HUP0500443A2

HUP0500443A2 - Himbacin analógok mint trombin receptor antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUP0500443A2
Application number: HU0500443A
Authority: HU
Inventors: Samuel Chackalamannil; Mariappan V. Chelliah; Martin C. Clasby; Yan Xia
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-10-18
Filing date: 2002-10-16
Publication date: 2005-08-29
Also published as: KR20050036845A; HUP0500443A3; CA2463628A1; EP1436298B1; NZ531869A; ZA200402849B; RU2004115114A; RU2319704C2; AU2002335031B2; CO5570668A2; US20030203927A1; CN100369917C; JP4307260B2; PE20030808A1; ECSP045064A; WO2003033501A1; CN1571789A; JP2009029820A; BR0213967A; NO329349B1

Abstract

A találmány tárgyát az általános képletű heterociklikusszubsztituenseket hordozó háromgyűrűs vegyületek - ahol n1 és n2egymástól függetlenül 0-2 lehet; Het adott esetben szubsztituált egy-,két- vagy háromgyűrűs heteroaromás csoport; B alkil- vagy adottesetben szubsztituált alkenilcsoport; R22 -COR23 általános képletűcsoport vagy egy karboxi-, szulfinil-, szulfonil-, szulfonamid- vagyaminosavszármazék; R23 halogénezett alkil-, alkenil-, halogénezettalkenil-, alkinil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-,cikloalkil-alkil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-vagy -COOH és/vagy SO3H csoporttal szubsztituált alkilcsoport; R1, R2,R3, R9, Rl0 és Rll a szerves kémiában szokásos , adott esetbenösszetett szubsztituensek és ezeket tartalmazó, trombózissal,arteroszklerózissal, restenózissal, magas vérnyomással, szívtájiszorító fájdalommal, aritmiával, szívelégtelenséggel és rákkalösszefüggő betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekképezik. A találmány tárgya továbbá az általános képletű vegyületekis, ahol W jelentése 3-trifluormetilfenil-, 3-fluorfenil-, 2,3-difluorfenil-, 3- klórfenil-, 2-klórfenil- vagy 2,3-diklórfenilcsoport, Z jelentése oxigénatom, kénatom, SO<>-csoport,SO2-csoport, NH-csoport vagy metilcsoporttal, alkilkarbonilcsoporttal,benzolcsoporttal vagy aminokarbonilcsoporttal szubsztituáltnitrogénatom.

Description

D na An j < S.B.G.&K. / _η j. '^pbyB&^RAz

Γ U 3 0 0 4 4 3 Szabadalmi Ügyvivői Iroda _Zy I

H-1062 Budapest, Andrássy út 113. // /

Telefon: 461-1000, Fax:461-1099 /

Himbacin analógok mint trombin receptor antagonisták '^r ' KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Ismert, hogy a trombin változatos hatást gyakorol a különféle sejttípusokra, és tudjuk, hogy trombin receptorok vannak az emberi trombocitasejtekben, a vaszkuláris simaizom-sejtekben, az endoteliális sejtekben és a fibroblasztokban. Várható ezért, hogy trombin receptor antagonisták alkalmazhatók lesznek trombotikus, gyulladásos, ateroszklerotikus és rostdaganatos rendellenességek kezelésére, valamint egyéb olyan betegségekére, amelyek keletkezésében a trombin, vagy receptorai szerepet játszanak.

A trombin receptor antagonista peptideket szerkezetaktivitási vizsgálatok alapján azonosították, a trombin receptorokon levő aminosavak helyettesítésével. Bernatowicz és munkatársai [J. Med. Chem., 39, 4879-4887 (1996)] négy- és öttagú peptideket találtak, mint lehetséges trombin receptor antagonistákat, például az N-transz-cinnamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH₂és az N-transz-cinnamoil-p-fluorPhe-p-guanidino-Phe-Leu-Arg-Arg-NH₂. Trombin receptor antagonista peptideket közölnek a WO 94/03479 számú szabadalmi iratban is.

A cannabinoid receptorok a G-protein-kapcsolt receptorok főcsaládjához tartoznak. Ezeket a főként neuronális CBi és a főként perifériás CB₂ receptorok osztályába sorolják. Ezek a receptorok biológiai hatásukat az adenrlat ciklaz es a Ca es K ionáram befolyásolása útján fejtik ki. Míg a CBi receptorok hatásai alapvetően a központi idegrendszerrel kapcsolatosak, a CB₂ receptorokat perifériálisán hatónak tartják, ami a hörgők összehúzó dásával, az immunmodulációval és a gyulladásokkal függ össze.

Ezért egy szelektív CB₂ receptor-kötő szertől várható, hogy gyógyító hatasa lesz olyan betegségekre, mint a reumás izületi gyulladás, szisztémás lupus eritematózis, szklerózis multiplex, cukorbaj, csontritkulás, vese-ischémia, agyvérzés, agyi ischemia, vesegyulladás, a tüdő és a gyomor-bélrendszer gyulladásos zavarai, és a légzőszervek zavarai, például a reverzibilis légúti elzáródás, krónikus asztma és bronchitisz [R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), 635 (1999)].

A himbacin, egy

Íl- °C JL X

CFb Ή IIH ^H3<sA^VH h₃c\^vO kepletu piperidin-alkaloida muscarin receptor antagonistának bizonyult. A (t)-himbacin teljes szintézisét Chackalamannil és munkatársai írták le [J. Am. Chem. Soc. 118, 9812-9813 (1996)].

általános képletű trombin receptor antagonistákra és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében

R jelentése 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituens a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatomok, hidroxi-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi

78.500/BE/RAZ csoportok, -COR¹⁶, -COR¹⁷, -SOR¹⁶, -SO2R¹⁶, -SO2NR¹⁷R¹⁸, -NR¹⁷SO₂R¹⁸, -NR¹⁶COR^16a, -NR¹⁶COOR^16a, -NR¹⁶CONR⁴R⁵ általános képletű csoportok, fluor-(1-6 szénatomos alkil)-, difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, aril- és merkapto-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok által alkotott csoportból;

R es R jelentése egymástól függetlenül választható szubsztituens a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fluor-(1-6 szénatomos alkil)-, difluor-(l-6 szénatomos alkil)-, trifluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, aril- és merkapto-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok által alkotott csoportok közül; vagy R¹ és R² együtt egy =0 csoportot képezhet;

R jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril-(1-6 szénatomos alkiloxi)-, heteroariloxi-, heteroaril-(1-6 szénatomos alkoxi)-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-csoport, -SOR¹⁶, -SO2R¹⁷, -SO2NR¹⁸R¹⁹, -SR¹⁸, -SO³H,

- C(O)OR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹, -OC(O)R³², -0C (0) NR³³R³⁴, - (CR³³R³⁴) nOR³², -nr⁴r⁵, -nr³³coor³², -nr³³cor³², -nr³³s (0)2r³², -nr³³conr³³r³⁴, -NR³³S (0) 2NR³³R³⁴, - (CR³³R³⁴)nNR⁴R⁵, - (CR³³R³⁴) _nNR³³COOR³²,

- (CR³³R³⁴) nNR³³COR³², - (CR³³R³⁴) nNR³³S (0) 2R³², - (CR³³R³⁴) nNR³³CONR³³R³⁴,

- (CR³³R³⁴) nNR³³S (0) 2NR³³R³⁴ általános képletű csoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogenatom, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil-csoport, -CN, aril-,

78.500/BE/RAZ heteroaril-, heterocikloalkil-csoport, -P(O)(OR⁷)₂ általános képletű csoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituenst hordoz a halogénatomok, -OH, -NH₂, arilcsoport, -COOH, -SO₃H, merkapto- és (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoportok által alkotott csoportból;

n értéke 1, 2, 3 vagy 4;

ni és n2 értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3 lehet, avval a fenntartással, hogy legalább egyikük 0-tól eltérő értékű;

Hét jelentése 5-14 atomból álló egy-, kettő- vagy háromgyűrűs heteroaromás csoport, amely 1-13 szénatomot és 1-4 egymástól függetlenül választható heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül, ahol a gyűrűben levő nitrogénatom N-oxidot képezhet, vagy kvaterner csoportot egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ahol a Hét egy gyűrűben levő szénatomon keresztül kapcsolódik a B-hez, és ahol a Hét csoport 1-4 egymástól függetlenül választható W jelű szubsztituenst hordoz az 1-6 szénatomos alkilcsoportok; -NR⁴R⁵; -NHCOR²⁶; -NHSO2R¹⁶; R²¹-aril- általános képletű csoportok; olyan arilcsoportok, ahol a szomszédos szénatomok egy metilén-dioxi-csoporttal gyűrűt képeznek; és R²¹-heteroaril- általános képletű csoportok által alkotott csoportból;

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül választható a hidrogén, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil- és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok közül, vagy R⁴ és R⁵ együtt -(CH2)3-, -(CH2)4-, — (CH2)5— vagy - (CH2) 2NR⁷-(CH2) ₂~ általános képletű csoportokat

78.500/BE/RAZ jelentenek, és gyűrűt alkotnak a nitrogenatommal, amelyhez kapcsolódnak;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; 8 10 * 11 < *

R , R es R egymástól függetlenül választhatók az R¹ és -OR¹ általános képletű csoportok közül;

R⁹ jelentése a hidrogénatom, hidroxicsoport, -NR⁴R⁵ általános képletű csoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, halogénatomok vagy halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok közül választható;

B jelentése -(CH₂)_n3- vagy cisz- illetve transz- (CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5 általános képletű csoport, amelyben n₃ értéke 0-5, n₄ és n₅értéke egymástól függetlenül 0-2, és R¹² és R^12a egymástól függetlenül választható a hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot és halogénatomokat tartalmazó csoportból;

R és R egymástól függetlenül választható az 1—6 szénatomos alkil-, fenil- és benzilcsoportok által alkotott csoportból;

R¹⁷, R¹⁸ és R¹⁹ egymástól függetlenül választható a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- és benzilcsoportok által alkotott csoportból;

R²¹ jelentése 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituens a hidrogénatom, -CF3, -0CF3, halogénatomok, -NO2, -CN, 1-6 szénatomos alkil-,1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)csoportok, -COOR¹⁷, -COR¹⁷, -CONR²⁴R²⁵, -NHCOR¹⁶, -NHS02R¹⁶,

78.500/BE/RAZ

-NHSO₂CH₂CF₃, -SO₂NR²⁴R²⁵, -NR²⁹C(O)NR²⁴R²⁵, -SO₂R³⁰, -P (0) (OR²⁹) 2 általános képletü csoportok, aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heterocikloalkil-csoportok és a -CR²⁹ (=NOR²⁸) általános képiétű csoportok által alkotott csoportból;

R²² jelentése -COR²³, -S (0) R³¹, -S(O)2R³¹, -SO2NR²⁴R²⁵ vagy -COOR²⁷általános képletü csoportok közül választható;

R²³ jelentése halogén-(1-6 szénatomos alkil)-; 2-6 szénatomos alkenil-; halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-; 2-6 szénatomos alkinil-; 3-7 szénatomos cikloalkil-; (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-; olyan 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, amely 1-3 szubsztituenst hordoz a halogénatomok, (1-3 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-, hidroxi- és 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok által alkotott csoportból; aril-; aril-(2-6 szénatomos alkil)-; heteroaril-; heterocikloalkil-; olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituenst hordoz

NH₂ a -COOH és -SO3H csoportok közül; vagy egy _$_q__r35 általános A képletü csoport, amelyben R³⁵ és R³⁶ egymástól függetlenül választható a hidrogénatom, alkil-csoportok vagy az R³⁷ általános képletü szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül, ahol R³⁷ a hidroxi-, merkapto-, CH3S-, amino-, fenil-, p-hidroxi-fenil- és indolilcsoportok által alkotott csoportból választható

R²⁴ és R²⁵ egymástól függetlenül választható a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, 2-6

78.500/BE/RAZ szénatomos alkenil-, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-, 2-6 szénatomos alkinil —, aril — , aril-(l-6 szénatomos alkil)-, 3 — 7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(3-7 szénatomos cikloalkil)-, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)-, hidroxi- és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok által alkotott csoportból;

R²⁶ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)—, heteroaril-, heteroaril—(1—6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkil)-aminocsoportok közül választható;

R²⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, (1-3 szénatomos alkoxi)—(1—3 szénatomos alkil)—, 3—7 szénatomos cikloalkil-, karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-, szulfo-(l-6 szénatomos alkil)— vagy az NR¹⁸R¹⁹ általános képletü csoportokat és karboxicsoportot hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül választható;

R jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)csoportok közül választható;

R es R jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom és az 16 szénatomos alkilcsoportok közül választható;

R jelentese az 1-6 szénatomos alkil-; halogén-(1-6 szénatomos alkil)—; 2—6 szenatomos alkenil—; halogén—(2—6 szénatomos alkenil)-; 2-6 szénatomos alkinil-; 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportok; olyan 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, amelyek 1-3 szubsztituenst hordoznak a halogénatomok, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)-, hidroxi- és 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok közül; aril-;

78.500/BE/RAZ aril-(1-6 szénatomos alkil)-; heteroaril-; heterocikloalkil; olyan 1-6 szénatomos alkilcsoportok, amelyek 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituenst hordoznak a karboxiés szulfo-csoportok közül; vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok közül választható;

R³² jelentése az R³⁵-(l-6 szénatomos alkil)-, R³⁵-(3-7 szénatomos cikloalkil)-, R³⁵-(2-6 szénatomos alkenil)-, R³⁵-(2-6 szénatomos alkinil)- vagy R³⁵-aril- általános képletű csoportok közül választható, ahol R³⁵ jelentése a hidrogénatom, karboxi-, amino-, szulfo- (-SO3H) , oxo- (=0) csoportok és az =N0R általános képletű csoport közül egymástól függetlenül választható 1 vagy 2 szubsztituens; és

R³³ és R³⁴ jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szenatomos alkil- és 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportok közül választható.

A találmány az (I) általános képletű vegyületek trombózis, ateroszklerózis, restenózis, vérlemezke-aggregáció, véralvadás, rák, gyulladásos vagy légzőrendszeri betegségek kezelésében való alkalmazási módjára is vonatkozik, amelynek során valamely (I) általános képletű vegyületet adnak be egy arra rászoruló emlősnek. A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületeknek elsősorban a következő betegségek kezelésében való alkalmazási módjára vonatkozik: trombózis, ateroszklerózis, restenózis, magas vérnyomás, szivtáji szorító fájdalom, aritmia, szívelégtelenség, szívizominfarktus, glomerulonephritis, trombózisos gutaütés, tromboembóliás gutaütés, perifériás érbetegségek, agyi ischemia, rák, reumás izületi gyulladás, szisztémás lupus

78.500/BE/RAZ ithematosis, szklerozis multiplex, cukorbaj, csontritkulás, vese-ischemia, agyvérzés, vesegyulladás, a tüdő és a gyomorbélrendszer gyulladásos zavarai, reverzibilis légúti elzáródás, krónikus asztma és bronchitisz. Megfontolandó, hogy egy találmány szerinti vegyületet egyidejűleg több fent felsorolt betegség kezelésére is alkalmazhatunk.

A találmány más szempontból azokra a gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal Ismét más szempontból a találmány a

W általános képletü új vegyületekre vonatkozik, amely képletben W és Z lehetséges jelentését a következő táblázat adja meg:

Példa	W	z
1	^^cf₃	-s-
1A	^^CF₃	-S(0)-
1B	^^cf₃	Z/p
2B	^^cf₃ I	-0-

78.500/BE/RAZ

2C		-0-
2F	A/F ( T	-0-
2G		-0-
21	6^C1	-0-
2J	ν\Λ*ν Y^ci ( T	-0-
4A	^Óf₃	, ° 1
4F	^Óf₃	° 1 X H
4G	^Óf₃	/J Λ NN^ ¹ H 'VW' ¹ ' I
4H	sA/S/V ^Í^CF₃	z ° 1 Jv. H 1
41	Ól ^OF₃	xxZ N N ¹ H ww ¹ ' 1
4K	^Óf₃	-NH-
4L	Ól ^^cf₃	⁰ 1 ΛΛ/Ιν
4M	ól ^>f₃	X ⁰ Jw

78.500/BE/RAZ

4P	^^CF₃	0 'WV' <
4R	^Óf₃	0 -Λ 1
4T		o X H
4W		^x
4AA	ól	o ^xn^nh₂
4AB		N
4AE	/L^F \í^F	o A. H
4AG	Ól ^^CF₃	-N(CH₃) -

A találmány tárgyát trombózis, vérlemezke-aggregáció, ateroszklerózis, resztenózis és koaguláció közül egy vagy több ellen is ható szubsztituált triciklikus himbacin-származékok képezik. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető trombózisos betegségek a trombózis, ateroszklerózis, restenózis, magas vérnyomás, szivtaji szorító fájdalom, aritmia, szívelégtelenség, szívizominfarktus, glomerulonephritis, trombózisos és tromboem-bóliás gutaütés, perifériás érbetegségek, egyéb szív és érrendszeri betegségek, agyi ischemia, gyulladásos rendellenességek, neurodegenerációs betegségek és a rák, valamint más olyan rendellenességek, melyekben a trombin és receptora patológiás szerepet

78.500/BE/RAZ játszik. A trombin receptor antagonisták proteáz-aktivált receptor antagonistákként (PAR) is ismertek.

A találmány szerinti vegyületek a kannabinoid (CB₂) receptorokhoz is kötődnek, és alkalmasak gyulladásos és légzési rendellenességek egy vagy több válfaja, például a reumás izületi gyulladás, szisztémás lupus eritematózis, szklerózis multiplex, cukorbaj, csontritkulás, vese-ischemia, agyvérzés, agyi ischemia, vesegyulladás, a tüdő és a gyomor-bélrendszer gyulladásos zavarai, és a légzőszervek zavarai, például a reverzibilis légúti elzáródás, krónikus asztma és bronchitisz kezelésére.

Az (I) általános képletben szereplő változók előnyös meghatározásait a következőkben adjuk meg:

R jelentése előnyösen egy a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, hidroxi-, amino- és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok közül választható szubsztituens.

R es R jelentése előnyösen egymástól függetlenül választható a hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül; előnyösebben R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R² jelentése hidrogénatom.

R jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatomok, 3-6 szénatomos cikloalkil-, -CN, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -COOR¹⁷ vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoportok; előnyösebben hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Hét jelentése előnyösen a gyűrűben levő egyik szénatomján át a B-hez kapcsolódó és a W-k közül választott 1-4 szubsztituenst hordozó piridil- vagy kinolil—csoport.

78.500/BE/RA2 w jelentése előnyösen az -NR⁴R⁵, -NHCOR²⁶, -NHSO2R¹⁶, R²¹-ariláltalános képletű csoportok és a heteroaril csoportok közül választható .

R es R jelentése előnyösen egymástól függetlenül választható a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportok közül, vagy R⁴ és R⁵ együtt ~(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- vagy -(CH₂)₅- csoportot jelent és gyűrűt alkot a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak.

R , R¹⁰ es R¹¹ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

R jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

B jelentése előnyösen transz- -CH=CH- csoport. 16· z

R jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport.

R jelentése előnyösen 1-3 szubsztituens a hidrogénatom, -CF₃, -OCF₃ csoportok, halogénatomok, -CN, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxi-, aminocsoportok és a -CR²⁹(=NOR²⁸) általános képletű csoportok által alkotott csoportból .

R jelentése előnyösen a -COR²³, -S(O)₂R³¹ vagy -COOR²⁷ általános képletű csoportok közül választható.

R jelentése előnyösen a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok, amelyek 1-3 szubsztituenst hordoznak a halogénatomok, (1-3 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-, hidroxi- és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok közül; a (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-; _az aril- és aril-(2-6 szénatomos alkil)78.500/BE/RAZ • · ··· ♦ ·* I I · · · · • · · · ·< · *· csoportok közül választható. Előnyösebben R²³ jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-; (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy aril-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, különösen ciklopropil-, ciklopropil-metil- és benzil-csoport.

R jelentése előnyösen a 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)- vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-csoport.

R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

R jelentése előnyösen a 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)csoport, előnyösebben 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, különösen 1-6 szénatomos alkil- vagy benzil-csoport.

Amennyiben nincs másként definiálva, az „alkil- vagy „rövid szénláncú alkil- kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, és az „alkoxi- kifejezés hasonlóan 1-6 szénatomos alkoxi-csoportokat.

A fluor-alkil-, difluor-alkil- és trifluor-alkil- kifejezések olyan alkilláncokat jelentenek, amelyek láncvégi szénatomjukon 1, 2 vagy 3 fluoratomot hordoznak, például -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂ vagy -CH₂CH₂F csoportot. A halogén-alkil- (haloalkil-) szubsztituensként 1-3 halogénatomot hordozó alkilláncokat jelent.

Az „alkenil- kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat jelent, melyek egy vagy több, konjugált vagy nem konjugált kettőskötést tartalmaznak. Hasonlóan az „alkinil- kifejezés egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos cső—

78.500/BE/RAZ portokat jelent, melyek a láncban egy vagy több hármaskötést tartalmaznak. Amennyiben egy alkil-, alkenil- vagy alkinillánc két másik csoporthoz kapcsolódik, vagyis kétértékű, akkor elnevezése alkilén-, alkenilén- vagy alkinilén-csoport. A „haloalkenil- 1-3 halogénatomot szubsztituensként hordozó alkenilláncokat jelent.

A „cikloalkil- kifejezés 3-6 szénatomból álló telitett gyűrűt jelent, a „cikloalkilén- kifejezés pedig a megfelelő két vegyértékű gyűrűt, amelyben a más csoportokkal való kapcsolódási pontok magukban foglalják az összes helyzeti és sztereoizomert is. A „halocikloalkil- 1-3 halogénatomot szubsztituensként hordozó cikloalkilgyűrűt jelent.

A heterocikloalkil— kifejezés a Hét szubsztituenseként 4-7 atomból álló telített gyűrűket jelent 3-4 szénatommal és 1-3 heteroatommal, amelyek az oxigén-, a kénatom és az -NR⁷- általános képletű csoportok közül választhatók, és szénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez. A heterocikloalkilcsoportokra példa a 2-azetidinil-, 2-pirrolidinil-, tetrahidro2 tienil-, tetrahidro —2 —furil —, 4-piperidinil —, 2—piperazinil —, tetrahidro-4-piranil-, 2-morfolinil- és 2-tiomorfolinil-csoport.

A halogén fluor-, klór-, bróm- és jódgyököket jelent.

Amennyiben R⁴ és R⁵ gyűrűt képez a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, a képződött gyűrű 1- pirrolidinil-, 1-piperidinilés 1-piperazinil-gyűrű lehet, ahol a piperazinil-gyűrű is hordozhat a 4-es helyzetű nitrogénatomján R⁷ általános képletű szubsztituenscsoportot.

A dihidroxi-(1-6 szénatomos alkil)- olyan alkilláncot je78.500/BE/RAZ .: ···: .··. ···:

lent, amely szubsztituensként két különböző szénatomján összesen két hidroxicsoportot hordoz.

Az aril kifejezés fenil—, naftil—, indenil—, tetrahidro— naftil- vagy indanil-csoportot jelent.

A heteroaril- kifejezés 5-10 atomból álló egy-, kétgyűrűs vagy benzollal kondenzált heteroaromás csoportokat jelent, melyek 2—9 szénatomot és 1—4 a nitrogén—, oxigén— és kénatom közül egymástól függetlenül választható heteroatomot tartalmaznak, azzal a fenntartással, hogy a gyűrűk nem tartalmazhatnak szomszédos oxigén- és/vagy kénatomokat. A gyűrűt alkotó nitrogénatomon lehetnek N—oxidok, valamint hordozhat 1-4 szénatomos alkil— csoportokat kvaterner amint kepezve velük. Az egygyűrűs heteroaril-csoportokra példa a piridil-, oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, furil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, tetrazolil—, tiazolil—, izotiazolil—, tiadiazolil—, pirazinil—, P^irirnidil—, piridazinil- és triazolil —csoport. A kétgyűrűs heteroaril-csoportokra példa a naftiridil- (például 1,5- vagy 1,7-), imidazo-piridil-, pirido[2,3]imidazolil-, pirido-pirimidinilés 7-aza-indolil-csoport. A benzollal kondenzált heteroarilcsoportokra példa az indolil-, kinolil-, izokinolil-, ftálazinil—, benzotienil- (azaz tionaftenil—), benzimidazolil-, benzofuranil-, benzoxazolil- és benzofurazanil-csoport. Az öszszes helyzeti izomert is figyelembe kell venni, például az 1 piridil-, 2-piridil-, 3-piridil —, 4—piridil-csoportokat. A

W-szubsztituált heteroaril- olyan csoportokat jelent, amelyekben a gyűrűben levő helyettesíthető szénatomok a korábban definiált szubsztituenseket hordozzák, vagy ahol a szomszédos szénatomok

78.500/BE/RAZ

J. t* I?

egy alkilén- vagy metilén-dioxi-csoporttal gyűrűt alkotnak.

A Hét kifejezés jelentheti a most definiált egy-, kétgyűrűs vagy benzollal kondenzált heteroaromás csoportokat, valamint olyan háromgyűrűsöket, mint a benzokinolinil- (például 1,4 vagy 7,8) vagy a fenantrolinil-csoport (például 1,7; 1,10; vagy 4,7). A Hét csoportok a B csoporthoz egy gyűrűt alkotó szénatomon át kapcsolódnak, például a Hét 2-piridil-, 3-piridil- vagy 2-kinolil-csoport lehet.

Olyan heteroaril-csoportokra, ahol a szomszédos szénatomok egy alkilén-csoporttal gyűrűt alkotnak, példa a 2,3-ciklopenteno-piridin, a 2,3-ciklohexeno-piridin és a 2,3-ciklohepteno-piridin.

NH₂

Amennyiben R²² jelentése -COR²³ és R²³ jelentése -?-C~R³⁵ álR³⁶talános képletü csoport, ez a csoport egy aminosav savgyöke. A o nh₂ ^{11 1} 35

HO—C—C-R általános képletü csoport egy természetben előforduló R³⁶ aminosav, az alanin, glicin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, triptofán, metionin, szerin, teronin, cisztein, cisztin vagy tirozin közül választható.

A fenti kijelentések, miszerint például R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül választhatók a szubsztituensek egy csoportjából, azt jelentik, hogy R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül választhatók, és ha R⁴ és R⁵ egynél többször fordul elő a molekulában, akkor is egymástól függetlenül választhatók. A szakterületen jártasak fel fogják ismerni, hogy a szubsztituens(ek) mérete és jellege meg fogja szabni a szubsztituensek lehetséges számát.

78.500/BE/RAZ ιθ j. 7' 9 7 ¹ ::·

A találmány szerinti vegyületekben legalább egy aszimmetrikus szénatom van, ezért az összes izomert, beleértve a diasztereoizomereket és a forgási izomereket is, a találmány részének kell tekinteni. A találmány magában foglalja a ( + ) - és a ( )- izomereket mind tiszta, mind keverékük formájában, beleértve a racém keverékeket is. Az izomerek a hagyományos technikákkal állíthatók elő, vagy optikailag tiszta, illetve optikailag dúsított kiindulási anyagok reakciójával, vagy az (I) általános képletü vegyületek izomereinek utólagos elválasztása útján.

A találmány szerinti tipikusan előnyös vegyületek sztereokémiái formája a következő:

Jk '^nr22οη?η|η <^CH2)n2^{R X}Het igen előnyösek az ilyen abszolút sztereokémiái szerkezettel rendelkező vegyületek.

A szakterületen jártasak megértik, hogy az (I) általános képletü vegyületek némelyikének egyik izomere nagyobb farmakológiái hatású, mint a többi izomerei.

A találmány szerinti vegyületek közül a bázikus csoporttal rendelkezők szerves vagy szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sokat képezhetnek. Só képzésére alkalmas savakra példa a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más, a szakemberek által jól ismert ásványi és szerves savak. A só a szabad bázikus forma és elegendő mennyiségű kívánt sav elegyítésével állítható

78.500/BE/RAZ

elő. A szabad bázikus alak visszanyerhető, ha a sót megfelelő bázis hig vizes oldatával, például hig vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. A szabad bázikus forma a megfelelő só formájától egyes fizikai tulajdonságaiban, például poláros oldószerben való oldhatóságában különbözik, de egyébként a só a találmány célja szempontjából egyenértékű a megfelelő szabad bázikus formájával.

A találmány egyes vegyületei savasak (például azok, amelyekben karboxilcsoport van) . Ezek a vegyületek szerves vagy szervetlen bázisokkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Ilyen sókra példák a nátrium-, kálium-, kalcium-, aluminium-, lítium-, arany- és ezüstsók. Ide tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal, például ammóniával, alkil-aminokkal, hidroxi-alkil-aminokkal, N-metil-glükaminnal és hasonlókkal képzett sók.

A találmány szerinti vegyületek általában előállíthatok a szakmában ismert eljárásokkal, például az alább ismertetésre kerülő folyamatokkal. Az alább leírt eljárásokban és példákban a következő rövidítéseket használjuk: Et = etil-, Me = metil-, Bn = benzil-, Ac = acetil-csoport, AcOH = ecetsav, THE = tetrahidrofurán, DMF = dimetil-formamid, rt = szobahőmérséklet, Davis-reagens = (IS)-( + )-(10-kámforszulfonil)-oxaziridin, LHMDS = lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, DMAP = 4-(dimetil-amino)-piridin, DBU = 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, DCC = 1,3-diciklohexil-karbodiimid, és TMSI = trimetil-szilil-jodid.

Az (I-A) általános képletű vegyületek, amelyekben B jelentése -CH=CH-, Hét jelentése W-szubsztituált piridil-csoport, R,

78.500/BE/RAZ

R¹, R³, R^{7 8}, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ mindegyike hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport és R²² jelentése -COzEt, az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő:

1. reakcióvázlat:

N-CO₂Et (1)

1) (EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et, NaH -----------------HO

2) KOH, THF-MeOH-H₂O

O

N-CO₂Et (2) (2)

1) (COCI)₂, cat. DMF

2) OH

O

OBn (4)

O

N-CO₂Et

H₂, Lindlar kát. Q.

N-CO₂Et

O OBn kínolin (5) ^xyo 3

BnO

1) xilol, 185°C

O

2) DBU, szobahőm.

H O

H

OBn (5)

O

N-CO^t^ h_{2 pd}__{c 0}

H

2) H₂, PtO₂

N-CO₂Et

H OH

H

H (7) (θ)

H

1)(COCI)₂ ⁰ (7j---------------»

2) BuaSnH, Pd kát.

N-CO₂Et

H

H O (IIB)

W-r- í

O

BuLi, Ti(O'Pr)₄

P(O)(OEt)₂

O

H

N-CO₂Et

H (l-A) w

Az (1) aldehidet 2 lépésben alakítjuk át a (2) diénsavvá. A savat oxalil-kloriddal savkloridjává alakítjuk, és ezt a (3) alkohollal kapcsolva a észtert kapjuk. Az alkint szelektíven az cisz-alkénné redukáljuk, amely termikus ciklizációval a (6) terméket adja. A (7) háromgyűrűs savat debenzilezést követő kettőskötés-hidrogénezéssel kapjuk. A savat savkloridján keresztül a (IIB) aldehiddé redukáljuk, amely a (III) foszfonáttal kapcsolva az (I-A) terméket eredményezi.

Az (I-A) általános képletü vegyületekben az etil-karbamát

78.500/BE/RAZ *

csoport lehasítható, és a kapott (IA-1) amin sokféle elektrofil vegyülettel reagáltatható, például savkloridokkal, szulfonil-kloridokkal, izocianátokkal, klór-formiátokkal, stb., amidokat, szulfonamidokat, uretánokat és karbamátokat, stb. adva, mint a 2. reakcióvázlat mutatja.

2. reakcióvázlat:

A (IIB) általános képletű aldehid is összekapcsolható a (8) foszfonáttal úgy, hogy az (I-A3) keletkezzen, ami az (IA-4) karbamáttá alakítható át a 3. reakcióvázlat szerint. Mind az (IA3), mind az (I-A4) átalakítható különféle analógokká például

Suzuki kapcsolás, Stille kapcsolás, Buchwald—aminálás és más módszerek alkalmazásával (4. reakcióvázlat).

LHMDS, Ti(O'Pr)₄

Br

3. reakcióvázlat:

78.500/BE/RAZ

4. reakcióvázlat:

_R23

2. módszer

Br

1. módszer

3. módszer

I-A3: R²³ = OEt

I-A4: R²³ = OCH₂CH₂OCH₃

1) ArB(OH)₂, Pd(PPh₃)₄

2) majd ezt követő átalakítás

Ar

Ar amin, Pd kát.

₄Λ_η5 ⁴ R⁵

Ar - adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroaril-csoport

Az (IA-3) aril-bromidok is átalakíthatok az (IA-5) anilin származékokká, amelyek sok könnyen hozzáférhető elektrofil ve gyülettel reagáltathatók, például sav-kloridokkal, szulfonami dokkal, izocianátokkal, stb., a megfelelő (IA-6) származékokat eredményezve, mint az 5. reakcióvázlaton látható.

5. reakcióvázlat:

A lakton-részbe bevihetők α-helyzetű funkciós csoportok is például az (I-A) általános képletü vegyületek, melyekben R³ je lentése hidrogénatom, Davis-reagenssel [(IS)-( + )-(10-kámforszul· fonil)-oxaziridin] és lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal reagálhatva olyan vegyületekké alakíthatók át, amelyekben R³ jelentése hidroxicsoport.

78.500/BE/RAZ «, *· ♦· · - ·· »< »'· • V ·> · · * J « i I* *’l »* ·“.

Hasonló, a szakmabeliek számára jól ismert eljárások alkalmazhatók egyéb, adott esetben helyettesített Hét csoportokat és mas R változókat tartalmazó vegyületek előállítására. A szakmabeliek azt is tudják, hogy az eljárások egyaránt használhatók optikailag aktív és racém vegyületek előállítására. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben az R⁹ jelentése hidrogénatom, oxidálószer, például SeO₂ jelenlétében melegítve átalakíthatok a megfelelő olyan vegyületekké, amelyekben R⁹ jelentése hidroxicsoport.

A (III) általános képletű foszfonátok, melyekben W jelentése aril- vagy R²¹-aril-csoport, az alább következő trifluor-metil-csoportot hordozó (Illa) vegyületéhez hasonló eljárással állíthatók elő.

A kereskedelemben kapható hidroxi-piridin származékot trifluor-metánszulfonsavanhidriddel a megfelelő trifláttá konvertáljuk, amit azután a kereskedelemben kapható bórsavszármazékkal kapcsolunk Pd(0) jelenlétében Suzuki-körülmények között. A kapott termeket n-butil-lítiummal reagáltatva, majd a reakciót dietil-klór-foszfáttal leállítva foszfonáttá alakítjuk át.

A szakmában járatosak tudják, hogy a fenti folyamatokhoz szükséges kiindulási anyagok megvásárolhatók, vagy a szakterületen képzettek számára jól ismert eljárásokkal előállíthatok.

A fenti folyamatokban résztvevő, de átalakítani nem kívánt 78.500/BE/RAZ

Λ χ reaktív csoportok a reakciók közben megvédhetők a hagyományos védőcsoportokkal, melyeket a reakciók után a szokásos kai távolíthatunk el. Az alábbi (A) táblázat néhány jellegzetes védőcsoportot mutat:

(A) táblázat

Védendő csoport

Védendő csoport és védőcsoport

-COOH —COOalkil, -COObenzil, -COOfenil

-NH

NCOalkil, .NCObenzil, NCOfenil

NCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃ NC(O)OC(CH ₃)₃₎ ch₃

-nh₂

N-benzil, NSi(CH₃)₃,

NSi-C(CH) 3

O

o

CH₃

-OH

OCH 3, —OCHOCHr OSi(CH)3—OS.i-C(CH) vagy— OCH2fenil

CH3

A továbbiakban példák következnek a kiindulási és az általános képletű vegyületek előállítására.

1. előkészületi példa (Prep. 1.):

MeO

N OEt

O

H

O

OEt

H O

OEt

78.500/BE/RAZ

35,4 g (166 mmol) 5,6-dihidro-2H-piridin-l, 3-dikarboxilsavΙ-etil-, 3-metilészterének 600 ml metilén-dikloriddal készített oldatához -78°C-on lassan hozzáadunk 365 ml (365 mmol, 2,2 ekv. ) IM metilen-diklo-ridos DIBAL oldatot, es az elegyet 1,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakciót Rochelle-só telített vizes oldatának 1 literét hozzáadva leállítjuk, és a szerves fázist leválasztjuk. A vizes fázist 2x250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és az így nyert nyersterméket 40% etilacetát-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítva 17 g (55%) alkoholt kapunk olaj formájában.

17,0 g (92 mmol) fenti alkohol 150 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 15,4 g (183 mmol, 2 ekv.) nátrium-hidrogén-karbonátot és 46,7 g (110 mmol, 1,2 ekv.) Dess-Martin reagenst adunk, és a szuszpenziót 45 percig kevertetjük. Ehhez 300 ml dietil-étert valamint 70 g (282 mmol, 2 ekv.) nátrium-tioszulfát (5 kristályvízzel) és 15,4 g (183 mmol, 2 ekv.) nátrium-hidrogén-karbonát 600 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet intenzíven kevertetjük, míg a két réteg ki nem tisztul. A szerves fázist leválasztjuk, a vizes fázist 2x150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 300 ml vizes nátrium-tioszulfát/nátrium-hidrogén-karbonáttal és 300 ml vizes sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, így 15,3 g (91%) olajat kapunk.

HRMS: 184,0966 (MH+).

2. lépés:

78.500/BE/RAZ ο ο

ΕΐΟ^^^θΝ^ΟΕί

4,35 g (109 mmol, 1,3 ekv. ) nátrium-hidrid 300 ml tetrahidrofuránnal készített 60 százalékos szuszpenziójához 0°C-on hozzácsepegtetünk 20 ml trietil-foszfono-acetátot (109 mmol, 1,3 ekv.), és az elegyet 0°C-on 30 percig kevertetjük. Ehhez az 1. lépésben kapott 15,3 g (83,5 mmol) termék oldatát adjuk, és az elegyet 0°C-on 30 percig kevertetjük. Ezután a reakciót 600 ml ammónium-klorid vizes oldatát hozzáadva leállítjuk, a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a vizes zagyot 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és 15% etilacetát-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 19,9 g (94%) olajos terméket kapunk.

MS: 254 (MH+)

3. lépés:

O O

\)Et

A 2. lépésben kapott 19,9 g (79 mmol) termék 100 ml metanollal, 100 ml tetrahidrofuránnal és 100 ml vízzel készült oldatához 13,3 g (237 mmol, 3 ekv.) kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet szobahómersekleten 2 oran at kevertetjük. A keveréket 200 ml vízzel hígítjuk, 1M sósavval megsavanyítjuk kb. pH 2-ig, és 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és 17,0 g (96%) halványsárga szilárd anyagot kapunk.

HRMS : 226,1083 (MH+)

78.500/BE/RAZ

4. lépés:

Λ ^0Et^^CO₂Bn

17,0 g (76 mmol) diénsav 400 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 13,2 ml (151 mmol, 2 ekv.) oxalil-kloridot és 120 μΐ (1,6 mmol, 2 mol%) dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 1 órát kevertetjük, betöményitjük és 100 ml vízmentes toluollal elpárologtatva a savkloridhoz jutunk.

A fenti savklorid 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0°C-on 925 mg (7,6 mmol, 0,1 ekv.) 4-(dimetil-amino)piridint, a 3. lépésben kapott 15,4 g (75 mmol, 1 ekv.) termék 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd 12,7 ml (91 mmol, 1,2 ekv) trietil-amint adunk. Az elegyet 1,5 órán át kevertetjük 0°C-on,majd 600 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot egymás után 200 ml vízzel, 2x200 ml 1M sósavoldattal, 200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml sóoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és 20% etilacetát-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 20 g (78%) gyantát kapunk. HRMS: 412,1764 (MH⁺) .

5. lépés: ⁰ s ^^CO₂Bn g (29 mmol) 4. lépésben keletkezett termék, 700 μΐ (5,9 mmol, 0,2 ekv.) kinolin és 1,0 g Lindlar-katalizátor (10 tömeg%)

78.500/BE/RAZ

150 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 2,5 órán át kevertetjük 1 atm. nyomású hidrogénatmoszférában. Hasonlóan redukáljuk a 4. lépésben keletkezett termék másik 10 g-os részletét is Lindlar-katalizátorral. A két adagot egyesítve celiten szűrjük, bepároljuk, a maradékot 600 ml etil-acetátban újra feloldjuk. 3x200 ml 1M sósavoldattal és 200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk, így 20 g gyantát kapunk, amit azonnal felhasználunk a 6. lépésben a Diels-Alder reakcióban.

HRMS: 414,1919 (MH⁺) .

6. lépés:

Ο H o ^0Et

O OBn

20,0 g 5. lépésben kapott termék 500 ml toluollal készült oldatát 6 órán át zárt nyomásálló edényben 185°C-on melegítjük. Szobahőmérsékletre hűtve 1,8 ml (12 mmol, 0,2 ekv.) 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel reagáltatjuk 1 órán keresztül, bepároljuk, és 25% etilacetát-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 11,3 g (56%) ciklizált exo-termékhez jutunk. HRMS: 414,1923 (MH⁺) .

7. lépés:

11,2 g (27 mmol) 6. lépésben kapott termék és 1,2 g 10 tömeg%-os Pd-C 200 ml etil-acetáttal készült szuszpenzióját 1 atm.

78.500/BE/RAZ • · · ·· « · ♦ • Λ · · · · ··· «ί e· · ·· nyomású hidrogénatmoszférában addig keverhetjük, míg a reakció teljesen lejátszódik. Celiten szűrjük, bepároljuk és 200 ml metanolban újraoldjuk. 900 mg platina-dioxidot adunk hozzá, és a szuszpenziót 50 atm nyomású hidrogénben nyomásálló edényben rázatjuk. Az elegyet celiten szűrve, bepárolva 8,5 g gyantát kapunk. HRMS: 326,100 (MH⁺) .

8. lépés:

415 mg (1,28 mmol) 7. lépésben kapott termék 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 225 μΐ (2,58 mmol, 2 ekv.) oxalil-kloridot, majd 1 csepp dimetil-formamidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, ez idő alatt nincs gázfejlődés. Ezután bepároljuk és vízmentes toluollal azeotróp desztillációnak alávetve a savkloridhoz jutunk. A savkloridot 6 ml vízmentes toluolban oldjuk, 0°C-ra hűtjük és 74 mg (0,064 mmol, 5 mol%) Pd (PPh₃) ₄-ot, majd 520 μΐ (1,93 mmol, 1,5 ekv.) tributil-ón-hidrogént adunk hozzá. Az elegyet 0°C-on 3 órán át kevertetjük, bepároljuk és 50% etilacetát-hexán elegygyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 360 mg (91%) gyanta formájú cím szerinti vegyülethez jutunk.

MS: 310,1 (MH+).

2. előkészületi példa (Prep. 2.):

3-Formil-5,6-dihidro-2H-piránt alakítunk át háromgyűrűs al

78.500/BE/RAZ dehiddé a megfelelő amin analógra fent leírthoz hasonló eljárást alkalmazva.

3. előkészületi példa (Prep. 3.):

Reakcióvázlat:

(Prep. 1)

LHMDS, Ti(O'Pr)₄-----------► o pOEt r oeí

Λ (Prep. 3)

3,49 g (11,3 mmol, 2 ekv.) foszfonát 50 ml tetrahidro furánnal készült oldatához 0°C-on 11,3 ml (11,3 mmol, 2 ekv.) 1M tetrahidrofurános litium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldatot adunk. 10 perces kevertetés után előbb 3,4 ml (11,3 mmol, 2 ekv.) tetraizopropoxi-titánt, majd 1,75 g (5,7 mmol, 1 ekv.) 1. előkészületi példában előállított, 10 ml tetrahidrofuránban oldott anyagot adunk, és az elegyet 1 órán át nitrogénatmoszférában keverhetjük. A reakcióelegyet 100 ml 5%-os vizes borkősavoldatba öntjük és 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 150 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Szilikagélen 5% metanol(metilén-diklorid) eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,80

78.500/BE/RAZ g (70%) halványsárga hab formájú cím szerinti vegyülethez jutunk.

1H NMR (400 MHz, CDC13): 8,59 (d, J = 4,8Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 3Hz, 8,4Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 9,6Hz, 15,2Hz, 1H), 6,45 (d, J = 15,2Hz, 1H), 4,73 (m, 1H) , 4,35-4,05 (m, 2H), 4,12 (q, J = 6,8Hz, 2H) , 2,73-2,69 (m, 2H) , 2,472,35(m, 3H) , 1,96 (q, 6,0Hz, 1H) , 1,74 (d, J = 12,8Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,0Hz, 3H), 1,35-1,18 (m, 7H), 1,10- 0,98 (m, 1H).

4. előkészületi példa (Prep. 4.): Q η h j? _noUnYj ⁰ΖηΠι r^N

L 1|

Br

0,270 g (0,58 mmol) 3. előkészületi példában előállított, 15 ml metilén-dikloridban oldott anyaghoz 624 μΐ (4,4 mmol, 7,5 ekv.) trimetil-szilil-jodidot adunk, és az elegyet forrásig melegítjük. 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és 3x15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Szilikagélen 3% metanol(metilén-diklorid) eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 183 mg (69%) fehér, szilárd formájú cím szerinti vegyülethez jutunk. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 8,59 (d, J = 2,4Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 2,4, 8,2Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3Hz, 1H) 6,56 (dd, J = 9,6, 15,4Hz, 1H), 6,45 (d, J = 15,4Hz, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 4,1-4,28

78.500/BE/RAZ (m, 4H), 3,59 (t, J = 4,49Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 2,75-2,68 (m, 2H), 2,32-2,51 (m, 3H), 1,96 (dd, J = 6,3, 12,8Hz, 1H) , 1,73 (d, J = 12,5Hz, 1H), 1,41 (d, J = 5,95Hz, 3H), 1,37-1,00 (m, 4H).

5. előkészületi példa (Prep. 5):

1. lépés

Ά tiopirán enalt a

McGinnis és Robinson által leírt eljárás szerint állítjuk elő [J.

Chem. Soc. 404, 407 (1941)].

2. lépés

MeO

6,3 g (158 mmol, 1,3 ekv.) 60%-os nátrium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0°C-on 29 ml (158 mmol, 1,3 ekv.) metil-dietil-foszfono-acetátot adunk, és az elegyet 0°C-on 30 percig keverhetjük. Az oldatot ezután hozzáöntjük 15,6 g (122 mmol) 1. lépésben előállított anyag 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és 0°C-on 1 órán át kevertetjük. A reakciót 500 ml vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk, és a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A vizes fázist 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot

78.500/BE/RAZ t

magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot 5% (etil-acetát)-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 13 g (58%) olajhoz jutunk.

1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,26 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,78 (dd, J = 15,9, 0,6 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,25-3,23 (m, 2H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,57-2,53 (m, 2H) .

3. lépés

13,0 g (70,6 mmol) 2. lépésben előállított anyag 50 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml metanollal készült oldatához 11,9 g (212 mmol, 3,0 ekv. ) kálium-hidroxid 50 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és 1M sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 300 ml vízzel és 300 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 11,66 g (97%) halványsárga szilárd anyagot nyerünk.

1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,34 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 3,26 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H).

4. lépés

H₂, Lindlar kát. /=\

HO—/ CO₂Bn HO CO₂Bn (4)

5,2 g (4) vegyület 120 ml etil-acetáttal készült oldatához 520 mg Lindlar-katalizátort adunk, és a szuszpenziót 1 atm. nyo

78.500/BE/RAZ t

mású hidrogénatmoszférában kevertetjük. 45 perc elteltével újabb 500 mg katalizátort adunk az elegyhez, és további 30 percig kevertetjük. Az elegyet celitrétegen átszűrve és bepárolva 5,2 g (99%) kívánt alkénhez jutunk.

1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,38-7,26 (m, 5H), 6,32 (dd, J = 11,9, 6,6 Hz, 1H) , 5,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 5,12-5,07 (m, 1H), 3,20 (br s, 1H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .

5. lépés

2,45 g (14,39 mmol) 3. lépésben előállított anyag 60 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 3,27 g (15,85 mmol, 1,1 ekv.) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, majd 352 mg (2,88 mmol, 0,2 ekv.) 4-dimetil-amino-piridint adunk, és az elegyet 0°C-on 30 percig kevertetjük. Ehhez 3,27 g (15,85 mmol, 1,1 ekv.) 4. lépésben előállított alkohol 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk, és az elegyet 0°C-on 5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Az oldatot 350 ml dietiléterrel hígítjuk, majd mossuk 2x200 ml vizes citromsavoldattal, 200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml sóoldattal. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a kapott maradékot 6% (etil-acetát)-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,1 g (41%) gyantához jutunk. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,38-7,32 (m, 5H), 7,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38-6,34 (m, 1H), 6,26 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H) , 5,85 (dd, J = 11,6, 1,2

78.500/BE/RAZ

Hz, 1H) , 5,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 5,18 (d, J = 1,2 Hz, 2H) , 3,24 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,562,52 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H)

6. lépés

Ο H

2,1 g (5,85 mmol) 5. lépésben előállított anyag 50 ml mxilollal készült oldatát 200°C-on 6 órán át lezárt reaktorcsőben melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtve 178 μΐ (1,19 mmol, 0,2 ekv.) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel 1 órán át kevertetjük, bepároljuk, és 15% (etil-acetát)-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,44 g (69%) kívánt exo-termékhez jutunk.

1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,39-7,35 (m, 5H) , 5,46 (br s, 1H) , 5,16 (ABq, J = 21,6, 12,0 Hz, 2H) , 4,42 (dq, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H) , 3,36-3,33 (m 2H) , 3,08 (dd, J = 14,4, 2,4 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 13,9, 12,4, 2,5 Hz, 1H), 2,72-2,57 (m, 4H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,47-1,25 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H)

7. lépés

750 mg (2,09 mmol) 6. lépésben előállított anyag 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához -78°C-on 4,2 ml 1M metilén-dikloridos bór-tribromid oldatot adunk. Az elegyet -78°C-on 30

78.500/BE/RAZ

percig, majd 0°C-on 30 percig keverhetjük, azután 100 ml vizes kálium-karbonát oldatba öntjük. A vizes fázist 2x50 ml dietiléterrel mossuk, és a szerves fázist 50 ml vizes kálium-karbonát oldattal visszaextraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 1M sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 500 mg (89%) savat nyerünk.

1H NMR (400 MHz, CDC13): 5,50 (br s, 1H) , 4,47 (dq, J = 9, 6, 6,0

Hz, 1H), 3, 43-3, 39 (m, 1H), 3,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 3,10 (dd, J= 14,0, 2,4 Hz, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H) , 2,82-2,77 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 10,6, 4,2 Hz, 1H) , 2, 69-2, 63 (m, 1H) , 2,57-2,52 (m, 1H) ,

2,34-2,29 (m, 1H) , 1,53-1,42 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 3H) .

8. lépés

500 mg (1,86 mmol)

7. lépésben előállított anyag 30 ml me tanollal készült oldatához 3 ml ecetsavat és 250 mg platina dioxidot adunk, majd a szuszpenziót 275,8 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférában lezárt Parr-reaktorban másfél napig rázat juk. A katalizátort celitrétegen kiszűrve az oldatot bepároljuk, a kapott maradékot ecetsav:metanol:metilén-klorid 0,5:2:97,5 térfogatarányú elegyében feloldjuk, és rövid szilikagél-oszlopon átszűrjük, így 400 mg (79%) gyanta formájú redukált terméket nyerünk, amely állás közben megszilárdul.

^NMR (400 MHz, CDC1₃) : 4,68 (dq, J = 9,4, 5,9 Hz, 1H) , 2,76-2,69

78.500/BE/RAZ

(m, 2H) , 2,60-2,55 (m, 3H) , 2,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 2,10 (br s, 1H), 1,93 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,7 Hz, 1H) , 1, 60-1,48 (m, 2H) , 1,45-1,19 (m, 3H) , 1,33 (d, J = 5,6 Hz, 3H) .

9. lépés:

mg (0,36 mmol) 8. lépésben előállított anyag 4 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 94 μΐ oxalil-kloridot, majd 1 csepp dimetil-formamidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetve és bepárolva nyers savkloridot kapunk, amelyet 3 ml toluolban oldva 0°C-ra lehűtünk. 42 mg (0,04 mmol, 0,1 ekv. ) Pd(PPh3)₄-t, majd 94 μΐ tributil-ón-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 0°C-on 3 órán át kevertetjük, bepároljuk és 25% (etil-acetát)-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, így 73 mg (80%) aldehidhez jutunk, fehér szilárd anyag formájában. ¹HNMR (400 MHz, CDC1₃) : 9,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 4,62 (dq, J = 9,7, 6,0 Hz, 1H) , 2,8-2,70 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,50 (d, J = 7,2 Hz), 2,10 (ddd, J = 13,2, 6,4, 3,0 Hz, 1H) , 1,94 (ddd, J = 13,6, 6,0, 3,0, 1H) , 1,69 (dq, J = 10,9 Hz, 3,00 Hz, 1H) , 1, 58-1,48 (m, 1H), 1, 42-1,20 (m, 3H), 1, 33(d, J = 6,4 Hz, 3H) .

6. előkészületi példa (Prep. 6) :

78.500/BE/RAZ

e>

δ-Valerolaktámot oldunk 250 ml tetrahidrofuránban, és -78°Cra hűtjük. Cseppenként 28,44 ml (1,1 ekv.) IM hexános n-butil-litium oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverhetjük, majd 6,49 ml (1,05 ekv.) etil-klór-formiátot adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vizet adunk hozzá, és a szerves fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítva és bepárolva 11,57 g olajhoz jutunk.

^NMR (400 MHz, CDC1₃) : 4,29 (2 H, q, J=7,2 Hz), 3,71 (2 H, br t, J=5,6 Hz), 2,50 (2 H, br t, J=6,8 Hz), 1,83 (4 H, br s), 1,33 (3 H, t, J=7,2 Hz) .

2. lépés:

CK /OEt

Az 1. lépésben előállított anyagot 250 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot -78°C-ra hűtjük. Cseppenként 65 ml (1 ekv) 1M tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig kevertetjük. 73 ml tetrahidrofuránban oldott 2-[N,N-bisz(trifluor-metánszulfonil)-amino]-5-klór-piridint csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percig kevertetjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vizet adunk hozzá, és a szerves fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. 5-10% (etil-acetát)-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítva 12,0 g olajhoz jutunk.

¹HNMR (400 MHz, CDC1₃) : 5,32 (1 H, t, J=3,6 Hz), 4,24 (2 H, q, J= 7,2 Hz), 3,66 (2 H, m) , 2,27 (2H, m) , 1,78 (2 H, m) , 1,30 (3H, J=7,2 Hz).

78.500/BE/RAZ ,! ···;

• *· « ·« • · · * * · * * · * · >. * *

3. lépés:

Ο (EtO)₂B—OEt

5,82 ml (1,05 ekv.) borán-(dimetil-szulfid) komplexet tetrahidrofuránban oldunk és 0°C-ra hűtjük. 22,56 ml (2,32 ekv.) (ÍR)-(+)-α-pinént csepegtetünk hozzá, az elegyet 0°C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az elegyet lehűtjük -35°C-ra, és 6,2 ml (1 ekv.) etil-propiolátot csepegtetünk hozzá; -35°C-on 45 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük.48 ml acetaldehidet adunk hozzá, és az elegyet 40-41°C-on melegítjük egy éjjelen át. Csökkentett nyomáson óvatosan eltávolítjuk az illékony komponenseket, így (NMR szerint) a termék és a-pinén 1:2,3 arányú, összesen 29 g tömegű keverékéhez jutunk.

¹HNMR (400 MHz, CDCI3) a termékre jellemző csúcsok: 6,95 (1 H, d, J=18,0 Hz), 6,48 (1 H, d, J=18,0 Hz), 4,12 (2 H, q, J=7,2 Hz), 3, 60 (4 H, q, J=7,2 Hz) .

4. lépés:

592 mg (10%) palládium-diacetátot és 1,57 g (20%) 2-(di-terc-butil-foszfino)-bifenilt oldunk 100 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 10 percig kevertetjük nitrogénatmoszférában, majd hozzáadjuk 8 g 2. lépésben előállított anyag és 20 g (1,5 ekv.) 3. lépésben előállított anyag keverékét 32 ml tetrahidrofuránban oldva. Ezután 4.6 g kálium-fluoridot adunk hozzá, és az elegyet

78.500/BE/RAZ

I -z .t * ··‘t

55°C-on tartjuk egy éjjelen át. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és etil-acetáttal hígítjuk. Ezt az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes ammónium-klorid oldattal, vízzel mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítva az oldószereket és 10% (etil-acetát)-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítva 6 g (89%) színtelen olajhoz jutunk.

¹HNMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,21 (1 H, d, J=15,6 Hz), 5,88 (1 H, d, J=15,6 Hz), 5,69 (1 H, t, J=4,0 Hz), 4,15 (4 H, m) , 3,59 (2 H, m), 2,26 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,25 (6 H, m).

5. lépés:

A 4. lépésben előállított terméket 66 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán:metanol elegyben feloldjuk. 52 ml 1M nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és az elegyet 2,5 órán át kevertetjük, amíg az összes kiindulási anyag el nem fogy.

Az elegyet 2 M sósavoldattal pHl értékig savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson eltávolítva az oldószereket 5 g szilárd anyaghoz jutunk.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,30 (1 H, d, J=15,2 Hz), 5,87 (1 H, d, J=15,2 Hz), 5,73 (1 H, m) , 4,14 (2H, m) , 3,60 (2 H, m) , 2,70 (2 H, m) , 1,82 (2 H, m), 1,23 (3 H, m) .

78.500/BE/RAZ t * ^F(J5 00445

KÖZZÉTFTRt i ^: ’··' PÉLDÁN!

1. példa:

—— ---------► 1. példa ^Et cf₃ oldott 156 mg (0,42 mmol, 2,0 ekv.) (0,42 mmol, 2,0 ekv.) 2,5M hexános ’ EtO ( \ / O-P_v ml tetrahidrofuránban foszfonáthoz 0°C-on 170 μΐ butil-litium oldatot adunk, és az elegyet 30 percig kevertetjük. Ehhez 53 mg (0,21 mmol) 5. előkészületi példában előállított, 1,5 ml tetrahidrofuránban oldott anyagot adunk, és az elegyet 0°C-on 1 órán át kevertetjük. A reakciót 20 ml vizes ammóniumklorid oldat hozzáadásával leállítjuk, a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a vizes fázist 3x10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 15 ml vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal és 15 ml vizes sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és 40% (etil-acetát)-hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítva 90 mg (91%) gyantához jutunk. HRMS: 474,1721.

Az 1. példában szereplő tiopirán vegyület átalakítható a megfelelő szulfoxiddá (1A) és szulfonná (IB) a következő eljárással :

78.500/BE/RAZ

mg (0,15 mmol) 1. példában előállított vegyület 2 ml ecetsavval készült oldatához 50 μΐ (5 ekv.) metánszulfonsavat és 30 mg (0,19 mmol, 1,3 ekv.) nátrium-borátot (4 kristályvizes) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. Az ecetsavat lepároljuk, a kapott maradékot 25 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-szulfit elegyével felveszszük, és 3x15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vizes sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és preparativ vékonyrétegkromatográfiásan tisztítva 11 mg (1) szulfoxid izomerhez, 1,4 mg (2) szulfoxid izomerhez és 36 mg szulfonhoz jutunk. Szulfoxid izomer (1): HRMS: 490,1661 (MH⁺) ; Szulfoxid izomer (2): ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,67-6, 55 (m, 2H), 4,78-4,71 (m, 1H) , 3,44-3,40 (m, 1H) , 3,35 (dt, J = 12,1, 2,8 Hz, 1H) , 2,782,71 (m, 1H) , 2, 64-2,57 (m, 1H) , 2,52-2,36 (m, 3H) , 2,26-2,21 (m, 1H), 2,04 (ddd, J = 13,5, 6,5, 2,7 Hz, 1H) , 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,60-1,25 (m, 6H) Szulfon: HRMS: 506, 1612 (MH⁺) .

78.500/BE/RAZ

X ί . példa:

Általános eljárás:

egyenértéknyi foszfonát tetrahidrofurános oldatához 0°Con 2,0 egyenértéknyi 2,5M hexános butil-lítium oldatot adunk. Az elegyhez körülbelül 2 óra kevertetés után 2,0 egyenértéknyi tetraizopropoxi-titánt, majd 1,0 egyenértéknyi aldehidet adunk tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, vizes nátrium-kálium-tartarát oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítva nyerjük a terméket.

A következő általános képletű vegyületek készülnek ezzel az általános eljárással:

amely képletben a W és Z jelentését a következő táblázat adja

78.500/BE/RAZ

Példa	W	z	Analitikai adatok HRMS (MH⁺)
2A	^^CF₃	-N(CO₂Et)-	529,2313
2B	^Óf₃	-0-	458,1941
2C	Cl	-0-	408,1982
2D	C^i_F	-N (C0₂Et)-	479,2348
2E		-N (C0₂Et)-	479,2339
2F	saA/v	-0-	426,1881
2G		-0-	424,1686
2H	^k'^T	-N(C0₂Et)-	497,2246
21	á^cl	-0-	424,1684
2J	A^ci	-0-	458,1299

78.500/BE/RAZ

3. példa:

380 mg (0,79 mmol) 2D példában előállított anyag 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on 0,95 ml (0,95 mmol, 1,2 ekv.) 1M tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldatot adunk; az elegyet -78°C-on 30 percig kevertetjük, majd 30 percig 0°C-on, azután visszahűtjük -78°C-ra. Ehhez 275 mg (1,1 mmol, 1,5 ekv.) (IS)-(+)-(10-kámforszulfonil)-oxazírídint adunk 2 ml tetrahidrofuránban oldva. Az oldatot egy éjjelen át kevertetjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 100 ml vizes ammónium-klorid oldattal hígítjuk, a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a vizes fázist 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml vizes sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és 2% metanol-(metilén-klorid) eleggyel kromatográfiásan tisztítva 94 mg gyantát nyerünk. HRMS: 495,2291 (MH⁺)

78.500/BE/RAZ

4. példa:

Általános eljárás:

Karbamát és (trimetil-szilil)-jodid (5 ekv.) oldatát viszszafolyató hűtó alatt forraljuk kb. 5 órán át, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A vizes fázist metiléndikloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vizes sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolva nyerjük az amint.

A fenti amin metilén-dikloridos oldatát 5 egyenértéknyi trietil-aminnal és 3 egyenértéknyi savkloriddal reagáltatjuk, vékonyréteg-kromatográfiásan követve a reakció előrehaladását. Miután a reakció végbement, a reakcióelegyet a szokásos vizes módszerrel dolgozzuk fel, majd a nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás úton tisztítva jutunk az aminhoz.

Az amin hasonló módon reagáltatható sokféle elektrofil reagenssel, például szulfonil-kloridokkal, izocianátokkal, klórformiátokkal és aldehidekkel, stb. a megfelelő származékot adva. A következő általános képletű vegyületek készülnek ezzel a módszerrel :

78.500/BE/RAZ

amely képletben a W és R²² jelentését a következő táblázat adja meg:

Példa	W	R²²	Analitikai adatok HRMS (MH⁺)
4A	rx	0	499,2209
4B	vWv ^^cf₃		525,2372
4C		0 ti ^s O	535,1873
4D	>A»VV ^^^CF₃	0 II ^S O	549,2031
4E	’^^cf₃	o II ^s ° 1	563,2191
4F	^Í^cf₃	0 ⁷ H	528,2470
4G	^^cf₃	⁰ 1 H	542,2631

78.500/BE/RAZ

I

4H	v*sÁ/V ^^cf₃	0 A— H	542,2610
41	^Óf₃	⁰ 1 H	556,2786
4J	VSAZV I^^cf₃	o 1	557,2625
4K	^^CF₃	H	457,2093
4L	A ^of₃	0	513,2347
4M	^Óf₃	O	527,2523
4N	I^^cf₃	0 χΑκ'-θ	591,2464
40	I^^cf₃	o II % ¹¹ Ti U ⁰ LJ	591,2021
4P	A ^^cf₃	0	561,2375
4Q	^Í^CF₃		539,2530

78.500/BE/RAZ • ···· · · ··♦, • b · « · · · r ::^: i ·

4R		0	527,2517
4S		0 /v	475,2406
4T	vWY	A^h H	478,2515
4U	rx	0 II s/^s\ X 11^ ^Λ 0	485,1901
4V	xL^f M		475,2411
4W		0 ^h H	478,2520
4X		0 II -,ζθχ Y 11^ ^S 0	485,1906
4Y	C^^_F	0 II ^S 0	513,2227
4Z	C^^_F	o II s/Sx^AxJJ Y 11^^λ O	561,2214
4AA	C^\_F	0 Y^nh₂	450,2187
4 AB	C^^F	? j3 yAZV'	525,2554

78.500/BE/RAZ .: ···: .··. *'*>

- · ·· · « ··

It » · · · ··· * ·♦ · *·

4AC		0	539,2716
4AD		0 5%	493,2297
4AE		xV H	496,2403
4AF		o II ^λ 0	503,1819
4AG	^^CF₃	yMe	471,2255

Általános eljárás:

Ά 3. vagy 4. előkészületi példában előállított anyag, egy W-B(OH)₂ általános képletű anyag, amelyben W jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy heteroari1-csoport, 4 egyenértéknyi kálium-karbonát és 5-10 mol% Pd(PPh₃)₄ 4:2:1 térfogatarányú toluol:etanol:víz eleggyel készült oldatát 100°C-on melegítjük, amíg a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist

78.500/BE/RAZ

sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan tisztítva kapjuk a kívánt vegyületet. A vegyületekből további származékok készíthetők.

Ezzel az eljárással a következő általános képletű vegyüle tek készülnek:

amely képletben a W és R²³ jelentését a következő táblázat adja meg:

Példa	W	_r23	Analitikai adatok HRMS (MH⁺)
5A		OEt	486,2399
5B	ó	OEt	467,1998
5C	όγ'^0Η	OEt	518,2655
5D	0γΝ'^ΟΕ*	OEt	546,2964
5E	ά	OEt	451,2239
5F	ó	OEt	462,2390

78.500/BE/RAZ

5G	A/W	OEt	461,2438
5H	vWv	OEt	475,2604
51		OCH₂CH₂OMe	491,2542
5J	A/W	OCH₂CH₂OMe	509,2448

6. példa

100 mg (0,22 mmol) 3. előkészületi példában előállított anyag 5 ml toluollal készült oldatához 5 mg (0,022 mmol, 0,1 ekv.) palládium-diacetátot, 13 mg (0,022 mmol, 0,1 ekv.) (S)-(-)-2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt és 119 mg (0,32 mmol, 1.5 ekv.) 2-(tributil-sztannil)-piridint adunk. Az elegyen 5 percig nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül, azután nyomásálló reaktorcsőben 100°C-ra melegítjük. 16 óra múlva az elegyet 15 ml vizes ammonium-klorid oldatba öntjük és 3x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Szilikagélen először 2% metanol-(metilén-klorid) eleggyel, majd 60% (etil-acetát)-hexán eleggyel kromatográfiásan 78.500/BE/RAZ

tisztítva 30 mg (30%) terméket kapunk.

HRMS: 462,2401 (MH⁺)

Hasonló eljárással állítjuk elő a következő (6A) vegyületet:

6A. példa: MS: 468 (MH⁺) .

7. példa

100 mg (0,22 mmol) 3. előkészületi példában előállított anyag 5 ml száraz toluollal készült oldatához 36 μΐ (0,43 mmol, 2 ekv.) pirrolidint, 137 mg (0,65 mmol, 5 ekv.) kálium-foszfátot, 3 mg (0,014 mmol, 0,065 ekv.) palládium-diacetátot és 10 mg (0,028 mmol, 0,13 ekv.) 2-(diciklohexil-foszfino)-bifenilt adunk. Az elegyen 5 percig nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül, azután nyomásálló reaktorcsőben 100°C-ra melegítjük. 16 óra múlva az elegyet 15 ml vízbe öntjük és 3x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 15 ml sóoldattal mossuk,

78.500/BE/RAZ magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan 5% metanol-(metilénklorid) eleggyel tisztítva 10 mg szilárd terméket kapunk.

HRMS: 454,2696 (MH⁺)

Hasonló eljárással állítjuk elő a következő (7A) vegyületet:

7A. példa: HRMS: 440,2558 (MH⁺) .

1,0 g (2,18 mmol) 3. előkészületi példában előállított anyag 25 ml etilénglikol-dimetil-éterrel készült oldatához 550 μΐ (3,27 mmol, 1,5 ekv.) benzofenon-imint, 1,51 g (6,6 mmol, 3 ekv. ) kálium-foszfátot, 200 mg (0,22 mmol, 0,1 ekv.) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)-t és 153 mg (0,44 mmol, 0,2 ekv.) 2-(diciklohexil-foszfino)-bifenilt adunk. Az elegyen 5 percig nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül, azután nyomásálló reaktorcsőben 4 órán át 100°C-on melegítjük. Az elegyet azután

78.500/BE/RAZ

I celiten leszűrjük és szárazra pároljuk. Ehhez a maradékhoz 25 ml metilén-dikloridban hozzáadunk 545 μΐ (6,6 mmol, 3 ekv. ) tömény vizes sósavoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 6 óra múlva az elegyet 25 ml metilén-dikloriddal felhígítjuk, 1 M vizes nátrium-hidroxid oldathoz öntjük és 3x50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiásan 2% metanol(metilén-klorid) eleggyel tisztítva 550 mg (63%) cím szerinti vegyületet kapunk.

MS: 400 (MH⁺) .

A 8. példa szerinti vegyületeket elektrofil reagensekkel, például savkloridokkal, szulfonil-kloridokkal, izocianátokkal, stb. reagáltatva a következő általános képletü vegyületekhez jutunk:

amely képletben az -NHR⁴ általános képletü csoport jelentését a következő táblázat adja meg:

Példa	-NHR⁴	Analitikai adatok HRMS (MH⁺)
	η Δ
8A		468,2505
	0

78.500/BE/RAZ

8B	^H ΓΛ ο	510,2058
8C	e íz	518,2621
8D	^x SV	524,2209
8E	^h Π 0	504,2498
8F	Η Ο ⁴ II 0	478,2019
8G	Η 0 ^Λ II 0	492,2160
8H	Η Η \'Νγ^Ν^ 0	471,2600
81	Η ο 1 \'N-V ⁴ II Ο	506,2318

9. példa

A 6. előkészületi példában előállított anyagból kiindulva és az 1., 3. és 5. előkészületi példában bemutatott általános előállítási eljárásokat alkalmazva a következő általános képletű vegyületek készíthetők:

W

78.500/BE/RAZ amely képletben a W általános képletű csoport jelentését a következő táblázat adja meg:

Példa	W	Analitikai adatok HRMS (MH⁺)
9A		479,2350
9B		479,2350
9C		486,2399

A jelen találmány a legalább egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. Előnyösen egy vagy két (I) általános képletű vegyület van a készítményben, még előnyösebben csak egy (I) általános képletű vegyület. Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók bármely hagyományos szájon át történő módszerrel kapszulák, tabletták, porok, ostyák, szuszpenziók és oldatok formájában. A gyógyszerkészítmények előállíthatok a hagyományos gyógyszerészetileg elfogadható segéd- és adalékanyagok, valamint a hagyományos technikák felhasználásával. Ezek a gyógyszerészetileg elfogadható segéd- és adalékanyagok magukba foglalják a nem mérgező és összeférhető töltő-, kötő-, duzzadó-, kiegyenlítő-anyagokat, tartósító, antioxidáns, csúsztató, ízesítő, hígító, színező, emulgeáló és hasonló szereket.

Az (I) általános képletű vegyületek napi adagja a korábban felsorolt betegségek és kóros állapotok kezelésére körülbelül

78.500/BE/RAZ

0,001-100 mg/kg testtömeg naponta, előnyösen körülbelül 0,001-10 mg/kg. Átlagos 70 kg testtömegre az adagolási szint ennélfogva körülbelül 0,1-700 mg szer naponta, egyszerre, vagy 2-4 részletben beadva. A pontos adagot azonban a kezelő klinikus határozza meg a beadandó vegyület erősségétől és a beteg korától, testtömegétől, állapotától és reagálásától függően.

A következő készítmények néhány példát mutatnak a találmány adagolási formáira. A „hatóanyag kifejezés mindegyikben egy (I) általános képletű vegyületet jelent.

A példa: Tabletták

Szám	Alkotórész	mg/tabletta	mg/tabletta
1	Hatóanyag	100	500
2	Laktóz USP	122	113
	Kukoricakeményítő, élelmiszer
3		30	40
	minőségű, tisztított vízzel
	készült 10%-os krém formájában
4	Kukoricakeményítő, élelmiszer	45	40
	minőségű
5	Magnézium-sztearát	3	2
	Összesen	300	700

Az elkészítés módja

Keverjük össze az 1 és 2 számú tételt alkalmas keverőben 10-15 percig. Dörzsöljük össze a keveréket a 3 számú tétellel. Törjük át a nedves szemcséket durva (például 1/4, 0,63 cm) szitán, ha szükséges. Szárítsuk meg a nedves szemcséket. Szitáljuk át a szárított granulátumot, ha kell, és keverjük össze a 4 számú tétellel, majd kevertessük 10-15 percig. Adjuk hozzá az 5

78.500/BE/RAZ

számú tételt és keverjük 1-3 percig. Alkalmas tablettázógéppel préseljük a keveréket megfelelő méretűre és tömegűre.

B példa: Kapszulák

Szám Alkotórész mg/tabletta mg/tabletta

Hatóanyag 100500

Laktóz USP 106123

Kukoricakeményítő, élelmi-

4070 szer minőségű

Magnézium-sztearát NF _47_

Összesen 250700

Az elkészítés módja

Keverjük össze az 1, 2 és 3 számú tételt alkalmas keverőben 10-15 percig. Adjuk hozzá a 4 számú tételt, és keverjük 1-3 percig. Alkalmas kapszulázógéppel töltsük a keveréket megfelelő kétrészes kemény zselatin kapszulákba.

Az (I) általános képletü vegyületek aktivitását a következő eljárásokkal határozhatjuk meg.

„In vitro vizsgálati eljárás trombin receptor antagonistákhoz: [³H]haTRAP preparálása

1,03 mg A (pF-F) R (ChA) (hR) (I₂-Y)-NH₂-t és 5,07 mg 10% palládiumot tartalmazó aktívszenet 250 μΐ dimetil-formamidban és 10 μΐ diizopropil-etil-aminban szuszpendálunk. Az edényt a tríciumgázvonalba iktatjuk, cseppfolyós nitrogénben lefagyasztjuk, és evakuáljuk. Tríciumgázt (342 mCi) vezetünk a lombikba és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Amikor a reakció lejátszódott, a fölösleges tríciumot eltávolítjuk, az elreagált peptidoldatot 0,5 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, és szűréssel eltávolítjuk a

78.500/BE/RAZ :

katalizátort. A nyers peptid dimetil-formamidos oldatát vízzel hígítjuk, és fagyasztva szárítással eltávolítjuk a lazán kötött tríciumot. A szilárd peptidet vízben újraoldjuk, és a fagyasztva szárítást megismételjük. A tríciált peptidet ([³H]haTRAP) 0,5 ml 0,1%-os vizes trifluor-ecetsavban oldjuk és nagy hatékonyságú folyadékkromatográffal a következő feltételek mellett tisztítjuk: Vydac C18 25cm x 9,4 mm belső átmérőjű kolonna; mobil fázis: (A) 0,1% trifluor-ecetsav vízben, (B) 0,1% trifluor-ecetsav acetonitrilben; gradiens: (A/B) 100/l->40/60 30 perc alatt; áramlási sebesség: 5 ml/perc; detektálás: UV 215 nm-en. A [³H]haTRAP radiokémiái tisztasága nagy hatékonyságú folyadékkromatográffal meghatározva 99%. Egy adag aktivitása 14,9 mCi, a fajlagos aktivitás 18,4 mCi/mmol.

Vériemézke (trombocita) membránok preparálása

A vérlemezke membránokat a North Jersey Blood Centertől (East Orange, NJ) kapott, 48 órán belül gyűjtött 20 egység vérlemezke-koncentrátumból Natarajan és munkatársai módszerének [Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Rés. ,45, 145-151 (1995)] módosított változatát alkalmazva készítjük. Minden lépést 4°C-on, biológiai veszély elleni fokozott biztonsági feltételek mellett végzünk. A vérlemezkéket 100 g-vel 20 percig 4°Con centrifugáljuk, hogy eltávolítsuk a vörös vérsejteket. A felülúszót dekantáljuk és 3000 g-vel centrifugáljuk 15 percig, hogy a vérlemezkék összeálljanak. A vérlemezkéket újraszuszpendáljuk 10 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-propán-1,3-diol hidrokloridos pufferoldat (pH 7,5), 150 mM nátrium-klorid és 5mM etilén-diamin-tetraecetsav elegyében (össztérfogat 200 ml) , és 4400 gvel centrifugáljuk 10 percig. Ezt a lépést még kétszer megismé

78.500/BE/RAZ teljük. A vérlemezkéket újraszuszpendáljuk 5 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-propán-1,3-diol-hidrokloridos pufferoldat (pH 7,5) és 5 mM etilén-diamin-tetraecetsav elegyében (végső térfogat kb. 30 ml) , és 20 impulzussal homogenizáljuk egy Dounce homogenizátorban. A membránokat 41000 g-vel összetapasztjuk, újraszuszpendáljuk 40-50 ml 20 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-propán-1,3-diol-hidrokloridos pufferoldat (pH 7,5), 1 mM etilén-diamin-tetraecetsav és 0,1 mM ditiotreitol elegyében, és 10 ml-es adagjait cseppfolyós nitrogénben lefagyasztva -80°C-on tároljuk. A membránpreparálás befejezéseként az adagokat felolvasztjuk, egyesítjük és Dounce homogenizátorban 5 impulzussal homogenizáljuk. A membránokat pelletizáljuk, háromszor mossuk 10 mM trietanol-amin-hidroklorid (pH 7,4) és 5 mM etilén-diamin-tetraecetsav elegyében, és újraszuszpendáljuk 20-25 ml 50 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-propán-1,3-diol-hidrokloridos pufferoldat (pH 7,5), 10 mM magnézium-klorid, 1 mM etilénglikol-dietil-amin-tetraecetsav és 1% dimetil-szulfoxid elegyében. A membránok adagjait cseppfolyós nitrogénben lefagyasztva -80°C-on tároljuk. A membránok legalább három hónapig stabilak. A 20 egység vérlemezkekoncentrátum tipikusan 250 mg membránfehérjét eredményez. A fehérjekoncentrációt Lowry-vizsgálattal határozzuk meg [Lowry et al, J. Biol. Chem. 193, 265-275 (1951)].

Nagy teljesítőképességű trombin receptor radioligand kötésvizsgálat

A trombin receptor antagonistákat Ahn és munkatársai trombin receptor radioligand kötésvizsgálatának [Ahn et al, Mól. Pharmacol. 51, 350-356 (1997)] módosított változatát alkalmazva szűrjük ki. A vizsgálatot 96 mélyedéses Nunc-tálcán (katalógus78.500/BE/RAZ .: ···: .··. ···» .··. : ,* ··: ,· .··.

»«· · ·· · ·· száma: 269620) végezzük, 200 μΐ végső próbatérfogattal. A vérlemezke membránokat és a [³H]haTRAP-ot 0,4 mg/ml illetve 22,2 nM koncentrációra hígítjuk kötőpufferrel [50 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-propán-1,3-diol hidrokloridos pufferoldat (pH 7,5), 10 mM magnézium-klorid, 1 mM etilénglikol-dietil-amin-tetraecetsav és 0,1% BSA] . A vizsgálandó vegyületek 10 mM koncentrációjú 100%-os dimetil-szulfoxiddal készült törzsoldatait tovább hígítjuk 100%-os dimetil-szulfoxiddal. Ha másként nem jelezzük, 10 μΐ hígított vegyület-oldatot és 90 μΐ radioligandot (végső koncentrációja 10 nM 5%-os dimetil-szulfoxidban) adunk mindegyik mélyedésbe, és a reakciót 100 μΐ-es membránadagok hozzáadásával elindítjuk (40 μg fehérje/mélyedés) . A kötést 5% dimetil-szulfoxid nem gátolja számottevően. A vegyületeket háromféle koncentrációnál vizsgáljuk (0,1, 1 és 10 μΜ) . A tálcákat lefedve vortex-keverőben (Lab-Line Titer Plate Shaker) szobahőmérsékleten 1 órán át kíméletesen kevertetjük. Packard UniFilter GF/C szűrőlapokat legalább egy órán át áztatunk 0,1%-os polietilén-iminben. Az inkubált membránokat Packard FilterMate Universal Harvester segítségével gyűjtjük össze, gyorsan négyszer mossuk 300 μΐ jéghideg 50 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)propán-1,3-diol hidrokloridos pufferoldat (pH 7,5), 10 mM magnézium-klorid, 1 mM etilénglikol-dietil-amin-tetraecetsav elegyével. 25 μΐ MikroScint 20 szcintillációs koktélt adunk mindegyik mélyedésbe és Packard TopCount Microplate Scintillation Counterrel mérjük a tálcákat. A fajlagos kötést úgy definiáljuk, mint az összes kötés és a feleslegben lévő (50 μΜ) jelzetlen haTRAP jelenlétében megfigyelt nem specifikus kötés különbségét. A [³H]haTRAP trombin receptorokhoz való kötődésének százalékos

78.500/BE/RAZ

gátlását valamely vegyület által a következő összefüggéssel számítjuk ki:

összes kötés - kötés egy vizsgálati vegyület jelenlétében % gátlás =---------------------------------------------x 100 összes kötés - nemspecifikus kötés

Anyagok

Az A (pF-F) R (ChA) (hR) Y-NH₂ és az A (pF-F) R (ChA) (hR) (I₂-Y)-NH₂az AnaSpec Inc. (San Jose, CA) által szintetizált, készen kapható peptid. A peptidek tisztasága >95%. A 97%-os tríciumgáz az EG&G Mound-tól vásárolható, (Miamisburg Ohio). A gázt IN/US Systems Inc. Trisorberben elnyeletve tároljuk. A MikroScint 20 szcintillációs koktélt a Packard Instrument Co. Gyártja.

Vizsgálati rend Cynomolgusok teljes vérében végzett ex-vivo vérlemezke-aggregációhoz

A hatóanyag beadása és a vérminták vétele

A tudatuknál lévő, székhez rögzített Cynomolgus majmokat 30 percig hagyjuk megnyugodni. A vizsgálandó szerek infúzióban történő beadásához tűkatétert vezetünk be egyik kari vénájukba. Egy másik tűkatétert a másik karjuk vénájába vagy rózsaér-vénájukba vezetünk, és vérminta vételére használjuk. Azokban a kísérletekben, ahol a vegyületet szájon át adjuk be, csak az egyik katétert használjuk. Alvadásgátlóként CVS 2139 trombin inhibitort (100 mg/0,1 ml sóoldatban) tartalmazó vákuumos vértároló csövekbe 1-2 ml kiindulási vérmintát veszünk. Ezután 30 percen át adagoljuk a hatóanyagot intravénás infúzió formájában. 1 ml vérmintát veszünk az infúzió közben az 5., 10., 20. és 30. percben, és az infúzió leállítása után 30, 60 és 90 perccel. A per os kísérletekben az állatoknak a hatóanyagot gyomorszonda-kanülön keresztül adagoljuk. Vérmintát az adagolás után 0, 30, 60, 90,

78.500/BE/RAZ

120, 180, 240, 300 és 360 perccel veszünk. A teljes vér aggregációhoz 0,5 ml-t használunk fel, a másik 0,5 ml-t a hatóanyag vagy metabolitjai plazmabeli koncentrációjának meghatározására használjuk. Az aggregációt rögtön a vérminta levétele után végezzük az alábbiak szerint.

Teljes vér aggregációja

0,5 ml vérmintát adunk 0,5 ml sóoldathoz és 37°C-ra melegítjük Chronolog teljes vér aggregométerben. Egyidejűleg az impedanciamérő elektródot is 37°C-ra melegítjük sóoldatban. A vérmintát keverőpálcával a fűtőblokk üregébe helyezzük, az impedanciamérő elektródot a vérmintába tesszük és elindítjuk az adatgyűjtő szoftvert. A szoftvert addig hagyjuk futni, míg az alapvonal stabilizálódik, azután kalibrációs ellenőrzést végzünk 20 Ω-ra. A 20 Ω a számítógép szoftvere által rajzolt grafikonon 4 szakasznak felel meg. Az agonistát (haTRAP) állítható térfogatú (5-25 μΐ) pipettával hozzáadjuk a mintához, és 10 percig rögzítjük az aggregációs görbét. Az agonista hozzáadását követő 6 percben rögzítjük a maximális aggregáció értékét.

In vitro vérlemezke-aggregációs eljárás

A vérlemezke-aggregációs vizsgálatokat Bednar és munkatársai módszerével [Bednar, B., Condra, C., Gould, R. J. and Connolly, T. M. Throm. Rés., 77, 453-463 (1995)] végezzük. A vért ACD-t használva alvadásgátlóként olyan egészséges emberek vénájából vesszük, akik legalább 7 napja aszpirinmentesek. A vérlemezkékben gazdag plazmát 15°C-on 15 percig 100 g-vel centrifugálva lészítjük el. A vérlemezkéket 3000 g-vel tömörítjük és kétszer mossuk 1 mM etilénglikol-dietil-amin-tetraecetsavat és 20 mg/ml apirázt tartalmazó puffereit sóoldatban, hogy meggátol

78.500/BE/RAZ « ·«4 ♦ * * juk az aggregációt. Az aggregációt szobahőmérsékleten, 0,2 mg/ml humán fibrinogénnel kiegészített puffereit sóoldatban végezzük. A vizsgálandó vegyületet és a vérlemezkéket előzetesen 96 mélyedéssel ellátott sík fenekű tálcákban 60 percig inkubáljuk. Az aggregációt 0,3 μΜ haTRAP vagy 0,1 U/ml trombin hozzáadásával indítjuk el, és gyorsan kevertetjük az elegyet Lab Line Titer Plate Shaker-rel (7-es sebességfokozaton). Az aggregáció előrehaladtát (százalékban) növekvő fényáteresztésként követjük 405 nm hullámhosszon Spectromax Plate Reader segítségével mérve.

In vivő antitvanor eljárás

Az emberi mellrák modellvizsgálatokat csupasz egereken végezzük a S. Even-Ram és munkatársai [Nature Medicine £, 8 909914 (1988)] által leírt módszerrel.

A fent ismertetett eljárások alkalmazásával az in vitro trombin receptor antagonista vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületek IC50 értékei (vagyis az a koncentráció, amelynél a trombin receptor 50 %-os gátlása figyelhető meg) körülbelül 1 2000 nM közötti tartományban, az előnyös vegyületekkel körülbelül 1 - 100 nM közötti tartományban vannak.

Noha a jelen találmány ismertetése a fent felsorolt egyes konkrét megvalósításokhoz kapcsolva történt, a szakember számára sok alternatívája, módosítása és variációja nyilvánvaló. Az öszszes ilyen alternatíva, módosítás és variáció a jelen találmány oltalmi körébe tartozik.

78.500/BE/RAZ

Claims

Szabadalmi igénypontok általános képletű vegyületek — amely képletben

R jelentése 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituens a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatomok, hidroxi-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok, -COR¹⁶, -COOR¹⁷, -SOR¹⁶, -SO2R¹⁶, -SO2NR¹⁷R¹⁸,

-NR¹⁷SO₂R¹⁸, -NR¹⁶COR^16a, -NR¹⁶COOR^16a, -NR¹⁶CONR⁴R⁵, fluor-(1-6 szénatomos alkil)-, difluor-(l-6 szénatomos alkil)-, trifluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, aril- és merkapto-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok által alkotott csoportból;

R³ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril-(1-6 szénatomos alkiloxi)-, heteroaril-oxi-, heteroaril-(1-6 szénatomos alkoxi)-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-csoport, -SOR¹⁶, -SO2R¹⁷, -SO2NR¹⁸R¹⁹, -SR¹⁸, -SO³H,

-C(O)OR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹, -OC(O)R³², -OC(O)NR³³R³⁴, - (CR³³R³⁴) nOR³², -nr⁴r⁵, -nr³³coor³², -nr³³cor³², -NR³³S (0) 2r³², -nr³³conr³³r³⁴,

-NR³³S (0) ₂nr³³r³⁴

- (CR³³R³⁴) _nNR⁴R⁵

- (CR³³R³⁴)_nNR³³COOR³²

- (CR³³R³⁴) nNR³³C0R³², - (CR³³R³⁴) nNR³³S (0) 2R³², ~ (CR³³R³⁴) nNR³³CONR³³R³⁴,

78.500/BE/RAZ

- (CR³³R³⁴) nNR³³S (0) 2NR³³R³⁴ általános képletű csoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, -CN, aril-, heteroaril-, heterocikloalkil-csoport, -P(O)(OR⁷)2 általános képletű csoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituenst hordoz a halogénatomok, -OH, -NH₂, arilcsoport, -C00H, -SO₃H, merkaptoés (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoportok által alkotott csoportból;

n értéke 1, 2, 3 vagy 4;

ni és n2 értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3 lehet, avval a fenntartással, hogy legalább egyikük értéke 0-tól eltérő;

Hét jelentése 5-14 atomból álló egy-, kettő- vagy háromgyűrűs heteroaromás csoport, amely 1-13 szénatomot és 1-4 egymástól függetlenül választható heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül, ahol a gyűrűben levő nitrogénatom N-oxidot képezhet, vagy kvaterner csoportot egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ahol a Hét egy gyűrűben levő szénatomon keresztül kapcsolódik a B-hez, és ahol a Hét csoport 1-4 egymástól függetlenül választható W jelű szubsztituenst hordoz az 1-6 szénatomos alkilcsoportok; -NR⁴R⁵; -NHCOR²⁶; -NHSO₂R¹⁶; R²¹-aril- általános képletű csoportok; olyan arilcsoportok, ahol a szomszédos szénatomok egy metilén-dioxi-csoporttal gyűrűt képeznek; és R²¹-heteroaril- általános képletű csoportok által alkotott csoportból;

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül választható a hidrogén, 1-6 szén78.500/BE/RAZ

atomos alkil-, fenil-, benzil- és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok közül, vagy R⁴ és R⁵ együtt -(CH₂)3~, -(CH₂)₄-,

- (CH₂)5~ vagy - (CH₂) ₂NR⁷- (CH₂) ₂- általános képletű csoportokat jelentenek, és gyűrűt alkotnak a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁸, R¹⁰ és R¹¹ egymástól függetlenül választhatók az R¹ és -OR¹ általános képletű csoportok közül;

R⁹ jelentése a hidrogénatom, hidroxicsoport, -NR⁴R⁵ általános képletű csoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, halogénatomok vagy halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok közül választható;

B jelentése -(CH₂)_n3- vagy cisz- illetve transz-(CH₂) _n4CR¹²=CR^12a (CH₂) _n5általános képletű csoport, amelyben n3 értéke 0-5, n4 és n5 értéke egymástól függetlenül 0-2, és R¹² és R^12a egymástól függetlenül választható a hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot és halogénatomokat tartalmazó csoportból;

R¹⁶ és R^16a egymástól függetlenül választható az 1-6 szénatomos alkil-, fenil- és benzilcsoportok által alkotott csoportból; r17, rí8 r19 _egy_mástól függetlenül választható a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·-, fenil- és benzil-csoportok által alkotott csoportból;

R²¹ jelentése 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituens a hidrogénatom, -CF₃, -OCF₃, halogénatomok, -NO₂, -CN, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-amino78.500/BE/RAZ

- (1-6 szénatomos alkil)-, di(1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)csoportok, -COOR¹⁷, -COR¹⁷, -CONR²⁴R²⁵, -NHCOR¹⁶, -NHSO₂R¹⁶,

- NHSO₂CH₂CF₃, -SO₂NR²⁴R²⁵, -NR²⁹C(O)NR²⁴R²⁵, -SO₂R³⁰, -P(O) (OR²⁹) 2 általános képletű csoportok, aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil), heteroaril-, heterocikloalkil-csoportok es -CR (=NOR ) csoportok által alkotott csoportból;

R²² jelentése -COR²³, -S(O)R³¹, -S(O)2R³¹, -SO2NR²⁴R²⁵ vagy -COOR²⁷általános képletű csoportok közül választható;

R²³ jelentése halogén-(1-6 szénatomos alkil)-; 2-6 szénatomos alkenil-; halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-; 2-6 szénatomos alkinil-; 3-7 szénatomos cikloalkil-; (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-; olyan 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, amely 1-3 szubsztituenst hordoz a halogénatomok, (1-3 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-, hidroxi- és 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok által alkotott csoportból; aril-; aril-(2-6 szénatomos alkil)-; heteroaril-; heterocikloalkil-; olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituenst hordoz

NH₂ a -COOH és -SO3H csoportok közül; vagy egy -?-C^_R³⁵ általános R* képletű csoport, amelyben R³⁵ és R³⁶ egymástól függetlenül választható a hidrogénatom, alkil-csoportok vagy az R altalános képletű szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül, ahol R³⁷ a hidroxi-, merkapto-, CH2S-, amino-, fenil-, p-hidroxi-fenil- és indolil-csoportok által alkotott csoportból választható

78.500/BE/RAZ

ΊΟ

R²⁴ és R²⁵ egymástól függetlenül választható a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkenil-, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril-, aril-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(3-7 szénatomos cikloalkil)-, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)-, hidroxi- és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok által alkotott csoportból;

R²⁶ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil·)- vagy (1-6 szénatomos alkil)-aminocsoportok közül választható;

R²⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-, szulfo-(l-6 szénatomos alkil)- vagy az NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoportokat és karboxicsoportot hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül választható;

R²⁸ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)csoportok közül választható;

R²⁹ és R³⁰ jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom és az 16 szénatomos alkilcsoportok közül választható;

R³¹ jelentése az 1-6 szénatomos alkil-; halogén-(1-6 szénatomos alkil)-; 2-6 szénatomos alkenil-; halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-; 2-6 szénatomos alkinil-; 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportok; olyan 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, amelyek 1-3 szubsztituenst hordoznak a halogén78.500/BE/RAZ atomok, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)-, hidroxi- és 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok közül; aril-; aril-(1-6 szénatomos alkil)-; heteroaril-; heterocikloalkil; olyan 1-6 szénatomos alkilcsoportok, amelyek 1-3 egymástól függetlenül választható szubsztituenst hordoznak a karboxiés szulfo-csoportok közül; vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok közül választható;

R³² jelentése R³⁵-(l-6 szénatomos alkil)-, R³⁵-(3-7 szénatomos cikloalkil-, R³⁵-(2-6 szénatomos alkenil)-, R³⁵-(2-6 szénatomos alkinil)- vagy R³⁵-aril- általános képletü csoportok közül választható, ahol R³⁵ jelentése a hidrogénatom, karboxi, amino-, szulfo- (-SO3H) , oxo- (=0) csoportok és az =NOR²⁸általános képletü csoport közül egymástól függetlenül választható 1 vagy 2 szubsztituens; és

R³³ és R³⁴ jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportok közül választható — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képleté- ben ni és n2 összege 3.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹, R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoportok által alkotott csoportból választott; R² és R⁸ mindegyike hidrogénatom; R⁹ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport; és R³ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano-, 1-6 szénatomos 78.500/BE/RAZ

72 t ·*· * ·· * · · alkil-csoport, -COOR¹⁷ vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R jelentése a hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoportok által alkotott csoportból választott.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében B jelentése -CH=CH- csoport; Hét jelentése piridil-, W szubsztituenst hordozó piridil-, kinolil- vagy W szubsztituenst hordozó kinolil-csoport; W jelentése -NR⁴R⁵, -NHCOR²⁶, -NHSO2R¹⁶, R²¹-aril- általános képletű csoport vagy heteroaril-csoport; és R²¹ jelentése a hidrogénatom, -CF3, -OCF3, halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aminocsoport és a -CR²⁹ (=NOR²⁸) általános képletű csoport közül egymástól függetlenül választható 1-3 szubsztituens.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R²² jelentése a -COR²³, -S(O)₂R³¹, vagy -COOR²⁷ általános képletű csoport; R²³ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-; olyan 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportok, amelyek 1-3 szubsztituenst hordoznak a halogénatomok, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil)-, hidroxi- és 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok közül; aril-; aril-(1-6 szénatomos alkil)-; (3-7 szénatomos cikloalkil) -(1-6 szénatomos alkil)-; aril-; vagy aril-(2-6 szénatomos alkil)csoport; R³¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-; aril-; vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; és R²⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos alkil·)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport.

78.500/BE/RAZ
7. Az 1. igénypont szerinti

W általános képletű vegyületek csoportjába tartozó olyan vegyületek amelyekben W és R²² jelentése az alábbi táblázatban megadott:

w r22 ^^cf₃ -CO₂Et

-CO₂Et vvvv -CO₂Et a/f -CO₂Et *vw ^^cf₃ •Wv rtl ^OF₃ 0 II ^Λ 0 *wv ^^cf₃ 0 II ^h 0 irt ^^cf₃ 0 ^cf₃

78.500/BE/RAZ t

*VW o 11 _V!K

Jj)^7 (Pj o II ^H o

P^/F A^\_f

A -CO₂Et és -C0₂Et *VW CCn-°^h -CO₂Et

Λ/W OyN'^OEt -CO₂Et

Ó¹ -CO₂Et

Λ/W C^L_f -CO₂CH₂CH₂OMe és az olyan

78.500/BE/RAZ

általános képletü vegyületek, amelyek képletében W jelentése az alábbi táblázatban megadott:
8. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása trombin receptorokat gátló gyógyszer előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása trombózis, ateroszklerózis, restenózis, magas vérnyomás, szívtáji szorító fájdalom, aritmia, szívelégtelenség, szívizominfarktus, glomerulonephritis, trombózisos gutaütés, tromboembóliás gutaütés, perifériás érbetegségek, gyulladásos betegségek, légzőszervi betegségek, agyi ischemia, vagy rák kezelésére szolgáló

78.500/BE/RAZ gyógyszer előállítására.
11. Az

w általános képletű vegyületek közé tartozó olyan vegyületek, ame lyek képletében W és Z jelentése az alábbi táblázatban megadott:

w z

Ól ^cf₃ -s- ^Óf₃ -S(O)- ^Óf₃ 6% O o *vw ÓL ^x^cf₃ -0-

J^F ^^F -0-

78.500/BE/RAZ /- ‘3 t

X.CI ( T -0- *wv ^Óf₃ , o ^XN^Y a/w ®^CF₃ 0 K H *vw ®^CF₃ ° 1 ^XN^N^ ¹ H A/W* ' '

ΑΛΛι ÓL ^of₃ 5-Z >° TZ^

C9 u. ζΧΛ N N^· ¹ H VW ^{1 1}

Ól ^^cf₃ -NH-

A/W ^cf₃ / ° 1 AA/W*

A/W ^cf₃ J. o 1 A/VW

A/W ^Óf₃ o ^Χ'Ύ αλλ/' *C

ÓL ^OF₃ o 4v 1

A/W C^_F 0 J. H o K H αλλ. Ól O ^xn^nh₂ ΑΛΛΛ

78.500/BE/RAZ

A meghatalmazott:

Ráthonyi Itán szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Tblefon: 461-1000 Fax: 461-1099

78.500/BE/RAZ