő szer egyidejű adagolása mellett.
Készítményeket is rendelkezésre bocsátunk a találmány szerinti eljárások gyakorlati megvalósításában való alkalmazásra, például csökkentett toxicitású ciszplatin gyógyászati készítményeket és kiteket, amelyek ilyen készítményeket foglalnak magukban. A találmány szerinti eljárásokat és készítményeket különböző alkalmazásokra, ezen belül különböző betegségállapotok kezelésére használhatjuk.
A jelen találmány további ismertetése előtt meg kell jegyeznünk, hogy a találmány nem korlátozódik a találmány alábbiakban leírt speciális megvalósítási módjaira, mivel a speciális megvalósítási módokon végezhetők olyan változtatások, amelyek még mindig a csatolt igénypontok által meghatározott körbe tartoznak. Az is nyilvánvaló, hogy az alkalmazott terminológia a speciális megvalósítási módok leírását szolgálja, és nem tekintendő korlátozónak. Ehelyett a jelen találmány körét a csatolt igénypontok határozzák meg. Emellett számos módosítás végezhető egy speciális helyzetnek, anyagnak, anyagösszetételnek, eljárásnak, eljárási lépésnek vagy lépéseknek a jelen találmány tárgyához, szelleméhez és köréhez való adaptálására. Minden ilyen módosítás az igénypontok által meghatározott körbe tartozik.
A jelen leírásban és a csatolt igénypontokban az egy és az a egyes számú formák többes számot is magukban foglalnak, hacsak a szövegkörnyezet világosan másra nem utal. Ezzel ,· ; .......I 4 J. !·” szemben, 'azt is számításba vesszük, hogy az igénypontok úgy is fogalmazhatók, hogy bármilyen tetszőleges elemet kizárnak. Ez a megállapítás antecedens bázisként szolgál az olyan kizáró terminológiák, mint a kizárólag, csak és hasonló kifejezések alkalmazására az igénypont elemeivel kapcsolatban vagy egy negatív korlátozás alkalmazása esetén.
Ahol érték-tartományokat adunk meg, természetes, hogy mindegyik közbenső érték, az alsó korlát egységének tizedéig, amennyiben a szövegkörnyezet világosan másra nem utal, a tartomány felső és alsó korlátja között, és bármilyen más meghatározott vagy közbenső érték a meghatározott tartományban, a találmányban foglaltatik. Ezen kisebb tartományok felső és alsó korlátái egymástól függetlenül belefoglalhatok kisebb tartományokba, és szintén a találmány körébe tartoznak, amennyiben nincs semmilyen speciálisan kizárt korlát a megadott tartományban. Ahol a meghatározott tartomány a korlátok egyikét vagy mindegyikét magában foglalja, azok a tartományok, amelyek kizárják a befoglalt korlátok egyikét vagy mindegyikét, szintén a találmány körébe tartoznak. Azt is számításba vesszük, hogy az itt leírt találmányi variációk bármilyen tetszőleges vonását leírhatjuk és külön, vagy az itt ismertetett vonások közül eggyel vagy többel kombinációban igényelhetjük.
Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, minden műszaki és tudományos fogalom, amit a leírásban használunk, azon a területen jártas szakember által ismert jelentéssel bír, amelyhez a találmány tartozik. Noha az itt leírthoz hasonló vagy azzal ekvivalens bármely eljárás, eszköz és anyag használható a . . ·“· ·”»: ·· 5 í -- ·· r * » · ♦ * · * találmány gyakorlati megvalósításában vagy kipróbálásában, az előnyös eljárásokat, eszközöket és anyagokat az alábbiakban leírj uk.
Minden létező anyag, amelyet itt említünk (például közlemények, szabadalmi leírások, szabadalmi bejelentések és hardverek), utalás formájában, teljes egészében a jelen leírás részét képezi. A hivatkozott cikkeket csupán a jelen bejelentés bejelentési napja előtti nyilvánosságra hozataluk miatt bocsátjuk rendelkezésre. A leírásban semmi nem tekinthető annak θgίgmeréseként, hogy a jelen találmány nem jogosult ilyen anyag antedatálására korábbi találmány miatt.
A jelen találmány további leírásában először a találmány szerinti eljárásokat ismertetjük nagyobb reszletesseggel, majd a különböző készítményeket, például a formulákat és kiteket írjuk le, amelyek a találmány szerinti eljárásokban használhatók, valamint a különböző reprezentatív alkalmazásokat tárgyaljuk, amelyekben a jelen találmány szerinti eljárások és készítmények használhatók.
Amint azt az előzőekben összefoglaltuk, eljárásokat bocsátunk rendelkezésre ciszplatin hatóanyag adagolására ilyen adagolást igénylő gazdának, például egy ciszplatin hatóanyaggal kezelhető betegségtől vagy állapottól szenvedő betegnek (amint azt a későbbiekben nagyobb részletességgel leírjuk). A találmány szerinti eljárásokra jellemző, hogy a ciszplatin hatóanyagot egy a ciszplatin toxicitását csökkentő szerrel együtt adagoljuk. Az együtt azt jelenti, hogy a ciszplatin toxicitását csökkentő szert a ciszplatin hatóanyaggal egyidejűleg, vagy a ciszplatin
hatóanyag beadása előtt vagy után akár 5 órával vagy még többel, 10 órával, 15 órával, 20 órával vagy többel adjuk be. Ily módon tehát a toxicitást csökkentő szert és a ciszplatin hatóanyagot (a) egymást követően, a toxicitást csökkentő szert a ciszplatin hatóanyag előtt vagy után beadva, vagy (b) egyidejűleg, a toxicitást csökkentő szert a ciszplatin hatóanyaggal egyidejűleg beadva adagolhatjuk az egyednek. Ahol a toxicitást csökkentő szert egyidejűleg adagoljuk a ciszplatin hatóanyaggal, a két komponenst beadhatjuk egyetlen kombinált készítmény formájában vagy két külön készítményként, amelyeket egyidejűleg adunk be a gazdának.
A találmány szerinti eljárásokban a ciszplatin hatóanyagot egy ilyen adagolást igénylő gazdának egy a ciszplatin toxicitását csökkentő szer hatékony mennyiségével kombinációban adagoljuk. A ciszplatin hatóanyag ciszplatint vagy annak analógját/származékát, például natív ciszplatint és annak analógjait jelenti. A natív ciszplatin, amelyre ciszplatinként is utalunk, egy nehézfém komplex, amely egy központi platinaatomot tartalmaz, amelyet két klorid atom és két ammóniamolekula vesz körül cisz-helyzetben. Ez egy sárga por, molekulaképlete PtCl2H6N2, és molekulatömege megközelítőleg 300 dalton. Szobahőmérsékleten vízben vagy sóoldatban 1 mg/ml mennyiségben oldódik, és olvadáspontja 207 C, 270 C-on bomlik. A klóratomok a ciszplatin molekulában kémiai helyettesítési reakcióba léphetnek nukleofilekkel, így vízzel vagy szulfhidrilcsoportokkal. Vizes közegben a vízmolekulák > · <·.· ♦·*» »’** f 'l· f ·' »<potenciális ligandumok, amelyek helyettesíthetik a klóratomokat monohidroxi-monoklór-cisz-diamin-platina(II) képződése közben.
A ciszplatin analógok széles körét állították már elő, amelyeknek eltérő a daganatellenes spektruma, jobb a terápiás indexe és kisebb mértékű a toxicitása, mint a natív ciszplatiné. jlyen analóg többek között a karboplatin, az ormaplatin, az oxaliplatin, aDWA2114R [ (-)-(R)-2-aminometilpirrolidino(1,1ciklobutándikarboxilátó) platina], a zeniplatin, az enloplatin, a lobaplatin, a CI-973 (SP-4-3(R)-1,1-ciklobután-dikarboxiláto (2)-(2-metil-l,4-butándiamin-N,Ν')platina] , a 254-S nedaplatin és a JM-216 [bisz-acetáto-ammin-diklór-ciklohexilamin-platina(IV) ] (Weiss és munkatársai, 1993). Néhány ciszplatin analógot, így a spíroplatint toxikusabbnak találták a natív ciszplatinnál. Noha a toxikusabb analógok szabad formában nem-kívánatosak intravénás adagolásra, az ilyen analógok esetleg liposzómába foglalva alkalmazhatók, mivel ezáltal csökken a hatóanyag toxicitása.
A jelen találmány szerinti ciszplatin hatóanyag többek között a ciszplatin és annak bármilyen analógja/származéka, amelynek toxicitása csökken, amikor egy a jelen találmány szerinti, toxicitást csökkentő szerrel együtt adagoljuk. Azt, hogy az adott ciszplatin hatóanyag megfelelő-e a jelen találmány szerinti alkalmazásra, a kísérleti részben bemutatott vizsgálati módszerekkel könnyen meghatározhatjuk. Egy ciszplatin hatóanyag általában megfelelő a jelen találmány szerinti eljárásokban való alkalmazásra, ha a toxicitása legalább felére, általában legalább kb. tízedére, és még inkább legalább századára csökken a kísérleti részben a későbbiekben leírt Drosophila vizsgálati eljárással meghatározva. Bizonyos megvalósítási módokban a ciszplatin hatóanyag olyan, amely csökkenti a megfigyelhető toxikus mellékhatások előfordulását és/vagy intenzitását, amint azt a kísérleti részben a későbbiekben leírt, egérrel végzett vizsgálatban megfigyeltük.
A ciszplatin toxicitását csökkentő szer olyan szert jelent, amely egy ciszplatin hatóanyag nem-kívánt toxicitását csökkenti. A toxicitást csökkentő fontosabb szerek azok a szerek, amelyek egy ciszplatin hatóanyag toxicitását legalább felére, általában legalább kb. tizedére, és még inkább általában legalább kb. századára csökkentik, amint azt a kísérleti részben leírt Drosophila vizsgálat alkalmazásával meghatározzuk. Bizonyos megvalósítási módokban a toxicitást csökkentő fontosabb szerek azok, amelyek egy adott ciszplatin hatóanyag megfigyelhető toxikus mellékhatásainak az előfordulását és/vagy intenzitását csökkentik, amint azt a későbbiekben a kísérleti részben leírt, egérben végzett vizsgálat során megfigyeljük.
Sok megvalósítási módban a toxicitást csökkentő fontosabb szerek kis szerves vegyületek, amelyek molekulatömege jellemzően kb. 100 és kb. 1500 dalton közötti. Bizonyos megvalósítási módokban a vegyületek egy vagy több gyűrűs szerkezetet foglalnak magukban, amelyek lehetnek kondenzáltak és nem kondenzáltak, és adott esetben egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot is magukban foglalhatnak. Bizonyos megvalósítási módokban az érdeklődésre számot tartó vegyületek nem foglalnak magukban semmilyen gyűrűs szerkezetet.
A jellemző.
toxicitást csökkentő szerek többek között, de nem kizárólag, a következők:
Amint arra az előzőekben utaltunk, a jelen találmány szerinti eljárásokban a toxicitást csökkentő szer hatékony mennyiségét alkalmazzuk. Bizonyos megvalósítási módokban az alkalmazott toxicitást csökkentő szer mennyisége nem nagyobb mint kb. az alkalmazott ciszplatin hatóanyagé. Bizonyos i ’···· -·’ megvalósítási módokban egy mennyiség olyan mennyiség, amely kisebb, mint az adagolt ciszplatin hatóanyag mennyiségével ekvimoláris mennyiség. Az adagolt toxicitást csökkentő szer mennyisége jellemzően kevesebb, mint kb. 75 %—a, kevesebb, mint kb. 50 %-a, kevesebb, mint kb. 25 %-a, és sok megvalósítási módban kevesebb, mint kb. 15 %-a, kevesebb, mint kb. 10 %-a, sőt, még kevesebb, mint kb. 5 %-a vagy 1 %-a a ciszplatin hatóanyag mennyiségének. Más megvalósítási módokban a hatékony mennyiség ugyanakkora, mint a hatóanyag mennyisége, és bizonyos megvalósítási módokban a hatékony mennyiség olyan mennyiség, amelyik nagyobb, mint a ciszplatin hatóanyag mennyisége. A hatékony mennyiségeket empirikusan könnyen meghatározhatjuk a későbbiekben a kísérleti részben rendelkezésre bocsátott adatok felhasználásával.
Készítményeket is rendelkezésre bocsátunk, amelyek a jelen találmány gyakorlati megvalósításában használhatók, ahol a készítmények legalább egy ciszplatin hatóanyagot és egy a ciszplatin toxicitását csökkentő szert tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban, oly módon, hogy bizonyos megvalósítási módokban egy első, ciszplatin hatóanyagot tartalmazó készítményt és egy második, egy a ciszplatin toxicitását csökkentő szert tartalmazó készítményt, míg más megvalósítási módokban egyetlen készítményt bocsátunk rendelkezésre, amely magában foglalja mind a ciszplatin hatóanyagot, mind a ciszplatin toxicitását csökkentő szert.
Bizonyos megvalósítási módokban a ciszplatin hatóanyagot és a toxicitást csökkentő szert egyetlen gyógyászati készítményként ·’ *“· .....
adagoljuk, amely, a hatóanyag és a toxicitást csökkentő szer hatékony mennyisége mellett más alkalmas vegyületeket és hordozóanyagokat is magában foglal, és amely más hatóanyagokkal kombinációban is alkalmazható. A jelen találmány ezért olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászatilag elfogadható segédanyag például bármilyen megfelelő vivőanyag, adjuváns, hordozó- vagy hígítóanyag lehet, amely a köz számára könnyen hozzáférhető. A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények még más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amint az a szakterületen jól ismert.
A szakember tudja, hogy a jelen találmány szerinti készítmény egy egyednek vagy gazdának, például egy ilyen szert igénylő betegnek való beadásának különböző alkalmas módjai lehetnek, és, noha egy adott készítmény egynél több módon adagolható, az egyik speciális mód gyorsabb és hatékonyabb válaszreakciót válthat ki, mint a másik. A gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat a szakember szintén jól ismeri, és ezek könnyen hozzáférhetők. A segédanyag megválasztását részben az adott vegyület, valamint a készítmény adagolására alkalmazott speciális módszer határozza meg. Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények megfelelő formulálásának sok változata van. A következő eljárásokat és segédanyagokat csupán példaként említjük, és ezek semmiképpen nem korlátozóak.
Az orális adagolásra szánt készítmények (a) folyékony oldatok, amelyek a vegyület hatékony mennyiségét ·· : ·. .·* ·”.
hígítószerekben, például vízben, sóoldatban vagy narancs dzsúszban oldva tartalmazzák; (b) kapszulák, levélkék vagy tabletták, amelyek a hatóanyagnak előre meghatározott mennyiségét szilárd anyagként vagy szemcsékként foglalják magukban; (c) alkalmas folyadékkal készült szuszpenziók; és (d) megfelelő emulziók lehetnek. A tabletta formák a laktóz, mannit, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, mikrokristályos cellulóz, akácmézga, zselatin, kolloidális szilicium-dioxid, kroszkarmellóz-nátrium, talkum, magnézium-sztearát, sztearinsav és más segédanyagok, színezőanyagok, hígítóanyagok, pufferelőszerek, nedvesítőszerek, tartósítószerek, ízesítőszerek és gyógyászatilag kompatibilis szerek közül egyet vagy többet tartalmazhatnak. A cukorka formák, amelyek a hatóanyagot egy ízesítőanyaggal, általában szacharózzal és akácmézgával vagy tragakantával, valamint a pasztillák, amelyek a hatóanyagot egy közömbös alapban, így zselatinban vagy glicerinben, vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák, az emulziók, a gélek és hasonló formák, amelyek a hatóanyag mellett segédanyagokat foglalnak magukban, a szakterületen ismertek.
A jelen találmány szerinti készítményeket inhalálás útján, aeroszol formájában is adagolhatjuk. Ezeket az aeroszol készítményeket nyomás alatt levő, elfogadható hajtóanyagokba, így diklórdifluormetánba, propánba, nitrogénbe és hasonló anyagba helyezhetjük. Ezeket nem nyomás alatti gyógyászati készítményekként is formulálhatjuk permetező- vagy porlasztókészülékben való alkalmazásra.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények vizes és nem-vizes, izotóniás steril injekció-oldatok, amelyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és olyan oldott anyagokat foglalhatnak magukban, amelyek a készítményt a kiválasztott recipiens vérével izotóniássá teszik, és vizes és nem-vizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket oldáskönnyítőket, sűrítő szereket, stabilizátorokat és tartósítóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményeket egydózist vagy többdózist tartalmazó leforrasztott tartályokban, így ampullákban és fiolákban szerelhetjük ki, és fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban tárolhatjuk, ezekhez csak steril folyékony segédanyagot, például injekciós vizet kell adni közvetlenül a felhasználás előtt. Ex tempore injekciós oldatokat és szuszpenziókat olyan steril porokból, szemcsékből és tablettákból készíthetünk, amelyeket az előzőekben leírtunk.
Topikális alkalmazásra krémeket, géleket, pasztákat vagy habokat állíthatunk elő, amelyek a hatóanyag mellett olyan hordozóanyagokat tartalmaznak, amelyekről a szakterületen ismert, hogy e célra alkalmasak.
Kúp készítményeket is rendelkezésre bocsátunk, amelyeket különböző alapokkal, így emulgeáló alapokkal vagy vízoldható alapokkal való keveréssel állítunk elő. A vaginális adagolásra megfelelő készítmények pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták és habok alakjában lehetnek.
Orális vagy rektális adagolásra alkalmas egységdózis formákat, így szirupokat, elixireket és szuszpenziókat úgy állíthatunk elő, hogy mindegyik dózisegység, például egy
j. ···· : :
teáskanálnyi vagy evőkanálnyi mennyiség, egy tabletta vagy kúp az egy vagy több gátló anyagot magában foglaló készítmény előre meghatározott mennyiségét tartalmazza. Hasonlóképpen, az injektálásra vagy intravénás adagolásra szánt egységdózisformák a gátló anyag(oka)t steril vízzel, normál sóoldattal vagy más gyógyászatilag elfogadható hordozóval alkotott készítményben tartalmazhatj ák.
Az egységdózis forma fogalom a jelen leírásban fizikailag elkülönülő egységeket jelent, amelyek egységdózisokként humán vagy állati egyed számára egy dózisként megfelelőek, minden egység a jelen találmány szerinti vegyületnek előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely mennyiség úgy van kiszámítva, hogy gyógyászatilag elfogadható hígító-, hordozóvagy vivőanyaggal együtt a kívánt hatás eléréséhez elegendő legyen. A jelen találmány szerinti új dózisegység formák jellemzői az alkalmazott vegyülettől és az elérni kívánt hatástól, valamint az egyes vegyületeknek a gazdában mutatott gyógyszerhatásától függ.
A szakemberek hamar felismerik, hogy a dózisszintek a speciális vegyülettől, az adagoláshoz használt vivőanyag természetétől, és hasonló tényezőktől függően változhatnak. Egy adott vegyület esetében az előnyös dózisokat a szakember különböző módszerekkel könnyen meghatározhatja.
Egy állatnak, különösen embernek adagolt dózis nagyságának a jelen találmánnyal összefüggésben elegendőnek kell lennie egy megelőző vagy terápiás válaszreakció kiváltásához az állatban egy ésszerű időhatáron belül. A szakember számára nyilvánvaló, ’j :.:. .·’ /··’· ♦ ·· · · * · * hogy a dózis különböző tényezőktől, ezen belül az alkalmazott speciális vegyület hatáserősségétől, az állat állapotától és az állat testtömegétől, valamint a betegség súlyosságától és a betegség stádiumától függ. A dózis nagyságát bármilyen káros mellékhatás létezése, természete és mértéke is meghatározza, amely egy adott vegyület adagolását kísérheti. A megfelelő dózisokat és adagolási rendeket rákellenes vagy immunszuppresszív szerekhez való hasonlítással határozhatjuk meg, amelyekről ismert, hogy a kívánt növekedést gátló hatást vagy immunszuppresszív választ kiváltják. Néhány egyén jelen találmány szerinti vegyületekkel való kezelése esetében kívánatos lehet nagy dózis adagolása egy olyan szerrel együtt, amely megvédi a nem-daganatos sejteket. Az ilyen kezelés során bármilyen, a nem-daganatos sejteket megvédeni képes szer használható, ilyen például a citrovorum faktor, folátszármazékok vagy a leukovorin. Az ilyen védőszerek a szakemberek által jól ismertek. Egy védőszer akkor előnyös, ha nem befolyásolja a jelen találmány szerinti vegyületeknek a sejtfunkciót moduláló képességét.
A jelen találmány szerinti eljárásokat olyan terápiákban alkalmazzuk, ahol ciszplatin adagolása javallt. Egy jellemző terápiás alkalmazás a celluláris proliferatív betegségállapotok, például rákok és rokon állapotok kezelése, amelyekre abnormális sejtproliferáció jellemző. Ilyen betegségállapotok többek között a rákos/neopláziás betegségek, és más betegségek, amelyeket nemkívánt sejtproliferáció jelenléte jellemez, például a hiperpláziák és hasonló betegségek.
: :* Γ A * · · *
A kezelés azt jelenti, hogy a gazdát érintő állapottal járó tüneteknek legalább az enyhülését elérjük, ahol az enyhülést tág értelemben használjuk, és legalább egy paraméter nagyságának, például a kezelt állapotot kísérő tünet nagyságának a csökkentését jelenti. Ily módon, a kezelés magában foglal olyan helyzeteket is, ahol a patológiai állapot, vagy legalább az állapotot kísérő tünetek teljes mértékben gátoltak, például a kialakulásuk meg van akadályozva vagy meg van szakítva, például le van állítva oly módon, hogy a gazda a továbbiakban nem szenved az állapottól, vagy legalább az állapotot jellemző tünetektől.
Különböző gazdák kezelhetők a jelen találmány szerinti eljárásokkal. Az ilyen gazdák általában emlősök, ahol ezt a fogalmat tág értelemben használjuk azon szervezetek leírására, amelyek az emlősök osztályába tartoznak, így többek között húsevők (például kutyák és macskák), rágcsálók (például egerek, tengerimalacok és patkányok) és főmelősök (például emberek, csimpánzok és majmok). Sok megvalósítási módban a gazdák emberek.
A találmány szerinti eljárásokat más alkalmazások között celluláris proliferatív betegségállapotok, így neopláziás betegségállapotok, azaz rákok kezelésére használjuk. Az ilyen alkalmazások során a hatóanyag hatékony mennyiségét adagoljuk az ilyen kezelést igénylő egyednek. A kezelést a fentebb meghatározott, tág értelemben használjuk, amely magában foglalja például a betegség legalább egy vagy több tünetének az enyhítését, valamint annak teljes megszüntetését, valamint a í ·’·;···::*·* 17 ΛΗ· t* betegségállapot megfordítását vagy teljes megszüntetését, például gyógyítását.
Számos rendellenesség van, amelyet a sejtproliferáció szabályozatlansága kísér, azaz celluláris hiperproliferatív rendellenesség. A fontosabb állapotok többek között, de nem kizárólag, a következők.
A jelen találmány szerinti eljárások különböző olyan állapotok kezelésében alkalmazhatók, ahol a simaizom-sejtek és/vagy gyulladásos sejtek proliferálódnak és/vagy az ér intima rétegébe vándorolnak, ami csökkenti az érintett éren áthaladó véráramot, ezek a neointimális elzáródásos léziók. Ilyen elzáródásos vaszkuláris állapot többek között az ateroszklerózis, a beültetés utáni graft koszorúsér vaszkuláris betegség, a véna graft sztenózis, a peri-anasztomatikus prosztetikus graft sztenózis vagy az angioplaszikát vagy tágító behelyezését követő resztenózis.
Olyan betegségek, ahol a reprodukciós szövet hiperproliferációja és szövet remodellezése vagy reparálása történik, például a méh-, a here- és a petefészek-karcinóma, endometriózis, a nyak pikkelyes és glanduláris epiteliális karcinómái esetében a jelen találmány szerinti vegyületek adagolását követően a sejtek száma csökken.
A kezelhető fontosabb daganatok többek között karcinómák, például vastagbél-, duodenum-, prosztata-, mellkarcinóma, melanoma, duktális, máj-, hasnyálmirigy, vese-, endometriális, gyomorkarcinóma, diszpláziás orális nyálkahártya, polipózis, invazív orális rák, nem-kissejtes tüdőkarcinóma, átmeneti és , « τ · -Τ’ ‘iJ r Γ * Τ’ pikkelyes sejtes vizeletvezető rendszer-karcinóma; neurológiai malignanciák, például neuroblasztóma, gliómák; hematológiai malignanciák, például gyermekkori akut leukémia, akut mielogén leukémiák, nem-Hodgkin-féle limfómák, krónikus limfocitás leukémia, rosszindulatú kután T-sejtek, mycosis fungoidok, nemMF kután T-sejt limfóma, limfomatoid paulózis, T-sejtben gazdag kután limfoid hiperplázia, hólyagos pemphigoid, korong alakú lupus erythematosus, lichen planus stb.
Különösen fontos rákok többek között a mellrákok, amelyek elsősorban az adenokarcinóma altípusokhoz tartoznak. A duktális karcinóma in situ a leggyakoribb típusa a nem-invazív mellráknak. A DCIS esetében a malignus sejtek a csatorna falán nem képeznek áttételt a mell zsírszöveteibe. A beszűrődő (vagy invazív) duktális karcinóma (ODC) áttételeződik a csatorna falán és a mell zsírszövetébe hatol. A beszűrődő (vagy invazív) lobuláris karcinóma (ILC) hasonló az IDC-hoz, azaz a testben bárhol meg van a lehetőség az áttétel kialakulására. Az invazív mellrákok kb. 10-15 %-a invazív lobuláris karcinóma.
Szintén fontos a nem-kissejtes tüdőkarcinóma. A nemkissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) a tüdőrák három általános altípusából épül fel. Epidermoid karcinóma (amelyet pikkelyes sejt karcinómának is neveznek), általában az egyik nagyobb légcsőben kezdődik, és aránylag lassan nő. Ezeknek a tumoroknak a mérete a nagyon kicsitől az egészen nagyig változhat. Az adenokarcinóma a tüdő külső felületéhez közeli részen kezd nőni, és mind méretben, mind növekedési sebességben változhat. Néhány lassan növekedő adenokarcinómát alveoláris sejtrákként írnak le.
~ ; : >
A nagysejtes karcinóma a tüdő félületéhez közel kezdődik, gyorsan nő, és a mérete általában már meglehetősen nagy, amikor diagnosztizálják. A tüdőrák további, kevésbé gyakori formái a karcinoid, a cylindroma, a mukoepidermoid és a rosszindulatú mezotelioma.
A melanoma a melanociták egy rosszindulatú daganata. Noha a legtöbb melanoma a bőrön alakul ki, képződhetnek nyálkahártya felületeken vagy más olyan helyeken, ahol idegsejtek vándorolnak. A melanoma főként felnőttekben alakul ki, és az esetek több, mint felében látszólag normális bőrterületeken jelenik meg. A prognózist klinikai és hisztológiai tényezők és a lézió anatómiai elhelyezkedése befolyásolja. A melanoma vastagsága és/vagy az inváziójának szintje, a karyokinetikus index, a tumort infiltráló limfociták és a primer helyen levő fekélyesedés vagy vérzés befolyásolja a prognózist. A klinikai stádiumot arra alapozzák, hogy a tumor átterjedt-e a regionális nyirokcsomókra vagy távolabbi helyekre. Az olyan betegség esetében, amely klinikailag az elsődleges helyre korlátozódik, minél nagyobb a melanoma helyi inváziójának a vastagsága és mélysége, annál nagyobb az esély a nyirokcsomók metasztázisára és a rosszabb prognózisra. A melanoma helyi extenzióval (a nyirokrendszeren keresztül) és/vagy hematogén utakon terjedhet a távolabbi helyekre. Bármilyen szerv részt vehet a metasztázisokban, de a tüdő és a máj a gyakori hely.
Más fontosabb hiperproliferativ betegségek az epidermális hiperproliferációval, szövet remodellezéssel és reparálással kapcsolatosak. A pszoriázis krónikus bőrgyulladása például hiperpláziás epidermális keratinocitákkal, valamint infiltrálódó mononukleáris sejtekkel, ezen belül CD4 + memória T-sejtekkel, neutrofilekkel és makrofágokkal van összefüggésben.
A jelen találmány szerinti eljárások egy nagyon általános eljárást bocsáthatnak rendelkezésre számos, ha nem a legtöbb malignancia, ezen belül a bőr-, kötőszövet-, zsírszövet-, mell-, tüdő-, gyomor-, hasnyálmirigy-, petefészek-, nyak-, méh-, vese-, hólyag-, vastagbél-, prosztata-, központi idegrendszeri, retinaés vérdaganatok kezelésére. A jelentősebb jellemző rákok többek között, de nem kizárólag, a következők: fej/nyak és tüdőszövetrák (például fej és nyak pikkelyes sejt karcinóma, nem-kissejtes tüdőkarcinóma, kissejtes tüdőkarcinóma), gasztrointesztinális traktus- és hasnyálmirigyrák (például gyomorkarcinóma, kolorektális adenóma, kolorektális karcinóma, hasnyálmirigy-karcinóma); máj szövetrák (például hepatocelluláris karcinóma), vese/vizeletelvezető traktus-rák (például diszpláziás urothelium, hólyagkarcinóma, vesekarcinóma, Wilms tumor); mellrák (például mellkarcinóma); idegszövetrák (például retinoblasztóma, oligodendroglioma, neuroblasztóma, meningioma malignant); bőrrák (például normális epidermisz, pikkelyes sejt karcinóma, bazális sejt karcinóma, melanoma); hematológiai szövetek rákja (például limfóma, CML krónikus mieloid leukémia, APL akut promielocitás leukémia, ALL akut limfoblasztos leukémia, akut mieloid leukémia stb.).
Speciális felhasználások, amelyekben a jelen találmány szerinti eljárások és készítmények alkalmazhatók, többek között a 6 251 355; 6 224 883; 6 130 245; 6 126 966; 6 077 545; 6 074
626; 6 046 044; 6 030 783; 6 001 817; 5 922 689; 4 322 391; és a 4 310 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek, amely leírások tartalma utalás formájában a jelen leírás részét képezi.
A jelen találmány szerinti eljárásokban alkalmazott készítményeket magukban foglaló kiteket bocsátunk rendelkezésre. Kényelmes esetben a készítményeket egységdózis formában bocsáthatjuk rendelkezésre, amely formátumok a szakterületen ismertek.
Az ilyen kitekben a készítmény(eke) t magukban foglaló tartályok, például egységdózisok mellett, egy információs csomagolás-melléklet is található, amely leírja a találmány szerinti készítményeknek a találmány szerinti eljárásokban való alkalmazását, azaz útmutatást ad a találmány szerinti egységdózisoknak a celluláris proliferatív betegségállapotok kezelésére való alkalmazására.
Ezek az útmutatások a találmány szerinti kitekben különböző formákban lehetnek jelen, amelyek közül egy vagy több forma lehet a kitben. Az egyik forma, amelyben ezek az útmutatások jelen lehetnek, egy megfelelő közegre vagy szubsztrátra nyomtatott információ, például egy papírdarabra vagy papírdarabokra nyomtatott információ a kit csomagolásán, egy a csomagolásba helyezett betétlapon stb. Egy további eszköz lehetne egy számítógéppel olvasható közeg, például egy lemez, CD stb., amelyre az információt rögzítették. Még további lehetőségként egy weboldal cím is jelen lehetne, amelyet interneten keresztül lehet alkalmazni a távoli helyen levő információ elérése érdekében. Bármilyen alkalmas eszköz jelen lehet a kitekben.
A követező példák a jelen találmány további ismertetésére szolgálnak, és semmiképpen nem tekintendők a találmány körét korlátóaknak.
I. Letális dózis (LD) görbe adatok
Az LD görbét muslicákban ciszplatinnal generáltuk. Ezt úgy értük el, hogy a vegyület speciális koncentrációját a muslicák táplálékába és vizébe kevertük, majd 50 vad-típusú embriót adtunk hozzá. Ezen koncentrációra az LD értéket a 100 - (2 x az élő muslicák száma) képlet alapján számítottuk. Az LD görbét ezen eljárásnak egy koncentrációtartományon át való ismétlésével állítottuk elő. A ciszplatin esetében például a vizsgált koncentrációtartomány a 0,01 mmol/liter és 100 mmol/liter közötti volt. Az LD98-at azonosítottuk (ez a ciszplatin esetében 5 mmol/liter). Az LD98-at használtuk szigorú szintként a toxicitást csökkentő adalék vegyületek azonosítására. Ez a szigorú toxicitásszint több ok miatt is kulcsfontosságú: 1) a nagy toxicitású dózis még enyhe toxikus mellékhatások esetében is szignifikáns gáttá válhat a túlélő muslicák számára. A ciszplatin például a nehézfém mérgező volta és DNS károsodás alapján vált ki mérgezést. Ezek a toxikus okok a különböző célszervekben és szövetekben különböző szintű toxikus mellékhatásokat, például nefrotoxicitást, neurotoxicitást és hasonlókat indukálnak. A ciszplatin LD98 koncentrációjánál ezeknek a toxikus mechanizmusoknak a nagyságrendje a fiziológiai kezelési dózisoknál megfigyelteknél nagyobb. Az LD98 dózisnál bármilyen toxicitási mellékhatás visszaszorítása sem teszi lehetővé a muslicák szignifikáns túlélését. Egy olyan adalék, amely a szignifikáns túlélést lehetővé teszi, nagy valószínűséggel képes a ciszplatin minden toxikus mellékhatását csökkenteni.
II. Adalék azonosítási eredmények
Egy kis molekulakönyvtárat, amely 10 000 különböző szerkezetet tartalmazott, ciszplatin számára megfelelő adalékvegyületre szűrtünk. 15 vegyület adalék esetében találtunk lényeges ciszplatin toxicitás-visszaszorítást. A TK-211 egyike a ciszplatinhoz adalékként adható vegyületeknek.
A ΤΚ-211-ről megállapítottuk, hogy muslicákban visszaszorítja a ciszplatin által kiváltott letalitást.
| Muslica meghatározás | Az élő muslicák %-a (n=50) |
| Ciszplatin (0,002 mmol/liter | 94 |
| Ciszplatin (0,5 mmol/liter) | 2 |
| Ciszplatin (0,5 mmol/liter) + TK 211 (1 pmol/liter) | 96 |
| Ciszplatin (0,5 mmol/liter) + Amifosztin* | 4 |
* egy koncentrációtartományból a legjobb eredmények
Az Amifosztin (márkaneve Ethyol) volt korábban a legjobb és az egyetlen jelenleg is piacon levő termék, amely csökkenti a ciszplatin toxicitását. Ennek a találmánynak a szigorúsága olyan adalékokat azonosít, amelyek jelentősen aktívabbak a ciszplatin toxicitásának csökkentésében, mint bármelyik jelenleg ismert 24 j.: :. :· / “Iadalék. A sztöchiometria az eredeti hatóanyag és az adalék vegyület (TK-211) között kulcsfontosságú a specifitás és az eredeti hatóanyag hatékonyságának romlása szempontjából. A toxicitás egy gradiens, ha a letális dózis 96 %-os visszaszorítását alkalmazzuk szűrőként, minden nem-kívánt mellékhatásnak vissza kell szorulnia. Emellett azok a vegyületek, amelyek mindössze csak 5 muslica túlélését teszik lehetővé, kimutathatók.
További, érdeklődésre számot tartó vegyületek, amelyek a ciszplatin toxicitásának a zárójelben megadott számszoros csökkenését idézik elő, a következők:
TK-295 (225) ;. TK-516 (300); TK-523 (125); TK-363 (80); TK-204 (80); TK-5145 (250); TK-5175 (75).
III. Humán ráksejt vizsgálatok
A ciszplatinnak különböző humán ráksejtvonalakban alaposan bizonyították a terápiás hatását. Egy gyors másodlagos szűrésként az adalékot magában és a célhatóanyaggal kombinációban vizsgáltuk ezekben a humán ráksejtvonalakban. A TK-211 anyaggal kapott eredményeket speciális példaként mutatjuk be. A vegyület önmagában, amikor tág koncentrációtartományban vizsgáltuk, nem mutatott hatást a rákos sejtekkel szemben. A legfontosabb, hogy amikor a célhatóanyaggal kombináltuk az adalékanyag szintén tág koncentráció-tartományán belül, a vegyület nem változtatta meg a célhatóanyag rákellenes hatását. Ezt a megfigyelést a petefészekrák-sejtekre vonatkozóan mutatjuk meg, de a ciszplatin hatása változatlan marad más humán ráksejttípusokban, például a melanómában is.
| Vegyület | Koncentráció/ teszt (pg/ml) | Rákos sejt | Túlélő sejt |
| TK-211 | 0, 02-1,5 | petefészek | 100 % |
| Cisz | 2 | petefészek | 1% |
| Cisz | 1 | petefészek | 3 % |
| Cis+TK-211 | 2+0,02 | petefészek | 1 % |
IV. Egér teszt
Az egerekben való vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy megtudjuk, az adalék toxicitást csökkentő hatása a muslicákból egerekbe átvihető-e. A ciszplatin teszteléshez nagy dózisú ciszplatin vagy ciszplatin/adalék keverék injekciókat használtunk.
| Ciszplatin önmagában | Ciszplatin + TK- 211 | TK-211 önmagában |
| LD100 | LD15 | LD0 |
| LD50 | LD0 | N/D |
A TK-211 visszaszorítja a ciszplatin letalitást egerekben.
| Egérrel végzett vizsgálat | Túlélő egerek |
| TK-211 (0,001 - 1 mg/kg | 100 % |
| Ciszplatin (37 mg/kg) | 0 % |
| Ciszplatin + TK-211 (37 mg/kg + 0,37 mg/kg) | 100 % |
| Ciszplatin + Amifosztin (37 mg/kg + 2 00 mg/kg)____________ | 0 %* |
* Az állatok 20 %-a 15 %-kal tovább élt a kontrolloknál
Az adalékok megfigyelt hatásairól megállapítottuk, hogy egerekbe átvihető, ezt a TK-211 fenti példája mutatja.
A TK-211 egerek esetében mutatott, letalitást visszaszorító tulajdonsága a ciszplatin minden nem-kívánt toxikus mellékhatását visszaszorítja.
| Toxikus mellékhatás | Ciszplatin | Ciszplatin + TK-211 | Ciszplatin + Amifosztin |
| Testtömegvesz tés | + + + + | + | ++ + |
| Véres széklet | + +++ | nincs | ++++ |
| Hipotermia | ++++ | nincs | + + + |
| Idegkárosodás | + +++ | nincs | ++++ |
| Hajhullás | + +++ | nincs | ++++ |
A ciszplatin mellékhatásai egérben hasonlóak a betegekben megfigyeltekhez. Amint az várható, a jelen találmány szerinti adalékanyagok jelentős mértékben csökkentének minden mellékhatást. Az amifosztinról ismert, hogy csak enyhén csökkenti a testtömegvesztést és a hipotermiát.
A TK-211 nem változtatja meg a ciszplatin hatását egerekben
Az 1. ábrán látható adatok azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti adalékanyagok nem változtatják meg az eredeti hatóanyag hatékonyságát. Az amifosztinról kimutatták, hogy kis mértékben rontja a ciszplatin hatékonyságát (ami csak kis előnnyel jár, és az ehhez szükséges nagy dózis maga is mellékhatásokat vált ki, mindezek korlátozzák ezen hatóanyag forgalmazási lehetőségét). Valójában, a jelen találmány szerinti adalékok a ciszplatin nagyobb dózisainak alkalmazását teszik lehetővé, amelyek alkalmazása jelentősen megnövekedett hatással jár, olyan ciszplatin dózisokét, amelyek az adalékanyag távollétében letálisak.
A fenti eredményekből és megbeszélésből nyilvánvaló, hogy a jelen találmány olyan eljárásokat bocsát rendelkezésre a ciszplatin hatóanyagok nem-kívánt toxicitásának csökkentésére, amelyek során ezen hatóanyagok kívánt aktivitása megmarad. Mint ilyen, a jelen találmány különböző alkalmazásokban használható fel és a szakterülethez való hozzájárulása jelentős.
A jelen leírásban hivatkozott minden közlemény és szabadalmi bejelentés utalás formájában a jelen leírás részét képezi, mintha minden egyes közlemény vagy szabadalmi bejelentés esetében speciálisan és egyenként jeleztük volna, hogy utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Bármilyen közleményre való hivatkozás annak a bejelentés napját megelőző közlése miatt van, és nem tekintendő úgy, hogy elismerjük, a jelen találmány nem jogosult ilyen közlemény antedatálására egy korábbi találmány miatt.
Noha a jelen találmányt bizonyos részletesseggel a jobb megértés céljából illusztráció és példa segítségével írtuk le, a szakember számára világos a jelen találmány kitanításai alapján, hogy bizonyos változtatások és módosítások tehetők anélkül, hogy a találmány csatolt igénypontok által meghatározott szellemétől vagy körétől eltávolodnánk.
Claims (30)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás ciszplatin hatóanyag hatékony mennyiségének egy ilyen kezelést igénylő egyednek való adagolására, azzal jellemezve, hogy a gazdának egy ciszplatin hatóanyagot egy a ciszplatin toxicitását csökkentő szer olyan mennyiségével együtt adagolunk, amely a ciszplatin hatóanyag toxicitásának csökkentése szempontjából hatékony.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot és a ciszplatin toxicitását csökkentő szert egyidejűleg adagoljuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot és a ciszplatin toxicitását csökkentő szert külön készítmények formájában adagoljuk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot és a ciszplatin toxicitását csökkentő szert egyetlen készítményben adagoljuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot és a ciszplatin toxicitását csökkentő szert egymást követően adagoljuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot a ciszplatin toxicitását csökkentő szer előtt adagoljuk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot a ciszplatin toxicitását csökkentő szer után adagoljuk.J
- 8 . Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin toxicitását csökkentő szer mennyisége nem nagyobb, mint kb. a ciszplatin hatóanyag mennyisége.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyag ciszplatin.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin toxicitását csökkentő szer egy kis szerves vegyület.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol a fenti kis szerves vegyületet a TK-5175, a TK-5145, a TK-295, a TK-516, a TK-363, a TK-204, a TK-523 és a TK-211 közül választjuk.
- 12. Gyógyászati készítmény, amely egy ciszplatin hatóanyag és egy a ciszplatin toxicitását csökkentő szer hatékony mennyiségét gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban tartalmazza.
- 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a ciszplatin toxicitását csökkentő szer mennyisége nem nagyobb, mint kb. a ciszplatin hatóanyag mennyisége.
- 14. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a ciszplatin hatóanyag ciszplatin.
- 15. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a ciszplatin toxicitását csökkentő szer egy kis szerves vegyület.
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a kis szerves vegyületet a TK-5175, a TK-5145, a TK-295, a TK-516, a TK-363, a TK-204, a TK-523 és a TK-211 közül választjuk.
- 17. Eljárás celluláris proliferatív betegségállapottól szenvedő gazda kezelésére, azzal jellemezve, hogy a gazdának egy ciszplatin hatóanyag hatékony mennyiségét egy a ciszplatin toxicitását csökkentő szer olyan mennyiségével együtt adagoljuk, „ · ···· ***t ···· 30 'LM· ’* L?amely a ciszplatin hatóanyag toxicitásának csökkentése szempontjából hatékony, úgyhogy a gazdát a celluláris proliferativ betegségállapota miatt kezeljük.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot és a ciszplatin toxicitását csökkentő szert egyidejűleg adagoljuk.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot és a ciszplatin toxicitását csökkentő szert külön készítmény formájában adagoljuk.
- 20. A 18. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot és a ciszplatin toxicitását csökkentő szert egyetlen készítményben adagoljuk.
- 21. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot és a ciszplatin toxicitását csökkentő szert egymást követően adagoljuk.
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot a ciszplatin toxicitását csökkentő szer előtt adagoljuk.
- 23. A 21. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyagot a ciszplatin toxicitását csökkentő szer után adagoljuk.
- 24. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin toxicitását csökkentő szer mennyisége nem nagyobb, mint kb. a ciszplatin hatóanyag mennyisége.
- 25. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin hatóanyag ciszplatin.
- 26. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a ciszplatin toxicitását csökkentő szer egy kis szerves vegyület.
- 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, ahol a kis szerves vegyületet a TK-5175, a TK-5145, a TK-295, a TK-516, a TK-363, a TK-204, a TK-523 és a TK-211 közül választjuk.
- 28. Kit celluláris proliferativ betegségállapottól szenvedő gazda kezelésére, amely (a) egy ciszplatin hatóanyagot; és (b) egy a ciszplatin toxicitását csökkentő szert foglal magában.
- 29. A 28. igénypont szerinti kit, ahol a ciszplatin hatóanyag és a ciszplatin toxicitását csökkentő szer külön készítmény formájában van jelen.
- 30. A 28. igénypont szerinti kit, ahol a ciszplatin hatóanyag és a ciszplatin toxicitását csökkentő szer ugyanazon készítményben van jelen.ADVOPATENT SZABADALMI ÉS VÉDJ I ÍGY IRODA KARÁCSONYI BÉLA szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32456601P | 2001-09-24 | 2001-09-24 | |
| PCT/US2002/029669 WO2003026570A2 (en) | 2001-09-24 | 2002-09-20 | Reduced toxicity cisplatin formulations and methods for using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0500642A2 true HUP0500642A2 (hu) | 2005-11-28 |
Family
ID=23264163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500642A HUP0500642A2 (hu) | 2001-09-24 | 2002-09-20 | Csökkentett toxicitású ciszplatin készítmények és eljárás alkalmazásukra |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040258771A1 (hu) |
| EP (1) | EP1435963A4 (hu) |
| JP (1) | JP2005510471A (hu) |
| KR (1) | KR20040048900A (hu) |
| CN (2) | CN101062053A (hu) |
| AU (1) | AU2002334595B2 (hu) |
| BR (1) | BR0212744A (hu) |
| CA (1) | CA2461219A1 (hu) |
| EA (1) | EA007481B1 (hu) |
| HU (1) | HUP0500642A2 (hu) |
| IL (1) | IL160960A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA04002707A (hu) |
| NO (1) | NO20041484L (hu) |
| NZ (1) | NZ531936A (hu) |
| PL (1) | PL370867A1 (hu) |
| SK (1) | SK1472004A3 (hu) |
| WO (1) | WO2003026570A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200402229B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8815833B2 (en) | 2006-11-09 | 2014-08-26 | Seidose, LLC | Stable amifostine liquid concentrate |
| UY30915A1 (es) * | 2007-02-16 | 2008-09-02 | Smithkline Beecham Corp | Método de tratamiento de canceres |
| US20100035853A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Hyogo College Of Medicine | Method for preventing or treating cisplatin-induced nephrotoxicity |
| WO2011097480A1 (en) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Exosomal compositions and methods for the treatment of disease |
| CN103044338B (zh) * | 2012-12-12 | 2016-08-03 | 天津医科大学总医院 | miR-21小分子抑制剂及应用 |
| US11554138B2 (en) | 2015-07-16 | 2023-01-17 | The University Of Hong Kong | Bismuth(III) complexes as adjuvants in the treatment of cancer using platinum-based chemotherapy |
| KR20190084284A (ko) * | 2016-11-11 | 2019-07-16 | 웨스턴 유니버시티 오브 헬스 사이언시스 | 상부요로상피암종의 치료 방법 |
| CN112574255B (zh) * | 2019-09-27 | 2024-05-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类基于有机胂的cdk抑制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4310515A (en) * | 1978-05-30 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions of cisplatin |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| US5059591B1 (en) * | 1983-05-26 | 2000-04-25 | Liposome Co Inc | Drug preparations of reduced toxicity |
| GB8806224D0 (en) * | 1988-03-16 | 1988-04-13 | Johnson Matthey Plc | Platinum chemotherapeutic product |
| US5814307A (en) * | 1989-04-10 | 1998-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for regulating cell growth, leukocyte differentiation and tumor cell growth using Oncostatin M to stimulate synthesis of IL-6 |
| US5770576A (en) * | 1989-08-30 | 1998-06-23 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity |
| DE4024885C2 (de) * | 1990-08-06 | 2002-07-18 | Nattermann A & Cie | Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| US5366723A (en) * | 1993-03-05 | 1994-11-22 | Istvan Tulok | Method of alleviating toxicity originating from treatment with anticancer platinum compounds |
| JPH06321792A (ja) * | 1993-05-18 | 1994-11-22 | Tsumura & Co | 副作用軽減剤 |
| US5646011A (en) * | 1994-04-08 | 1997-07-08 | Yokoyama; Shiro | Cisplatin resistance gene and uses therefor |
| US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
| US5792748A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Method for inhibiting neoplastic disease in mammals |
| US5922689A (en) * | 1995-09-11 | 1999-07-13 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Cisplatin analogs for cancer treatment |
| US6077545A (en) * | 1995-10-30 | 2000-06-20 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Process and composition for therapeutic cisplatin (CDDP) |
| JP2001501173A (ja) * | 1996-08-23 | 2001-01-30 | アルザ コーポレイション | シスプラチン化合物を含有するリポソーム |
| PT930877E (pt) * | 1996-10-03 | 2006-09-29 | Univ Southern Illinois | D-metionina para reduzir a toxicidade de compostos antitumorais contendo platina |
| US6187817B1 (en) * | 1996-10-03 | 2001-02-13 | Southern Illinois University School Of Medicine | Therapeutic use of d-methionine to reduce the toxicity of platinum-containing anti-tumor compounds |
| CN1104378C (zh) * | 1996-12-25 | 2003-04-02 | 日本化药株式会社 | 顺铂细粉及其制备方法 |
| US6030783A (en) * | 1997-01-31 | 2000-02-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Photo-potentiation of cisplatin chemotherapy |
| US5994409A (en) * | 1997-12-09 | 1999-11-30 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds |
| US6001817A (en) * | 1998-01-12 | 1999-12-14 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition comprised of cisplatin, and processes for making and using same |
| US6074626A (en) * | 1998-03-20 | 2000-06-13 | Molecular Radiation Management, Inc. | Radioactive cisplatin in the treatment of cancer |
| WO2000023074A1 (en) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Binex Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing decursin |
| US6130245A (en) * | 1998-10-26 | 2000-10-10 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Dinuclear platinum complexes as cisplatin analogs for cancer treatment |
| KR100790589B1 (ko) * | 2000-05-15 | 2008-01-02 | 셀겐코포레이션 | 암 치료용 조성물 및 치료 방법 |
-
2002
- 2002-09-20 EP EP02799593A patent/EP1435963A4/en not_active Withdrawn
- 2002-09-20 BR BR0212744-0A patent/BR0212744A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 MX MXPA04002707A patent/MXPA04002707A/es unknown
- 2002-09-20 NZ NZ531936A patent/NZ531936A/en unknown
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/029669 patent/WO2003026570A2/en not_active Ceased
- 2002-09-20 JP JP2003530209A patent/JP2005510471A/ja active Pending
- 2002-09-20 EA EA200400348A patent/EA007481B1/ru unknown
- 2002-09-20 KR KR10-2004-7004268A patent/KR20040048900A/ko not_active Withdrawn
- 2002-09-20 PL PL02370867A patent/PL370867A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 CN CNA2006101425220A patent/CN101062053A/zh active Pending
- 2002-09-20 SK SK1472004A patent/SK1472004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 AU AU2002334595A patent/AU2002334595B2/en not_active Ceased
- 2002-09-20 CA CA002461219A patent/CA2461219A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 IL IL16096002A patent/IL160960A0/xx unknown
- 2002-09-20 HU HU0500642A patent/HUP0500642A2/hu unknown
- 2002-09-20 CN CNA028231562A patent/CN1589149A/zh active Pending
-
2004
- 2004-03-17 US US10/803,458 patent/US20040258771A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-19 ZA ZA200402229A patent/ZA200402229B/en unknown
- 2004-04-13 NO NO20041484A patent/NO20041484L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20041484L (no) | 2004-04-13 |
| CN1589149A (zh) | 2005-03-02 |
| US20040258771A1 (en) | 2004-12-23 |
| BR0212744A (pt) | 2005-10-25 |
| CN101062053A (zh) | 2007-10-31 |
| EP1435963A4 (en) | 2005-10-26 |
| AU2002334595B2 (en) | 2007-03-01 |
| MXPA04002707A (es) | 2005-06-06 |
| NZ531936A (en) | 2006-10-27 |
| IL160960A0 (en) | 2004-08-31 |
| EA007481B1 (ru) | 2006-10-27 |
| SK1472004A3 (en) | 2004-10-05 |
| PL370867A1 (en) | 2005-05-30 |
| JP2005510471A (ja) | 2005-04-21 |
| CA2461219A1 (en) | 2003-04-03 |
| WO2003026570A3 (en) | 2004-01-22 |
| EA200400348A1 (ru) | 2005-04-28 |
| WO2003026570A2 (en) | 2003-04-03 |
| ZA200402229B (en) | 2005-03-22 |
| EP1435963A2 (en) | 2004-07-14 |
| KR20040048900A (ko) | 2004-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1999051246A1 (en) | Antitumor agents | |
| EP3638228B1 (en) | Compounds for treating tnbc | |
| AU2012257760A1 (en) | Method for treatment of advanced solid tumors | |
| CN103582479A (zh) | 用pi3k抑制剂化合物治疗间皮瘤的方法 | |
| CN101107001A (zh) | 配合有α,α,α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂 | |
| HUP0500642A2 (hu) | Csökkentett toxicitású ciszplatin készítmények és eljárás alkalmazásukra | |
| CN102802420A (zh) | 治疗肝癌的方法 | |
| US20150374730A1 (en) | Cholestanol derivative for combined use | |
| AU2002334595A1 (en) | Reduced toxicity cisplatin formulations and methods for using the same | |
| CN102883720A (zh) | 治疗胰腺癌的方法 | |
| JP2005255643A (ja) | 抗腫瘍効果増強方法および抗腫瘍効果増強剤 | |
| ES2534800T3 (es) | Derivado de colestanol para uso combinado | |
| CN102939086B (zh) | 胃癌的治疗方法 | |
| JP2006516530A (ja) | 抗癌薬としての官能化メタロセン | |
| EP4265256A1 (en) | Use of pharmaceutical composition for treating lung cancer | |
| JP5480241B2 (ja) | コレスタノール誘導体の併用用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |