MXPA04002707A - Formulaciones de cisplatina con toxicidad reducida y metodos para utilizar las mismas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan metodos para usar agentes activos de cisplatina en donde se observa una toxicidad reducida de huesped; en los presentes metodos, se administra al huesped una cantidad efectiva de un agente activo de cisplatina, junto con la administracion de un agente reductor de la toxicidad de cisplatina de la presente invencion; tambien se proporcionan composiciones para usarlas en la practica de los presentes metodos, por ejemplo, composiciones farmaceuticas que tienen una toxicidad reducida, en donde el agente activo de cisplatina se combina con un agente reductor de la toxicidad de cisplatina, que reduce el nivel de toxicidad no deseada de la cisplatina al mismo tiempo que mantiene una efectiva actividad antiproliferativa de la cisplatina; tambien se proporcionan metodos para usar los presentes metodos y composiciones para el tratamiento de una variedad de diferentes condiciones de enfermedad.

Description

For two-letter codes and other abbreviations. refer to íhe "Guid-a ce Notes on Codes and Abbreviations" appearing al the begin-ning of each regular issue of the PCT Cazette.

FORMULACIONES DE CISPLATINA CON TOXICIDAD REDUCIDA Y METODOS PARA UTILIZAR LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS De conformidad con 35 U.S.C. § 119 (e), esta solicitud reclama prioridad a la fecha de presentación de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/324,566 presentada el 24 de septiembre, 2001 , cuya descripción se incorpora a la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a cisplatina y análogos/derivados de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Cisplatina - cis-diamina-dicloroplatino (II) - es uno de los agentes antitumorales más efectivos en el tratamiento sistémico de cánceres de células germinales. Este fármaco quimioterapéutico es altamente efectivo en el tratamiento de modelos de tumores en animales de laboratorio y en tumores humanos, tales como neoplasmas del endometrio, de vesícula, ováricos y testiculares, así como carcinoma de célula escamosa de la cabeza y cuello (Sur, et al., 1983; Steerenberg, et al., 1987). Como otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer, la cisplatina es un fármaco altamente tóxico. Las principales desventajas de la cisplatina es su extrema nefrotoxicidad, la cual es el principal factor de limitación de dosis, su rápida excreción a través de los ríñones, con una vida media de circulación de unos cuantos minutos solamente, y su fuerte afinidad con proteínas plasmáticas. Los intentos para reducir al mínimo la toxicidad del fármaco han incluido terapia de combinación, síntesis de análogos de cisplatina, inmunoterapia y atrapamiento en liposomas. Los agentes antineoplásticos, incluyendo cisplatina, atrapados en liposomas tienen una toxicidad reducida, con relación al agente en forma libre, y al mismo tiempo reteniendo actividad antitumoral. Sin embargo, existe un interés continuo en la identificación de nuevas formas para reducir la toxicidad de cisplatina. La presente invención satisface esta necesidad.

Literatura relevante Las patentes de Estados Unidos de interés incluyen: 6,251,355; 6,224,883; 6,130,245; 6,126,966; 6,077,545; 6,074,626; 6,046,044; 6,030,783; 6,001 ,817; 5,922,689; 4,322,391 ; y 4,310,515.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proveen métodos para proveer agentes activos de cisplatina en los cuales se observa una toxicidad de hospedero reducida. En los métodos de la presente, se administra una cantidad efectiva de un agente activo de cisplatina al hospedero junto con la administración de un agente reductor de toxicidad de cisplatina de la presente invención. También se proveen composiciones para uso en la práctica de los métodos de la presente, por ejemplo, composiciones farmacéuticas de cisplatina que tienen toxicidad reducida y equipos que incluyen las mismas. Los métodos y composiciones de la presente encuentran uso en una variedad de aplicaciones diferentes, que incluyen el tratamiento de una variedad de diferentes condiciones de enfermedad.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 provee un gráfico de resultados obtenidos en una prueba que mide el crecimiento tumoral con el tiempo en respuesta a diversas concentraciones de cisplatina y/o TK-211.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES ESPECIFICAS Se proveen métodos para proveer agentes activos de cisplatina en los cuales se observa una toxicidad de hospedero reducida. En los métodos de la presente, se administra una cantidad efectiva de un agente activo de cisplatina al hospedero junto con la administración de un agente reductor de toxicidad de cisplatina de la presente invención. También se proveen composiciones para uso en la práctica de los métodos de la presente, por ejemplo, composiciones farmacéuticas de cisplatina que tienen toxicidad reducida y equipos que incluyen las mismas. Los métodos y composiciones de la presente encuentran uso en una variedad de aplicaciones diferentes, que incluyen el tratamiento de una variedad de diferentes condiciones de enfermedad. Antes de que se describa adicionalmente la presente invención, se entenderá que la invención no está limitada a las modalidades particulares de la invención descritas más adelante, ya que se pueden hacer variaciones de las modalidades particulares y aún así, estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. También se entenderá que la terminología empleada tiene el propósito de describir modalidades particulares, y no pretende ser limitativa. Más bien, el alcance de la presente invención será establecido por las reivindicaciones anexas. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de materia, procedimiento, paso o pasos de procedimiento, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas estas modificaciones pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones hechas en la presente. En esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las forma singulares "un" "una", "la" y "el" incluyen referencia en plural a menos que el contexto claramente dictamine lo contrario. De manera contraria, se contempla que las reivindicaciones puedan ser así redactadas para excluir cualquier elemento opcional. Esta declaración pretende servir como una base de antecedente para uso de dicha terminología exclusiva como "únicamente", "solamente" y similares, con relación a la recitación de elementos de reivindicación o mediante el uso de una limitación "negativa". Cuando se provea una escala de valores, se entenderá que cada valor que interviene, hasta la décima de la unidad del límite más bajo a menos que el contexto claramente dictamine lo contrario, entre el límite superior e inferior de esa escala, y cualquier otro valor establecido o que intervenga en esa escala establecida, está abarcado dentro de la invención. Los límites superiores e inferiores de estas escalas más pequeñas pueden ser incluidos de manera independiente en las escalas más pequeñas, y también están abarcados dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en la escala establecida. Cuando la escala establecida incluya uno o ambos límites, las escalas que excluyen cualquiera o ambos de estos límites incluidos, también están contempladas en la invención. Además, se contempla que cualquier característica opcional de las variaciones inventivas aquí descritas pueda ser establecida y reclamada de manera independiente, o en combinación con una o más de las características aquí descritas. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado al comúnmente entendido por un experto en la técnica al cual pertenece esta invención. Aunque cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en la presente pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la invención, ahora se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Toda la materia en cuestión existente aquí mencionada (por ejemplo, publicaciones, patentes, solicitudes de patente y hardware) se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Los elementos referidos están provistos únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de esta solicitud. Nada en la presente será interpretado como una admisión de que la presente invención no está autorizada para adelantar dicho material en virtud de la invención anterior. Al describir adicionalmente la presente invención, los métodos en cuestión se describen primero con mayor detalle, seguido de una revisión de las diversas composiciones, por ejemplo, formulaciones y equipos que pueden encontrar uso en los métodos de la presente, así como una discusión de diversas aplicaciones representativas en las cuales encuentran uso los métodos y composiciones de la presente.

Métodos Como se resumió anteriormente, se proveen métodos para administrar un agente activo de cisplatina a un hospedero en necesidad del mismo, por ejemplo, para el tratamiento de un hospedero que sufre de una enfermedad o condición tratable por un agente activo de cisplatina (como se describe con más detalle a continuación). Una característica de los métodos en cuestión es que el agente activo de cisplatina de interés que será administrado, se administre junto con un agente reductor de toxicidad de cisplatina. Por "junto con" se refiere que el agente reductor de toxicidad de cisplatina sea administrado en cualquier lugar desde manera simultánea hasta 5 horas o más, por ejemplo, 10 horas, 15 horas, 20 horas o más, antes o después del agente activo de cisplatina. De esta forma, el agente reductor de toxicidad y el agente activo de cisplatina pueden ser administrados ya sea: (a) consecutivamente, con el agente reductor de toxicidad siendo administrado antes o después del agente activo de cisplatina o (b) simultáneamente, con el agente reductor de toxicidad siendo administrado al sujeto al mismo tiempo que el agente activo de cisplatina. Cuando el agente reductor de toxicidad se administra simultáneamente con el agente activo de cisplatina, los dos componentes pueden ser administrados ya sea como una composición sencilla, combinada o como dos composiciones distintas que son simultáneamente administradas al hospedero. En los métodos de la presente, se administra una cantidad efectiva de un agente activo de cisplatina a un hospedero en necesidad del mismo en combinación con una cantidad efectiva de un agente reductor de toxicidad de cisplatina. Por agente activo de cisplatina se refiere cisplatina o un análogo/derivado de la misma, por ejemplo, cisplatina pura y sus análogos. Cisplatina pura, también referida en presente como cisplatina, es un complejo de metal pesado que contiene un átomo central de platino rodeado por dos átomos de cloruro y dos moléculas de amoníaco en la posición cis. Es un polvo amarillo con la fórmula molecular PtCI2H6N2, y un peso molecular de aproximadamente 300 daltons. Es soluble a temperatura ambiente en agua o solución salina a 1 mg/ml y tiene un punto de fusión de 207°C y se descompone a 270°C. Los átomos de cloro en la molécula de cisplatina están sometidos a reacciones de desplazamiento químico por nucleófilos, tales como agua o grupos sulfhidrilo. En medios acuosos, las moléculas de agua son ligandos potenciales, que pueden reemplazar los átomos de cloro para formar cis-diamina platino (II) de monohidroximonocloro. Un amplio espectro de análogos de cisplatina han sido sintetizados, ofreciendo un espectro antitumoral diferente, mejor índice terapéutico y toxicidad reducida que aquel ofrecido por la cisplatina pura. Dichos análogos incluyen carboplatina, ormaplatina, oxaliplatina, DWA2114R (1 ,1-ciclobutano dicarboxilato) platino) de ((-)-(R)-2-aminometilpirrolidina, zeniplatina, enloplatina, lobaplatina, CI-973 (2-)-(2-metil-1 ,4-butanodiamin- N,N')platino) de (SP-4-3(R)-1 ,1-ciclobutano-dicarboxilato, 254-S nedaplatina y JM-216 (bis-acetato-amina-dicloro-ciclohexilamina-platino (IV)) (Weiss, et al., 1993). Algunos análogos de cisplatina, tales como espiroplatina, han resultado ser más tóxicos que la cisplatina pura. Aunque los análogos más tóxicos no son aconsejables para administración intravenosa en forma libre, dichos análogos pueden tener uso en forma atrapada en liposoma, que reduce la toxicidad del fármaco. Los agentes activos de cisplatina de la presente invención incluyen cisplatina y cualquier análogo/derivado de la misma, cuya toxicidad se reduzca cuando se administre junto con un agente reductor de toxicidad de acuerdo con la presente invención. Fácilmente se puede determinar si un agente activo de cisplatina determinado es o no adecuado para uso de acuerdo con la presente invención, utilizando pruebas empleadas más adelante en la sección experimental. Generalmente, un agente activo de cisplatina es adecuado para uso en los métodos de la presente, si su toxicidad se reduce al menos en aproximadamente 2 veces, normalmente al menos en aproximadamente 10 veces y más comúnmente en al menos aproximadamente 100 veces, según lo determinado utilizando la prueba de Drosophila descrita más adelante en la sección experimental. En algunas modalidades, el agente activo de cisplatina es uno que reduce la presencia y/o intensidad de efectos secundarios tóxicos observables según lo observado en la prueba de ratón descrita más adelante en la sección experimental. Por agente reductor de toxicidad de cisplatina se refiere a un agente que reduce la toxicidad no deseada de un agente activo de cisplatina. Los agentes reductores de toxicidad de interés son aquellos agentes que reducen la toxicidad de un agente activo de cisplatina en al menos aproximadamente 2 veces, normalmente al menos en aproximadamente 10 veces y más comúnmente en al menos aproximadamente 100 veces, según lo determinado utilizado la prueba de Drosophila descrita más adelante en la sección experimental. En ciertas modalidades, los agentes reductores de toxicidad de interés son aquellos que reducen la presencia y/o intensidad de efectos secundarios tóxicos observables de un agente activo de cisplatina determinado, según lo observado en la prueba de ratón descrita más adelante en la sección experimental. En muchas modalidades, los agentes reductores de toxicidad de interés son pequeños compuestos orgánicos, que típicamente tienen una masa molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 daltons. En ciertas modalidades, los compuestos incluyen una o más estructuras de anillo, que pueden o no ser fusionadas y pueden o no incluir uno o más heteroátomos, por ejemplo N, S u O. En ciertas modalidades, los compuestos de interés no incluyen estructura de anillo alguna. Los agentes reductores de toxicidad representativos incluyen, pero no se limitan a: Como se indicó anteriormente, se emplea una cantidad efectiva de agente reductor de toxicidad en los métodos de la presente. En algunas modalidades, la cantidad de agente reductor de toxicidad empleada no es más que aproximadamente la cantidad del agente activo de cisplatina empleado. En ciertas modalidades, una cantidad es una cantidad que es menos que I equimolar a la cantidad de agente activo de cisplatina que es administrado. Típicamente, la cantidad de agente reductor de toxicidad que es administrado es inferior a aproximadamente 75%, inferior a aproximadamente 50%, inferior a aproximadamente 25% y en muchas modalidades es inferior a aproximadamente 15%, inferior a aproximadamente 10% e incluso inferior a aproximadamente 5% o 1% que la cantidad de agente activo de cisplatina. En otras modalidades, la cantidad efectiva es la misma que la cantidad del agente activo, y en ciertas modalidades, la cantidad efectiva es una cantidad que es más de la cantidad del agente activo de cisplatina. Las cantidades efectivas se pueden determinar fácilmente de manera empírica utilizado los datos provistos más adelante en la sección experimental.

Formulaciones También se proveen formulaciones que encuentran uso en la práctica de la presente invención, en donde las formulaciones incluyen por lo menos uno del activo de cisplatina y el agente reductor de toxicidad de cisplatina en un vehículo de suministro farmacéuticamente aceptable, de modo que en algunas modalidades, se provee una primera formulación de agente activo de cisplatina y una segunda formulación de un agente reductor de toxicidad de cisplatina, mientras que en otras modalidades, se provee una ' sola formulación que incluye tanto el agente activo de cisplatina como el agente reductor de toxicidad de cisplatina.

En algunas modalidades de interés, el agente activo de cisplatina y el agente reductor de toxicidad son administrados como una sola formulación farmacéutica, que, además de incluir una cantidad efectiva del agente activo y agente reductor de toxicidad, incluye otros compuestos y portadores adecuados, y también puede ser utilizada en combinación con otros agentes activos. Por lo tanto, la presente invención, también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cualquier vehículo adecuado, adyuvante, portador o diluyente, y están fácilmente disponibles para el público. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener además otros agentes activos que son conocidos en la técnica. Un experto en la técnica apreciará que está disponible una variedad de métodos adecuados para administrar una formulación de la presente invención a un sujeto u hospedero, por ejemplo, paciente, en necesidad de la misma, y aunque se puede utilizar más de una vía para administrar una formulación particular, una vía particular puede proveer una reacción más inmediata y más efectiva que otra vía. Los excipientes farmacéuticamente aceptables también son conocidos para los expertos en la técnica, y son fácilmente disponibles. La elección de excipiente será determinada, en parte, por el compuesto particular, así como por el método particular utilizado para administrar la composición. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención. Los siguientes métodos y excipientes son simplemente ejemplares y de ninguna manera limitativos. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden constar de (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, solución salina, o jugo de naranja; (b) cápsulas, sobres o tabletas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o granulos; (c) suspensiones en un líquido adecuado; y (d) emulsiones adecuadas. Las fonnas de tableta pueden incluir una o más de lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes reguladores de pH, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes, y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de trociscos pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, emulsiones, geles y similares que contienen, además del ingrediente activo, dichos excipientes que se conocen en la técnica. Las formulaciones en cuestión de la presente invención se pueden hacer en formulaciones en aerosol que serán administradas a través de inhalación. Estas formulaciones en aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorofluorometano, propano, nitrógeno y similares. También se pueden formular como farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, como por ejemplo para uso en un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril isotónicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos, y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores y conservadores. Las formulaciones pueden ser presentadas en contenedores sellados de una dosis unitaria o de dosis múltiples, tales como ampolletas y frascos, y se pueden almacenar en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que requiere solamente la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito. Las formulaciones adecuadas para administración tópica se pueden presentar como cremas, geles, pastas, o espumas, que contienen además del ingrediente activo, dichos portadores que se conocen como apropiados en la técnica. Las formulaciones en supositorio también se proveen mediante mezclado con una variedad de bases tales como bases de emulsificación o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas. Se pueden proveer formas de dosificación unitaria para administración oral o rectal tales como jarabes, elixires y suspensiones, en donde cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharadita, cucharada, tableta o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. De igual manera, las formas de dosificación unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el(los) inhibidor(es) en una composición como una solución en agua estéril, solución salina normal u otro portador farmacéuticamente aceptable. El término "forma de dosificación unitaria", como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuestos de la presente invención calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para las novedosas formas de dosificación unitaria de la presente invención dependen del compuesto particular empleado y el efecto que se logrará, y la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el hospedero. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto específico, la naturaleza del vehículo de suministro, y similares. Las dosificaciones preferidas para un compuesto dado pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica a través de una variedad de medios. La dosis administrada a un animal, particularmente un humano, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para realizar una respuesta profiláctica o terapéutica en el animal sobre un marco de tiempo razonable. Un experto en la técnica reconocerá que la dosificación dependerá de una variedad de factores que incluyen la concentración del compuesto particular empleado, la condición del animal, y el peso corporal del animal, así como la severidad de la enfermedad y la etapa de la enfermedad. El tamaño de la dosis también será determinado por la existencia, naturaleza y alcance de cualquier efecto secundario adverso que pueda acompañar a la administración de un compuesto particular. Las dosis adecuadas y regímenes de dosificación pueden ser determinados a través de comparaciones con agentes anticáncer o inmunosupresores que son conocidos por realizar la respuesta inhibidora o inmunosupresora de crecimiento deseado. En el tratamiento de algunos individuos con los compuestos de la presente invención, puede ser aconsejable utilizar un régimen de dosis elevado junto con un agente de rescate para células no malignas. En dicho tratamiento, se puede emplear cualquier agente capaz de rescatar células no malignas, tales como factor citrovorum, derivados de folato, o leucovorina. Dichos agentes de rescate, son conocidos para los expertos en la técnica. Se prefiere un agente de rescate el cual no interfiera con la capacidad de los compuestos inventivos de la presente para modular la función celular.

Utilidad Los métodos en cuestión encuentran uso en aplicaciones terapéuticas en las cuales se indica la administración de cisplatina. Una aplicación terapéutica representativa es el tratamiento de condiciones de enfermedad proliferativa celular, por ejemplo, cánceres y condiciones relacionadas caracterizadas por una proliferación celular anormal concomitante. Dichas condiciones de enfermedad incluyen enfermedades de cáncer/neoplásticas y otras enfermedades caracterizadas por la presencia de proliferación celular no deseada, por ejemplo, hiperplasias, y similares. Por tratamiento se refiere que al menos se alcanza una mejora de los síntomas asociados con la condición que aflige al hospedero, en donde mejora se utiliza en un amplio sentido para referirse por lo menos a una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, síntoma, asociado con la condición que es tratada. Como tal, el tratamiento también incluye situaciones en donde la condición patológica, o por lo menos los síntomas asociados con la misma, son completamente inhibidos, por ejemplo, se evita que sucedan, o se detienen, por ejemplo, se terminan, para que el hospedero ya no sufra de la condición, o por lo menos de los síntomas que caracterizan la condición.

Una variedad de hospederos pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de la presente. Generalmente dichos hospederos son "mamíferos" o "mamífero", en donde este término se utiliza ampliamente para describir organismos los cuales están dentro de la clase de mamíferos, incluyendo las categorías de carnívoros (por ejemplo, perros y gatos), roedores (por ejemplo, ratones, conejillos de Indias, y ratas), y primates (por ejemplo, humanos, chimpancés y changos). En muchas modalidades, los hospederos serán humanos. Los métodos de la presente encuentran uso, entre otras aplicaciones, en el tratamiento de condiciones de enfermedad proliferativa celular, incluyendo condiciones de enfermedad neoplástica, es decir, cánceres. En dichas aplicaciones, se administra una cantidad efectiva de un agente activo al sujeto en necesidad del mismo. Tratamiento se utiliza ampliamente como se define anteriormente, por ejemplo, para incluir por lo menos una mejora en uno o más de los síntomas de la enfermedad, así como un cese completo de la misma, y también una inversión o remoción completa de la condición de enfermedad, por ejemplo, cura. Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de proliferación celular, es decir, trastornos hiperproliferativos celulares. Las condiciones de interés incluyen, pero no se limitan a las siguientes condiciones. Los métodos de la presente pueden ser empleados en el tratamiento de una variedad de condiciones en donde existe proliferación y/o migración de células de músculo liso, y/o células inflamatorias en la capa intimal de un vaso, dando como resultado flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, es decir, lesiones oclusivas neointimales. Las condiciones vasculares oclusivas de interés incluyen aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria de injerto después de transplante, estenosis de injerto de vena, estenosis de injerto protésico peri-anastomótico, restenosis después de angioplastia o colocación de stent, y similares. Las enfermedades en donde existe hiperproliferación y remodelación de tejido y reparación de tejido reproductor, por ejemplo, carcinomas uterinos, testiculares y ováricos, endometriosis, carcinomas epiteliales escamosos y glandulares de la cervix, etc., son reducidas en número celular mediante la administración de los compuestos de la presente. Los tumores de interés para el tratamiento incluyen carcinomas, por ejemplo, del colon, duodeno, próstata, mama, melanoma, ductal, hepático, pancreático, renal, del endometrio, del estómago, de la mucosa oral displástica, poliposis, cáncer oral invasivo, carcinoma del pulmón de célula no pequeña, carcinoma urinario de célula transicional y escamosa, etc; las malignidades neurológicas, por ejemplo neuroblastoma, gliomas, etc; malignidades hematológicas, por ejemplo, leucemia aguda infantil, leucemias mielogenosas agudas, linfomas que no son de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, células T cutáneas malignas, micosis fungoide, linfoma de célula T cutánea que no es de MF, papulosis linfomatoide, hiperplasia linfoide cutánea rica en células T, penfigoideo buloso, lupus discoide eritematoso, liquen plano, etc; y similares. Algunos cánceres de particular interés incluyen los cánceres de mama, que son principalmente subtipo de adenocarcinoma. El carcinoma ductal in situ es el tipo más común de cáncer de mama no invasivo. En DCIS, las células malignas no se han metastasizado a través de las paredes de los ductos en el tejido graso de la mama. El carcinoma ductal infiltrante (o invasivo) (IDC) se ha metastasizado a través de la pared del ducto y ha invadido el tejido graso de la mama. El carcinoma lobular infiltrante (o invasivo) (ILC) es similar al IDC, porque tiene el potencial de metastasizarse en cualquier parte del cuerpo. Aproximadamente del 10% al 15% de los cánceres de mama invasivos son carcinomas lobulares invasivos. También es de interés el carcinoma de pulmón de célula no pequeña. El cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) está constituido de tres subtipos generales de cáncer de pulmón. El carcinoma epidermoide (también llamado carcinoma de célula escamosa) normalmente empieza en uno de los tubos bronquiales más grandes y crece de una manera relativamente lenta. El tamaño de estos tumores puede variar desde muy pequeños hasta bastante grandes. El adenocarcinoma empieza creciendo cerca de la superficie exterior del pulmón y puede variar tanto en tamaño como en velocidad de crecimiento. Se describen algunos adenocarciomas de crecimiento lento como cáncer de célula alveolar. El carcinoma de célula grande empieza cerca de la superficie del pulmón, crece rápidamente, y generalmente el crecimiento ya es bastante grande cuando se diagnostica. Otras formas menos comunes de cáncer de pulmón son carcinoide, cilindroma, mucoepidermoide, y mesotelioma maligno. El melanoma es un tumor maligno de melanocitos. Aunque la mayoría de los melanomas surgen en la piel, también pueden surgir en las superficies mucosas o en otros sitios a los cuales migran las células de la cresta neural. El melanoma ocurre predominantemente en los adultos, y en más de la mitad de los casos surge en áreas aparentemente normales de la piel. El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos, y por la ubicación anatómica de la lesión. El espesor y/o el nivel de invasión del melanoma, el índice mitótico, los linfocitos infiltrantes del tumor, y la ulceración o el sangrado en el sitio primario afectan el pronóstico. La etapa clínica se basa en si el tumor se ha esparcido a ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes. Para la enfermedad confinada clínicamente al sitio primario, mientras más grande es el espesor y la profundidad de la invasión local del melanoma, es más alta la probabilidad de metástasis del ganglio linfático y es peor el pronóstico. El melanoma se puede esparcir por extensión local (a través de los ganglios linfáticos) y/o por rutas hematógenas hacia sitios distantes. Cualquier órgano se puede ver envuelto por metástasis, pero los pulmones y el hígado son los sitios más comunes. Otras enfermedades hiperproliferativas de interés comprenden la hiperproliferación epidérmica, remodelación y reparación de tejidos. Por ejemplo, la inflamación crónica de la piel o psoriasis se asocia con queratinocitos epidérmicos hiperplásticos, así como células mononucleares infiltrantes, incluyendo las células T de memoria CD4+, neutrófilos y macrófagos. Los métodos de la presente invención pueden proporcionar un método altamente general para el tratamiento de muchas, si no es que la mayoría de las malignidades, incluyendo los tumores derivados de células seleccionadas de la piel, tejido conectivo, adiposo, de mama, pulmón, estómago, páncreas, ovario, cervix, útero, riñón, vejiga, colon, próstata, sistema nervioso central (CNS), retina y la sangre, y similares. Los cánceres representativos de interés incluyen, pero no están limitados a: tejido de la cabeza/cuello y pulmón (por ejemplo, carcinoma de célula escamosa de la cabeza y el cuello, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma de pulmón de célula pequeña) tracto gastrointestinal y páncreas (por ejemplo, carcinoma gástrico, adenoma colorrectal, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático); tejido hepático (por ejemplo, carcinoma hepatocelular), riñón/tracto urinario (por ejemplo, urotelio displástico, carcinoma de la vejiga, carcinoma renal, tumor de Wilms) mama (por ejemplo, carcinoma de mama); tejido neural (por ejemplo, retinoblastoma, oligodendroglioma, neuroblastoma, meningioma maligno; piel (por ejemplo, epidermis normal, carcinoma.de célula escamosa, carcinoma de célula basal, melanoma, etc); tejidos hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia mieloide crónica CML, leucemia promielocítica aguda APL, leucemia linfoblástica aguda ALL, leucemia mieloide aguda, etc); y similares.

Las aplicaciones particulares en las cuales los métodos y las composiciones presentes encuentran uso, incluyen aquellas que se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 6,251 ,355; 6,224,883; 6,130,245; 6,126,966; 6,077,545; 6,074,626; 6,046,044; 6,030,783; 6,001 ,817; 5,922,689; 4,322,391 y 4,310,515; cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia.

Equipos Se proporcionan equipos con formulaciones que se utilizan en los presentes métodos. Convenientemente, las formulaciones se pueden proveer en un formato de unidad de dosis, dichos formatos son conocidos en la técnica. En dichos equipos, además de los recipientes que contienen la(s) formulación(es), por ejemplo unidades de dosis, se encuentra un anexo informativo en el paquete que describe el uso de las presentes formulaciones en los métodos de la presente invención, es decir, instrucciones de uso de las presentes unidades de dosis para el tratamiento de las condiciones de enfermedad proliferativa celular. Estas instrucciones pueden estar presentes en los presentes equipos en una variedad de formas, una o más de las cuales pueden estar presentes en el equipo. Una forma en la cual pueden estar presentes estas instrucciones, es como información impresa en un medio o substrato adecuado, por ejemplo, una pieza o piezas de papel sobre las cuales se encuentra impresa la información, en el empaque del equipo, en un anexo de empaque, etc. Otros medios podrían ser un medio legible por computadora, por ejemplo disquete, CD, etc., sobre el cual se encuentra grabada la información. Otro medio que podría estar presente es una dirección de un sitio en la red, que se puede utilizar por medio de Internet para tener acceso a la información en un sitio removido. Cualquier medio conveniente puede estar presente en los equipos. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención, y no deberán ser considerados de ningún modo como limitantes de su alcance.

SECCION EXPERIMENTAL I. Datos de la curva de dosis letal (LD) Se generó la curva LD en moscas de fruta para cisplatina. Esto se logró de la siguiente manera: mezclando una concentración específica de una sustancia química en suministro de alimento y de agua de las moscas de fruta, después se añadieron 50 embriones de tipo silvestre a la prueba. El valor LD para esta concentración se calculó 100 — (2 x (número de moscas vivas)). La curva LD fue generada repitiendo este método sobre una escala de concentración. Por ejemplo, la escala de concentración probada para la cisplatina fue de .01 m a 100mM. Se identificó la LD 98 (para la cisplatina fue de 5mM). La LD98 se utilizó como nivel estricto para identificar las i sustancial químicas aditivas que reducen la toxicidad. Este nivel estricto de toxicidad es clave debido a varias razones: 1) la dosis con alta toxicidad convierte incluso los efectos secundarios ligeramente tóxicos en barrera significativas para que las moscas sobrevivan. Por ejemplo, la cisplatina induce la toxicidad basándose en el posicionamiento de metal pesado y el daño al ADN. Esta causas tóxicas inducen diferentes niveles de efectos secundarios tóxicos en diferentes órganos y tejidos objetivo, nefrotóxicidad, neurotoxicidad, etc. En la concentración de LD98 de la cisplatina, todos estos mecanismos tóxicos son órdenes de magnitud arriba de lo que se observa en las dosis de tratamiento fisiológica. En la dosis de LD98, la supresión de cualquiera de los efectos secundarios de toxicidad no facilitará ninguna supervivencia significativa de las moscas. Un aditivo que hace posible la supervivencia significativa es más probable que sea capaz de reducir todos los efectos secundarios tóxicos de la cisplatina.

II. Resultados de identificación de aditivo Se analizó una pequeña biblioteca molecular que contenía 10,000 estructuras diversas para los compuestos aditivos para cisplatina. Se encontró que quince aditivos de compuesto suprimían sustancialmente la toxicidad de la cisplatina. El TK-211 fue uno de los aditivos de compuesto encontrados para la cisplatina. El TK-211 se identifica como un supresor de la letalidad inducida de cisplatina en las moscas de la fruta Prueba de moscas % de moscas vivas (n=50) Cisplatina (.002mM) 94 Cisplatina (.5mM) 2 Cisplatina (.5mM)+TK-211 96 (1 uM) 4 Cisplatina (.5mM) + Amifostina* *mejores resultados de una escala de concentraciones La amifostina (nombre comercial Ethiol) era anteriormente el mejor y el único producto comercializado que reducía la toxicidad de la cisplatina. La exactitud de esta invención identifica aditivos que son mucho más activos en la reducción de la toxicidad de la cisplatina que cualquier otro aditivo conocido actualmente. La estequiometría entre el fármaco principal y el compuesto aditivo (TK-211 anterior) es clave para la especificidad, y no afecta la eficacia del fármaco principal. La toxicidad es un gradiente, utilizando la supresión de la dosis letal de 96% como una pantalla, todos los efectos secundarios no deseados deberían ser suprimidos. Además, se pueden detectar los compuestos que presentan una supervivencia de tan solo cinco moscas. Otros compuestos de interés identificados junto con su reducción doblada de toxicidad de cisplatina en las moscas en () fueron: TK-295 (225); TK-516 (300); TK-523 (125); TK-363 (80); TK-204 (80); TK-5145 (250); TK-5175 (75).

III. Estimación de las células del cáncer humano La cisplatina demostró ampliamente efectos terapéuticos en una variedad de líneas celulares de cáncer humano. Como un rápido análisis secundario, se examinó el aditivo solo y en combinación con el fármaco objetivo en estas líneas celulares de cáncer humano. Los resultados de TK-21 se muestran como un ejemplo específico. El compuesto solo cuando se trató sobre una amplia escala de concentraciones, no tuvo efectos contra las células de cáncer. Pero lo más importante es que cuando se combinó con el fármaco objetivo, el compuesto no alteró la actividad anticancerígena del fármaco objetivo, también sobre una gran escala de concentraciones de aditivo. Este descubrimiento se muestra a continuación para células de cáncer ovárico, pero la actividad de la cisplatina permanece sin alterar en otros tipos de célula de cáncer humano, como melanoma.

Comp. Conc./prueba Célula de cáncer Supervivencia Wml)) de célula 211 .02-1.5 Ovárico 100% Cis 2 Ovárico 1 % Cis 1 Ovárico 3% Cis + TK-211 2 + 0.2 Ovárico 1 % IV. Prueba de ratón El aspecto principal es probar en ratones la capacidad de trasladar la acción reductora tóxica del aditivo, de las moscas a ratones. La prueba de la cisplatina se hizo utilizando inyecciones de dosis alta de cisplatina o una mezcla de cisplatina/aditivo.

Cisplatina sola Cisplatina + TK-211 TK-211 LD100 LD15 LDO LD50 LDO N/D TK-211 suprime la letalidad de cisplatina en ratones Prueba de ratón Supervivencia de ratón TK-211 (.001-1 mg/kg) 100% Cisplatina (37 mg/kg) 0% Cisplatina + TK-211 (37 mg/kg + 0.37 mg/kg) 100% Cisplatina + Amifostina (37 mg/kg + 200 mg/kg) 20% de los animales vivieron 15% más que los controles Los efectos observados de los aditivos identificados en las moscas, se trasladan a los ratones, el TK-211 ilustra esto arriba. La supresión de TK-211 de la letalidad en los ratones se traduce en la supresión de todos los efectos secundarios tóxicos no deseados de la cisplatina.

Efecto lateral tóxico Cisplatina Cisplatina + TK- Cisplatina + 211 Amifostina Pérdida de peso ++++ + +++ Evacuación con ++++ Ninguno ++++ sangre Hipotermia ++++ Ninguno +++ Daño neural ++++ Ninguno ++++ Pérdida del oído ++++ Ninguno ++++ Los efectos secundarios de la cisplatina en los ratones son similares a los que se observan en los pacientes. Como se anticipó, los aditivos de acuerdo con la presente invención reducen dramáticamente todos los efectos secundarios. Se sabe que la amifostina reduce sólo ligeramente la pérdida de peso y la hipotermia. El TK-211 no altera la eficiencia de la cisplatina en los ratones.

Los datos que aparecen en la figura 1 demuestran que los aditivos de la presente invención no alteran la eficacia del fármaco principal. Se ha demostrado que la amifostina afecta ligeramente la eficacia de la cisplatina (añadiéndole a esto sólo un ligero beneficio y que la alta dosis que se requiere induce sus propios efectos secundarios, y todo esto limita el potencial comercial para este fármaco). De hecho, los aditivos de la presente invención hacen posibles dosis más altas de cisplatina, que tienen un impacto significativamente benéfico, dichos niveles de dosis de cisplatina son letales si el aditivo está ausente. Es evidente a partir de los resultados y de la descripción anteriores, que la presente invención provee métodos para reducir la toxicidad no deseada de los agentes activos de cisplatina, al mismo tiempo que preserva su actividad deseada. Por consiguiente, la presente invención tiene uso en una variedad de aplicaciones diferentes y representa una contribución significativa para la técnica. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la misma como referencia, como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera indicada de manera específica e individual como incorporada como referencia. La cita de cualquier publicación para la presente descripción es anterior a la fecha de presentación, y no deberá ser considerada como una admisión de que la presente invención no está considerada como anterior a dicha publicación en virtud de una invención anterior.

Aunque la presente invención ha sido descrita con cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo, con el propósito de hacerla más clara para el entendimiento, será evidente para los expertos en la técnica, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que se pueden hacer ciertos cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu o el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. 32 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un agente activo de cisplatina junto con una cantidad de un agente reductor de la toxicidad de cisplatina, para la fabricación de una combinación de fármaco, para reducir la toxicidad de dicho agente activo de cisplatina en un sujeto que tenga necesidad de dicho agente activo de cisplatina. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina se pueden administrar al mismo tiempo. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina se pueden administrar como formulaciones separadas. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina se pueden administrar en una sola formulación. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina se pueden administrar secuencialmente. 33 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho agente activo de cisplatina se administra antes que dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho agente activo de cisplatina se administra después de dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde la cantidad de dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina no es mayor que aproximadamente la cantidad de dicho agente activo de cisplatina. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente activo de cisplatina es cisplatina. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina es un compuesto orgánico pequeño. 11 - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho compuesto orgánico pequeño se selecciona de TK-5175, TK-5145, TK-295, TK-516, TK-363, TK-204, TK-523 y TK-211. 12 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente activo de cisplatina y un agente reductor de la toxicidad de cisplatina en un portador farmacéuticamente aceptable. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la cantidad de dicho agente 34 reductor de la toxicidad de cisplatina no es mayor que aproximadamente la cantidad de dicho agente activo de cisplatina. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho agente activo de cisplatina es cisplatina. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina es un compuesto orgánico pequeño. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho compuesto orgánico pequeño se selecciona de TK-5175, TK-5145, TK-295, TK-516, TK-363, TK-204, TK-523 TK-211. 17. - El uso de un agente activo de cisplatina junto con una cantidad de un agente reductor de la toxicidad de cisplatina, para la fabricación de una combinación de fármaco para el tratamiento de un huésped que sufre de una condición de enfermedad proliferativa celular. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina se pueden administrar al mismo tiempo. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina se pueden administrar como formulaciones separadas. 35 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina se pueden administrar en una sola formulación. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina se pueden administrar secuencialmente. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho agente activo de cisplatina se administra antes que dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina. 23.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho agente activo de cisplatina se administra después de dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde en la cantidad de dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina no es mayor que aproximadamente la cantidad de dicho agente activo de cisplatina. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho agente activo de cisplatina es cisplatina. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina es un compuesto orgánico pequeño. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde dicho compuesto orgánico pequeño se selecciona de TK-5175, TK-5145, TK-295, TK-516, TK-363, TK-204, TK-523 y TK-211. 36 28.- Un equipo para usarlo en el tratamiento de un huésped que sufre de una condición de enfermedad proliferativa celular, dicho equipo comprende: (a) un agente activo de cisplatina; y (b) un agente reductor de la toxicidad de cisplatina. 29.- El equipo de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina están presentes como composiciones separadas. 30.- El equipo de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicho agente activo de cisplatina y dicho agente reductor de la toxicidad de cisplatina están presentes en la misma composición.