[go: up one dir, main page]

HUP0401601A2 - Oxikodont tartalmazó gyógyszerkészítmény napi egyszeri beadásra - Google Patents

Oxikodont tartalmazó gyógyszerkészítmény napi egyszeri beadásra Download PDF

Info

Publication number
HUP0401601A2
HUP0401601A2 HU0401601A HUP0401601A HUP0401601A2 HU P0401601 A2 HUP0401601 A2 HU P0401601A2 HU 0401601 A HU0401601 A HU 0401601A HU P0401601 A HUP0401601 A HU P0401601A HU P0401601 A2 HUP0401601 A2 HU P0401601A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxycodone
dosage form
hours
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
HU0401601A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Oshlack
Curtis Wright
Derek Prater
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23106212&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0401601(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of HUP0401601A2 publication Critical patent/HUP0401601A2/hu
Publication of HUP0401601A3 publication Critical patent/HUP0401601A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány tárgya egy nyújtott hatóanyag-leadású orális adagolásiforma napi egyszeri beadásra, amely oxikodon vagy gyógyászatilagelfogadható sójának fájdalomcsillapítás szempontjából hatásosmennyiségét és nyújtott hatóanyag-leadású anyagot tartalmazó,gyógyászatilag elfogadható mátrixot vagy azok sokaságát tartalmazza.Az adagolási forma humán betegeknek állandósult állapotban történőorális beadást követően legalább körülbelül 24 órás fájdalomcsillapítóhatást és 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodonarányt biztosít. Atalálmány tárgya továbbá egy olyan nyújtott hatóanyag-leadású orálisadagolási forma, amely a következőket tartalmazza: a) egy kétrétegűmagot, amely magában foglal i) egy gyógyszerréteget, amely az oxikodonvagy gyógyászatilag elfogadható sójának fájdalomcsillapításszempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza, és ii) egy helyettesítőréteget, amely egy ozmotikus hatású polimert tartalmaz; és b) akétrétegű magot körülvevő féligáteresztő falat, amely egy, a falbankialakított járatot tartalmaz az oxikodon vagy gyógyászatilagelfogadható sójának leadása érdekében; Az adagolási forma legalábbkörülbelül 24 órás fájdalomcsillapító hatást biztosít humán betegeknekállandósult állapotban történő orális beadást követően, és azadagolási forma 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodonarányt biztosít abetegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően. Atalálmány további tárgya az új adagolási formák alkalmazása a fájdalomkezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelybetegeknek legalább körülbelül 24 órán át fájdalomcsillapító hatástbiztosít és az oxikodon átlagos C24/Cmax értéke 0,6-1,0, az adagolásiformának a betegeknek állandósult állapotban történő beadásátkövetően. Ó

Description

Ρ Ο 4 01601
4736D
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Oxikodont tartalmazó gyógyszerkészítmény napi egyszeri beadásra
A találmány tárgya oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény, amely betegeknek történő beadásra alkalmas.
Napi egyszeri beadásra szolgáló, nyújtott hatóanyagleadású opioid készítményeket írnak le az US 5 478 577, US 5 672 360, US 5 958 459, US 6 103 261, 6 143 332, 5 965 161, US 5 958 452 és US 5 968 551 számú szabadalmi leírásban, ezeket referenciaként beépítjük a leírásba.
A találmány célja, hogy hatásos fájdalomcsillapításra szolgáló, oxikodont tartalmazó gyógyszerkészítményt nyújtson, napi egyszeri beadásra.
A találmány előnyös kiviteli alakjainak a célja, hogy az oxikodon orális beadására szolgáló, gyógyászatilag elfogadható adagolási formát biztosítson, amely a viszonylag rövid felezési időn túl hosszan tartó ideig is használható fájdalomcsillapításra és a fájdalom csillapításának időtartama legalább 24 óra.
A fenti és más célkitűzéseket a találmány segítségével érjük el, amely egy olyan adagolási formára vonatkozik, amely fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségű oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy nyújtott hatóanyagleadást biztosító anyagot tartalmaz, ahol az adagolási forma a humán betegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően legalább körülbelül 24-órás, egyenletes fájdalomcsillapító hatást biztosít; és az adagolási forma 0,6-1,0 átlagos 024/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban a betegeknek történő beadást követően az adagolási forma az oxikodon in vivo maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges átlagos Tmax értéket biztosít, amely körülbelül 2 - körülbelül 17 óra (például körülbelül 2 - körülbelül 8 óra) az adagolási forma állandósult állapotban történő beadása után.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az oxikodon in vivo átlagos Tmax értéke körülbelül 6,5 - körülbelül 17 óra, előnyösen körülbelül 8 - körülbelül 16 óra, előnyösebben körülbelül 10 - körülbelül 16 óra, legelőnyösebben körülbelül 12 - körülbelül 16 óra az adagolási forma állandósult állapotban történő beadása után.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az adagolási forma legalább körülbelül 24-órás fájdalomcsillapító hatást biztosít humán betegeknek állandósult állapotban történő beadást követően; és az adagolási forma 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő beadást követően.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az adagolási forma humán betegeknek állandósult állapotban történő beadást követően legalább körülbelül 24-órás fájdalomcsillapító hatást biztosít; és az adagolási forma 0,6-1,0, vagy 0,71,0 átlagos C24/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő beadást követően. A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának adagolási formából történő felszabadulási sebessége 1 óra alatt 0 - körülbelül 40 %, 4 óra alatt körülbelül 8 körülbelül 70 %, 8 óra alatt körülbelül 20 - körülbelül 80 %, 12 óra alatt körülbelül 30 - körülbelül 95 %, 18 óra alatt körülbelül 35 - körülbelül 95 % és 24 óra alatt körülbelül 50 %-nál nagyobb, amikor a felszabadulás sebességét az Amerikai Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv keverőkosaras módszere segítségével 100 ford./perc sebességen 900 ml vizes pufferben, 1,6 és 7,2 közötti pH-értéken, 37 °C-on mérjük.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma olyan oxikodon plazmaszinteket nyújt, amelyek 24-órás adagolás esetében hatékonyak, amelyeket 4 és 20 óra közötti oxikodon W50 érték jellemez, állandósult állapotban történő beadást követően. Bizonyos kiviteli alakokban a W5o érték legalább 4 óra, előnyösen legalább 12 óra és legelőnyösebben legalább 18 óra állandósult állapotban történő beadást követően.
Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma egy olyan mátrixot tartalmaz, amely egy nyújtott felszabadulású anyagot és oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját foglalja magában. Bizonyos kiviteli alakokban a mátrixot tablettává préseljük, és adott esetben egy olyan bevonattal vonjuk be, amely a mátrix nyújtott hatóanyagleadást biztosító anyagán kívül szabályozhatja az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának felszabadulását a gyógyszerkészítményből oly módon, hogy a hatóanyag vérben lévő koncentrációja hosszú ideig a terápiás tartományon belül maradjon. Bizonyos kiviteli alakokban a mátrixot kapszulázzuk.
Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját magukban foglaló, gyógyászatilag elfogadható, nyújtott hatóanyagleadást biztosító mátrixok sokaságát tartalmazza, ahol a betegeknek történő beadást követően az adagolási forma hosszú ideig biztosítja, hogy a vérplazma oxikodon koncentrációja a terápiás tartományon belül maradjon.
A találmány szerinti módon előállított gyógyszerkészítményeket előnyösen tabletta, kapszula vagy bármely más alkalmas adagolási egység alakjában biztosíthatjuk.
Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású, orális adagolási forma egy olyan ozmotikus adagolási forma, amely az oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, egyrétegű vagy kétrétegű magot; egy habosítható polimert; egy, a magot körülvevő, féligáteresztő membránt; és egy járatot tartalmaz, ahol a járatot a féligáteresztő membránban alakítjuk ki az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának nyújtott hatóanyagleadása érdekében, oly módon, hogy az adagolási formát a betegeknek beadva a hatóanyag koncentrációja a vérben hosszú ideig a terápiás tartományon belül maradjon.
Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású, orális adagolási forma oxikodont vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy habosítható polimert tartalmazó, lényegében homogén magot; a magot körülvevő féligáteresztő membránt; és egy járatot tartalmaz, ahol a járatot a féligáteresztő membránban alakítjuk ki az oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának nyújtott hatóanyagleadása érdekében, oly módon, hogy az adagolási formát betegeknek beadva a hatóanyag koncentrációja a vérben hosszú ideig a terápiás tartományon belül maradjon.
A találmány bizonyos megvalósításaiban eljárást biztosít fájdalommal kapcsolatos állapotok kezelésére az ilyen kezelést igénylő betegek esetében, ahol az eljárás során a betegnek oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be a fentiekben ismertetett, nyújtott hatóanyagleadású adagolási formában.
Bizonyos megvalósításokban a találmány tárgya az oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, gyógyászatilag elfogadható mátrixot és egy nyújtott hatóanyagleadást biztosító anyagot tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma alkalmazása humán betegeknek történő napi egyszeri orális beadásra szolgáló fájdalomcsillapító készítmény előállítására, amely készítmény legalább körülbelül 24-órás fájdalomcsillapító hatást és 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő beadást követően.
Bizonyos megvalósításokban a találmány tárgya az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazó hatóanyagréteget magában foglaló kétrétegű magot; és egy ozmopolimert tartalmazó helyettesítő réteget; és az említett oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a leadására szolgáló, a féligáteresztő rétegben kialakított járattal rendelkező, a kétrétegű magot körülvevő, féligáteresztő falat tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású, orális adagolási forma alkalmazása humán betegeknek történő napi egyszeri orális beadásra szolgáló fájdalomcsillapító készítmény előállítására, amely legalább körülbelül 24-órás fájdalomcsillapító hatást biztosít humán betegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően és 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő beadást követően.
Bizonyos megvalósításokban a találmány tárgya oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy nyújtott hatóanyagleadást biztosító anyagot tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású mátrixok sokaságát magában foglaló, nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma alkalmazása betegeknek történő napi egyszeri orális beadásra szolgáló fájdalomcsillapító készítmény előállítására, amely legalább 24-órás fájdalomcsillapító hatást biztosít humán betegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően és 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően.
A „Cmax” kifejezés jelentése a hatóanyag adagolási időtartam alatt elért legmagasabb plazmakoncentráció értéke.
A „C24” kifejezés jelentése a hatóanyag plazmakoncentrációja a beadás után 24 órával.
A „Tmax” kifejezés jelentése az az időtartam, amely alatt a hatóanyag plazmakoncentrációja eléri a legmagasabb értéket az adagolási forma beadása után az adagolási időtartam alatt.
A „W50” kifejezés jelentése a találmány értelmében az az időtartam, amely alatt a plazmakoncentráció egyenlő vagy nagyobb, mint a maximális érték 50 %-a. A jellemzőt a megfigyelt adatok lineáris interpolációjával határozzuk meg és jelentése a plazma profilban az első (vagy egyetlen) felfelé ívelő szakasz keresztezésénél kapott időpont és az utolsó (vagy egyetlen) lefelé ívelő szakasz keresztezésénél kapott időpont különbsége.
A „C24/Cmax arány” jelentése a találmány értelmében a hatóanyag beadás után 24 órával mért plazmakoncentrációjának a hatóanyag adagolási időtartam alatt elért legmagasabb plazmakoncentrációjához viszonyított aránya.
Az „USP keverőkosaras módszer” jelentése az Amerikai Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv (USP) XXII (1990) kiadásában ismertetett keverőkosaras eljárás, amely a kitanítás részét képezi.
Az „állandósult állapot” kifejezés jelentése az, hogy a szervezetbe bejutó hatóanyag mennyisége körülbelül azonos a szervezetből távozó hatóanyag mennyiségével. így az állandósult állapotban a hatóanyag a beteg testéből körülbelül ugyanolyan sebességgel választódik ki, mint amilyen sebességgel a hatóanyag hozzáférhetővé válik a beteg szervezete számára a véráramba történő bejutáson keresztül.
A „féligáteresztő fal” kifejezés a találmány értelmében azt jelenti, hogy a fal a külső folyadékok, például víz vagy biológiai folyadékok számára átjárható az alkalmazás környezetében, beleértve a gyomor-bél szakaszt is, de a hatóanyag számára átjárhatatlan.
A „habosítható polimer” kifejezés a találmány értelmében egy olyan polimert jelent, amely vizes vagy biológiai folyadéknak kitéve megköti a nagyobb mennyiségben keletkező folyadékot.
Az „átlagos kifejezés a találmány értelmében egy farmakokinetikai érték (például Tmax) meghatározásakor a beteg populációban mért értékek számtani közepét jelenti.
A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezése jelentése magában foglalja, nem korlátozó jelleggel, a fémsókat, például a nátriumsót, káliumsót, céziumsót, stb.; alkáliföldfémek sóit, például a kalciumsót, a magnéziumsót, stb.; a szerves aminsókat, például a trietilamin-sót, a piridin-sót, a pikolin-sót, az etanolamin-sót, a trietanolamin-sót, a diciklohexilamin-sót, az Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-sót, stb.; a szervetlen savak sóit, például a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát-, foszfát-sókat, stb.; a szerves savak sóit, például a formiát-, acetát-, trifluor-acetát-, maleát-, fumarát-, tartarát-sókat, stb.; a szulfonátokat, például a metánszulfonát-, benzolszulfonát-, p-toluol-szulfonát-sókat, stb.; aminosav-sókat, például az arginát-, aszparginát-, glutamát-sókat stb.
Bizonyos találmány szerinti kiviteli alakokban az nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma olyan in vitro hatóanyagleadási sebességet biztosít, amely lehetővé teszi, hogy az oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának 1 óra alatt 0 - körülbelül 40 %-a, 4 óra alatt körülbelül 8 - körülbelül 70 %-a, 8 óra alatt körülbelül 20 - körülbelül 80 %-a, 12 óra alatt körülbelül 30 - körülbelül 95 %a, 18 óra alatt körülbelül 35 - körülbelül 95 %-a és 24 óra alatt több, mint körülbelül 50 %-a szabaduljon fel az Amerikai Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv szerinti kioldódási vizsgálat során 100 ford./perc sebességen, 900 ml vizes pufferben, 1,6 - 7,2-es pH-értéken, 37 °C hőmérsékleten.
Bizonyos találmány szerinti kiviteli alakokban az időtartam, ami alatt az oxikodon vérben lévő koncentrációja (állandósult állapotban történő beadást követően) a maximális plazmakoncentráció 75 %-ával egyenlő vagy ennél nagyobb (Ts0,75Cmax) 4 óra vagy több, előnyösen 6 óra vagy több.
Bizonyos kiviteli alakban az oxikodon vérben lévő maximális koncentrációjának eléréséhez szükséges idő (Tmax) körülbelül 2 - körülbelül 17 óra, előnyösen körülbelül 6,5 - körülbelül 17 óra, előnyösebben körülbelül 8 körülbelül 16 óra, még előnyösebben körülbelül 10 - körülbelül 16 óra vagy körülbelül 12 - körülbelül 16 óra az adagolási forma állandósult állapotban történő beadása után.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az adagolási forma az állandósult állapotban történő beadást követően 0,6-1,0, előnyösen 0,7-0,99, vagy 0,8-0,95 C24/Cmax arányt biztosít. A találmány egy másik előnyös kiviteli alakjában az adagolási forma 0,7-1,0, előnyösen 0,72-0,99, vagy 0,74-0,95 C24/Cmax arányt biztosít állandósult állapotban történő beadást követően.
Bizonyos találmány szerinti kiviteli alakokban az adagolási forma 0,6-1,0, előnyösen 0,7-0,99, előnyösebben 0,8-0,95 C24/Cmax arányt és körülbelül 6,5 körülbelül 17 óra, előnyösen körülbelül 8 - körülbelül 16 óra, előnyösebben körülbelül 10 - körülbelül 16 óra vagy körülbelül 12 - körülbelül 16óraTmax értéket biztosít állandósult állapotban történő beadást követően. A találmány szerinti további kiviteli alakokban az adagolási forma 0,7-1,0, előnyösen 0,72-0,99, előnyösebben 0,74-0,95 C24/Cmax arányt és körülbelül 2 - körülbelül 17 óra Tmax értéket biztosít állandósult állapotban történő beadást követően.
Bizonyos találmány szerinti kiviteli alakokban a táplálék hatóanyaggal együtt történő beadása nem növeli vagy csökkenti jelentősen az oxikodon felszívódásának mértékét.
A találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma körülbelül 1 - körülbelül 640 mg oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját (például oxikodon-hidrokloridot) tartalmaz. A találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma előnyösen körülbelül 5 - körülbelül 500 mg, előnyösebben körülbelül 10 - körülbelül 320 mg és még előnyösebben körülbelül 10 - körülbelül 160 mg oxikodont vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
Más előnyös kiviteli alakokban a találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma körülbelül 10 - körülbelül 160 mg oxikodon hidrokloridot vagy ezzel egyenértékű oxikodont vagy a hidrokloridtól eltérő gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
A találmány tárgya eljárás körülbelül 1 - körülbelül 640 mg oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának napi egyszeri alkalommal, fájdalomtól szenvedő betegnek történő beadására a leírásban ismertetett farmakokinetikai paraméterek mellett. Előnyösen az eljárás körülbelül 5 - körülbelül 500 mg oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának beadásából áll.
A találmány szerinti adagolási eljárás különösen alkalmas a heveny és krónikus fájdalom, különösen a gyógyíthatatlan betegséggel, például rákkal kapcsolatos fájdalom; krónikus hátfájás és a műtét utáni fájdalom kezelésére.
Adagolási formák
Bizonyos kiviteli alakokban az orális adagolási forma egy nyújtott hatóanyagleadású anyagot tartalmaz, amely az oxikodonnal vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójával együtt egy mátrixba van bezárva, hogy az oxikodon nyújtott hatóanyagleadását biztosítsa. A nyújtott hatóanyagleadású anyag szükség szerint hidrofób vagy hidrofil tulajdonságú lehet. A találmány szerinti orális adagolási forma granulátumként, majdnem gömb alakú szemcseként (szferoidként), többszemcsés mátrixként, stb. állítható elő, amelyek az oxikodont vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy nyújtott hatóanyagleadású mátrixban tartalmazzák és tablettává préselhetők vagy kapszulázhatok. A találmány szerinti orális adagolási forma adott esetben további gyógyászatilag elfogadható komponenseket is tartalmazhat (például hígítószert, kötőanyagot, színezéket, kenőanyagot, stb.).
Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti orális adagolási forma egy olyan ozmotikus adagolási forma lehet, amely a kétrétegű mag egyik rétegeként az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának adagolási formából történő kiszorítására alkalmas kiszorító készítményt és a magot körülvevő féligáteresztő falat képező készítményt tartalmaz, ahol az oxikodon adagolási formából történő céljuttatásához a falban legalább egy kijutási lehetőség vagy járat van. Másik lehetőségként az ozmotikus adagolási forma magja egyrétegű mag lehet, amely egy szabályozott hatóanyagleadású polimert és oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
A találmány szerinti adagolási formák előnyösen a beadás után legalább 24 óráig biztosítják a fájdalomcsillapító hatást.
Nyújtott hatóanyagleadású mátrix készítmények
A találmány egyik előnyös kiviteli alakjában az nyújtott hatóanyagleadású hordozó az oxikodonnal vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójával együtt egy mátrixba lehet bezárva, amely mátrix az oxikodon nyújtott hatóanyagleadását biztosítja.
A találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású mátrixban alkalmazható nyújtott hatóanyagleadású anyagok nem korlátozó jelleggel magukban foglalják a hidrofil és/vagy hidrofób anyagokat, például a gumikat, a cellulózétereket, az akrilgyantákat, a fehérjékből származó anyagokat, a viaszokat, a sellakot, és az olajokat, például a keményített ricinusolajat vagy a keményített növényi olajat. Azonban bármely olyan gyógyászatilag elfogadható hidrofób vagy hidrofil, nyújtott hatóanyagleadású anyag alkalmazható a találmánynak megfelelően, amely képes az oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának nyújtott hatóanyagleadását biztosítani. Az előnyös nyújtott hatóanyagleadású polimerek magukban foglalják az alkil-cellulózokat, például az etil-cellulózt, az akril- és metakrilsav polimereket és kopolimereket; és a cellulóz-étereket, különösen a hidroxi-alkilcellulózokat (különösen a hidroxipropil-metil-cellulózt) és a karboxi-alkilcellulózokat. Az előnyös akril- és metakrilsav polimerek és kopolimerek magukban foglalják a metil-metakrilátot, a metil-metakrilát kopolimereket, az etoxi-etilmetakrilátokat, az etil-akrilátot, a trimetil-ammónioetil-metakrilátot, a cianoetilmetakrilátot, az amino-alkil-metakrilát kopolimert, a poli(akrilsav)-at, a poli(metakrilsav)-at, a metakrilsav-alkilamin-kopolimert, a poli(metil-metakrilát)-ot, a poli(metakrilsav)(anhidrid)-et, a polimetakrilátot, a poliakrilamidot, a poli(metakrilsav-anhidrid)-et és a glicidil-metakrilát kopolimereket. Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az említett nyújtott hatóanyagleadású anyagok bármelyikének keverékeit használjuk fel a találmány szerinti mátrixban.
« · ’**·*
A mátrix egy kötőanyagot is tartalmazhat. Az ilyen kiviteli alakokban a kötőanyag előnyösen hozzájárul az oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának a nyújtott hatóanyagleadású mátrixból történő nyújtott hatóanyagleadásához.
Ha egy további hidrofób kötőanyag van a mátrixban, akkor azt előnyösen a természetes és szintetikus viaszok, a zsírsavak, a zsíralkoholok és ezek keverékei közül választjuk. Ezek példái a méhviasz, a karnaubaviasz, a sztearinsav és a sztearilalkohol. A felsorolás nem korlátozó jellegű. Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a mátrix készítmények két vagy több hidrofób kötőanyag kombinációját tartalmazzák.
A találmány szerint alkalmazható előnyös hidrofób kötőanyagok az emészthető, hosszúszénláncú (8-50 szénatomos, különösen 12-40 szénatomos), helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, például a zsírsavak, a zsíralkoholok, a zsírsavak glicerinészterei, az ásványi és növényi olajok, a természetes és szintetikus viaszok és a polialkilén-glikolok. Előnyösek a 25-90 °C olvadáspontú szénhidrogének. Az egyes kiviteli alakokban a hosszúszénláncú szénhidrogén kötőanyagok közül az (alifás) zsíralkoholok az előnyösek. Az orális adagolási forma legfeljebb 80 tömeg % mennyiségben legalább egy emészthető, hosszúszénláncú szénhidrogént tartalmazhat.
Bizonyos kiviteli alakokban a hidrofób kötőanyag természetes vagy szintetikus viaszokat, zsíralkoholokat (például lauril-, mirisztil-, sztearil-, cetil-, vagy előnyösen cetosztearilalkoholt), zsírsavakat, beleértve nem korlátozó jelleggel a zsírsav-észtereket, zsírsav-glicerideket (mono-, di- és tri-glicerideket), keményített zsírokat, szénhidrogéneket, normál viaszokat, sztearinsavat, sztearilalkoholt és szénhidrogén vázzal rendelkező hidrofób és hidrofil anyagokat foglalhat magában. Az alkalmas viaszok példái a méhviasz, a glikoviasz, a ricinusviasz és a karnaubaviasz. A találmánnyal összefüggésben a viaszjellegű anyag kifejezés alatt bármely olyan anyagot értünk, amely normális esetben szobahőmérsékleten szilárd és az olvadáspontja 30-100 °C. Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az adagolási forma oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és legalább egy vízoldható hidroxialkil-cellulózt, legalább egy 12-36 szénatomos, előnyösen 14-22 szénatomos alifás-alkoholt és adott esetben legalább egy polialkilén-glikolt tartalmazó nyújtott hatóanyagleadású mátrixot tartalmaz. A
hidroxialkil-cellulóz előnyösen egy hidroxi-(1-6 szénatomos)-alkil-cellulóz, például a hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz és különösen hidroxietil-cellulóz. Az adagolási formában jelenlévő legalább egy hidroxialkil-cellulóz mennyisége többek között az oxikodon vagy oxikodon só kívánatos hatóanyag-leadási sebessége alapján határozható meg. Az alifás alkohol például lauril-alkohol, mirisztilalkohol vagy sztearilalkohol lehet. Az orális adagolási forma különösen előnyös kiviteli alakjaiban azonban a legalább egy alifás alkohol a cetil-alkohol vagy a cetosztearilalkohol. Az orális adagolási formában lévő alifás alkohol mennyisége az előzőeknek megfelelően az oxikodon vagy oxikodon só kívánatos hatóanyag-leadási sebessége alapján határozható meg. Ez attól is függ, hogy a legalább egy polialkilén-glikol jelen van-e vagy hiányzik az adagolási formából. A legalább egy polialkilén-glikol hiányában az orális adagolási forma előnyösen körülbelül 20 - körülbelül 50 tömeg% alifás alkoholt tartalmaz. Amennyiben a polialkilén-glikol jelen van az orális adagolási formában, akkor az alifás alkohol és a polietilén-glikol össztömege előnyösen a teljes adagolási forma körülbelül 20 körülbelül 50 tömeg%-a között van.
Az egyik előnyös kiviteli alakban például a legalább egy hidroxialkil-cellulóz vagy akril-gyanta legalább egy alifás alkohol/polialkilén-glikol keverékhez viszonyított aránya jelentős mértékben meghatározza az oxikodon vagy oxikodonsó készítményből történő felszabadulását. Bizonyos kiviteli alakokban a hidroxialkil-cellulóz alifás alkohol/polialkilén-glikol keverékhez viszonyított aránya előnyösen 1:1 és 1:4 közötti, előnyösebben 1:2 és 1:3 közötti.
Bizonyos kiviteli alakokban a polialkilén-glikol például polipropilén-glikol vagy előnyösen a polietilén-glikol lehet. A legalább egy polialkilén-glikol átlagos molekulatömege előnyösen 1000 és 15 000 közötti, előnyösebben 1500 és 12 000 közötti.
Egy másik alkalmas nyújtott hatóanyagleadású mátrix egy alkil-cellulózt (előnyösen etil-cellulózt), egy 12-36 szénatomos alifás alkoholt és adott esetben egy polialkilén-glikolt tartalmaz.
Az előző komponenseken kívül az nyújtott hatóanyagleadású mátrix megfelelő mennyiségű, a gyógyászati szakterületen hagyományosan alkalmazott egyéb anyagokat, például hígítószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granulálási segítő anyagokat, színezékeket, ízesítőanyagokat és síkosító anyagokat is tartalmazhat.
A találmány szerinti szilárd, nyújtott hatóanyagleadású, orális adagolási forma előállításának megkönnyítése érdekében a találmány egy további megközelítésében eljárást biztosítunk a találmány szerinti szilárd, nyújtott hatóanyagleadású, orális adagolási forma előállítására, ahol az oxikodont vagy annak sóját egy nyújtott hatóanyagleadású mátrixba építjük be. A hatóanyag mátrixba történő beépítése például a következők szerint végezhető:
a) a fentiekben megadott, legalább egy hidrofób és/vagy hidrofil anyagot (például egy vízoldható hidroxialkil-cellulóz) és az oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó granulátumokat alakítunk ki;
b) a legalább egy hidrofób és/vagy hidrofil anyagot tartalmazó granulátumokat legalább egy 12-36 szénatomos alifás alkohollal összekeverjük, és
c) adott esetben a granulátumokat komprimáljuk és formáljuk.
A granulátumok a gyógyászati formulázás szakterületén jártas szakember számára jól ismert bármely eljárással előállíthatok. Egy előnyös eljárásban például a granulátumok a hidroxialkil-cellulóz/oxikodon vagy oxikodon-só vízzel végzett nedves granulálásával állíthatók elő. Az eljárás egy különösen előnyös megvalósításában a nedves granulálási lépés során adagolt víz mennyisége előnyösen 1,5-5-szöröse, előnyösebben 1,75-3,5-szöröse az oxikodon vagy oxikodon-só száraz tömegének.
A nyújtott hatóanyagleadású mátrix például olvadékból történő granulálás vagy olvadékból történő extrudálás segítségével is előállítható. Az olvadékból történő granulálás általában a normális esetben szilárd hidrofób kötőanyag, például viasz megolvasztását és egy porított hatóanyag beolvasztását foglalja magában. A nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma eléréséhez szükség lehet arra, hogy egy hidrofób nyújtott hatóanyagleadású anyagot, például etil-cellulózt vagy egy vízben oldhatatlan akril polimert dolgozzunk be a megolvadt viasz hidrofób kötőanyagba. Az olvadékból történő granulálással előállított, nyújtott hatóanyagleadású készítmények példái az US 4 861 598 számú szabadalmi leírásban találhatók.
A további hidrofób kötőanyag egy vagy több vízben oldhatatlan, viaszhoz hasonló, hőre lágyuló anyagot is tartalmazhat, amelyeket lehetőség szerint egy vagy több olyan viaszhoz hasonló, hőre lágyuló anyaggal keverünk össze, amely kevésbé hidrofób, mint az említett egy vagy több vízben oldhatatlan, viaszhoz hasonló anyag. A nyújtott hatóanyagleadás elérése érdekében a készítményben lévő egyes viaszhoz hasonló anyagoknak a kezdeti hatóanyagfelszabadulási fázisokban a gasztrointesztinális folyadékokban lényegében lebonthatatlannak és oldhatatlannak kell lenniük. Alkalmas vízben oldhatatlan, viaszhoz hasonló kötőanyagok az 1:5000 tömegaránynál alacsonyabb vízoldhatósággal rendelkező anyagok lehetnek.
A találmány szerinti megfelelő, olvadékból extrudált mátrix előállítása például a következő lépésekből állhat: az oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját egy nyújtott hatóanyagleadású anyaggal és előnyösen egy kötőanyaggal összekeverjük, hogy homogén keveréket kapjunk. A homogén keveréket ezután olyan hőmérsékletre melegítjük, amely elég ahhoz, hogy a keverék extrudálásához legalább meglágyítsa a keveréket. Ezután a kapott homogén keveréket extrudáljuk, például egy ikercsigás extruder segítségével, hogy szálakat kapjunk. Az extrudált terméket előnyösen lehűtjük, és a szakterületen ismert bármely eszköz segítségével sokszemcsés (sok részecskéből álló) alakra vágjuk. A sokszemcsés mátrixot egységdózisokra osztjuk. Az extrudált termék előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül 5 mm átmérőjű és az oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának nyújtott hatóanyagleadását biztosítja legalább körülbelül 24 órán át.
A találmány szerinti olvadékból extrudált készítmények előállításához használható eljárás magában foglalhatja egy hidrofób, nyújtott hatóanyagleadású anyag, az oxikodon vagy annak sója és adott esetben egy kötőanyag közvetlen bemérését egy extruderbe; a homogén keverék melegítését; a homogén keverék extrudálását, amely ily módon szálakat eredményez; a homogén keveréket tartalmazó szálak hűtését; a szálak körülbelül 0,1 - körülbelül 12 mm méretű sokszemcsés mátrixokká történő feldarabolását; és az említett szemcsék egységdózisokká történő szétosztását. A találmánynak ebben a megközelítésében viszonylag folyamatos előállítási eljárást valósítunk meg.
Az olvadékból extrudált mátrixok lágyítószereket, például az előzőekben ismertetett lágyítószereket is tartalmazhatnak. A lágyítószer mennyisége előnyösen a mátrix körülbelül 0,1 - körülbelül 30 tömeg%-a. A találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású mátrixok kívánt esetben más gyógyászati segédanyagokat, például talkumot, mono- vagy poliszacharidokat, színezékeket, ízesítöanyagokat, kenőanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. A mennyiségük az elérni kívánt tulajdonságtól függ.
Az extruder kimeneti nyílásának átmérője az extrudált szál vastagságának változtatásához beállítható. Továbbá az extruder kimeneti részének nem fontos köralakúnak lennie; lehet téglalap alakú, négyszögletű, stb. A kimenő szálak meleg huzalvágóval, vágókéssel, stb. részecskékké darabolhatok.
Az olvadékból extrudált sokszemcsés mátrix rendszer például granulátum, gömböcske vagy pellet alakú lehet attól függően, hogy milyen az extruder kimeneti nyílása. A találmány értelmében az „olvadékból extrudált sokszemcsés mátrix”, az „olvadékból extrudált sokszemcsés mátrix rendszer” és az „olvadékból extrudált mátrix szemcsék” kifejezések egységek sokaságára utalnak, amelyek előnyösen hasonló mérettartományba esnek és/vagy hasonló alakúak és egy vagy több hatóanyagot és egy vagy több segédanyagot, előnyösen a leírásban ismertetett, hidrofób, nyújtott hatóanyagleadású anyagot tartalmaznak. Előnyösen az olvadékból extrudált mátrix sokszemcsés rendszer szemcséi körülbelül 0,1 körülbelül 12 mm hosszúságúak és körülbelül 0,1 - körülbelül 5 mm átmérőjűek. Ezen túlmenően nyilvánvaló, hogy az olvadékból extrudált mátrix többszemcsés rendszer szemcséi bármilyen geometriai alakúak lehetnek a megadott mérettartományon belül. Bizonyos kiviteli alakokban az extrudált terméket egyszerűen a kívánt hosszúságra vághatjuk és a terápiásán aktív hatóanyag egységdózisaira oszthatjuk anélkül, hogy szükség lenne a gömbszemcsékké alakításra.
Egy előnyös kiviteli alakban olyan orális adagolási formákat állítunk elő, amelyek az olvadékból extrudált mátrix sokszemcsés rendszer szemcséinek hatásos mennyiségét egy kapszulában tartalmazzák. Például számos olvadékból extrudált mátrix szemcséit helyezhetjük egy zselatin kapszulába olyan mennyiségben, amely a lenyelés és a gasztrointesztinális folyadékkal való érintkezés után hatásos nyújtott hatóanyagleadású dózis biztosítására elegendő.
Egy másik kiviteli alakban a sokszemcsés extrudált termék megfelelő mennyiségét orális tablettává préseljük hagyományos tablettázó berendezés és szabványos eljárás segítségével. A tabletták (préselt és formázott), kapszulák (kemény és lágy zselatin) és pirulák előállítására szolgáló eljárásokat és összetételeket ismertetnek például a Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, szerkesztő), 1553-1593 (1980) irodalmi helyen.
Egy további előnyös kiviteli alakban az extrudált termék tablettákká alakítható, amint azt az US 4 957 681 (Klimesch és mtsai.) számú szabadalmi leírásban ismertetik.
Kívánt esetben a nyújtott hatóanyagleadású, sokszemcsés mátrixrendszerek, tabletták, vagy kapszulák egy nyújtott hatóanyagleadású bevonattal, például a leírásban ismertetett nyújtott hatóanyagleadású bevonatokkal vonhatók be. Az ilyen bevonatok elegendő mennyiségű hidrofób és/vagy hidrofil, nyújtott hatóanyagleadású anyagot tartalmaznak ahhoz, hogy körülbelül 2 - körülbelül 25 % tömegnövekedési szintet érjünk el, bár a külső bevonat például a kívánt hatóanyagleadási sebességtől függően ennél nagyobb is lehet.
A találmány szerinti adagolási formák továbbá az oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó olvadékból extrudált sokszemcsés mátrix-rendszerek kombinációt is magukban foglalhatják. Ezenfelül az adagolási formák az azonnali terápiás hatás érdekében a terápiásán aktív oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának azonnal felszabaduló mennyiségét is tartalmazhatják. Az azonnal felszabaduló oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója például a zselatin kapszulán belül különálló szemcsékként építhető be az adagolási formába, vagy például az olvadékból extrudált sokszemcsés mátrix-rendszer felületére vihető fel.
A találmány szerinti, olvadékból extrudált készítmények nyújtott hatóanyagleadású profilja például az nyújtott hatóanyagleadású anyag mennyiségének a változtatásával, a lágyítószer mennyiségének a további mátrix komponensekhez viszonyított változtatásával, a hidrofób anyag mennyiségének a változtatásával, további alkotórészek vagy segédanyagok alkalmazásával, az előállítási eljárás változtatásával, stb. módosítható.
További találmány szerinti kiviteli alakokban az olvadékból extrudált készítményeket az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hozzáadása nélkül készítjük el, és a hatóanyagot az extrudált termékhez annak elkészülte után adjuk hozzá. Az ilyen készítmények jellemzően az extrudált mátrixanyaggal összekeverve tartalmazzák az oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, majd a keveréket a lassú hatóanyagleadású készítmény biztosítása érdekében tablettázzuk. Az ilyen készítmények például akkor lehetnek előnyösek, amikor a készítményben lévő terápiás hatóanyag érzékeny a hidrofób anyag és/vagy a retardáns (késleltető anyag) lágyításához szükséges hőmérsékletre.
A találmány szerint alkalmazható olvadékból extrudált termék előállítására alkalmas tipikus rendszer a változtatható sebességgel és állandó forgatónyomaték-szabályozóval, indítási-leállítási szabályozóval és ampermérővel rendelkező megfelelő extruder hajtómotor. Ezenkívül a gyártórendszer egy hőmérsékletszabályozó konzolt tartalmaz, amely hőmérséklet érzékelőket, hűtőeszközöket és az extruder hosszában végighúzódó hőmérsékletjelzöket tartalmaz. Továbbá a gyártórendszer egy extrudert, például ikercsigás extrudert tartalmaz, amely két ellentétes forgásirányú átfedő csigából és az azt körülvevő, a kimenetnél nyílással vagy matricával ellátott hengerből vagy hordóból áll. A betáplált anyagok egy töltőgaraton keresztül lépnek be a rendszerbe, majd a csigák segítségével mozognak a hengerben és szálakká préselődnek a matricán keresztül, amely szálakat ezután egy folyamatosan mozgatható szalag segítségével továbbítjuk, miközben hagyjuk a szálakat lehűlni, a pelletezö készülékhez vagy más megfelelő berendezéshez, hogy az extrudált kötegeket a sokszemcsés mátrix-rendszerré rendezzük. A pelletezö készülék hengerekből, rögzített késből, forgó darabolókból és hasonlókból áll. Alkalmas berendezések és rendszerek szerezhetők be a kereskedelemből, például a C.W. Brabender Instruments, Inc. (South Hackensack, New Jersey, US) cégtől. A szakember számára további alkalmas berendezések is ismertek.
A találmány egy további megközelítése az előzőekben megadott olvadékból extrudált sokszemcsés mátrix rendszer oly módon történő előállítására vonatkozik, amelynek során szabályozzuk az extrudált termékben lévő levegő mennyiségét. Az extrudált termékben lévő levegő mennyiségének szabályozásával módosítható az oxikodon vagy terápiásán elfogadható sójának felszabadulási sebessége.
így a találmány egy további megközelítésében az olvadékból extrudált terméket oly módon állítjuk elő, hogy lényegében kizárjuk a levegőt a folyamat extrudáló fázisa alatt. Ez például vákuumfeltéttel rendelkező Leistritz extrudáló berendezés segítségével valósítható meg. A találmány szerint, Leistritz extrudáló berendezés segítségével vákuumban előállított, extrudált sokszemcsés mátrixrendszer olyan olvadékból extrudált terméket eredményez, amelynek eltérő fizikai tulajdonságai vannak. Közelebbről az extrudált termék lényegében nem pórusos, amikor kinagyítjuk, például pásztázó elektronmikroszkóp segítségével, amely SEM-mikrofelvételt szolgáltat. Az ilyen lényegében nem pórusos készítmények a terápiás hatóanyag gyorsabb hatóanyagleadását biztosíthatják a vákuum nélkül előállított hasonló készítményhez viszonyítva. A vákuumos extruderrel előállított sokszemcsés mátrix-rendszer SEM-mikrofelvétele nagyon simának látszik és a sokszemcsés részek nagyobb átmérőjüeknek látszanak a vákuum nélkül előállított sokszemcsés részekhez képest. Megfigyeltük, hogy legalább bizonyos készítményekben a vákuumos extrudálás alkalmazása olyan extrudált sokszemcsés mátrix-rendszert biztosít, amely jobban függ a pH-tól, mint a vákuum nélkül előállított másik készítmény.
Másik lehetőségként az olvadékból extrudált terméket Wemer-Pfleiderer ikercsigás extrudáló készülék segítségével állítjuk elő.
Bizonyos kiviteli alakokban gömbszemcséssé alakító anyagot adunk a granulátumhoz vagy a sokszemcsés mátrixhoz, majd gömbszemcséssé alakítjuk, hogy nyújtott hatóanyagleadású gömböcskéket kapjunk. A gömböcskéket ezután adott esetben az előzőekben ismertetett eljárások segítségével nyújtott hatóanyagleadású réteggel vonjuk be.
A találmány szerinti sokszemcsés mátrix készítmények előállítására használható gömbszemcséssé alakító anyagok magukban foglalják a szakterületen ismert gömbszemcséssé alakító anyagokat. Előnyösek a cellulózszármazékok, a mikrokristályos cellulóz különösen előnyös. Alkalmas mikrokristályos cellulóz például az Avicel PH 101 (védjegy, FMC Corporation) néven kapható termék. A gömbszemcséssé alakító anyag előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 99 tömeg% mennyiségben van jelen a sokszemcsés mátrixban.
Bizonyos kiviteli alakokban a hatóanyagon és a gömbszemcséssé alakító anyagon kívül a gömböcskék kötőanyagot is tartalmazhatnak. Alkalmas kötőanyagok, például az alacsony viszkozitású, vízoldható polimerek, a gyógyászati szakterületen jártas szakemberek számára jól ismertek. Azonban a vízoldható hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-cellulóz, például a hidroxi-propil-cellulóz az előnyös. Továbbá (vagy másik lehetőségként) a gömböcskék vízben oldhatatlan polimert, előnyösen akril polimert, akril kopolimert, például metakrilsavetil-akrilát kopolimert vagy etil-cellulózt tartalmazhatnak.
Bizonyos kiviteli alakokban nyújtott hatóanyagleadású bevonatot viszünk fel a nyújtott hatóanyagleadású gömböcskékre, granulátumokra vagy sokszemcsés mátrix-rendszerekre. Ezekben a kiviteli alakokban az nyújtott hatóanyagleadású bevonat egy vízben oldhatatlan anyagot, például (a) viaszt, akár önmagában, akár egy zsíralkohollal együtt; vagy (b) sellakot vagy kukoricaprolamint tartalmazhat. A bevonat előnyösen a hidrofób nyújtott hatóanyagleadású anyag vizes diszperziójából származik.
Bizonyos kiviteli alakokban arra van szükség, hogy az oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és a nyújtott hatóanyagleadást biztosító hordozót tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású gömböcskéket, granulátumokat vagy sokszemcsés mátrix-rendszereket külsőleg például elegendő mennyiségű alkil-cellulóz vagy akril polimer vizes diszperziójával vonjuk be, az nyújtott hatóanyagleadású készítmény biztosítása érdekében, amellyel körülbelül 2 körülbelül 50 tömeg%, előnyösen körülbelül 2 - körülbelül 25 tömeg% tömegnövekedést érünk el. A külső bevonat vékonyabb vagy vastagabb lehet a kívánt hatóanyag-leadási sebességtől, a lágyítószer vizes diszperzióban történő alkalmazásától és ennek beépítési módjától függően. A cellulóz anyagok és polimerek, beleértve az alkil-cellulózokat, olyan nyújtott hatóanyagleadású anyagok, amelyek jól alkalmazhatók a találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású gömböcskék, granulátumok vagy sokszemcsés mátrixrendszerek bevonására. Példával szemléltetve az egyik előnyös alkil-cellulóz polimer az etil-cellulóz, bár szakember számára nyilvánvaló, hogy más cellulóz és/vagy alkil-cellulóz polimerek is könnyen alkalmazhatók, önmagukban vagy bármilyen kombinációban a találmány szerinti hidrofób bevonat egészeként vagy részeként.
Az etil-cellulóz egyik kereskedelemben kapható vizes diszperziója az Aquacoat® termék (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Az Aquacoat® terméket etil-cellulóz vízzel nem elegyedő szerves oldószerben való feloldásával, majd felületaktív szer és stabilizálószer jelenlétében vízben történő emulgeálásával állítják elő. A mikronos méretnél kisebb cseppekké történő homogenizálás után a szerves oldószert vákuumban lepárolják, amelynek során pszeudolatex képződik. A lágyítószert nem a gyártási fázis során építik be a pszeudolatexbe. így a bevonatként történő alkalmazása előtt szükség van az Aquacoat® és egy megfelelő lágyítószer alapos összekeverésére.
Az etil-cellulóz másik vizes diszperziója kapható a kereskedelemben Surelease® néven (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Ezt a terméket úgy állítják elő, hogy a lágyítószert a gyártási folyamat során építik be a diszperzióba. A polimer, a lágyítószer (dibutil-szebacát) és a stabilizálószer (olajsav) forró olvadékát készítik el homogén keverékként, amelyet ezután lúgos oldattal felhígítanak, hogy olyan vizes diszperziót nyerjenek, amely közvetlenül felvihető a nyújtott hatóanyagleadású gömböcskékre, granulátumokra vagy sokszemcsés mátrix-rendszerekre.
A találmány szerinti további előnyös kiviteli alakokban a nyújtott hatóanyagleadású bevonatot tartalmazó nyújtott hatóanyagleadású anyag egy gyógyászatilag elfogadható akril polimer, például nem korlátozó jelleggel az akrilsav és a metakrilsav kopolimerek, metil-metakrilát kopolimerek, etoxietilmetakrilátok, cianoetil-metakrilát, poli-(akrilsav), poli-(metakrilsav), metakrilsavalkilamid kopolimer, poli-(metil-metakrilát), polimetakrilát, poli-(metil-metakrilát) kopolimer, poliakrilamid, aminoalkil-metakrilát kopolimer, poli-(metakrilsavanhidrid), és glicidil-metakrilát kopolimerek.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az akril polimer egy vagy több ammónio-metakrilát kopolimerböl áll. Az ammónio-metakrilát kopolimerek jól ismertek az irodalomból és a National Formulary (NF) XVII. fejezetében ismertetik ezeket, mint a kevés kvaterner ammóniumcsoportot tartalmazó akril- és metakrilsav-észterek teljesen polimerizált kopolimerjeit. A kívánt kioldódási profil elérése érdekében két vagy több, eltérő fizikai tulajdonságokkal, például a semleges (met)akrilsav-észterekhez viszonyítva eltérő mólarányú kvaterner ammóniumcsoportokkal rendelkező ammónio-metakrilát kopolimer beépítésére van szükség.
A találmány szerint pH-függő bevonatok előállítására bizonyos metakrilsavészter típusú polimerek alkalmazhatók. Ilyen például azon kopolimerek családja, amelyeket dietil-aminoetil-metakrilátból és más semleges metakrilsav észterekből állítottak elő és metakrilsav kopolimerként vagy polimer metakrilátként is ismertek, és Eudragit® néven a kereskedelemben is kaphatók (Rohm GmbH and Co. Kg Darmstadt, DE). Számos különböző típusú Eudragit® termék létezik. Az Eudragit E például egy olyan metakrilsav kopolimer példája, amely savas közegben megduzzad és feloldódik. Az Eudragit L egy olyan metakrilsav kopolimer, amely <5,7 körüli pH-értéken nem duzzad meg és >6 körüli pH-értéken feloldódik. Az Eudragit S egy olyan metakrilsav kopolimer, amely <6,5 körüli pH-értéken nem duzzad meg és >7 körüli pH-értéken feloldódik. Az Eudragit RL és Eudragit RS vízben képes megduzzadni és az ezen polimerek által megkötött víz mennyisége pH-függő; azonban az Eudragit RL és RS termékekkel bevont adagolási formák pH-függetlenek.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az akril bevonat a Rohm cégtől Eudragit® RL30D, illetve Eudragit® RS30D kereskedelmi néven kapható két akrilgyanta lakk keverékét tartalmazza. Az Eudragit® RL30D és Eudragit® RS30D a kevés kvaterner ammóniumcsoporttal rendelkező akril- és metakrilsav-észterek kopolimerjei, ahol az ammóniumcsoportok maradék semleges met(akrilsav) észterekhez viszonyított mólaránya 1:20 az Eudragit® RL30D termékben, illetve 1:40 az Eudragit® RS30D termékben. Az átlagos molekulatömeg körülbelül 150 000. Az RL (erős áteresztőképesség) és az RS (gyenge áteresztőképesség) jelölések az anyagok áteresztőképességére vonatkoznak. Az Eudragit® RL/RS keverékek vízben és emésztőnedvekben oldhatatlanok. Azonban az ezekből kialakított bevonatok képesek megduzzadni és átengedni a vizes oldatokat és az emésztőnedveket.
A találmány szerinti Eudragit® RL/RS diszperziók egymással bármilyen kívánt arányban összekeverhetök, hogy végül a kívánt kioldódási profillal rendelkező nyújtott hatóanyagleadású készítményt kapjuk. A kívánt nyújtott hatóanyagleadású készítmények például egy retardáns bevonatból nyerhetők, amely 100 % Eudragit® RL, 50 % Eudragit® RL és 50 % Eudragit® RS, illetve 10 % Eudragit® RL és 90 % Eudragit® RS termékekből származik. Természetesen szakember számára nyilvánvaló, hogy további akril polimerek is alkalmazhatók, például az Eudragit® L. A találmány egyik kiviteli alakjában, ahol a bevonat egy hidrofób nyújtott hatóanyagleadású anyag vizes diszperzióját tartalmazza, hatásos mennyiségű lágyítószernek a hidrofób anyag vizes diszperziójába történő beadagolása tovább javítja az nyújtott hatóanyagleadású bevonat fizikai tulajdonságait. így például minthogy az etil-cellulóz viszonylag magas üvegátmeneti hőmérséklettel rendelkezik és nem képez rugalmas filmet normál bevonási körülmények között, ezért például előnyös egy lágyítószer beépítése az nyújtott hatóanyagleadású bevonatot tartalmazó etil-cellulóz bevonatba mielőtt bevonó anyagként alkalmaznánk azt. Általánosságban a bevonóoldatban lévő lágyítószer mennyisége a filmképző anyag koncentrációján alapul, például leggyakrabban a filmképző anyag körülbelül 1 - körülbelül 50 tömeg%-a. A lágyítószer koncentrációja pontosan csak a speciális bevonóoldattal és a felvitel módszerével történő óvatos kísérletezéssel határozható meg.
Az etil-cellulóz esetében alkalmas lágyítószerek példái a vízben nem oldódó lágyítószerek, például a dibutil-szebacát, a dietil-ftalát, a trietil-citrát, a tributil-citrát és a triacetin, bár más vízben nem oldódó lágyítószerek (például acetilezett monogliceridek, ftalát-észterek, ricinusolaj, stb.) is alkalmazhatók. A trietil-citrát különösen előnyös lágyítószer a találmány szerinti etil-cellulóz vizes diszperzióinak az esetében.
A találmány szerinti akril polimerek esetében alkalmas lágyítószerek példái nem korlátozó jelleggel a citromsav-észterek, például a trietil-citrát NF XVI, a tributil-citrát, a dibutil-ftalát és esetleg az 1,2-propilén-glikol. Az akril filmekből, például az Eudragit® RL/RS lakk oldatokból kialakított filmek rugalmasságának fokozására alkalmas további lágyítószerek a polietilén-glikolok, a propilén-glikol, dietil-ftalát, ricinusolaj és a triacetin. A találmány szerinti etil-cellulóz vizes diszperziói esetében a trietil-citrát különösen előnyös lágyítószer.
Bizonyos kiviteli alakokban az oxikodont vagy az oxikodon-sót tartalmazó nem bevont/bevont, nyújtott hatóanyagleadású gömböcskéket, granulátumokat, vagy sokszemcsés mátrixokat addig keményítjük, míg egy olyan végpontot érünk el, ahol a nyújtott hatóanyagleadású gömböcskék, granulátumok vagy sokszemcsés mátrix stabil kioldódást mutatnak. A keményítős végpontja úgy határozható meg, hogy az adagolási forma kioldódási profilját (görbéjét) közvetlenül a keményítős után összehasonlítjuk a gyorsított tárolási körülményeknek, például legalább egy hónap, 40 °C hőmérséklet és 75 %-os relatív páratartalom, kitett adagolási forma kioldódási profiljával. Keményített készítményeket ismertetnek részletesen az US 5 273 760, US 5 286 493, US 5 500 227, US 5 580 578, US 5 639 476, US 5 681 585 és US 6 024 982 számú szabadalmi leírásokban. A találmány szerint alkalmazható nyújtott hatóanyagleadású készítmények és bevonatok további példáit ismertetik az US 5 324 351, US 5 356 467 és US 5 472 712 számú szabadalmi leírásokban.
A fenti alkotórészeken kívül a gömböcskék, granulátumok vagy sokszemcsés mátrix megfelelő mennyiségű, a gyógyászati szakterületen hagyományosan alkalmazott további anyagokat, például hígítószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granulálási segítő anyagokat, színezékeket, ízesítőanyagokat és síkosítószereket is tartalmazhatnak, kívánt esetben egészen a készítmény körülbelül 50 tömeg%-át kitevő mennyiségben. Ezen további anyagok mennyiségének elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a kívánt készítménynek a kívánt hatást biztosítsa.
Az orális adagolási formák formulázásához alkalmazható gyógyászatilag elfogadható hordozók és segédanyagok specifikus példáit ismertetik a Handbook of Pharmaceutical Excipients című szakkönyvben, American Pharmaceutical Association (1986), amelyet a kitanítás részének tekintünk.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy talkum kis mennyiségének a nyújtott hatóanyagleadású bevonathoz történő hozzáadásával a vizes diszperzió kevésbé ragad össze a feldolgozás során, és a talkum fényezőanyagként is hat.
Nyújtott hatóanyagleadású ozmotikus adagolási forma
A találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású adagolási formák ozmotikus adagolási formaként is előállíthatok. Az ozmotikus adagolási formák előnyösen egy olyan kétrétegű magot tartalmaznak, amely egy hatóanyag réteget és egy szállító- vagy kiszorítóréteget tartalmaz, ahol a kétrétegű magot egy féligáteresztő fal veszi körül és adott esetben legalább egy, a falban kialakított járattal rendelkezik.
A járat kifejezés, amint azt a találmánnyal összefüggésben használjuk, egy nyílást, rést, furatot, pórust, pórusos elemet jelent, amelyen keresztül az oxikodon vagy az oxikodon-só egy szálon, kapilláris csövön, pórusos bevonaton, pórusos betéten, mikropórusos elemen vagy pórusos készítményen keresztül kijuttatható, kidiffundálhat vagy kivándorolhat az adagolási formából. A járat egy olyan vegyületet is tartalmazhat, amely elbomlik vagy kiázik a falból a folyadék környezetben és így legalább egy járatot hoz létre. Jellegzetes járat kialakítására alkalmas vegyületek a falban lévő, erodálódó poliglikolsav vagy politejsav; a gélállapotú rostok; a vízzel eltávolítható polivinilalkohol; a kimosható vegyületek, például a folyadékkal eltávolítható, pórusképző poliszacharidok, savak, sók vagy oxidok. Járat alakítható ki egy vegyület, például a szorbit, szacharóz, laktóz, maltóz vagy fruktóz falból történő kimosásával, amely így egy nyújtott hatóanyagleadású térbeli pórusátjárót képez. A járat alakja bármilyen lehet, így például kör, háromszög, négyzet és ellipszis alakú, amely hozzájárul az oxikodon vagy oxikodon-só adagolási formából történő nyújtott hatóanyagleadásához. Az adagolási forma egy vagy több, az adagolási forma egy vagy több felületén, egymástól távol elhelyezkedő járatokkal állítható elő. Az ilyen típusú járatokat és a járat kialakítására alkalmas berendezést ismertetnek az US 3 845 770, US 3 916 899, US 4 063 064 és US 4 088 864 számú szabadalmi leírásokban. Az nyújtott hatóanyagleadási sebességű hatóanyag-leadó pórus biztosításához vizes kimosással kialakított hatóanyagleadó pórusként alkalmas, a nyújtott hatóanyagleadáshoz megfelelő térbeli méretekkel és alakkal rendelkező járatokat ismertetnek az US 4 200 098 és US 4 285 987 számú szabadalmi leírásokban.
Bizonyos kiviteli alakokban a kétrétegű mag egy oxikodont vagy sóját tartalmazó hatóanyagréteget és egy helyettesítő- vagy kiszorítóréteget tartalmaz. Bizonyos kiviteli alakokban a hatóanyagréteg legalább egy polimer hidrogélt is tartalmazhat. A polimer hidrogél átlagos molekulatömege körülbelül 500 és körülbelül 6 000 000 közötti lehet. A polimer hidrogélek példái nem korlátozó jelleggel a (C6H12O5)n.H2O általános képletú maltodextrin polimer, ahol a képletben n értéke 3-7500 és a maltodextrin polimer átlagos molekulatömege 5001 250 000; a poli(alkilén-oxid), például a poli(etilén-oxid) és a poli(propilén-oxid), amelynek átlagos molekulatömege 50 000-750 000, különösen a 100 000, 200 000, 300 000 vagy 400 000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-oxid)-ok legalább egyike; az alkálifém-karboxi-alkil-cellulóz, ahol az alkálifém nátrium vagy kálium, az alkilcsoport metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport és a molekula átlagos molekulatömege 10 000-175 000; és az etilén-akrilsav kopolimere, beleértve a 10 000-500 000 átlagos molekulatömegű metakril- és etakrilsavat.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban a szállító- vagy kiszorítóréteg egy ozmopolimert tartalmaz. Az ozmopolimer példái, nem korlátozó jelleggel, a polialkilén-oxid és a karboxialkil-cellulóz. A polialkilén-oxid 1 000 000-10 000 000 átlagos molekulatömegű. A polialkilén-oxid példái a polimetilén-oxid, a polietilénoxid, a polipropilén-oxid, az 1 000 000 átlagos molekulatömegű polietilén-oxid, az 5 000 000 átlagos molekulatömegű polietilén-oxid, a 7 000 000 átlagos molekulatömegű polietilén-oxid, az 1 000 000 átlagos molekulatömegű térhálós polimetilén-oxid és az 1 200 000 átlagos molekulatömegű polipropilén-oxid. A tipikus karboxialkil-cellulóz ozmopolimer magában foglalja az alkáli-karboxialkilcellulózt, a nátrium-karboximetil-cellulózt, a kálium-karboximetil-cellulózt, a nátrium-karboxietil-cellulózt, a lítium-karboximetil-cellulózt, a nátrium-karboxietilcellulózt, a karboxialkil-hidroxi-alkil-cellulózt, a karboximetil-hidroxi-etil-cellulózt, a karboxietil-hidroxi-etil-cellulózt és a karboximetil-hidroxi-propil-cellulózt. A helyettesítő réteghez használt ozmopolimerek ozmózisnyomás gradienst mutatnak a féligáteresztő falon keresztül. Az ozmopolimerek folyadékot szívnak az adagolási formába, ezáltal ozmotikus hidrogélként (ozmogélként is ismert) megduzzadnak és szétterjednek, ami által kiszorítják az oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját az ozmotikus adagolási formából.
A kiszorítóréteg egy vagy több ozmotikusán hatásos vegyületet is tartalmazhat, amelyek ozmotikus hatóanyagként (osmagent) és ozmotikusán hatásos oldott anyagként is ismertek. Ezek a vegyületek felszívják a környezetben lévő folyadékot, például a gyomor-bélszakaszból az adagolási formába és hozzásegítik a helyettesítöréteget a szállításhoz szükséges kinetika eléréséhez. Az ozmotikusán aktív vegyületek magukban foglalják az ozmotikus sókat és az ozmotikus szénhidrátokat. A specifikus ozmotikus hatóanyagok példái nem korlátozó jelleggel a nátrium-klorid, kálium-klorid, magnézium-szulfát, lítiumfoszfát, lítium-klorid, nátrium-foszfát, kálium-szulfát, nátrium-szulfát, kálium-foszfát, glükóz, fruktóz és maltóz.
A kiszorítóréteg adott esetben egy 9000-450 000 átlagos molekulatömegű hidroxipropil-alkil-cellulózt tartalmazhat. A hidroxipropil-alkil-cellulózt a hidroxipropil-metil-cellulóz, hidroxipropil-etil-cellulóz, hidroxipropil-izopropilcellulóz, hidroxipropil-butil-cellulóz és hidroxipropil-pentil-cellulóz közül választjuk.
A kiszorítóréteg adott esetben egy nem toxikus színezéket vagy festéket is tartalmazhat. A színezékek vagy festékek példái nem korlátozó jelleggel a Food and Drug Administration által engedélyezett színezékek (FD&C), például az 1-es számú FD&C kék festék, a 4-es számú FD&C vörös festék, a vörös vas-oxid, a sárga vas-oxid, a titán-dioxid, a szénfekete és az indigo.
A kiszorítóréteg adott esetben egy antioxidánst is tartalmazhat, hogy gátolja a komponensek oxidációját. Az antioxidánsok példái nem korlátozó jelleggel az aszkorbinsav, az aszkorbil-palmitát, a butilezett hidroxi-anizol, a 2- és 3-tercierbutil-4-hidroxi-anizol keveréke, a butilezett hidroxi-toluol, a nátrium-izoaszkorbát, a dihidroguaretinsav, a kálium-szorbát, a nátrium-hidrogén-szulfát, a nátriummetabiszulfát, a szorbinsav, a kálium-aszkorbát, az E vitamin, a 4-klór-2,6ditercier-butil-fenol, az alfa-tokoferol és a propilgallát.
Bizonyos kiviteli alakokban az adagolási forma egy olyan homogén magot tartalmaz, amely oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, egy gyógyászatilag elfogadható polimert (például polietilén-oxidot), adott esetben egy szétesést elősegítő anyagot (például polivinil-pirrolidont), adott esetben egy felszívódást fokozó anyagot (például zsírsavat, felületaktív anyagot, kelátképző szert, epesavat, stb.) tartalmaz. A homogén mag az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának leadására szolgáló (a fentiekben meghatározott) járattal rendelkező féligáteresztő fallal van körülvéve.
Bizonyos kiviteli alakokban a féligáteresztő fal egy, a cellulóz-észter polimer, a cellulóz-éter polimer és a cellulóz-észter-éter polimer közül választott vegyületet tartalmaz. A falat alkotó jellegezetes polimereket a cellulóz-acilát, a cellulóz-diacilát, a cellulóz-triacilát, a cellulóz-acetát, a cellulóz-diacetát, a cellulóztriacetát, a mono-, di- és tricellulóz-alkenilátok és a mono-, di- és tricellulózalkinilátok közül választjuk. A találmány szerint alkalmazott poli(cellulóz) átlagos molekulatömege 20 000 és 7 500 000 közötti.
A találmány céljaira felhasznált további féligáteresztő polimerek az alábbiak lehetnek: acetaldehid-dimetil-cellulóz-acetát, cellulóz-acetát-etilkarbamát, cellulózacetát-metil-karbamát, cellulóz-diacetát, propil-karbamát, cellulóz-acetát-dietilamino-acetát; féligáteresztő poliamid; féligáteresztő poliuretán; féligáteresztő szulfonált polisztirol; egy polianion és egy polikation együttes leválásával képezett féligáteresztő térhálós polimer, amelyet az US 3 173 876, US 3 276 586, US 3 541 005, US 3 541 006 és az US 3 546 876 számú szabadalmi leírásokban ismertetnek; az US 3 133 132 számú szabadalmi leírásban Loeb és Sourirjan által ismertetett féligáteresztő polimerek; a féligáteresztő térhálós polisztirolok; a féligáteresztő térhálós poli(nátrium-sztirol-szulfonát); a féligáteresztő térhálós poli(vinil-benzil-trimetil-ammónium-klorid); és a féligáteresztő falon keresztüli hidrosztatikus vagy ozmotikus nyomáskülönbséget Pa-ban kifejezve 0,69x10'20 0,69x10’14 m2/(sPa) folyadék áteresztőképességgel rendelkező féligáteresztő polimerek. A találmány céljaira alkalmazható további polimerek a szakterületen ismertek, például az US 3 845 770, US 3 916 899 és US 4 160 020 számú szabadalmi leírásokból és a Handbook of Common Polymers, Scott J.R. és W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio kézikönyvből.
Bizonyos kiviteli alakokban a féligáteresztő fal előnyösen nem toxikus, közömbös és a hatóanyag adagolása során megtartja fizikai és kémiai integritását. Bizonyos kiviteli alakokban az adagolási forma egy kötőanyagot tartalmaz. A kötőanyag példái, nem korlátozó jelleggel, a viszkozitásból számított 5000-350000 átlagos molekulatömegű, terápiásán elfogadható vinil polimer, például a poli-nvinilamid, poli-n-vinilacetamid, poli(vinil-pirrolidon), amely poli-n-vinil-pirrolidonként is ismert, poli-n-vinil-kaprolakton, a poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidon és a poli-n-vinilpirrolidon vinil-acetáttal, vinilalkohollal, vinil-kloriddal, vinil-fluoriddal, vinil-butiráttal, vinil-lauráttal és vinil-sztearáttal képezett kopolimerei. További kötőanyagok például az akácia, a keményítő, a zselatin és a 9200-250 000 átlagos molekulatömegű hidroxi-propil-alkil-cellulóz.
Bizonyos kiviteli alakokban az adagolási forma egy kenőanyagot tartalmaz, amely az adagolási forma előállítása során alkalmazható a matrica falához vagy a nyomófejhez történő tapadás megakadályozása érdekében. A kenőanyagok példái, nem korlátozó jelleggel, a magnézium-sztearát, nátrium-sztearát, sztearinsav, kalcium-sztearát, magnézium-oleát, olajsav, kálium-oleát, kaprilsav, nátrium-sztearil-fumarát és magnézium-palmitát.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a találmány tárgya egy terápiás készítmény, amely 1-640 mg oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, 25-500 mg, 150 000-500 000 átlagos molekulatömegű poli(alkilén-oxid)-ot,
1-50 mg, 40 000 átlagos molekulatömegű poli(vinil-pirrolidon)-t és 0 - körülbelül 7,5 mg kenőanyagot tartalmaz.
Bizonyos kiviteli alakokban a találmány tárgya továbbá eljárás 1-640 mg oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának beadására, ahol a beteg az 1-640 mg oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját olyan adagolási forma orális beadásával kapja meg, amely a vizes biológiai folyadék számára átjárható és az oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának számára átjárhatatlan féligáteresztő falat tartalmaz, amely féligáteresztő fal egy belső teret vesz körül, amely egy oxikodon gyógyszerkészítményt és egy kiszorító készítményt tartalmaz, ahol az oxikodon gyógyszerkészítmény 1-640 mg oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, 25-500 mg, 150 000-500 000 átlagos molekulatömegű poli(alkilén-oxid)-ot, 1-50 mg, 40 000 átlagos molekulatömegű poli(vinil-pirrolidon)-t, és 0-7,5 mg kenőanyagot, míg a kiszorító készítmény 15-250 mg, 3 000 000-7 500 000 átlagos molekulatömegű poli(alkilénoxid)-ot, 0-75 mg ozmotikus hatóanyagot, 1-50 mg hidroxialkil-cellulózt, 0-10 mg vas-oxidot, 0-10 mg kenőanyagot és 0-10 mg antioxidánst tartalmaz, valamint az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának adagolási formából történő kijuttatása érdekében a féligáteresztő fal egy járatot tartalmaz, ahol a kijutás úgy történik, hogy az adagolási forma folyadékot szív magába a féligáteresztő falon keresztül, így az oxikodon vagy az oxikodon-só készítmény szétoszlik, miközben a kiszorítókészítmény szétterjed és kipréseli az oxikodon vagy oxikodon-só készítményt a járaton keresztül, miáltal az adagolási forma összetett működésével az oxikodon vagy az oxikodon-só terápiásán hatásos dózisban, nyújtott időtartamon át, szabályozott sebességgel jut célba.
A találmány szerinti adagolási formák adott esetben egy vagy több olyan bevonattal vonhatók be, amelyek alkalmasak a készítmény hatóanyag-leadásának szabályozására vagy a készítmény megóvására. Az egyik kiviteli alakban a bevonatok úgy alakíthatók ki, hogy vagy pH-függő, vagy pH-független hatóanyagleadást tegyenek lehetővé, például amikor a gyomor-bélnedveknek (Gl) vannak kitéve. Amikor pH-független bevonat kívánatos, a bevonatot úgy alakítjuk ki, hogy tekintet nélkül a környezeti folyadék, például a gyomor-bélrendszer pHváltozásaira optimális hatóanyag-leadást érjünk el. További előnyös kiviteli alakok olyan pH-függő bevonatot foglalnak magukban, amely az oxikodont vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyomor-bélrendszer kívánt területén, például a gyomorban vagy a vékonybélben szabadítja fel oly módon, hogy a kapott felszívódási profil képes legyen legalább 12 órán át, előnyösen 24 órán át vagy tovább biztosítani a fájdalomcsillapítást a beteg számára. Továbbá lehetőség van olyan készítmények formulázására, amelyek a gyomor-bélrendszer egy kívánt területén, például a gyomorban szabadítják fel a dózis egy részét, és a fennmaradó dózist a gyomor-bélrendszer egy másik területén, például a vékonybélben szabadítják fel.
A pH-függö bevonatokat tartalmazó, találmány szerinti készítmények ismétlődő hatást is biztosíthatnak, miáltal a bélben oldódó bevonatra felvitt, bevonat nélküli hatóanyag a gyomorban szabadul fel, míg a bélben oldódó bevonattal védett maradék a lejjebb elhelyezkedő gyomor-bélrendszeri szakaszokon szabadul fel. A találmánynak megfelelően alkalmazható pH-függő bevonatok egy nyújtott hatóanyagleadású anyagot, például sellakot, cellulózacetát-ftalátot (CAP), polivinil-acetát-ftalátot (PVAP), hidroxipropil-metilcellulózftalátot és metakrilsav-észter kopolimereket, kukoricaprolamint és hasonlókat tartalmaznak.
Bizonyos találmány szerinti kiviteli alakokban a készítmény az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét azonnal felszabaduló formában tartalmazza. Az oxikodon vagy oxikodon-só azonnal felszabaduló formája olyan mennyiségben van jelen a készítményben, amely hatásosan csökkenti az oxikodon vérben (például a plazmában) lévő maximális koncentrációjának az eléréséhez szükséges időt oly módon, hogy a Tmax értéke lecsökken. Az azonnal felszabaduló oxikodon vagy oxikodon-só hatásos mennyiségének az egységdózisba történő beépítésével a viszonylag erősebb fájdalom érzete enyhíthető. Ezekben a kiviteli alakokban az azonnal felszabaduló formában lévő oxikodon vagy oxikodon-só hatásos mennyisége vihető fel a találmány szerinti tablettára. Ahol például az oxikodon vagy az oxikodon-só elnyújtott felszabadulása a készítményből a nyújtott hatóanyagleadású bevonat következménye, ott az azonnal felszabaduló réteget a nyújtott hatóanyagleadású bevonat tetejére rétegezzük. Másrészt az azonnal felszabaduló réteg a tabletták felületére vihető fel, ahol az oxikodont vagy az oxikodon-sót nyújtott hatóanyagleadású mátrix tartalmazza. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az
azonnal felszabaduló oxikodon vagy oxikodon-só rész más módon is beépíthető a készítménybe.
További kiviteli alakokban a találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású adagolási formák az oxikodonon vagy az oxikodon-són kívül egy olyan nem opioid hatóanyagot is tartalmazhatnak, amely szinergetikusan vagy nem szinergetikusan hat az oxikodonnal vagy az oxikodon-sóval. Az ilyen nem opioid hatóanyagok előnyösen további fájdalomcsillapítást biztosítanak és például magukban foglalják az aszpirint, az acetaminofént, a nem-szteroid típusú gyulladásgátló hatóanyagokat („NSA1DS”), például az ibuprofént, a ketoprofént, stb.; az N-metilD-aszpartát (NMDA) receptor antagonistákat, például egy morfinánt, így a dextrometorfánt vagy dextrorfánt, vagy a ketamint; a ciklooxigenáz-ll inhibitorokat („COX-II inhibitorok”); és/vagy a glicin-receptor antagonistákat.
Bizonyos találmány szerinti kiviteli alakokban a további nem-opioid fájdalomcsillapító szerek, például az NSAID vagy a COX-2 inhibitor adagolásával lehetővé válik az oxikodon vagy oxikodon-só kisebb dózisainak alkalmazása. Akár az egyik, akár mindkét hatóanyag alacsonyabb mennyiségeinek alkalmazásával emberekben csökkenthetők a hatásos fájdalomcsillapítással kapcsolatos mellékhatások.
Megfelelő nem-szteroid gyulladásgátló szer az ibuprofén, diklofenak, naproxen, benoxaprofén, flurbiprofén, fenoprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, karprofén, oxaprozin, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, szuprofén, aminoprofén, tiaprofénsav, fluprofén, bukloxisav, indometacin, szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak, mefenaminsav, meklofenaminsav, flufenaminsav, nifluminsav, tolfenaminsav, diflurizal, flufenizal, piroxikam, szudoxikam, izoxikam, ezek gyógyászatilag elfogadható sói, keverékei, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a megfelelő dózisai szakember számára jól ismertek.
Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonisták jól ismertek a szakterületen és magukban foglalják például a morfinánokat, így a dextrometorfánt vagy dextrorfánt, ketamint vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit. A találmánnyal összefüggésben az „NMDA antagonista” kifejezés olyan hatóanyagokat is magában foglal, amelyek legalább részben gátolják az NMDA receptor aktiválás legfontosabb intracelluláris következményeit, például egy **** ·** -**♦ ·· gangliozidot, így a GMi-t vagy a GT1b-t, egy fenotiazint, például a trifluoperazint vagy egy naftalin-szulfonamidot, így az N-(6-aminohexil)-5-klór-1-naftalinszulfonamidot. Ezekről a hatóanyagokról az US 5 321 012 és US 5 556 838 számú szabadalmi leírásokban (Mayer és mtsai.) azt írják le, hogy gátolják a függőséget okozó hatóanyagokkal szembeni tolerancia és/vagy a hatóanyagoktól való függőség kialakulását, ahol a hatóanyagok a narkotikus fájdalomcsillapítók, például a morfin, a kodein stb., illetve az US 5 502 058 számú szabadalmi leírásban (Mayer és mtsai.) ismertetik a krónikus fájdalom kezelését. Az NMDA antagonista Mayer és mtsai. fenti szabadalmi leírásaiban ismertetetteknek megfelelően önmagában, vagy egy helyi érzéstelenítővei, például lidokainnal együtt adható a készítményhez.
A krónikus fájdalom glicin receptor antagonisták alkalmazásával történő kezelését és az ilyen hatóanyagok azonosítását az US 5 514 680 számú szabadalmi leírásban ismertetik (Weber és mtsai.).
A COX-2 inhibitorok a szakterületen ismertek és számos kémiai szerkezetről ismert, hogy gátolják a ciklooxigenáz-2-t. COX-2 inhibitorokat ismertetnek például az US 5 616 601, US 5 604 260, US 5 593 994, US 5 550 142, US 5 536 752, US 5 521 213, US 5 475 995, US 5 639 780, US 5 604 253, US 5 552 422, US 5 510 368, US 5 436 265, US 5 409 944 és US 5 130 311 számú szabadalmi leírásokban. Előnyös COX-2 inhibitorok a celecoxib (SC58635), a DUP-697, a floszulid (CGP-28238), a meloxikam, a 6-metoxi-2-naftilecetsav (6-MNA), az MK-966 (Vioxxként is ismert), a nabumeton (a 6-MNA előalakja), a nimeszulid, az NS-398, az SC-5766, az SC-58215, a T-614 vagy ezek kombinációi. A COX-2 inhibitor körülbelül 0,005 - körülbelül 140 mg/testtömeg/nap nagyságrendű adagolási szintjei terápiásán hatásosak az oxikodonnal vagy oxikodon-sóval kombinálva. Másik lehetőségként körülbelül 0,25 mg - körülbelül 7 g/beteg/nap COX-2 inhibitort adunk be oxikodonnal vagy oxikodon-sóval együtt.
További kiviteli alakokban olyan nem-opioid gyógyszer is adható a készítményhez, amely a fájdalomcsillapítástól eltérő további kívánt hatást, például köhögéscsillapító, köptető, vértolulást gátló, antihisztamin, helyi érzéstelenítő, stb. hatást biztosít.
A további (nem-opioid) terápiás hatóanyag nyújtott hatóanyagleadású formában vagy azonnal felszabaduló formában építhető be. A további gyógyszert az oxikodonnal vagy oxikodon-sóval együtt építhetjük be a nyújtott hatóanyagleadású mátrixba, vagy por, granulátum, stb. alakjában az adagolási formába, vagy beépíthetjük különálló nyújtott hatóanyagleadású rétegként vagy azonnal felszabaduló rétegként.
A találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású, orális, szilárd adagolási formák opioid-takarékosak lehetnek. Lehetőség van arra, hogy a találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású, orális, szilárd adagolási formákat lényegesen kisebb napi dózisban adagoljuk a hagyományos, azonnal felszabaduló termékekhez képest anélkül, hogy jelentősen különbözne a fájdalomcsillapítás hatásossága. Összemérhető napi dózisok mellett a találmány szerinti, nyújtott hatóanyagleadású, orális, szilárd adagolási formák alkalmazásával nagyobb hatásosság érhető el a hagyományos, azonnal felszabaduló termékekhez képest.
A találmányt az alábbiakban a mellékelt példákon mutatjuk be részletesebben, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
Oxikodon-tartalmú, nyújtott hatóanyagleadású mátrix tablettákat állítunk elő az alábbi 1. táblázatban megadott összetételnek megfelelően.
1. táblázat
Komponensek Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (g)
Oxikodon-HCI 30,0 150,0
Porlasztva szárított laktóz 50,0 250,0
Povidon 8,0 40,0
Eudragit RS30D (szilárd) 50,0 250,0
Triacetin 6,0 30,0
Sztearilalkohol 70,0 350,0
Talkum 4,0 20,0
Magnézium-sztearát 2,0 10,0
Opadry Red YS1-15597-A 10,0 50,0
Tisztított víz * *
Összesen 230,0 1150,0
* A feldolgozáshoz használjuk és csak maradék nedvességként marad a termékben.
A készítményt a következő eljárással készítjük el.
1. Granulálás: az Eudragit/Triacetin diszperziót fluidágyas granuláló készülékben az oxikodon-HCI-re, a porlasztva szárított laktózra és a Povidonra porlasztjuk.
2. Őrlés: elvezetjük a granulátumot és körülbelül 1 mm-es nyílásokkal rendelkező őrlöberendezésen bocsátjuk keresztül.
3. Viaszolás: a sztearilalkoholt körülbelül 50 °C-on megolvasztjuk és hozzáadjuk a megőrölt granulátumhoz nagynyírású keverőberendezés segítségével. A granulátumot tálcákon vagy fluidágyon hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
4. Őrlés: a lehűlt granulátumot körülbelül 1 mm-es nyílásokkal rendelkező őrlöberendezésen vezetjük át.
5. Kenés: a granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük örlőberendezés segítségével.
6. Préselés: a granulátumot tablettákká préseljük Kilian® tablettaprés segítségével.
7. Filmbevonás: vizes filmbevonatot viszünk fel forgótányér segítségével a tablettákra.
2. példa
Oxikodon-tartalmú, nyújtott hatóanyagleadású ozmotikus tablettákat állítunk elő az alábbi 2. táblázatban megadott összetételnek megfelelően.
2. táblázat
Komponensek Mennyiség/egység (mg)
Hatóanyag réteg:
Oxikodon-HCI Polietilén-oxid Povidon Magnézium-sztearát 35,20 130,24 8,8 1,76
Helyettesítő réteg:
Polietilén-oxid 85,96
Nátrium-klorid 40,50
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 6,75
Vas-oxid 1,35
Mag nézi u m-sztea rát 0,34
BHT 0,10
Féligáteresztő fal:
Cellulóz-acetát 38,6
A fenti összetételű adagolási formát az alábbi eljárással állítjuk elő.
Először 175 g oxikodon-hidrokloridot, 647,5 g, 200 000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-oxid)-ot és 43,75 g, 40 000 átlagos molekulatömegű poli(vinil-pirrolidon)-t keveröberendezésbe adagoljuk, majd 10 percig keverjük. Ezt követően 331 g denaturált, vízmentes alkoholt adunk a keverékhez 10 percig tartó folyamatos keverés közben. Ezután a nedves granulátumot egy 0,84 mm pórusméretű szitán vezetjük át, szobahőmérsékleten 20 órán át száradni hagyjuk, majd 1,19 mm pórusméretű szitán szitáljuk át. A granulátumot keverőberendezésbe visszük át, összekeverjük és 8,75 g magnézium-sztearáttal kenjük.
Ezt követően az oxikodon-HCI készítmény adagolási formából történő kiszorítására szolgáló helyettesítő vagy kiszorító készítményt készítjük el a következők szerint: először 3910 g, 11 200 átlagos molekulatömegű hidroxipropilmetil-cellulózt 45 339 g vízben feloldunk, majd 101 g butilezett hidroxi-toluolt oldunk fel 650 g denaturált, vízmentes alkoholban. Következő lépésként 2,5 kg vizes hidroxipropil-metil-cellulóz oldatot folyamatos keverés mellett hozzáadunk a
butilezett hidroxi-toluol alkoholos oldatához. Ezután az eljárást a kötőanyag-oldat készítmény folyamatos keverés mellett a fennmaradó hidroxipropil-metil-cellulóz vizes oldatának a butilezett hidroxi-toluol alkoholos oldatához történő hozzáadásával fejezzük be.
A következő lépésben 36 000 g nátrium-kloridot osztályozunk kb. 0,8 mm pórusméretü szitával ellátott Quadro Comil® őrlőberendezés segítségével, majd 1200 g vasoxidot szitálunk át egy 0,42 mm pórusméretű szitán. Az átszitált anyagokat, 76 400 g, 7 500 000 átlagos molekulatömegű gyógyászatilag elfogadható poli(etilén-oxid)-ot, 2500 g, 11 200 átlagos molekulatömegű hidroxipropil-metil-cellulózt egy Glatt® fluidágyas granuláló edénybe adagoljuk. Az edényt a granulálóhoz csatlakoztatjuk, majd granulátum előállítására beindítjuk a granuláló eljárást. A száraz port levegővel átmozgatjuk és 10 percig keverjük. Ezt követően a kötőanyag-oldatot 3 fúvókából a porra porlasztjuk. A granulálási a folyamat során a következők szerint ellenőrizzük: a teljes oldat porlasztási sebessége 800 g/perc, bemeneti hőmérséklet 43 °C és a levegő áramlási sebessége 4300 m3/óra. Az oldat ráporlasztását követően a 45 033 g tömegű, bevont, granulált szemcséket 35-perces szárító eljárásnak vetjük alá.
A bevont granulátumokat Quadro Comil® őrlőgép segítségével 2,38 mm pórusméretű szitán osztályozzuk. A granulátumot Tote® forgódobba visszük át, összekeverjük és 281,7 g magnézium-sztearáttal kenjük.
Ezt követően az oxikodon-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt és a kiszorító készítményt kétrétegű tablettákká préseljük egy Kilian® típusú tablettaprés segítségével. Először 176 mg oxikodon-hidroklorid készítményt adunk a matrica üregébe és előpréseljük, majd 135 mg kiszorító készítményt adunk hozzá és a rétegeket 3000 kg fejnyomással 0,873 cm átmérőjű réteges termékké sajtoljuk.
A kétrétegű szerkezeteket egy féligáteresztő fallal vonjuk be. A falat képező készítmény 100 %, 39,8 % acetil-tartalommal rendelkező cellulóz-acetátot tartalmaz. A falképzö készítményt aceton:víz (95:5 tömegarányban) segédoldószerben feloldjuk, így 4 %-os szilárdanyagot tartalmazó oldatot kapunk. A falképző készítményt a kettős rétegekre és azok köré permetezzük egy 60 ernes Vector Hi-Coater bevonó készülékben. Ezt követően egy 0,508 mm-es járatot fúrunk a féligáteresztő falon, hogy kapcsolatot hozzunk létre az oxikodon hatóanyag rétege és az adagolási forma külső része között. A maradék oldószert 72 órás, 45 °C-on és 45 % nedvességtartalom mellett történő szárítással távolítjuk el. Az ozmotikus adagolási rendszereket ezt követően 4 órán át 45 °C-on szárítjuk, hogy eltávolítsuk a felesleges nedvességet. Az eljárással előállított adagolási formák 35,20 mg oxikodon-HCI-t, 130,24 mg, 200 000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-oxidot), 8,80 mg, 40 000 átlagos molekulatömegú poli(vinil-pirrolidon)-t és 1,76 mg magnézium-sztearátot tartalmaznak. A kiszorító készítmény 85,96 mg, 7 500 000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-oxid)-ot, 40,50 mg nátrium-kloridot, 6,75 mg hidroxipropil-metil-cellulózt, 1,35 mg vörös vas-oxidot, 0,34 mg magnézium-sztearátot és 0,10 mg butilezett hidroxi-toluolt tartalmaz. A féligáteresztő fal 38,6 mg, 39,8 % acetil-tartalmú cellulóz-acetátot tartalmaz. Az adagolási forma egy 0,508 mm-es járatot tartalmaz.
3. példa
Oxikodont tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású ozmotikus tablettákat állítunk elő az alábbi 3. táblázatban megadott összetételnek megfelelően.
3. táblázat
Komponensek Százalékos arány
Gyógyszer réteg: A gyógyszer réteg százalékos összetétele
Oxikodon-HCI 28,8
Polietilén-oxid 64,2
Povidon 6
Magnézium-sztearát 1
Helyettesítő réteg: A helyettesítő réteg százalékos összetétele
Polietilén-oxid 63,675
Nátrium-klorid 30
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 5
Vas-oxid 1
Magnézium-sztearát 0,25
BHT 0,075
Féligáteresztő fal: A féligáteresztő fal százalékos összetétele
Cellulóz-acetát 95
Polietilén-glikol 5
A fenti összetételű adagolási formát a következő eljárással állítjuk elő.
Először 1728 g oxikodon-hidrokloridot, 3852 g, 200 000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-oxid)-ot és 360 g 40 000 átlagos molekulatömegű poli(vinil-pirrolidon)-t forgó keverőhengerbe adagoljuk. Ezt követően a száraz anyagokat 10 percig keverjük. 1616 g denaturált, vízmentes etilalkoholt adunk lassan a keverékhez 15 percig tartó folyamatos keverés mellett. Ezután a frissen elkészített nedves granulátumot 0,84 mm pórusméretű szitán átszitáljuk, szobahőmérsékleten 20,5 órán át száradni hagyjuk, majd egy 1,19 mm pórusméretű szitán átvezetjük. A granulátumot keverő berendezésbe visszük át, összekeverjük és 59,8 g magnézium-sztearáttal kenjük.
Ezt követően kiszorító készítményt állítunk elő az alábbi módon: először 3910 g, 11 200 átlagos molekulatömegű hidroxipropil-metil-cellulózt 45 339 g vízben feloldva kötőanyag-oldatot állítunk elő, majd 101 g butilezett hidroxi-toluolt feloldunk 650 g denaturált vízmentes alkoholban. Körülbelül 2,5 kg vizes hidroxipropil-metil-cellulóz oldatot folyamatos keverés mellett hozzáadunk a butilezett hidroxi-toluol alkoholos oldatához. Ezután a kötőanyag-oldat előállítására szolgáló eljárást a fennmaradó hidroxipropil-metil-cellulóz vizes oldatának a butilezett hidroxitoluol alkoholos oldatához való, folyamatos keverés mellett végzett hozzáadásával befejezzük.
A következő lépésben 36 000 g nátrium-kloridot osztályozunk Quadro Comil® örlőberendezés segítségével, hogy csökkentsük a nátrium-klorid szemcseméretét. Az áramló levegős örlőberendezés egy másik olyan örlőberendezés, amelyet az anyagok 0,82 mm pórusméretű szitával történő osztályozására alkalmazunk. Ezután 1200 g vasoxidot átszitálunk egy 0,42 mm pórusméretű szitán. Az összes szitált anyagot, 76 400 g, 7 000 000 átlagos molekulatömegű, gyógyászatilag elfogadható poli(etilén-oxid)-ot, 2520 g, 11 200 átlagos molekulatömegű hidroxipropil-metil-cellulózt egy Glatt® fluidágyas granuláló edénybe adagoljuk. Az edényt a granulálóhoz csatlakoztatjuk és beindítjuk a granuláló eljárást. Ezután a száraz port levegővel átmozgatjuk, és 10 percig keverjük. Ezt követően a kötőanyag-oldatot 3 fúvókából a porra porlasztjuk.
A kötőanyag-oldat permetezése közben a szűrözsákokat minden 1,5 percben 10 másodpercig rázzuk, hogy leválasszuk az esetleges porlerakódásokat. Az oldat permetezését követően a 45 033 g tömegű, bevont, granulált szemcséket 35-perces szárító eljárásnak vetjük alá. A berendezést kikapcsoljuk és a bevont granulátumokat eltávolítjuk a granulálókészülékből. A bevont granulátumokat Quadro Comil® őrlőgép segítségével 2,38 mm pórusméretű szitán osztályozzuk. A granulátumot Tote® forgódobba visszük át, összekeverjük és 281,7 g magnézium-sztearáttal kenjük.
Ezt követően az oxikodon-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt és a kiszorító készítményt kétrétegű tablettákká préseljük egy Kilian® típusú tablettaprés segítségével. Először 434 mg oxikodon-hidroklorid készítményt adagolunk a matrica üregébe és elöpréseljük, majd 260 mg kiszorító készítményt adunk hozzá és a rétegeket 3000 kg fejnyomással egy 1,78 cm x 0,95 cm ovális érintkező felületű rétegezett termékké sajtoljuk.
A kétrétegű szerkezeteket egy féligáteresztő fallal vonjuk be. A falat képező készítmény 95 %, 39,8 % acetil-tartalommal rendelkező cellulóz-acetátot és 5 % 3350 molekulatömegú polietilén-glikolt tartalmaz. A falképzö készítményt acetomvíz (95:5 tömegarányban) segédoldószerben oldjuk, így 4 % szilárdanyag tartalmú oldatot kapunk. A falképző készítményt a kettős rétegekre és azok köré permetezzük egy 60 cm-es Vector Hi-Coater bevonó készülékben.
Ezt követően két 0,762 mm-es kijáratot fúrunk a féligáteresztő falon, hogy kapcsolatot hozzunk létre a gyógyszerréteg és az adagolási forma külső része között. A maradék oldószert 48-órás, 50 °C-on és 50 % nedvességtartalom mellett történő szárítással távolítjuk el. Ezután az ozmotikus adagolási formákat 4 órán át 50 °C-on szárítjuk, hogy eltávolítsuk a felesleges nedvességet. Az eljárással előállított adagolási forma 28,8 % oxikodon-HCI-t, 64,2 %, 200 000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-oxid)-ot, 6 %, 40 000 átlagos molekulatömegű poli(vinil-pirrolidon)-t és 1 % magnézium-sztearátot tartalmaz. A kiszorító készítmény 63,675 %, 7 000 000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-oxid)-ot, 30 % nátrium-kloridot, 5 %, 11 200 átlagos molekulatömegü hidroxipropil-metil cellulózt, 1 % vas-oxidot, 0,075 % butilezett hidroxi-toluolt és 0,25 % magnéziumsztearátot tartalmaz. A féligáteresztő fal 95 tömeg%, 39,8 % acetil-tartalmú cellulóz-acetátot és 5 tömeg%, 3350 átlagos molekulatömegű polietilén-glikolt tartalmaz. Az adagolási forma két 0,762 mm-es járatot tartalmaz és az oxikodonhidroklorid átlagos hatóanyagleadási sebessége 5 mg/óra.
A további kiviteli alakokban az adagolási forma 65-100 tömeg% cellulóz polimert tartalmazhat, a polimert a cellulóz-észter, cellulóz-diéter, cellulóz-triészter, cellulóz-éter, cellulóz-észter-éter, cellulóz-acilát, cellulóz-diacilát, cellulóz-triacetát, cellulóz-acetát-butirát és hasonlók közül választjuk. A féligáteresztő fal 0-40 tömeg%, a hidroxipropil-cellulóz és a hidroxipropil-metil-cellulóz közül választott cellulóz-étert és 0-20 tömeg% polietilén-glikolt is tartalmazhat. A falban lévő komponensek összmennyisége 100 tömeg%. Az adagolási formák falának előállítására alkalmas féligáteresztő polimereket ismertetnek az US 3 845 770, US 3 916 899, US 4 008 719, US 4 036 228 és US 4 111 201 számú szabadalmi leírásokban.
Egy másik előnyös eljárásban a féligáteresztő fal szelektíven áteresztő cellulóz-étert, etil-cellulózt tartalmaz. Az etil-cellulóz körülbelül 1,4-3 helyettesítési fokú etoxi-csoportot tartalmaz, amely 40-50% etoxi-tartalomnak felel meg, és viszkozitása 7 x 10'3 - 0,1 Pa.s vagy nagyobb. Közelebbről a féligáteresztő fal 4580 tömeg% etil-cellulózt, 5-30 tömeg% hidroxipropil-cellulózt és 5-30 tömeg% polietilén-glikolt tartalmaz, ahol a féligáteresztő falat alkotó komponensek összmennyisége 100 tömeg%. Egy másik kiviteli alakban a féligáteresztő fal 45-80 tömeg% etil-cellulózt, 5-30 tömeg% hidroxipropil-cellulózt, 2-20 tömeg% polivinilpirrolidont tartalmaz, ahol a falat alkotó komponensek összmennyisége 100 tömeg%.
4. példa mg oxikodont tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású kapszulákat állítottunk elő az alábbi 4. táblázatban megadott összetételben.
4. táblázat
Komponensek
Mennyiség/egység (mg)
Oxikodon-HCI 10,0
Sztearinsav 8,25
Sztearilalkohol 24,75
Eudragit RSPO 77
Összesen 120
A fenti készítményt az alábbi módon állítottuk elő.
1. A sztearilalkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépen vezetjük át.
2. Az oxikodon·HCI-t, a sztearinsavat, a sztearilalkoholt és az Eudragit RSPO-t megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.
3. Az összekevert anyagot magas hőmérsékleten folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott szálakat egy szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. A szálakat a szállítószalagon hagyjuk lehűlni.
5. A szálakat 1 mm-es pelletekre daraboljuk pelletező segítségével.
6. A pelleteket finomra szitáljuk és a nagyobb méretű pelleteket addig szitáljuk, amíg a méretük a körülbelül 0,8-1,4 mm elfogadható mérettartományba esik.
7. A pelleteket kapszulákba töltjük 120 mg/kapszula töltettömeggel (2-es méretű kapszulákba töltjük).
A következő eljárással megvizsgáltuk a pelletek kioldódását: Az Amerikai Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyvnek megfelelő 1-es (kosár) berendezésben száloptikás UV kimutatással végezzük a kioldódási sebesség mérését 100 ford./perc keverés mellett 900 ml szimulált gyomornedvben (SGF) és 900 ml szimulált bélnedvben (SIF) 282 nm hullámhosszon rögzítve az adatokat.
A kioldódási értékeket az alábbi 4.A táblázatban adjuk meg.
4.A táblázat
Idő (óra) A kioldódott hatóanyag mennyisége (%) az SGF-ben A kioldódott hatóanyag mennyisége (%) az SIF-ben
1 15 10
2 22 15
4 32 22
8 44 29
12 53 34
18 62 40
24 66 44
5. példa
160 mg oxikodont tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású kapszulákat állítottunk elő az alábbi 5. táblázatban megadott összetételben.
5. táblázat
Komponensek Mennyiség/egység (mg)
Oxikodon-HCI 160
Sztearinsav 80
Sztearilalkohol 20
Eudragit RSPO 140
Összesen 400
A fenti készítményt az alábbi eljárás szerint állítottuk elő.
1. A sztearilalkohol pelyheket egy ütközéses örlőgépen vezetjük át.
2. Az oxikodon-HCI-t, a sztearinsavat, a sztearilalkoholt és az Eudragit RSPO-t megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.
3. Az összekevert anyagot magas hőmérsékleten folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott szálakat egy szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. A szálakat a szállítószalagon hagyjuk lehűlni.
5. A szálakat 1 mm-es pelletekre daraboljuk pelletező segítségével.
6. A pelleteket finomra szitáljuk és a nagyobb méretű pelleteket addig szitáljuk, amíg a méretük a 0,8-1,4 mm elfogadható mérettartományba esik.
7. A pelleteket kapszulákba töltjük 400 mg/kapszula töltettömeggel (00-ás méretű kapszulákba töltjük).
Az alábbi eljárással megvizsgáltuk a pelletek kioldódását. Az Amerikai Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyvnek megfelelő 1-es (kosár) berendezésben száloptikás UV kimutatással végezzük a kioldódási sebesség mérését 100 ford./perc keverés mellett 900 ml szimulált gyomornedvben (SGF) és 900 ml szimulált bélnedvben (SIF) 282 nm hullámhosszon rögzítve az adatokat
A kioldódási értékeket az alábbi 5.A táblázatban adjuk meg.
5.A táblázat
Idő (óra) A kioldódott hatóanyag mennyisége (%) az SGF-ben A kioldódott hatóanyag mennyisége (%) az SIF-ben
1 32 20
2 47 28
4 66 42
8 86 60
12 93 70
18 95 77
24 95 80
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmánynak számos más változata is lehetséges, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Claims (15)

Szabadalmi igénypontok
1. Nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma napi egyszeri beadásra, amely oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségét és egy nyújtott hatóanyagleadású anyagot tartalmazó, gyógyászatilag elfogadható mátrixot tartalmaz, az adagolási forma humán betegeknek állandósult állapotban történő orális beadás után legalább körülbelül 24-órás fájdalomcsillapító hatást biztosít, és az adagolási forma 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően.
2. Nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma napi egyszeri beadásra, amely oxikodon vagy sójának fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségét és nyújtott hatóanyagleadású anyagot tartalmazó, gyógyászatilag elfogadható mátrixok sokaságát tartalmazza, az adagolási forma humán betegeknek állandósult állapotban történő orális beadás után legalább körülbelül 24-órás fájdalomcsillapító hatást biztosít, és az adagolási forma 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az oxikodon átlagos Tmax értéke körülbelül 2 - körülbelül 17 óra, körülbelül 8 - körülbelül 16 óra, körülbelül 12 - körülbelül 16 óra vagy nagyobb, mint körülbelül 6 - körülbelül 17 óra az adagolási formának humán betegeknek állandósult állapotban történő beadását követően.
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a mátrix lényegében homogén és/vagy a mátrixot egy zselatin kapszula tartalmazza és/vagy a mátrix tablettává formulázott.
5. A 2. és 3. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a mátrixok sokaságát egy zselatin kapszula tartalmazza és/vagy a mátrixok sokasága tablettává formulázott.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, ahol az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának mennyisége körülbelül 5 körülbelül 640 mg és/vagy az oxikodon gyógyászatilag elfogadható sója oxikodonhidroklorid.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, amelynek átlagos C24/Cmax aránya 0,7-1,0, 0,7-0,99 vagy 0,8-0,95 az adagolási formának a betegnek állandósult állapotban történő beadását követően.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, amely az Amerikai Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv keverökosaras módszerével 100 ford./perc fordulatszámon, 900 ml vizes pufferben, 1,6 és 7,2 közötti pH-értéken és 37 °C-on mérve 1 óra alatt 0 - körülbelül 40 %, 4 óra alatt körülbelül 8 körülbelül 70 %, 8 óra alatt körülbelül 20 - körülbelül 80 %, 12 óra alatt körülbelül 30 - körülbelül 95 %, 18 óra alatt körülbelül 35 - körülbelül 95 % és 24 óra alatt körülbelül 50 %-nál nagyobb mennyiségű oxikodont vagy gyógyászatilag elfogadható oxikodon-sót szabadít fel in vitro.
9. Nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma, amely a következőket tartalmazza:
a) egy kétrétegű magot, amely a következőket tartalmazza:
i) egy gyógyszerréteget, amely az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza, és ii) egy helyettesítő réteget, amely egy ozmotikus hatású polimert tartalmaz; és
b) a kétrétegű magot körülvevő féligáteresztő falat, amely egy, a falban kilakított járatot tartalmaz az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának leadása érdekében;
az adagolási forma legalább körülbelül 24-órás fájdalomcsillapító hatást biztosít humán betegeknek állandósult állapotban történő orális beadás után; és az adagolási forma 0,6-1,0 átlagos C24/Cmax oxikodon arányt biztosít a betegeknek állandósult állapotban történő orális beadást követően.
10. A 9. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az oxikodon átlagos Tmax értéke körülbelül 2 - körülbelül 17 óra vagy körülbelül 8 - körülbelül 16 óra, vagy körülbelül 12 - körülbelül 16 óra az adagolási formának a betegeknek állandósult állapotban történő beadását követően.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a helyettesítő réteg egy ozmotikus hatású anyagot is tartalmaz, amelyet előnyösen az ozmotikus hatású sók és ozmotikus hatású szénhidrátok közül választunk.
12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, ahol az oxikodon gyógyászatilag elfogadható sója az oxikodon-hidroklorid és/vagy az oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sójának mennyisége körülbelül 5 körülbelül 640 mg.
13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, ahol az átlagos C24/Cmax arány 0,7-0,99 vagy 0,8-0,95 az adagolási formának a betegeknek állandósult állapotban történő beadását követően.
14. A 9-13. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, amely az Amerikai Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv keverökosaras módszerével 100 ford./perc fordulatszámon, 900 ml vizes pufferben, 1,6 és 7,2 közötti pH-értéken és 37 °C-on mérve 1 óra alatt 0 - körülbelül 40 %, 4 óra alatt körülbelül 8 körülbelül 70 %, 8 óra alatt körülbelül 20 - körülbelül 80 %, 12 óra alatt körülbelül 30 - körülbelül 95 %, 18 óra alatt körülbelül 35 - körülbelül 95 % és 24 óra alatt körülbelül 50 %-nál nagyobb mennyiségű oxikodont vagy gyógyászatilag elfogadható oxikodon-sót szabadít fel in vitro.
15. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma alkalmazása a fájdalom kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely betegeknek legalább körülbelül 24-órán át fájdalomcsillapító hatást biztosít és az oxikodon átlagos C24/Cmax értéke 0,6-1,0 az adagolási formának a betegeknek állandósult állapotban történő beadását követően.
A meghatalmazott
HU0401601A 2001-05-02 2002-05-02 Once-a-day oxycodone formulations HUP0401601A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28821101P 2001-05-02 2001-05-02
PCT/US2002/014024 WO2002087512A2 (en) 2001-05-02 2002-05-02 Once-a-day oxycodone formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0401601A2 true HUP0401601A2 (hu) 2004-11-29
HUP0401601A3 HUP0401601A3 (en) 2008-05-28

Family

ID=23106212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401601A HUP0401601A3 (en) 2001-05-02 2002-05-02 Once-a-day oxycodone formulations

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7846476B2 (hu)
EP (5) EP1416921B1 (hu)
JP (5) JP4656815B2 (hu)
KR (9) KR20130018960A (hu)
CN (2) CN1514721A (hu)
AU (1) AU2002303614B2 (hu)
CA (3) CA2601222C (hu)
CZ (2) CZ304442B6 (hu)
DK (3) DK2011485T3 (hu)
EA (1) EA005627B1 (hu)
ES (3) ES2523145T3 (hu)
HR (2) HRP20140945A2 (hu)
HU (1) HUP0401601A3 (hu)
IL (5) IL158723A0 (hu)
IS (1) IS7011A (hu)
MA (1) MA27128A1 (hu)
ME (1) ME00330B (hu)
MX (1) MXPA03010079A (hu)
NO (3) NO337039B1 (hu)
NZ (3) NZ529231A (hu)
PL (2) PL368901A1 (hu)
PT (2) PT2011485E (hu)
RS (3) RS56252B1 (hu)
SI (3) SI2011485T1 (hu)
SK (2) SK288514B6 (hu)
TN (1) TNSN03108A1 (hu)
UA (3) UA81224C2 (hu)
WO (1) WO2002087512A2 (hu)
ZA (1) ZA200308599B (hu)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277384B1 (en) 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
RU2230556C2 (ru) 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
HU230875B1 (hu) 2000-10-30 2018-11-29 Euro-Celtique S.A. Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények
CA2446550C (en) 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
EP1429744A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Morphine polymer release system
KR100784341B1 (ko) 2002-04-05 2007-12-13 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 활성 화합물의 지속적, 불변적 및 독립적 방출용 매트릭스
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
JP2005525405A (ja) * 2002-04-29 2005-08-25 アルザ・コーポレーシヨン オキシコドンを制御して補給する方法および剤型
BR0304960A (pt) * 2002-05-31 2005-01-04 Alza Corp Formas de dosagem e composições para liberação osmótica de dosagens variáveis de oxicodona
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US20050208132A1 (en) * 2002-07-29 2005-09-22 Gayatri Sathyan Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives
CN101797221B (zh) 2002-12-13 2013-06-12 杜雷科特公司 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
KR20060092255A (ko) 2003-09-26 2006-08-22 알자 코포레이션 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법
AU2004275826A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation OROS push-stick for controlled delivery of active agents
AU2004285547A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
CA2578540A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Euro-Celtique S.A. Opioid dosage forms having dose proportional steady state cave and auc and less than dose proportional single dose cmax
WO2006030402A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Dual compartment osmotic delivery device
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
WO2006046114A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Ranbaxy Laboratories Limited Osmotic dosage forms providing ascending drug release, and processes for their preparation
TWI432196B (zh) * 2005-01-18 2014-04-01 Euro Celtique Sa 內臟痛的治療
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
MX2007012220A (es) 2005-04-06 2007-12-06 Mallinckrodt Inc Formulacion farmaceutica de liberacion por pulsos a base de matriz.
DE102005048293A1 (de) * 2005-10-08 2007-04-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Retardformulierung für Pralnacasan
ZA200807571B (en) * 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
AU2008335809A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
SMT201900023T1 (it) 2009-03-10 2019-02-28 Euro Celtique Sa Composizioni farmaceutiche a rilascio immediato comprendenti ossicodone e naloxone
CA2766179A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
PE20120631A1 (es) 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opioides sensibles a la oxidacion
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
IT1395143B1 (it) * 2009-08-06 2012-09-05 Sofar Spa Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento.
EP3064064A1 (en) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
PL2611426T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie
CA2812570A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 QRxPharma Ltd. Controlled release formulations of opioids
KR200453833Y1 (ko) * 2010-10-18 2011-05-27 잘만테크 주식회사 냉각팬
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
PT2726064T (pt) 2011-06-30 2016-12-28 Develco Pharma Schweiz Ag Forma de dosagem oral de libertação controlada compreendendo oxicodona
KR20140053159A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
HRP20171458T1 (hr) 2011-07-29 2017-11-17 Grünenthal GmbH Tableta otporna na mijenjanje koja pruža neposredno oslobađanje lijeka
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
PT2838512T (pt) 2012-04-18 2018-11-09 Gruenenthal Gmbh Forma farmacêutica resistente à adulteração e resistente à libertação inesperada de alta quantidade (dose-dumping)
WO2013168021A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013167993A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
WO2013168011A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175377A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
CA2873098A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
AU2013264894B2 (en) 2012-05-23 2015-11-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
AU2013285988A1 (en) 2012-07-06 2015-02-12 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
AU2013311349A1 (en) 2012-09-08 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
EP2925304B1 (en) 2012-11-30 2018-09-05 Acura Pharmaceuticals, Inc. Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
WO2014144975A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
CN104042581B (zh) * 2013-03-15 2016-10-19 中国药科大学 盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
WO2015011189A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
US9913803B2 (en) 2013-08-26 2018-03-13 Amorsa Therapeutics, Inc. Single-layer oral dose of neuro-attenuating ketamine
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
HK1224189A1 (zh) 2013-11-26 2017-08-18 Grünenthal GmbH 通过低温研磨制备粉状药物组合物
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016110865A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
SG11201706952VA (en) 2014-09-26 2017-10-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
ES2799309T3 (es) 2014-09-29 2020-12-16 Cellix Bio Private Ltd Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
SG11201703369WA (en) 2014-10-27 2017-05-30 Cellix Bio Private Ltd Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
HK1246173A1 (zh) 2015-04-24 2018-09-07 Grünenthal GmbH 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) * 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CA3028450A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Durect Corporation Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
US11324707B2 (en) 2019-05-07 2022-05-10 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA635283A (en) 1962-01-23 Olin Mathieson Chemical Corporation Pellets for prolonged drug action
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US2921883A (en) * 1957-05-03 1960-01-19 Smith Kline French Lab Novel coating material for medicaments
NL263733A (hu) * 1960-04-19 1900-01-01
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (hu) 1960-11-29
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
NL6714885A (hu) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3773920A (en) 1971-07-14 1973-11-20 Nikken Chemicals Co Ltd Sustained release medicinal composition
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3922339A (en) 1974-06-20 1975-11-25 Kv Pharm Co Sustained release medicant
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4036228A (en) 1975-09-11 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic dispenser with gas generating means
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
CH647676A5 (fr) * 1978-12-22 1985-02-15 Donald E Panoz Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation.
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
DE3208791A1 (de) * 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4455143A (en) * 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
AU1873783A (en) 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
JPS61152765A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Nippon Ekishiyou Kk シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
EP0204951B1 (en) * 1985-05-13 1993-01-20 Miles Inc. Use of calcium channel blockers in the production of compositions for withdrawal symptoms
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB2186485B (en) 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) * 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5219575A (en) * 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING &amp; CO. LTD. Tetracycline dosage form
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
JP2850376B2 (ja) * 1988-08-02 1999-01-27 日産化学工業株式会社 抗癌剤薬効増強剤
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) * 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
ATE107854T1 (de) 1988-09-30 1994-07-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Pharmazeutisches granulat.
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
FR2648020B1 (fr) * 1989-06-12 1992-03-13 Rhone Poulenc Sante Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants
DK161743C (da) * 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
DE415693T1 (de) 1989-08-28 1991-10-17 Arizona Technology Development Corp., Tucson, Ariz. Zusammensetzung und verfahren zur selektiven verstaerkung der opiat-wirkung und verminderung von opiat-toleranz und abhaengigkeit.
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5248516A (en) * 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5258436A (en) 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
IE66933B1 (en) * 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5206030A (en) * 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
JP3191948B2 (ja) 1990-04-12 2001-07-23 塩野義製薬株式会社 被覆製剤およびその製造法
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
DE59105613D1 (de) * 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
US5284662A (en) * 1990-10-01 1994-02-08 Ciba-Geigy Corp. Oral osmotic system for slightly soluble active agents
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5132142A (en) * 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
JP2527107B2 (ja) 1991-04-16 1996-08-21 日本新薬株式会社 固体分散体の製造方法
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
AU657351B2 (en) 1991-09-06 1995-03-09 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
ATE404201T1 (de) 1992-06-22 2008-08-15 Univ California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
SE9202250D0 (sv) * 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
ATE223704T1 (de) 1992-10-16 2002-09-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Sustained release dosage unit forms containing morphine and a method of preparing these sustained release dosage unit forms
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) * 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5529787A (en) * 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5811126A (en) * 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AU2059297A (en) * 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
WO1997045091A2 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
US5948787A (en) * 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US5976579A (en) 1997-07-03 1999-11-02 Mclean; Linsey Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability
US5959452A (en) * 1997-10-03 1999-09-28 The Johns Hopkins University Lorentz force magnetometer having a resonator
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
DE19901683B4 (de) * 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
WO2001008661A2 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
HU230875B1 (hu) * 2000-10-30 2018-11-29 Euro-Celtique S.A. Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények
EP1392250A2 (en) 2001-06-08 2004-03-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
DE60219478T2 (de) 2001-07-06 2008-01-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Orale gabe von 6-hydroxy-oxymorphon als analgetikum
JP2005525405A (ja) * 2002-04-29 2005-08-25 アルザ・コーポレーシヨン オキシコドンを制御して補給する方法および剤型
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
BR0304960A (pt) 2002-05-31 2005-01-04 Alza Corp Formas de dosagem e composições para liberação osmótica de dosagens variáveis de oxicodona
AU2004285547A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070030335A (ko) 2007-03-15
MEP49308A (en) 2011-02-10
KR20110047282A (ko) 2011-05-06
EA200301165A1 (ru) 2004-06-24
DK1416921T3 (da) 2014-11-03
RS20120514A3 (en) 2014-02-28
EP1416921A2 (en) 2004-05-12
JP5805707B2 (ja) 2015-11-04
EP1416921A4 (en) 2006-08-09
AU2002303614B2 (en) 2005-02-10
IL211637A (en) 2017-04-30
HK1065482A1 (en) 2005-02-25
NO20130159L (no) 2003-12-29
NO20160765L (no) 2003-12-29
IL223673A0 (en) 2013-02-03
EP2269585A3 (en) 2011-11-09
MA27128A1 (fr) 2005-01-03
SK288514B6 (sk) 2017-11-03
EP3146963A1 (en) 2017-03-29
JP2009108083A (ja) 2009-05-21
UA88056C2 (uk) 2009-09-10
CA2474904C (en) 2008-09-09
PL388076A1 (pl) 2005-04-04
IL158723A0 (en) 2004-05-12
ME00330B (me) 2011-05-10
NZ529231A (en) 2009-06-26
EP2281555A2 (en) 2011-02-09
HRP20140945A2 (hr) 2015-01-30
US20040170680A1 (en) 2004-09-02
CZ20033242A3 (cs) 2004-06-16
IS7011A (is) 2003-10-31
JP2015180669A (ja) 2015-10-15
ZA200308599B (en) 2005-01-26
KR101366399B1 (ko) 2014-02-24
NO20034862L (no) 2003-12-29
UA92115C2 (uk) 2010-09-27
SK288220B6 (sk) 2014-08-05
HRP20030951A2 (en) 2005-08-31
CZ305211B6 (cs) 2015-06-10
PT1416921E (pt) 2014-10-20
RS56252B1 (sr) 2017-11-30
EA005627B1 (ru) 2005-04-28
HK1128407A1 (en) 2009-10-30
WO2002087512A2 (en) 2002-11-07
SK14622003A3 (sk) 2004-08-03
JP2017114899A (ja) 2017-06-29
CA2474904A1 (en) 2002-11-07
JP5795138B2 (ja) 2015-10-14
CA2601222A1 (en) 2002-11-07
WO2002087512A3 (en) 2004-02-19
KR101043492B1 (ko) 2011-06-23
KR20030096342A (ko) 2003-12-24
KR20060028821A (ko) 2006-04-03
YU86003A (sh) 2006-05-25
KR20100003308A (ko) 2010-01-07
IL247971A0 (en) 2016-11-30
CN101627974B (zh) 2014-07-09
ES2530719T3 (es) 2015-03-04
IL158723A (en) 2013-12-31
SI2011485T1 (sl) 2015-03-31
CZ304442B6 (cs) 2014-05-07
UA81224C2 (uk) 2007-12-25
RS20110564A2 (sr) 2012-08-31
EP1416921B1 (en) 2014-08-06
NO337039B1 (no) 2016-01-11
KR20130018960A (ko) 2013-02-25
ES2523145T3 (es) 2014-11-21
SI2281555T1 (sl) 2016-06-30
DK2011485T3 (en) 2015-01-19
EP2011485B1 (en) 2014-12-03
PL221881B1 (pl) 2016-06-30
CA2601289C (en) 2011-04-19
KR20120028993A (ko) 2012-03-23
HUP0401601A3 (en) 2008-05-28
JP2004528338A (ja) 2004-09-16
NZ587010A (en) 2012-03-30
NO20034862D0 (no) 2003-10-31
US7846476B2 (en) 2010-12-07
PL368901A1 (en) 2005-04-04
RS20110564A3 (en) 2013-02-28
HRP20030951B1 (hr) 2015-01-30
SI1416921T1 (sl) 2015-01-30
KR100656730B1 (ko) 2006-12-13
CN1514721A (zh) 2004-07-21
TNSN03108A1 (en) 2005-12-23
MXPA03010079A (es) 2004-05-05
KR101476573B1 (ko) 2014-12-24
EP2281555B1 (en) 2016-03-23
DK2281555T3 (en) 2016-06-06
EP2281555A3 (en) 2012-07-18
RS52577B (sr) 2013-04-30
ES2571703T3 (es) 2016-05-26
EP2269585A2 (en) 2011-01-05
EP2011485A2 (en) 2009-01-07
CA2601222C (en) 2013-02-12
JP2013189461A (ja) 2013-09-26
KR20090037508A (ko) 2009-04-15
EP2011485A3 (en) 2010-04-21
PT2011485E (pt) 2015-02-05
CN101627974A (zh) 2010-01-20
NO337963B1 (no) 2016-07-18
RS20120514A2 (sr) 2013-06-28
KR20130100025A (ko) 2013-09-06
NO341144B1 (no) 2017-09-04
JP4656815B2 (ja) 2011-03-23
NZ576494A (en) 2010-11-26
IL211637A0 (en) 2011-05-31
HK1149722A1 (en) 2011-10-14
CA2601289A1 (en) 2002-11-07
IL223673A (en) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5795138B2 (ja) 一日に一回のオキシコドン製剤
US10660886B2 (en) Oxycodone formulations
AU2002303614A1 (en) Once-a-day oxycodone formulations
HK1128407B (en) Once-a-day oxycodone formulations
HK1152864A (en) Once-a-day oxycodone formulations

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EURO-CELTIQUE S.A., LU

Free format text: FORMER OWNER(S): EURO-CELTIQUE S.A., LU

FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished