HUP0400964A2 - (S)-2-Etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat és inzulint tartalmazó gyógyszer-kombináció - Google Patents
(S)-2-Etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat és inzulint tartalmazó gyógyszer-kombináció Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0400964A2 HUP0400964A2 HU0400964A HUP0400964A HUP0400964A2 HU P0400964 A2 HUP0400964 A2 HU P0400964A2 HU 0400964 A HU0400964 A HU 0400964A HU P0400964 A HUP0400964 A HU P0400964A HU P0400964 A2 HUP0400964 A2 HU P0400964A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- ethoxy
- pharmaceutically acceptable
- salt
- insulin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 58
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 58
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title claims description 9
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 35
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009877 rendering Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 22
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 20
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- -1 gliquevidone Chemical compound 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 4
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 3
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004440 glymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya gyógyszerkombináció, ami (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagygyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a sószolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazhatósóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazza, inzulinnalegyütt. Ó
Description
A találmány egyes peroxiszom proliferátor-aktivált receptor (PPAR) agonista hatással rendelkező propánsav-származékok és inzulin kombinációjának felhasználására vonatkozik, ami inzulin-rezisztens állapotok (köztük 2-es típusú cukorbetegség és az azzal járó rendellenességek) kezelésében hasznosítható. A találmány továbbá új kombinációs gyógyszerkészítményekre és azok előállítására vonatkozik.
A 2-es típusú cukorbetegségbe való terápiás célú beavatkozás hagyományosan glükocentrikus szemléletű volt. A leggyakoribb megoldás szerint a kezeléshez inzulinkiválasztást serkentő anyagokat, például ilyen hatású szulfonil-karbamidokat használtak, és a glükolált hemoglobin (HbA1c) vagy éhgyomri vércukorszint (FPG) értékét tekintették a szabályozás mérőszámának. Az Amerikai Egyesült Államokban a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők kezelésére rendszerint megfelelő diétát írnak elő, amit szükség esetén szulfonil-karbamidok adagolásával egészítenek ki. Becslések szerint azonban a szulfonil-karbamidokkal kezelt betegek mintegy 30 %-a már kezdetben sem reagál kielégítően a kezelésre, és a fennmaradt 70 % körében a később hatástalanná váló kezelések aránya mintegy évi 4-5 %-ra tehető. Más becslések a hatástalanná válás részarányát ennél is nagyobbra teszik, megállapítva, hogy 10 éves kezelés után már csak igen kevés betegnél észlelhető megfelelő reakció. A fenti szerek használatakor a kezeléssel összefüggésben testtömeg-növekedést is észleltek. A metformin használatának szakhatósági engedélyezése előtt (ami 1995-ben következett be) az Amerikai Egyesült Államokban a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, szulfonil-karbamid terápiára nem reagáló betegek kezelésének egyetlen lehetséges módja az inzulinterápiára való áttérés volt.
Az újabb és újabb hatóanyagok terápiás alkalmazása ellenére világszerte fokozódik a 2-es típusú cukorbetegség előfordulása és az állapot fennmaradása. Az Amerikai Egyesült Államokban például mintegy 16 millió személy szenved cukorbetegségben, akik 90-95 %-a a 2-es típusba esik. Ez a tény rendkívüli terhet ró az egészségügyre; az ezzel kapcsolatos közvetlen és közvetett egészségügyi kiadások nagyságát
- 3 1998-ban évi mintegy 98 billió dollárra becsülték. Az utóbbi években mind az ADA, mind a WHO felülvizsgálta a cukorbetegség diagnosztizálásával kapcsolatos irányelveit, és az etiológiához pontosabban illeszkedve határozta meg az egyes típusok ismérveit. A cukorbetegségként való diagnosztizálás küszöbértékét (FPG >126 mg/dl) csökkentették, és a 2-es típus megjelölésen jelenleg a kifejlődött cukorbetegség kezdeti szakaszát értik.
Az így felülvizsgált irányelvek 1997-es bevezetését követően a hét fő gyógyszerpiacon (Franciaország, Németország, Olaszország, Japán, Spanyolország, Nagy-Britannia, Amerikai Egyesült Államok) a 2-es típusba sorolt cukorbetegek létszáma közel 6 millió fővel emelkedett.
Az akut - gyakran enyhe - tünetek mellett a 2-es típusú cukorbetegeknél igen nagy a betegségnek tulajdonítható késői komplikációk fellépésének kockázata. A 2-es típusú cukorbetegeknél például a nem cukorbeteg populációhoz viszonyítva 4-5-szörös a különféle makrovaszkuláris betegségek (így CHD és PVD) és mikrovaszkuláris komplikációk (így retinabántalmak, vesebántalmak és neuropátia) fellépésének kockázata. Sok esetben a 2-es típusú cukorbetegség kétségtelenné válását csökkent inzulin-érzékenységű (inzulin-rezisztens) időszak előzi meg egy sor más szív- és érrendszeri kockázati tényezővel társulva; ezeket gyűjtőnéven inzulin rezisztencia szindrómának (IRS) nevezik.
Becslések szerint a 2-es típusú cukorbetegek mintegy 80 %-a szenved kóros elhízásban és/vagy az IRS egyéb morbiditásfokozó komplikációiban (például diszlipidémia, hiperinzulinémia, megnövekedett artériás vérnyomás, urikémia és csökkent fibrinolízis). A 2-es típusú cukorbetegség világszerte fokozódó előfordulására és fennmaradására, valamint a betegség hosszútávú komplikációinak tetemes kezelési költségeire tekintettel széleskörű munkát fordítottak olyan szerek kifejlesztésére, amelyek késleltetik vagy megakadályozzák a 2-es típusú cukorbetegség fellépését, és csökkentik az IRS-el járó szív- és érrendszeri komplikációk kockázatát. Ez a kiterjedt kuta
- 4 tó munka vezetett az inzulin-érzékenyítők tiazolidin-dion (TZD) osztályának kifejlesztéséhez, amelyek a szervezet inzulin-érzékenységének helyreállítása révén javítják a glükémiás jelenségek szabályozhatóságát, csökkentik a HbA1c szintet, és a diszlipidémiás állapotot is javítják.
Noha a lipidek és szénhidrátok - mint metabolikus energiahordozók - közötti komplex kölcsönhatásokat már évtizedekkel ezelőtt felismerték, a kutatók és klinikai szakemberek csak a közelmúltban kezdtek figyelmet fordítani a 2-es típusú cukorbetegeknél észlelhető diszlipidémia jelentőségére. Ennek keretében kiterjedten vizsgálták az izom-, máj- és zsírszövetek relatív inzulin-érzékenységét, és jelenleg is vita folyik egy olyan esetről, ami az IRS kialakulásában elsődleges szerepet tulajdonít a zsírszövetek inzulin-rezisztenciájának. A 2-es típusú cukorbetegeknél gyakran előforduló IRS-ben egy tipikus diszlipidémiás aterogén lipoprotein fenotípus (amit B típusnak neveznek) észlelhető, a következő jellegzetes tünetekkel: mérsékelten megnövekedett LDL-C szint; az előzőnél jelentősebb VLDL-TG szintnövekedés; csökkent HDL szint. A VLDL-TG részecskék fiziko-kémiai sajátságainak változásai a plazmából való kiürülés sebességének csökkenését és kisméretű, sűrű LDL részecskék kialakulását eredményezik. Az utóbbiak könnyebben tudnak áthatolni az erek belhámjain, oxidációra és glükálódásra hajlamosabbak, és olyan anyagoknak minősülnek, amelyek kritikus szerepet játszanak a nagy véredényekben lezajló aterogenezis folyamatában. Noha ez csak nehezebben mérhető, a fokozott szabad zsírvav-fluxust az izomban, májban, zsírszövetekben és hasnyálmirigyben lezajló, IRS-t érintő metabolikus folyamatok egyre jelentősebb tényezőjének tekintik.
A TZD-k első generációja (például troglitazon, pioglitazon, roziglitazon) a vegyületek feltételezett hatásmechanizmusának (PPARy-aktiválás) felfedezése és 1995-ben történt publikálása előtt már klinikai kifejlesztés alatt állt. Az első generációs szerekkel szerzett tapasztalatok nyilvánvalóvá tették, hogy állatkísérletes farmakológiái eredmények alapján nehéz a szerek klinikai használatban várható biztonsági és
- 5 - ···· .:.. ··:·.:..
hatékonysági profiljára következtetni. A fenti osztályba tartozó vegyületek feltételezett hatásmechanizmusának ismerete a biztonsági megfontolások párhuzamos figyelembevételével azonban már lehetőséget nyújt a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében felhasználható nem-TZD típusú PPAR aktivátorok azonosítására, ami a jelen találmány tárgya. Felismertük azt is, hogy az a- és yPPAR-ra egyaránt ható szerek további kedvező hatásként a cukorbetegséget kísérő morbiditási tényezők, elsősorban a 2-es típusú cukorbetegekre jellemző diszlipidémia visszaszorítására is alkalmasak lehetnek. Ezek a szerek a 2-es típusú cukorbetegség, IRS és diszlipidémia kezelésében és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkentésében hasznosíthatók.
Az (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsav és a 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsav (a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit, valamint a vegyületek és a sók szolvátjait is ide értve) két olyan vegyület, ami egyaránt rendelkezik PPARa- és PPARy-agonista hatással. Megítélésünk szerint ezek a vegyületek az inzulinterápiával kombináltan felhasználva szinergetikus hatásfokozódást eredményezhetnek.
Specifikus szinergetikus hatás például a vérplazma éhgyomri glükóz-szintjének és HbA1c szintjének hatékonyabb csökkenése, és az alapul fekvő diszlipidémiára gyakorolt általános pozitív hatás. A szinergetikus megjelölésen azt értjük, hogy a gyógyszerkombináció használatakor az additív hatáshoz képest akár a hatékonyságban, akár a mellékhatások visszaszorulásában többleteredmény mutatkozik. Szakember számára belátható, hogy a szinergizmus következtében kombinált felhasználáskor az egyik vagy mindkét hatóanyag kisebb dózisban is alkalmazható.
A találmány tárgya tehát gyógyszerkombináció, ami (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino) • · · · · · · ·
-6- -l· .:.. .:..
-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazza, inzulinnal együtt.
A találmány értelmében az inzulin bármely biológiailag aktív formája vagy származéka felhasználható. Alkalmas anyagok például a következők: szarvasmarha inzulin, sertés inzulin, bioszintetikus vagy félszintetikus humán inzulin, továbbá a humán inzulin biológiailag aktív származékai (módosított inzulinok), például olyan inzulinfajták, amelyekben egyes aminosavak más aminosavakra vannak kicserélve [lásd például Brange és mtsai: Diabetes Care 13, 923 (1990)]. A módosított inzulinok az inzulin különféle sajátságainak javítása [például a stabilitás fokozása vagy a farmakokinetikai profil javítása (így a belhám-membránokon keresztüli felszívódás profiljának javítása)] céljából kifejlesztett inzulinféleségek. Az inzulin injekcióval vagy inhalálás útján juttatható a szervezetbe például a WO 95/00127, WO 95/00128, WO 96/19197, WO 96/19207 és WO 96/19198 sz. nemzetközi közzétételi iratokban ismertetett készítmények formájában.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti kombináció a 2-es típusú cukorbetegség és az azzal járó komplikációk kezelésére használt egyéb meglévő terápiák, így az orálisan adagolt antihiperglükémiás szereket (ezek a szerek három fő csoportba, éspedig a biguanidok, étkezési glükóz-regulátorok és α-glükozidáz inhibitorok csoportjába sorolhatók) alkalmazó terápiák mellett is használható. A biguanidok közül példaként a metformint említjük meg. Az α-glükozidáz inhibitorok közül példaként az akarbózt említjük meg. Az étkezési glükóz-regulátorok közül példaként a repaglinidet említjük meg. Ezen túlmenően a találmány szerinti kombináció PPAR-moduláló szerrel végzett kezelés mellett is használható. A PPAR-moduláló szerek közé tartoznak például a tiazolidin-2,4-dionok, így a troglitazon, ciglitazon, roziglitazon és pioglitazon. A találmány szerinti kombináció szulfonil-karbamidokkal végzett kezelés mellett is alkalmazható. A szulfonil-karbamidok közül példaként a következőket soroljuk fel: gli mepirid, glibenklamid (gliburid), gliklazid, glipizid, glikvidon, klórpropamid, tolbutamid,
- 7 - ’··:· Ο Η· X.
acetohexamid, glükopiramid, karbutamid, glibonurid, glizoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamid, glimidin, glipinamid, fenbutamid, tolcilamid és tolazamid. A szulfonil-karbamid előnyösen glimepirid vagy glibenklamid (gliburid) lehet. A találmány tehát a találmány szerinti kombináció és egy vagy több itt felsorolt jelenlegi terápia társított alkalmazását is magában foglalja. A 2-es típusú cukorbetegség és az azt kísérő komplikációk kezelésére használt egyéb terápiák esetén a dózisok a szakember számára jól ismert, és a megfelelő szakhatóságok által használatra jóváhagyott értékek lehetnek [a FDA által jóváhagyott értékeket például a FDA által kiadott Narancsszínű Könyv (Orange Book) ismerteti]. A kombinációból származó előnyök eredményeként azonban kisebb dózisok is elegendőek lehetnek.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyszerkombinációk, amelyek (1) (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazzák inzulinnal együtt; vagy (2) 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazzák inzulinnal együtt.
A gyógyszerkombináció azt a kiszerelési módot is magában foglalja, ahol a kombinációt alkotó egyedi hatóanyagok különálló, a betegnek egyszerre vagy egymást követően beadandó gyógyszerformákban (dózisegységekben) vannak jelen. Más megoldás szerint a gyógyszerkombináció az egyedi hatóanyagokat ugyanabban a dózisegységben egyesítve tartalmazhatja.
Egy további szempont szerint tehát a találmány tárgya gyógyászati készítmény, ami a fentiekben meghatározott gyógyszerkombinációt tartalmaz gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel együtt.
A továbbiakban a propionsav megjelölésen (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)• · · · · · ·
-8- ···· ·ι-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat, vagy bármelyikük gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy bármelyik vegyület vagy só szolvátját értjük.
A propionsavat tartalmazó kompozíciók például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, rágótabletták, kemény vagy lágy kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, szirupok vagy elixírek), helyileg használható gyógyszerformák (így krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), inhalálással adagolható gyógyszerformák (így finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok), beszippantható gyógyszerformák (így finom eloszlású porok), parenterálisan adagolható gyógyszerformák (így steril vizes vagy olajos oldatok intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra) vagy rektálisan adagolható gyógyszerformák (így kúpok) lehetnek.
A propionsavat tartalmazó készítményeket szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel, szakember számára jól ismert gyógyszerészeti excipiensek felhasználásával állíthatjuk elő. Az orális adagolásra szánt készítmények például színezékeket, édesítőszereket, ízesítőszereket és/vagy konzerválószereket is tartalmazhatnak.
A tabletták gyártásához használható, gyógyászatilag alkalmazható excipiensek alkalmas képviselői például a következők: inert hígítószerek, így laktóz, nátrium-karbonát, kalcium-foszfát vagy kalcium-karbonát; granuláló- és szétesést elősegítő szerek, így kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, így keményítő; síkosítószerek, így magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum; konzerválószerek, így etilvagy propil-p-hidroxi-benzoát; antioxidánsok, így aszkorbinsav. A tablettákra kívánt esetben - például a tabletták szétesésének és a hatóanyag azt követő gyomor- és bélrendszeri felszívódásának módosítása vagy a tabletta stabilitásának és/vagy küllemének javítása céljából - bevonatot vihetünk fel. Erre a célra szokásos bevonószereket és bevonási módszereket alkalmazhatunk.
Az orálisan adagolható készítmények kemény zselatin kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot inert szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalci
- 9 :.,. ! .f.
um-foszfáttal vagy kaolinnal összekeverve tartalmazzák. Az orálisan adagolható készítmények további képviselői a lágy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot vízzel vagy egy olajjal, például földimogyoró-olajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal összekeverve tartalmazzák.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagot rendszerint finoman elporított állapotban tartalmazzák egy vagy több szuszpendáló-, diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel együtt. Szuszpendálószerként például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, nátrium-alginátot, poli-vinil-pirrolidont, tragananta-gumit és akáciagumit használhatunk. A diszpergáló- és nedvesítőszerek alkalmas képviselői a következők: lecitinek; alkilén-oxidok zsírsavakkal képezett kondenzációs termékei (például poli-oxi-etilén-sztearát); etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal képezett kondenzációs termékei (például heptadeka-etilén-oxi-cetanol); etilén-oxid zsírsavakból és hexitolokból levezethető részleges észterekkel képezett kondenzációs termékei (például poli-oxi-etilén-szorbit-monooleát); és etilén-oxid zsírsavakból és hexit-anhidridekből levezethető részleges észterekkel képezett kondenzációs termékei (például polietilén-szorbitán-monooleát). A vizes szuszpenziók egy vagy több konzerválószert (például etil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot), antioxidánst (például aszkorbinsavat), színezéket, ízesítőszert és/vagy édesítőszert (például szaharózt, szaharint vagy aszpartámot) is tartalmazhatnak.
Az olajos szuszpenziók előállítása során a hatóanyagot például növényi olajokban (így arachisolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban) vagy ásványi olajban (így folyékony paraffinban) szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sűrítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is tartalmazhatnak. Az olajos szuszpenziókhoz az orális fogyaszthatóság javítására édesítőszereket (például a korábban felsoroltakat) és ízesítőszereket is adhatunk. A kompozíciókat antioxidánsok, például aszkorbinsav bekeverésével tartósíthatjuk.
-10» - t * * * o:·*· Y.
A vízzel összekeverve vizes szuszpenzió képzésére alkalmas diszpergálható porkészítmények vagy granulátumok a hatóanyagot rendszerint diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel összekeverve tartalmazzák. Diszpergáló-, nedvesítő- és szuszpendálószerekként például a korábban felsoroltakat használhatjuk. Ezek a készítmények más excipienseket, például édesítőszereket, ízesítőszereket és színezékeket is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények injektálható steril vizes vagy olajos szuszpenziók is lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő egy vagy több, a korábbiakban felsorolt diszpergáló- vagy nedvesítőszer és szuszpendálószer felhasználásával. Az injektálható steril készítmények parenterálisan adagolható, nem toxikus hígítószerrel vagy oldószerrel (például 1,3-butándiollal) képezett oldatok vagy szuszpenziók is lehetnek.
A kúpok előállítása során a hatóanyagot olyan nem irritatív excipienssel keverjük össze, ami normál hőmérsékleten szilárd, a végbél hőmérsékletén azonban folyékony, így a végbélben megolvadva lehetővé teszi a hatóanyag felszabadulását. Excipiensként például kakaóvajat és poli-etilén-glikolokat használhatunk.
A helyileg felhasználható készítmények (például krémek, kenőcsök, gélek és vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) előállítása során a hatóanyagot szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel egyesítjük egy vagy több szokásos, helyileg felhasználható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel.
A beszippantható készítmények például finom eloszlású porok lehetnek, amelyekben a részecskék átlagos átmérője például 30 mikron vagy annál sokkal kisebb lehet. Ezek a porok a hatóanyagot önmagában vagy egy vagy több élettanilag elfogadható hordozóanyaggal (például laktózzal) hígított formában tartalmazhatják. A szippantóporokat rendszerint turbo-inhalátorokban (például a nátrium-kromoglükát beadására szokásosan felhasznált készülékekben) használatos kapszulákba töltve
-11hozzuk forgalomba; egy kapszula például 1-50 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű szippantóport tartalmazhat.
Az inhalálással beadagolandó készítmények például szokásos, atmoszferikusnál nagyobb nyomáson tartott aeroszol-palackok lehetnek, amelyekből a hatóanyag finom eloszlású szilárd részecskékből vagy folyadék-cseppecskékből álló aeroszol formájában bocsátható ki. A készítmények előállításához szokásos hajtógázokat, például illékony fluorozott szénhidrogéneket vagy szénhidrogéneket használhatunk. Az aeroszol-palackot előnyösen mért mennyiségű hatóanyagot kibocsátó adagoló eszközzel látjuk el.
A gyógyszerkészítményekről Corwin Hansch (főszerk.): Comprehensive Medicinal Chemistry c. kézikönyve (kiadó: Pergamon Press, 1990) 5. kötetének 25.2 fejezetében található további útmutatás.
Az egyedi dózisformákban lévő, egy vagy több excipienssel összekeverendő hatóanyag mennyisége a kezelni kívánt gzdaszervezettől és az adagolás kívánt módjától függően változik. A humán gyógyászatban orális adagolásra szánt készítmények például dózisegységenként rendszerint 0,5 mg - 2 g hatóanyagot tartalmazhatnak, megfelelő mennyiségű excipienssel egyesítve (az excipiensek összmennyisége a készítmény össztömegének körülbelül 5-98 %-át képezheti). A dózisegységek általában körülbelül 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az egyes adagolási módokról és a hozzájuk tartozó dózistartományokról Corwin Hansch (főszerk.) fent idézett kézikönyvének 5. kötete 25.3. fejezetében található további útmutatás.
A találmány szerinti gyógyszerkombináció terápiás vagy profilaktikus célokra felhasználandó dózisa természetesen a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától, a beteg ember vagy állat korától és nemétől, valamint az adagolás módjától függően változik, az orvosi gyakorlatban jól ismert elvek szerint.
Tájékoztatásul közöljük, hogy az (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsav vagy a 3-[4-[1-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]
-12-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsav (vagy a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható sók és szolvátok) napi dózisának javasolt értéke 0,5-25 mg, előnyösen 1-10 mg, például 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg vagy 5 mg lehet. Az inzulin napi dózisa általában 10 egység és 500 egység között változhat. Az inzulin napi dózisa előnyösen 10-200 egység, célszerűen legalább 20 egység lehet.
A találmány szerinti gyógyszerkombinációkat és gyógyászati készítményeket elsősorban a cukorbetegség kezelésében hasznosíthatjuk. A találmány tárgya tehát továbbá eljárás cukorbetegség megelőzésére vagy kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő betegnek a fentiekben meghatározott gyógyszerkombináció hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány tárgya továbbá eljárás inzulin rezisztencia szindróma kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő betegnek a fentiekben meghatározott gyógyszerkombináció hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya részegységekből álló készlet, ami (i) (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazó tartályt, (ii) inzulint tartalmazó tartályt, továbbá a fenti propánsavak egyikének és az inzulinnak egymást követő, külön-külön történő vagy egyszerre történő beadására vonatkozó útmutatást tartalmaz.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya részegységekből álló készlet, ami (i) (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy
-133-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve tatalmazó gyógyászati készítményt, és (ii) inzulint gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve tartalmazó gyógyászati készítményt tartalmaz, ahol mind a propánsav, mind pedig az inzulin egymáshoz kapcsolt beadásra alkalmas formában van jelen.
Az egymáshoz kapcsolt beadás megjelölésen azt értjük, hogy hogy a fenti propánsavak valamelyikét tartalmazó készítményt és az inzulint tartalmazó készítményt az adott állapot - ami akut vagy krónikus lehet - kezelése során egymást követően, külön-külön vagy egyszerre adjuk be. A két készítményt (adott esetben ismétlődően) előnyösen időben egymáshoz kellően közel adjuk be ahhoz, hogy az adott állapot kezelése folyamán a beteg számára kedvezőbb eredményeket érjünk el annál, mint ami az ugyanilyen állapot azonos ideig tartó kezelése alatt a két készítmény valamelyikének önálló (azaz a másik készítmény nélküli), adott esetben ismétlődő beadásával elérhető. A két készítményt előnyösen egyszerre vagy egymást követően - például a két beadás között 15 perctől 12 óráig terjedő időközt (előnyösen 1-8 órás időközt) hagyva - adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá (1) gyógyászati készítmény, ami (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazza, inzulinnal, továbbá gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel együtt (az ilyen készítményeket a továbbiakban kombinációs készítmény-eknek nevezzük); és (2) részegységekből álló készlet, ami (a) (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve tatalmazó gyógyászati készítményt, (b) inzulint gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve tartalmazó gyógyászati készítményt tartalmaz, ahol mind az (a), mind pedig a (b) komponens egymáshoz kapcsolt beadásra alkalmas formában van jelen.
Egy újabb szempont szerint a találmány tárgya eljárás a fentiekben meghatározott, részegységekből álló készlet előállítására oly módon, hogy egy, a fentiekben meghatározott (a) komponenst egy, a fentiekben meghatározott (b) komponenssel társítunk, és így a két komponenst egymáshoz kapcsoltan beadhatóvá tesszük.
A két komponenssel kapcsolatban használt társítjuk megjelölésen a társítás olyan formáit is értjük, amikor a részegységekből álló készlet (a) és (b) komponense (i) külön kialakított és csomagolt árucikkekként külön kerül forgalomba, amelyeket utóbb egy kombinációs terápia során egymáshoz kapcsoltan használnak; vagy (ii) kombinációs egységcsomag külön komponenseiként csomagolva kerül forgalomba kombinációs terápia során egymáshoz kapcsoltan való felhasználásra.
Ennek megfelelően a találmány tárgya továbbá részegységekből álló készlet, ami (I) a fentiekben meghatározott (a) és (b) komponens egyikét tartalmazza, (II) az adott komponensnek az (a) vagy (b) komponens másikához kapcsoltan való felhasználására vonatkozó útmutatással együtt.
A találmány szerinti, részegységekből álló készlet az (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-15-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazó készítményből egynél több darabot és/vagy a megfelelő mennyiségű/dózisú inzulint tartalmazó készítményből egynél több darabot is tartalmazhat, ismételt beadás céljára. Ha a készlet bármelyik hatóanyagot tartalmazó készítményből egynél több darabot tartalmaz, ezek a készítmények a hatóanyag - (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsav vagy gyógyászatilag alkalmazható sója vagy a vegyület vagy a só szolvátja, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsav vagy gyógyászatilag alkalmazható sója vagy a vegyület vagy a só szolvátja, vagy inzulin - dózisát, a készítmény kémiai összetételét és/vagy a készítmény fizikai formáját tekintve azonosak vagy eltérőek lehetnek.
Az utóbbi kiviteli alak speciális formáját képezik a rögzített dózisú kombinációk, amelyek az (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat, vagy a 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat az adott vegyületre korábban megállapított dózisok valamelyikének megfelelő dózisban tartalmazzák, és az inzulint is a korábban megállapított dózisok valamelyikének megfelelő dózisban tartalmazzák, a korábban közölt dózistartományok szélső értékeit is beleértve.
A találmányt a következőkben kiviteli példa kapcsán ismertetjük. A példában a teszt-vegyület megjelölésen vagy (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat értünk.
Példa
A találmány szerinti megoldással elérhető előnyök úgy igazolhatók, hogy genetikailag túlsúlyos és cukorbeteg állatoknak, például hím Wistar patkányoknak, fa/fa
-16Zucker patkányoknak vagy ob/ob egereknek (a) kontrollt, (b) teszt-vegyületet, (c) inzulint és (d) a teszt-vegyület és az inzulin kombinációját adjuk be, és mérjük az állatok vérplazmájának glükóz-szintjét, vagy az inzulin rezisztencia szindróma kimutatására alkalmas más élettani paraméterét, például a glükémia-paramétereket [a plazma éhgyomri glükóz-szintjét (FPG)], az inzulin, proinzulin vagy C-peptid szintjét, a lipid-pa ram été re két (a trigliceridek, az összkoleszterin, az LDL-koleszterin, a HDL-koleszterin, az Apo A1, Apo B és a szabad zsírsavak szintjét, valamint az összkoleszterin/HDL koleszterin arányt, az LDL/HDL koleszterin arányt és az Apo B/Apo A1 arányt) és/vagy a trombózis/érbetegség markereket (a PAI-1- és fibrinogén-szintet és az albumin/kreatinin arányt a vizeletben). Az egyedileg használt vegyületek esetén kapott eredményeket a kombinációs kezeléskor kapott eredményekkel egybevető statisztikai adatelemzés szinergetikus hatást is kimutathat.
Más megoldás szerint 26 hetes randomizált, kettős vak, sokcentrumú, placébóval ellenőrzött vizsgálat alapján értékelhetjük a teszt-vegyület hatékonyságát. Ebben a vizsgálatban a kizárólag inzulinnal kezelt, és arra rosszul reagáló, 2-es típusú cukorbetegek terápiáját teszt-vegyülettel egészítjük ki.
A teszt-vegyület három dózisát placébóval vetjük egybe olyan 2-es típusú cukorbetegeken, akik a placébóval végzett bevezető szakaszban az előírt diéta és testmozgás mellett alkalmazott inzulinterápiára rosszul reagálnak, azaz FPG szintjük a 126-240 mg/dl tartományba esik. A vizsgálat legalább 2 hétig tartó szűrési szakaszból, legföljebb 4 hétig tartó inzulin-titrálási szakaszból, 4 hétig tartó bevezető szakaszból (egyszeres vak vizsgálat; az előírt diétát betartó és testmozgást végző betegeket inzulinnal és placébóval kezeljük), 26 hétig tartó kezelési szakaszból (kettős vak vizsgálat), és 3 hétig tartó utókövetési szakaszból áll. A szűrési szakasz kezdetén az összes orális diabetesz-ellenes kezelést megszakítjuk. Az inzulin-titrálási szakaszban a betegek inzulin-dózisát a vérplazma éhgyomri glükóz-szintje, valamint a biztonság és tolerálhatóság szempontjából optimális hatás eléréséhez szükségesre állít
-17- :,ί’3.’. Ο juk be. Itt jegyezzük meg, hogy a vizsgálat csak olyan betegeken folytatható, akiknél az így beállított napi inzulin dózis legalább 30 egységet ér el. Ezután a betegeken megkezdjük a placébós bevezető szakaszt. A kezelési szakaszba azok a betegek léphetnek át, akiknél az FPG-szint a bevezető szakasz során 126 mg/dl és 240 mg/dl közé esik. A betegeket nem és testtömeg-index szerint csoportosítjuk, és a randomizálást az így kialakított csoportokon belül végezzük. A kezelési szakasz során folyamatosan figyelemmel kísérjük, esetenként módosítjuk vagy erősítjük a betegek étrendjét. Azokat a betegeket, akiknél az FPG-szint a kezelési szakasz bármely időpontjában meghaladja a 270 mg/dl-t, kizárjuk a további vizsgálatból. A kezelési szakasz befejeztével a követelményeknek megfelelő betegek hosszútávú nyílt tanulmányozási szakaszba léphetnek.
A vizsgálatsorozatba olyan betegeket vonhatunk be, akiknél teljesülnek a következő feltételek:
- Orvosilag igazolt 2-es típusú cukorbetegség fennállása (FPG >126 mg/dl), amit a szűrés időpontjában már legalább 3 hónapon keresztül inzulinnal kezeltek. Nem kizáró ok az, ha a beteget korábban orálisan már kezelték egy vagy több hatóanyaggal, a szűrési szakasz kezdetén azonban az összes orális diabetesz-ellenes kezelést meg kell szakítani. A betegek FPG-szintjének a bevezető szakaszban (placébó + inzulin) 126 mg/dl és 240 mg/dl közé kell esnie.
- A férfi- vagy nőbetegek életkora a szűrési szakasz kezdetén 30-80 év legyen.
- A nőbetegeknek menopauza utáni életszakaszban lévő (legalább 6 hónapja nem menstruáló), sebészetileg steril vagy hormonális fogamzásgátló szert szedő vagy méhen belüli fogamzásgátló eszközt használó személyeknek kell lenniük. A hormonális fogamzásgátló szert szedő nőbetegeknek más fogamzásgátló módszert is kell használniuk.
- Az endogén inzulin-termelést jelző éhgyomri C-peptid-szint a szűrési és a placébót használó bevezető szakaszban > 0,8 ng/ml legyen.
-18- ;,5'Λ. V ,:L
- A placébós bevezető szakasz során az éhgyomri triglicerid-koncentráció-értékek - nevezőként a nagyobb értéket használva - nem térhetnek el egymástól 40 %-nál nagyobb értékben (azaz a kisebb érték/nagyobb érték hányadosnak 0,6-nál nagyobbnak kell lennie).
- A betegnek a vizsgálatsorozat ismertetését hozzájárulólag alá kell írnia.
A vizsgálatsorozatból ki kell zárni mindazokat a betegeket, amelyeknél a következő körülmények bármelyike fennáll:
- A szűrést megelőző 6 hónapon belül vagy tiazolidin-dionnal (TZD; glitazon) kezelt betegek. A korábban megforminnal, szulfonil-karbamiddal, meglitiniddel vagy α-glükozidáz inhibitorral kezelt betegeket nem kell kizárni, de diabetesz-ellenes orális gyógyszerelésüket a szűrés kezdetén meg kell szakítani.
- A szűrési szakasz és a placébós bevezető szakasz bármely időpontjában az éhgyomri triglicerid-szint meghaladja a 600 mg/dl-t, vagy az LDL-C szint meghaladja a 250 mg/dl-t.
- Kezeletlen magas vérnyomásban szenvedő betegek (átlagos szisztolés vérnyomásuk >170 Hgmm vagy átlagos diasztolés vérnyomásuk > 100 Hgmm). A magas vérnyomás ellen tiazid típusú diuretikummal, α-adrenerg blokkolóval vagy β-adrenerg blokkolóval kezelt betegek bevonhatók a vizsgálatba, feltéve, hogy a szűrést megelőző legalább 1 hónapon keresztül az adott gyógyszert állandó dózisban szedték; ezt az állandó dózist a teljes tanulmányozási időszak alatt szedniük kell, hacsak orvosilag nem ellenjavallt.
- A szűrést megelőző 1 hónapon belül fibrátokkal vagy más lipidszint-csökkentő szerekkel kezelt betegek. A HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal való korábbi kezelés nem kizáró ok, feltéve, hogy ez a kezelés legalább 3 hónappal a szűrést megelőzően már megindult, és a dózis a szűrést megelőző legalább 3 hónapon keresztül változat lan maradt.
-19- :*r <’· :ί·
- Olyan betegek, akik szűréskori testtömeg-indexe (BMI) 40 kg/m2-nél nagyobb.
- Olyan betegek, akiknél a szűrést megelőző 3 hónapon belül aktív artériabetegség [például instabil angina, szívizom-infarktus, tranziens iszkémiás roham (TIA), cerebrovaszkuláris esemény (CVA)] állt fenn, vagy angioplasztikai műtéten vagy sebészeti koszorúér-bypass beültetésen estek keresztül.
- Olyan betegek, akiknél a New York Heart Association osztályozási rendszere szerinti III. vagy IV. osztályba tartozó szívelégtelenség áll fenn.
- Aktív májbetegségben vagy máj-diszfunkcióban szenvedő betegek, azaz akik ALT- vagy AST-szintje a szűrési szakasz és a placébós bevezető szakasz bármely időpontjában több mint másfélszerese a normális érték felső határának.
- Olyan betegek, akiknél korábban troglitazon, poiglitazon vagy roziglitazon szedése közben igazoltan megnövekedett a májenzimek szintje (az adott enzim szintje több mint 2,5-szerese volt a normális érték felső határának) vagy máj-diszfunkció lépett fel.
- Vese-elégtelenségben szenvedő betegek, azaz ha a beteg szérum kreatinin-szintje a szűrési szakasz és a placébós bevezető szakasz bármely időpontjában meghaladja az 1,8 mg/dl-t.
- Hemoglobinopátiás vagy anémiás betegek, azaz ha a szűrési szakasz és a placébós bevezető szakasz bármely időpontjában a hemoglobin-szint férfibetegeknél 11 g/dl-nél, nőbetegeknél pedig 10 g/dl-nél kisebb.
- Olyan betegek, akik kortörténetében a megelőző 5 éven belül rosszindulatú betegség szerepelt, a sikeresen kezelt alap- vagy pikkelysejtes bőrkarcinómát kivéve.
- Terhesség vagy szoptatás.
- Olyan súlyos vgy instabil orvosi vagy pszichológiai állapot fennállása, ami a vizsgálatot végző megítélése szerint veszélyeztetné a beteg biztonságos vagy sikeres részvételét a vizsgálatsorozatban.
-20- 1 ·:·· “r .:..
- A szűréskor végzett fizikai vizsgálatok, laboratóriumi mérések vagy elektrokardiogram alapján megállapított olyan klinikailag jelentős abnormalitás, ami a vizsgálatot végző megítélése szerint eleve kizárná a vizsgálatsorozat biztonságos végrehajtását.
- Olyan betegek, akik kortörténetében a megelőző 5 éven belül alkohol- vagy drogfüggőség szerepel.
- Instabil testtömegű betegek, azaz akik testtömege a szűrést megelőző 3 hónapon belül több mint 3 kg-val változott.
Az eredményeket a következőképpen értékeljük:
Az inzulinnal kombináltan használt teszt-vegyület glükémia szabályozására kifejtett hatását a HbA1c szint alapvonaltól való eltérésének átlagértéke alapján értékeljük, a csak inzulinnal végzett terápia során elérttel egybevetve.
Ezen kívül az inzulinnal és teszt-vegyülettel kezelt betegcsoport következő biológiai paramétereinek alapvonaltól való átlagos eltérését is egybevetjük az inzulinnal és placébóval kezelt betegcsoporton észleltekkel: glükémia-paraméterek [a plazma éhgyomri glükóz-szintje (FPG)], inzulin, proinzulin és C-peptid szintje; lipid-paraméterek (trigliceridek, összkoleszterin, LDL koleszterin, HDL koleszterin, Apo A1, Apo B és szabad zsírsavak szintje, valamint az összkoleszterin/HDL koleszterin, LDL/HDL koleszterin és Apo B/Apo A1 arány); trombózis/érbetegség-markerek (PAI-1 és fibrinogén szintje; albumin/kreatinin arány a vizeletben).
A következő adatokat is kiszámítjuk:
reagáló betegek részaránya HbA1c-szint szempontjából (azon betegek részaránya, akiknél az alapvonalhoz viszonyítva legalább 0,7 %-os és 1 %-os csökkenés észlelhető), FPG szint szempontjából (azon betegek részaránya, akiknél az alapvonalhoz viszonyítva legalább 30 mg/dl mértékű csökkenés észlelhető) és TG szint szempontjából (azon betegek részaránya, akiknél az alapvonalhoz viszonyítva legalább 20 %-os és 40 %-os csökkenés észlelhető);
-21- :·ί· .:*.·> -r a megcélzott HbA1c szintet (< 8 % és < 7 %), FPG szintet (< 126 mg/dl) és TG szintet (< 200 mg/dl és < 150 mg/dl) elérő betegek részaránya.
HOMA: az inzulin-érzékenység és β-sejtműködés %-os eltérése az alapvonaltól.
A klinikai biztonságot és tolerálhatóságot a fizikai vizsgálatok és klinikai laboratóriumi mérések során észlelt változások, az életjelenségek, a testtömeg és az elektrokardiogram változásai, valamint a kedvezőtlen tapasztalatok alapján értékeljük.
A betegek az inzulin-terápiát nyílt módon kapják. A teszt-vegyületet három eltérő dózisban (két csúcsdózis és egy indító dózis) használjuk; a teszt-vegyületet naponta egyszer adjuk be 26 héten keresztül. Ha a 6 hónapos kezelési szakasz során a legnagyobb dózis beadásakor bármilyen biztonsági aggály merül fel, a kezelést a második csúcsdózissal folytatjuk. Összehasonlító anyagként placébót használunk.
Az eredmények elemzése várhatóan egy vagy több, az alábbiakban felsorolt körülményt igazol az inzulin és teszt-vegyület kombinációjával kezelt betegcsoport javára:
- jelentős javulás a glükémia szabályozásában az alapvonalhoz és a szulfonil-karbamid mellett placébóval kezelt betegcsoporton elért értékekhez képest;
- a lipidprofil javulása az alapvonalhoz és a szulfonil-karbamid mellett placébóval kezelt betegcsoporton elért értékekhez képest;
- a glükémia- és triglicerid-szabályozás szempontjából a legtöbb beteg reagáló-nak minősül;
- a glükémia- és lipid-szabályozás terén a legtöbb beteg eléri a megcélzott értékeket;
- a glükémia- és lipid-szabályozás az alapvonali BMI-re, korra, nemre, rasszra és a betegség súlyosságára tekintet nélkül hatásos; klinikailag releváns testtömeg-növekedés nem lép fel.
-22- *’·’ : r
Várható az is, hogy a fenti eredmények statisztikai elemzése egy vagy több vizsgált élettani válasz terén a teszt-vegyület és az inzulin szinergetikus együtthatását igazolja.
Claims (13)
- • · · ♦ * « ♦ w-23- ”»· .Λ <*· ···’Szabadalmi igénypontok1. Gyógyszerkombináció, azzal jellemezve, hogy (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazza, inzulinnal együtt.
- 2. Gyógyszerkombináció, azzal jellemezve, hogy (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazza, inzulinnal együtt.
- 3. Gyógyszerkombináció, azzal jellemezve, hogy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazza, inzulinnal együtt.
- 4. Eljárás cukorbetegség megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő betegnek az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkombináció hatásos mennyiségét adjuk be.
- 5. Eljárás inzulin rezisztencia szindróma kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő betegnek az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkombináció hatásos mennyiségét adjuk be.
- 6. Részegységekből álló készlet, azzal jellemezve, hogy (i) (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazó tartályt, (ii) inzulint tartalmazó tartályt, továbbá a fenti propánsavak egyikének és aaz inzulinnak egymást követő, külön-külön történő vagy egyszerre történő beadására vonatkozó útmutatást tartalmaz.• · · · 4 « « «-24- i·.::. ^l·.::.
- 7. Részegységekből álló készlet, azzal jellemezve, hogy (i) (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve tatalmazó gyógyászati készítményt, és (ii) inzulint gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve tartalmazó gyógyászati készítményt tartalmaz, ahol mind a propánsav, mind pedig az inzulin egymáshoz kapcsolt beadásra alkalmas formában van jelen.
- 8. Kombinációs készítmény, azzal jellemezve, hogy a következőket foglalja magába:(1) gyógyászati készítmény, ami (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazza, inzulinnal, továbbá gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel együtt; és (2) részegységekből álló készlet, ami (a) (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve tartalmazó gyógyászati készítményt, • ···«< · 4-25- : ί’Χ, (b) inzulint gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve tartalmazó gyógyászati készítményt tartalmaz, ahol mind az (a), mind pedig a (b) komponens egymáshoz kapcsolt beadásra alkalmas formában van jelen.
- 9. Eljárás az előzőekben meghatározott, részegységekből álló készlet előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a fentiekben meghatározott (a) komponenst egy, a fentiekben meghatározott (b) komponenssel társítunk, és így a két komponenst egymáshoz kapcsolt beadásra alkalmassá tesszük.
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részegységekből álló készlet (a) és (b) komponensét (i) egymástól független, különálló készítményekként alakítjuk ki, amelyeket utóbb egyesítünk kombinációs terápia során egymáshoz kapcsoltan való felhasználásra; vagy (ii) kombinációs egységcsomag külön komponenseiként csomagolva alakítjuk ki, kombinációs terápia során egymáshoz kapcsoltan való felhasználásra.
- 11. Részegységekből álló készlet, azzal jellemezve, hogy (I) a fentiekben meghatározott (a) és (b) komponens egyikét tartalmazza, (II) az adott komponensnek az (a) vagy (b) komponens másikához kapcsoltan való felhasználására vonatkozó útmutatással együtt.
- 12. A 6., 7. és 11. igénypontok bármelyike szerinti, részegységekből álló készlet, azzal jellemezve, hogy az (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját, vagy a 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy a vegyület vagy a só szolvátját tartalmazó készítményből egynél több darabot és/vagy a megfelelő mennyiségű/dózisú inzulint tartalmazó készítményből egynél több darabot tartalmaz ismételt beadás céljára.~26~
- 13. Az 1., 2. és 3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkombináció, vagy a 4., 5., 9. és 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, vagy a 6., 7., 11. és 12. igénypontok bármelyike szerinti, részegységekből álló készlet, azzal jellemezve, hogy a 2-es típusú cukorbetegség és az ahhoz társult komplikációk kezelésére alkalmas egy vagy több további meglévő terápiát is tartalmaz.A bejelentő helyett a meghatalmazott:ZCOc Cf. CL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0101981A SE0101981D0 (sv) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Pharmaceutical combination |
| PCT/SE2002/001037 WO2002096453A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-05-30 | A pharmaceutical combination comprising either (s)-2-ethoxy-3 [4-(2- {4-methane sulfonyl oxyphenyl} ethoxy)phenyl] propanoic acid or 3-{4-[2- (4-tert-butoxy carbonylamino phenyl) ethoxy] phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic acid and insulin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400964A2 true HUP0400964A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HUP0400964A3 HUP0400964A3 (en) | 2007-11-28 |
Family
ID=20284363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400964A HUP0400964A3 (en) | 2001-06-01 | 2002-05-30 | A pharmaceutical combination comprising either (s)-2-ethoxy-3 [4-(2-{4-methane sulfonyl oxyphenyl]ethoxy))phenyl]propanoic acid or 3-{4-[2-(4-tert-butoxy carbonylamino phenyl)ethoxy]phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic acid and insulin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040147600A1 (hu) |
| EP (1) | EP1401485A1 (hu) |
| JP (1) | JP2004532873A (hu) |
| KR (1) | KR20040072027A (hu) |
| CN (1) | CN1535155A (hu) |
| BR (1) | BR0210129A (hu) |
| CA (1) | CA2448637A1 (hu) |
| CO (1) | CO5540383A2 (hu) |
| CZ (1) | CZ20033233A3 (hu) |
| EE (1) | EE200300577A (hu) |
| HU (1) | HUP0400964A3 (hu) |
| IL (1) | IL159034A0 (hu) |
| IS (1) | IS7056A (hu) |
| MX (1) | MXPA03011012A (hu) |
| NO (1) | NO20035236D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ529812A (hu) |
| PL (1) | PL367704A1 (hu) |
| RU (1) | RU2003136156A (hu) |
| SE (1) | SE0101981D0 (hu) |
| SK (1) | SK14712003A3 (hu) |
| WO (1) | WO2002096453A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200309261B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60308390T2 (de) * | 2003-11-28 | 2007-09-06 | Merck Santé | Behandlung von Hyperurikämie |
| TW200640453A (en) * | 2005-01-28 | 2006-12-01 | Lilly Co Eli | Formulations and dosing regimen for PPAR-α modulators |
| AU2009249582B2 (en) * | 2008-05-19 | 2014-07-31 | Nestec S.A. | Methods for reducing lipid absorption by an animal |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9801990D0 (sv) * | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs |
| SE9801992D0 (sv) * | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I |
| PT1145717E (pt) * | 2000-04-13 | 2004-08-31 | Pfizer Prod Inc | Efeito sinergistico de gliburide e milrinona |
-
2001
- 2001-06-01 SE SE0101981A patent/SE0101981D0/xx unknown
-
2002
- 2002-05-30 PL PL02367704A patent/PL367704A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 MX MXPA03011012A patent/MXPA03011012A/es unknown
- 2002-05-30 BR BR0210129-7A patent/BR0210129A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 CN CNA028149645A patent/CN1535155A/zh active Pending
- 2002-05-30 CZ CZ20033233A patent/CZ20033233A3/cs unknown
- 2002-05-30 RU RU2003136156/15A patent/RU2003136156A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 NZ NZ529812A patent/NZ529812A/xx unknown
- 2002-05-30 US US10/479,707 patent/US20040147600A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-30 JP JP2002592962A patent/JP2004532873A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-30 EP EP02736371A patent/EP1401485A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-30 SK SK1471-2003A patent/SK14712003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 KR KR10-2003-7015636A patent/KR20040072027A/ko not_active Withdrawn
- 2002-05-30 HU HU0400964A patent/HUP0400964A3/hu unknown
- 2002-05-30 EE EEP200300577A patent/EE200300577A/xx unknown
- 2002-05-30 WO PCT/SE2002/001037 patent/WO2002096453A1/en not_active Ceased
- 2002-05-30 CA CA002448637A patent/CA2448637A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-30 IL IL15903402A patent/IL159034A0/xx unknown
-
2003
- 2003-11-25 NO NO20035236A patent/NO20035236D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-27 ZA ZA200309261A patent/ZA200309261B/en unknown
- 2003-11-28 IS IS7056A patent/IS7056A/is unknown
- 2003-12-23 CO CO03112112A patent/CO5540383A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL159034A0 (en) | 2004-05-12 |
| SK14712003A3 (sk) | 2004-08-03 |
| CN1535155A (zh) | 2004-10-06 |
| BR0210129A (pt) | 2004-06-08 |
| HUP0400964A3 (en) | 2007-11-28 |
| NZ529812A (en) | 2006-03-31 |
| WO2002096453A1 (en) | 2002-12-05 |
| JP2004532873A (ja) | 2004-10-28 |
| KR20040072027A (ko) | 2004-08-16 |
| US20040147600A1 (en) | 2004-07-29 |
| CO5540383A2 (es) | 2005-07-29 |
| RU2003136156A (ru) | 2005-05-20 |
| EE200300577A (et) | 2004-02-16 |
| CA2448637A1 (en) | 2002-12-05 |
| PL367704A1 (en) | 2005-03-07 |
| EP1401485A1 (en) | 2004-03-31 |
| CZ20033233A3 (cs) | 2004-12-15 |
| SE0101981D0 (sv) | 2001-06-01 |
| ZA200309261B (en) | 2005-02-28 |
| MXPA03011012A (es) | 2004-02-27 |
| IS7056A (is) | 2003-11-28 |
| NO20035236D0 (no) | 2003-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI278312B (en) | Pharmaceutical composition for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes | |
| CA2345524C (en) | Combinations for diabetes which contain a sulfonylurea, a glitazone and a biguanide | |
| EP0957923A1 (en) | Sulfonylurea-glitazone synergistic combinations for diabetes | |
| HUP0400964A2 (hu) | (S)-2-Etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat és inzulint tartalmazó gyógyszer-kombináció | |
| US20050124663A1 (en) | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes | |
| HUP0400946A2 (hu) | (S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi]-fenil]-propánsavat vagy 3-[4-[2-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil]-etoxi]-fenil]-(S)-2-etoxi-propánsavat és egy gyógyhatású biguanidot tartalmazó gyógyszerkombináció | |
| SK14722003A3 (sk) | Farmaceutická kombinácia obsahujúca buď kyselinu (S)-2-etoxy-3- [4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}-etoxy)fenyl]propánovú, alebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}- (S)-2-etoxypropánovú a sulfonylmočovinu | |
| AU2002309399A1 (en) | A pharmaceutical combination comprising either (S)-2-ethoxy -3 [4-(2- {4-methane sulfonyl oxyphenyl} ethoxy)phenyl] propanoic acid or 3-{4-[2- (4-tert-butoxy carbonylamino phenyl) ethoxy] phenyl}-(S)-2-ethoxy propanoic acid and insulin | |
| AU2002258332A1 (en) | A pharmaceutical combination comprising either (S)-2-ethoxy-3- [4-(2- {4-methane sulfonyl oxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid or 3-{4-[2- (4-tert-butoxy carbonyl aminophenyl) ethoxy] phenyl} -(S)-2-ethoxy propanoic acid and a biguanide drug | |
| HK1062813B (en) | A pharmaceutical combination comprising either (s)-2-ethoxy-3- 4-(2- 4-methane sulfonyl oxyphenyl ethoxy) phenyl] propanoic acid or 3-4-2- (4-tert-butoxy carbonyl aminophenyl) ethoxy] phenyl -(s)-2-ethoxy propanoic acid and a biguanide drug | |
| AU2002309398A1 (en) | A pharmaceutical combination comprising either (S)-2-ethoxy-3- [4-(2-{4-methane sulfonyl oxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid or 3-{4-[2-(4-tert- butoxy carbonyl aminophenyl) ethoxy] phenyl} -(s)-2-ethoxy propanoic acid and a sulonylurea | |
| MXPA01004255A (en) | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |