[go: up one dir, main page]

HUP0400832A2 - Új amido-alkil-piperidin- és amido-alkil-piperazin-származékok, és ilyen származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Új amido-alkil-piperidin- és amido-alkil-piperazin-származékok, és ilyen származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400832A2
HUP0400832A2 HU0400832A HUP0400832A HUP0400832A2 HU P0400832 A2 HUP0400832 A2 HU P0400832A2 HU 0400832 A HU0400832 A HU 0400832A HU P0400832 A HUP0400832 A HU P0400832A HU P0400832 A2 HUP0400832 A2 HU P0400832A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
heteroaryl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
HU0400832A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven J. Coats
Cheryl P. Kordik
Chi Luo
Kevin Pan
Michael H. Parker
Allen B. Reitz
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Publication of HUP0400832A2 publication Critical patent/HUP0400832A2/hu
Publication of HUP0400832A3 publication Critical patent/HUP0400832A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány új amido-alkil-piperidin- és amido-alkil-piperazin-származékokra, ezeknek a származékoknak depresszió, elmebaj,szorongás, mániás depresszió, tudathasadás, hányinger, migrén,viszketegség, heveny fájdalom, neuropatikus fájdalom és mozgásirendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekelőállítását célzó alkalmazására, valamint ilyen származékokathatóanyagként tartalmazó idegrendszeri rendellenességek kezelésérealkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerintivegyületek (I) általános képletében különböző megkötésekkel ajelentése 0, 1 vagy 2; R10 jelentése - többek között - adott esetbenhelyettesített alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkilcsoport,aralkilcsoport vagy heteroarilcsoport; X jelentése CH, alkil-C vagy N;m jelentése 0 vagy 1 ; L1 jelentése alkilcsoport; Y1 jelentése C(O)vagy C(S); R1 és R2 jelentése - többek között - adott esetbenhelyettesített alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport,cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, vagy heterocikloalkilcsoport; Y2jelentése CH2, C(O), C(S) vagy SO2; R3 jelentése - többek között -adott esetben helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport,heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport; n jelentése 0 vagy 1;L2 jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, C(O), C(S),SO2 képletű csoport vagy (A)0-1-Q-(B)0-1 általános képletű csoport; ésR4 jelentése - többek között - adott esetben helyettesítettarilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport vagyheterocikloalkilcsoport. Ó

Description

» P04 0 0 8 3 2
Új amido-alkil-piperidin- és amido-alkil-piperazin-származékok, alkalm«*á7sak és ilyen származékokat hatóanyagként x xi „a nd-ived rciv*4*1*11^ nirjplr knzelégóre a4--ta rta I m a zo^-rae^
-ka4moo gyógyszerkészítmények 5 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány új amido-alkil-piperidin- és amido-alkil-piperazin-származékokra, ezeknek a származékoknak depreszszió, elmebaj, szorongás, mániás depresszió, tudathasadás, 10 hányinger, migrén, viszketegség, heveny fájdalom, neuropatikus fájdalom és mozgási rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítását célzó alkalmazására, valamint ilyen származékokat hatóanyagként tartalmazó, idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészit15 ményekre vonatkozik.
A szorongással járó rendellenességek gyógyszeres kezelésére jelenleg benzodiazepineket, szerotoninreceptor-modulátorokat, SSRI-ket (a szerotonin újrafelvételét szelektíven gátló vegyületeket) és más hatóanyagokat használnak. Kulonbozo 20 okok miatt az ezekbe a csoportokba tartozó hatóanyagok egyike sem tekinthető ideálisnak. A szorongás ellen leggyakrabban felírt gyógyszerek benzodiazepinek. A benzodiazepinek nagyon hatásosak, hatásuk hamar jelentkezik, de ronthatják a felfogóképességet, gátolhatják a napi tevékenységet, és alkalmazásuk 25 esetén komoly esély van arra, hogy függőség alakul ki, es a gyógyszert túladagolják. A szerotonin-receptor-modulátorok, valamint az azaperonok alkalmazását jól tűri a szervezet, de ezek a hatóanyagok nem olyan hatásosak, mint a benzodiazepinek. A szervezet által ugyancsak jól tűrt SSRI-k hatásosan 30 enyhítik a depresszió és a szorongás tüneteit, de hosszabb idő eltelte után kezdenek hatni, mint a benzodiazepinek.
A szorongásos rendellenességek kezelésére olyan hatóanyag lenne ideális, amely képes lenne a szorongásos rendelAktaszám: 98820-1 930R-TEI/KmO lenességek mögöttes patofiziológiai kezelésére, gyorsan kezdene hatni, és hatásosan enyhítené a szorongás, valamint a pánikbetegség tüneteit. Az ideális hatóanyag hatásosan kezelné a különleges szorongásos rendellenességeket is, például a 5 trauma utáni, ideges kimerültséggel járó állapotot, valamint az általános bizonytalanságérzetben megnyilvánuló rendellenességet. Az ideális hatóanyagnak kiváló lenne a mellékhatás-profilja, és alkalmazása esetén kicsi lenne az esély arra, hogy függőség alakuljon ki, túladagolás forduljon elő, és gyógyszer10 -kölcsönhatások lépjenek fel.
Nem tekinthetők ideálisaknak a depresszió gyógyszeres kezelésére jelenleg rendelkezésre álló hatóanyagok sem, beleértve a szerotonin modulátorokat, az SSRl-ket, a triciklusos depresszióellenes hatóanyagokat, valamint a monoamm-oxidaz 15 enzim működését gátló vegyületeket is. Az orvosok leggyakrabban a szerotonin újrafelvételét szelektíven gátló gyógyszereket, triciklusos depresszióellenes hatóanyagot tartalmazó gyógyszereket, és a monoamin-oxidáz enzim működését gátló gyógyszereket írnak fel. Ezek a gyógyszerek megfelelően hatásosak, de 20 lassan hatnak, és alkalmazásuk jelentős mértékű mellékhatásokkal jár. A szerotoninreceptor-modulátorokat - például az azaperonokat - a szervezet jól tűri, de a tapasztalat szerint ezek a hatóanyagok depresszió ellen klinikai körülmények között csak mérsékelten hatásosak. A szervezet által általában jól 25 tűrt SSRl-k hatásosan enyhítik a depressziós és szorongásos tüneteket, de alkalmazásuk gyakran jár együtt komoly mellékhatásokkal - például szexuális működési zavarokkal es a testtömeg növekedésével -, aminek eredményeként a betegek gyakran nem tartják be a gyógyszerek szedésére vonatkozó orvosi 30 előírást, és saját elhatározásuk alapján abbahagyják a gyógyszerek szedését. Korábbi klinikai vizsgálatok alapján remélni lehet, hogy az 1-neurokinin-receptor-antagonista vegyületek
- 3 farmakológia! hatása viszonylag gyorsan, csekély mértékű mellékhatásokkal jelentkezik.
A depresszióellenes rendellenességek kezelésére olyan hatóanyag lenne ideális, amely képes lenne a szorongásos rendellenességek mögöttes patofiziológiai kezelésére, gyorsan kezdene hatni, és hatásosan enyhítené a szorongás, valamint a depresszió tüneteit. Az ideális hatóanyag hatásosan kezelné a különleges depresszióellenes rendellenességeket. Az ideális hatóanyagnak kiváló lenne a mellékhatás-profilja, és alkalmazása esetén kicsi lenne az esély arra, hogy függőség alakuljon ki, túladagolás forduljon elő, és gyógyszer-kölcsönhatások lépjenek fel. Az ideális depresszióellenes hatóanyagnak nem lenne nyugtató hatása, nem gyakorolna bénító hatást a bolygóidegre, nem terhelné meg a szív- és érrendszert, nem segítené elé görcsös állapotok kialakulását, nem idézne elő testtömeg-gyarapodást és szexuális működési zavart.
A szorongásos rendellenességek és/vagy a depresszió kezelésére használt kémiai vegyületek hatásosságát in vivo körülmények között végzett vizsgálattal lehet megállapítani. Részletesebben kifejtve, egy kémiai vegyületnek a szorongásos rendellenességek és/vagy a depresszió kezelésekor mutatott hatásosságát úgy állapíthatjuk meg, hogy hordozóanyaggal kezelt egerekhez viszonyítva mérjük azt a (fejremegést előidéző) hatást, amelyet a kémiai vegyülettel kezelt egerek viselkedésére gyakorol egy 5-HT2A/2c-receptor-agonista hatóanyagként nagy affinitással rendelkező vegyület, az 1 -(2,5-dimetoxi-4-jód-fenil)-2-amino-propán (DOI) [D. L. Willins és Η. Y. Meltzer: J. Pharmacol. Exp. Ther., 282., 699-706 (1997)]. Ez az in vivo vizsgálat különösen azért hasznos, mert érzékeny olyan hatóanyagokra, amelyek - közvetlenül vagy közvetve - befolyásolják a szerotoninnal kapcsolatos anyagcsereutakat. E. Sibille és munkatársai szerint [Mol. Pharmacol., 52, 1056-1063 (1997)] a depresszióellenes vegyületek az 5-HT2a és az 5-HT2c-receptorok alulszabályozása útján fejtik ki hatásukat, es egerekben az érzékelőképességet csökkentő gátlás összefüggésben van a depresszióellenes hatásokkal.) így tehát arra lehet számítani, hogy a fejreszketést gátló vegyületeket fel lehet használni elmebajok - például depresszió, szorongás és tudathasadás - kezelésére.
A szorongásos rendellenességek és/vagy a depresszió kezelésére használt kémiai vegyületek hatásosságának meghatározására alkalmazható egy másik, széles körben használatos in vivo teszt is, amelynek keretében a szokásosnál bonyolultabb labirintust (EPM) alkalmaznak. A kvantitatívan teljesen számítógépesített EPM elméleti megfontolások alapján alkalmas a szorongás és az ismert szorongásoldó gyógyszerekre való reagálás kísérleti modellezésére. Az EPM ökológiai szempontból is nagyon értékes kísérleti modell, mert a környezettel való kölcsönhatásokra adott válaszreakciókként spontán jelentkező viselkedési mintákat méri fel. Az EPM-es vizsgálati módszer azon alapszik, hogy a rágcsálók természetüknél fogva idegenkednek a szabadban és a magasan levő helyek felderítésétől, továbbá velük született a tigmotaxisra való hajlam. Ha patkányokat a már említett labirintusba helyezünk, azok szokásos módon hajlamosak arra, hogy a labirintus fedett járataiban maradjanak, és kerülik a nyitott járatokba való elkalandozást. Ha az állatokat tipikus vagy atipikus szorongásoldó szerekkel kezeljük, növekszik a nyitott járatokban eltöltött idő százalékos aránya (időtartam, %) és/vagy a nyitott járatokba való bemenetelek százalékos számaránya (bemenetek, %). Azok a vegyületek tehát, amelyek alkalmazásakor a hordozóanyagot kapó kísérleti állatokhoz viszonyítva nő a nyitott járatokban való tartózkodási idő és/vagy a nyitott járatokba való bemenetelek százalékos arányszáma, várhatóan alkalmasak elmebajok - köztük a depresszió és a szorongás - gyógykezelésére.
Az 5 892 039 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Shoe és munkatársai olyan piperazinszármazékokat ismertetnek, amelyek mint neurokin-antagonisták alkalmasak idült légúti betegségek - például az asztma kezelésére. A WO 00/35915 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban Take és munkatársai piperazinszármazékokat közölnek, amelyek olyan betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmasak, amelyek kialakulásában a tachikinin közvetítő szerepet játszik.
A 496 378 sz. európai szabadalmi leírásban, valamint az 5 597 825 sz., az 5 736 559 és az 5 922 763 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban Himmelsbach és munkatársai tömörülésgátló hatású biszfenilszármazékokat ismertetnek.
A 4 753 936 sz· amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Franckowiak és munkatársai több olyan 1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-piperazin-származékot ismertetnek, amelyek befolyásolják a vérkeringést.
A 350 154 sz. európai szabadalmi leírásban Mase és munkatársai egy sorozat anti-PAF aktivitású pirid i n-tiazolid i n-karboxamid-származékot ismertetnek, amelyek asztma, gyulladás, trombózis, sokk és más betegségek kezelésére alkalmasak.
A 377 457 sz. európai szabadalmi leírásban Takasugi és munkatársai trombózisellenes, értágító, allergiaellenes, gyulladásgátló és az 5-lipoxigenáz enzim működését gátló hatású tiazolszármazékokat ismertetnek.
A találmány új amido-alkil-piperidin- és amido-alkil-piperazin-származékokra, ezeknek a származékoknak depreszszió, elmebaj, szorongás, mániás depresszió, tudathasadás, hányinger, migrén, viszketegség, heveny fájdalom, neuropatikus
- 6 fájdalom és mozgási rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítását célzó alkalmazására, valamint ilyen származékokat hatóanyagként tartalmazó idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Részletesebben kifejtve, a találmány tárgyát képezik a (I) általános képletű vegyületek, és azok farmakológiai szempontból elfogadható sói. A (I) általános képletben - a jelentése 0, 1 vagy 2;
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterocikloalkil-csoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, a cikloalkilcsoport, az aralkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport 1-4 egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-szulfonil-csoporttal és/vagy halogénezett 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
- X jelentése CH, (1-6 szénatomos alkil)-C vagy N;
- m jelentése 0 vagy 1;
- L1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
- Y1 jelentése C(O) vagy C(S);
R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterocikloalkilcsoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, heteroarilcsoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot, piperazinilcsoportot, morfolinilcsoportot vagy tio-morfolinil-csoportot;
- Y2 jelentése CH2, C(O), C(S) vagy SO2,
- R3 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos ci kló a I ki I) - (1 -6 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános képletű csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
- n jelentése 0 vagy 1;
- L2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, C(O), C(S) vagy SO2 képletű csoport vagy (A)o.i-Q-(B)o-i általános képletű csoport;
-- A és B jelentése - egymástól függetlenül - 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
-- Q jelentése R5N, O vagy S;
r5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-csoport, aril-C(O)-csoport, aralkil-C(O)-csoport, heteroaril-C(O)-csoport, heterocikloalkil-C(O)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-csoport, aril-SO2-csoport, aralkil-SO2-csoport, heteroaril-SO2-csoport, heterocikloalkil-SO2-csoport vagy R6R7CH- általános képletű csoport;
azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, amino-
- 9 csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
____ R6 és R7 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, araikilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-csoport, aril-C(0)-csoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-C(O)-csoport, heteroaril-C(0)-csoport vagy heterocikloalkil-C(0)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az araikilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
R4 jelentése arilcsoport, araikilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az araikilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halo·’ ί. .·*. —t .:
. |
- 10 génezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
azzal a megkötéssel, hogy abban az esetben, ha a jelentése 0; X jelentése CH; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; R3 jelenfθniIcsoport; n jelentése 0 és R jelentése fenilcsoport, amely egy szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet, és ha az R4 csoport az R3 csoporthoz para-helyzetben kapcsolódik (vagyis ha R3 és R4 együttesen bifenililcsoportot vagy monoszubsztituált bifenililcsoportot képez), akkor R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkilcsoport (nem Ci-alkil-csoport), arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-( 1 -6 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterocikloalkilcsoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól függetlenül szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4
- 11 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, heteroarilcsoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot, piperazinilcsoportot, morfolinilcsoportot vagy tio-morfolinil-csoportot képezhetnek;
azzal a további megkötéssel, hogy ha a jelentése 0; X jelentése N; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; Y2 jelentése C(O) vagy C(S); n jelentése 0; L2 jelentése O; R4 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; valamint R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
akkor R3 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, tieno-pirimidil-csoporttól eltérő heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-( 1 -6 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános képletű csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
azzal a további megkötéssel, hogy ha a jelentése 0; X jelentése N; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; Y2 jelentése C(O) vagy C(S); n jelentése 0; R1 és R2 pirrolidinilcsoportot képez azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, és R jelentése piridilcsoport, akkor R3 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, tiazolidinilcsoporttól eltérő heterocikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkilj-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttai, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános képletű csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
azzal a további megkötéssel, hogy ha R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve R1 és R2 morfolinilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot képeznek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak; a jelentése 0; X jelentése N; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; Y2 jelentése C(O) vagy C(S); n jelentése 0; és r4 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos al koxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal adott esetben helyettesítve lehet, akkor R3 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttól eltérő csoport), heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy szubsztituenssel (tehát nem egy vagy több szubsztituenssel), mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek farmakológiai szempontból elfogadható hordozó mellett a fentiekben definiált vegyületek közül bármelyiket tartalmazzák. A találmány tárgyát képezik a fentiekben definiált vegyületek bármelyikének és farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagnak az összekeverésével előállított gyógyszerkészítmények. A találmány vonatkozik a gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásra is, amely szerint a fentiekben definiált vegyületek bármelyikét összekeverjük farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyaggal.
A fentiekben definiált, találmány szerinti vegyületek alkalmazásával olyan, idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek hordozóanyag mellett a gyógykezeléshez hatásos mennyiségben tartalmaznak (I) általános képletű vegyületet vagy abból képzett sót.
Ha a szervezetbe a fentiekben definiált vegyületekböl vagy gyógyszerkészítményekből gyógyászati szempontból hatásos mennyiséget juttatunk, kezelni lehet depressziót, elmebajt, mániás depressziót, szorongást, viszketegséget, heveny fájdalmat, neuropatikus fájdalmat, hányingert, migrént, és mozgási rendellenességeket.
A találmány tárgyát képezi például a fentiekben definiált vegyületek bármelyikének alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeknek a gyógyításra szoruló betegek szervezetébe való bejuttatásával kezelni lehet (a) a depressziót, (b) a szorongást, (c) a mániás depressziót, (d) a tudathasadást, (e) a hányingert, (f) a heveny fájdalmat; (g) a neuropatikus fájdalmat, (h) a viszketegséget, (i) a migrént, (j) a dementiát és (k) a mozgási rendellenességeket.
A találmány tárgyát képezik tehát olyan új amido-alkil-piperidin- és amido-alkil-piperazin-származékok, amelyeket fel lehet használni a következő rendellenességek és betegségek kezelésére: az elmezavarokat is beleértve idegrendszeri rendellenességek - így szorongással járó vagy szorongás nélkül jelentkező nagyobb depressziós zavarok, például szorongással járó vagy szorongás nélkül jelentkező nagyobb depressziós rendellenességek, szorongásos rendellenességek - köztük az általános bizonytalanságérzet, az előzetes szorongás, az iszonyt kiváltó helyzetekben érzett szorongás, a pánikbetegséggel járó szorongás és a rögeszmés-kényszeres szorongás ideges kimerültség miatt jelentkező rendellenességek, tudathasadásos rendellenességek és elmezavarok, kábítószerek túladagolása és elvonása miatt fellépő rendellenességek, mániás depresszió, szexuális működési zavarok, evéssel kapcsolatos rendellenességek; idegi eredetű rendellenességek, például émelygés és hányás (megelőzés és enyhítés), kemoterápiás és sugárterápiás kezelés által azonnal vagy később kiváltott hányás, gyógy szerek által kiváltott émelygés és hányás, operáció utáni émelygés és hányás, időszakosan ismétlődő hányási tünetegyüttes, pszichés eredetű hányás, gépjárművön utazás közben fellépő rosszullét, légzéskihagyás alvás közben, mozgási rendellenességek - például a Tourette-tünetcsoport érzékelési rendellenességek, agyérbetegségek, idegelfajulásos rendellenességek - például a Parkinson-kór és az ALS -, fájdalom, heveny fájdalom, például sebészeti beavatkozás utáni fájdalom, fogfájás, csontváz-izomzati fájdalom, reumás fájdalom, neurotikus fájdalom, fájdalommal járó perifériás neurózis, herpesz utáni idegfájdalom, daganattal vagy HIV-fertőzéssel öszszefüggő fájdalom, idegi eredetű fájdalom, gyulladással járó fájdalom, migrén; gyomor- és bélrendellenességek, például a gyomor és a belek mozgásával kapcsolatos rendellenességek, gyulladásos bélbetegségek - köztük a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-kór -, fertőzés vagy gyógyszerek által kiváltott heveny hasmenés, gyulladásos betegségek - például fekélyes vastagbélgyulladás, HIV-fertőzés által okozott gyulladás, gyomor- és bélhurut vagy besugárzás miatt fellépő vékonybél-vastagbélhurut - által kiváltott idült hasmenés; abnormális bélmozgékonyság, amely például idegi eredetű, gyógyszerek által okozott vagy spontán lehet; béltúlérzékenység, széklettartási képtelenség, idült hasnyálmirigy-gyulladás; urológiai rendellenességek - például vizelettartási képtelenség vagy szövetközi húgyhólyag-gyulladás -, valamint börbajok, például gyulladásos vagy immunológiai eredetű bőrbetegségek - herpeszszerű börgyulladás, pemfigusz -, atopiás bőrgyulladás, viszketegség, csalánkiütés és pikkelysömör.
Részletesebben kifejtve, a találmány olyan új amidoalkil-piperidin-származékokra és amido-alkil-piperazin-származékokra vonatkozik, amelyek depresszió, elmebaj, szorongás, mániás depresszió, tudathasadás, hányinger, migrén, viszketegség, he vény fájdalom, neuropatikus fájdalom és mozgási rendellenességek kezelésére alkalmasak.
A találmány tárgyát képező új amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok előnyös esetben depresszió vagy szorongás kezelésére alkalmasak.
Eredetileg azt gondoltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a neurokinin-receptor, közelebbről megjelölve az 1-neurokinin-receptor modulálása útján hatnak. A későbbi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a találmány tárgyát képező vegyületeknek van ugyan némi 1-neurokinin-receptor-moduláló hatása, de ezenkívül más receptorokat és/vagy biológiai anyagcsereutakat is modulálnak, köztük a 2-neurokinin, a 3-neurokinin és a szerotonin idegrendszerbeli anyagcsereútját. A találmány szerinti vegyületek hatásmechanizmusa(i) mindezideig nincs(enek) pontosan meghatározva.
A találmány tárgyát képező vegyületek a (I) általános képletű vegyületek. A (I) általános képletben a, R10, X, m, L1, Y1, R1, R2, Y2, Y3, R3, n, L2 és R4 jelentése a fentiekben megadott.
X jelentése előnyösen CH, metil-C vagy N. Még előnyösebb, ha X CH vagy N.
L1 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben CH2 vagy CH2CH2, legelőnyösebben CH2.
Y1 jelentése előnyösen C(O). Y2 jelentése előnyösen C(O). Még előnyösebb, ha Y1 jelentése C(O) és Y2 jelentése is C(O).
Előnyös, ha R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport és a heteroarilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, t r if I u o r-meti I - cső p o rtta I, trifluor-metoxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet. Még előnyösebb, ha R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése pedig 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy heteroarilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport és az aralkilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet. Legelőnyösebb, ha R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése pedig (3-trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, ciklohexil-CH2-csoport, 3,5-dimetoxi-fenil-CH2-csoport, 4-(trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, 3-(trifluor-metoxi)-fenil-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-CH2-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 2-fluor-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 2,4-difluor-fenil-csoport, 2,6-difluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-csoport, 3-piridil-csoport, 4-morfolinil-fenil-csoport, 4-piperidinil-fenil-csoport, metilcsoport, izopropilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport, 2-pirimidinil-csoport, 4-p i ri midi nil-csoport, 2-piridil-csoport, 4-piridil-csoport, 4-piridil-metiI-csoport, 5-kinolinil-csoport, 6-kinolinil-csoport vagy 8-kinolinil-csoport.
Az is előfordulhat, hogy R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkotnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot vagy morfolinilcsoportot.
- 18 Előnyös, ha R3 jelentése arilcsoport vagy heteroarilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport és a heteroarilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános képletű csoporttal adott esetben helyettesítve lehet. Még előnyösebb, ha R3 jelentése arilcsoport vagy heteroarilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport és a heteroarilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet. Legelőnyösebb, ha R3 jelentése fenilcsoport, metil-fenil-csoport, trifluormetil-fenil-csoport, 4-oxazolil-csoport vagy 2-(trifluor-metil)-fur-3-il-csoport.
Előnyös, ha L2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport vagy olyan csoport, amelynek (A)0-i-Q-(B)0-i általános képletében - A és B jelentése - egymástól függetlenül - 1-4 szénatomos alkilcsoport;
- Q jelentése O, S vagy olyan csoport, amelynek R5N általános képletében
-- R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-csoport, aril-C(O)-csoport, aralkil-C(O)-csoport, heteroaril-C(O)-csoport, heterocikloalkil-C(O)-csoport vagy R6R7CH- általános képletű csoport, a következő megjegyzésekkel:
- az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy kettő egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; és
- az R5 szubsztituens értelmezése során megadott általános képletben R6 és R7 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-csoport, aril-C(O)-csoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-C(0)-csoport, heteroaril-C(O)-csoport vagy heterocikloalkil-C(O)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkilj-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet.
Még előnyösebb, ha L2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-NH-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-N(1-4 szénatomos alkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-N [0(0)-(1 -4 szénatomos alkil)]-(1-4 szénatomos alkil)-csoport.
A találmány tárgyát képező vegyületek egy további csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében L2 jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), 2-CH2CH2, 3-CH2-CH2, 4-CH2-CH2, NH-CH2, CH2-N(CH3)-CH2, CH2-N(CH3)-CH2CH2, CH2-N [C(O)CH3] -CH2 vagy CH2-N [ C(O)CH3] -CH2CH2- képletű csoport.
- 20 Előnyös, ha R4 jelentése arilcsoport, heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy aminocsoporttal adott esetben helyettesítve lehet.
Még előnyösebb, ha R4 jelentése fenilcsoport, 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport, 3-hidroxi-fenil-csoport, 2-metil-fenil-csoport, 3-amino-fenil-csoport, 3-tienil-csoport, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 2-tienil-csoport, 2-furil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1 -imidazolil-csoport, 2-benzimidazolil-csoport, naftilcsoport vagy tetrahidrofurilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében a jelentése 0 vagy 1. Előnyös, ha a = 0, tehát nincs R10 szubsztituens. A találmány szerinti vegyületek egyik alcsoportját képező vegyületek (I) általános képletében azonban a = 1. Ebben az esetben R10 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport. Még előnyösebb, ha R jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport.
A találmány tárgyát képező vegyületek egy másik csoportját alkotják egyrészt azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében a = 0; X jelentése CH vagy N; Y1 jelentése C(O); m = 1; L1 jelentése CH2; R1 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése fenilcsoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 2-fluor-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport vagy 2,4-difluor-fenil-csoport; Y2 jelentése C(O); R3 jelentése fenilcsoport; n = 1; L2 jelentése (b), (i), (e), (f), (j), 4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2)-, 4-[ CH2-N(CH3)-CH2 ] vagy 3-NH-CH2 képletű csoport; R4 jelentése pedig 2-piridil-csoport, 4-piridil-csoport, 4-pirrolidinil-csoport, 2-furil-csoport, 1-naftil-csoport vagy 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-csoport; másrészt ezeknek a vegyületeknek a farmakológiai szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati célra használható sóit nemmérgező farmakológiai szempontból elfogadható sóknak nevezzük. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy egyéb sók is hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületeknek vagy azok farmakológiai szempontból elfogadható sóinak az előállításához. A vegyületek megfelelő, farmakológiai szempontból elfogadható sói közé tartoznak a savaddíciós sók, amelyeket például úgy lehet előállítani, hogy a vegyület oldatát összekeverjük farmakológiai szempontból elfogadható sav - például sósav, kénsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, ecetsav, benzoesav, citromsav, borkősav, karbonsav vagy foszforsav - oldatával. Ezenkívül megemlítjük, hogy a savas molekularésszel rendelkező vegyületekből megfelelő, farmakológiai szempontból elfogadható alkálifémsókat - például nátriumsókat vagy káliumsókat -, alkáliföldfémsókat - például kalcium- vagy magnéziumsókat -, valamint megfelelő szerves ligandumokkal képzett sókat - például kvaterner ammóniumsókat - lehet képezni. Farmakológiai szempontból elfogadható, tipikus sók tehát a következők: acetátok, benzolszulfonátok, hidrogén-karbonátok, hidrogén-szulfátok, hidrogén-tartarátok, borátok, bromidok, kalcium-edetátok, kamzilátok, karbonátok, kloridok, klavulanátok, citrátok, dihidrokloridok, edetátok, edizilátok, esztolátok, ezilátok, fumarátok, glüceptátok, glükonátok, glutamátok, glikollil-arzanilátok, hexil-rezorcinátok, hidrabaminok, hidrobromidok, hidrokloridok, hidroxi-naftoátok, jodidok, izotionátok, laktátok, laktobionátok, laurátok, malátok, maleátok, mandelátok, mezilátok, metil-bromidok, metil-nitrátok, metil-szulfátok, mukátok, napszilátok, nitrátok, N-metil-glukamin-ammónium-sók, oleátok, pamoátok (embonátok), palmitátok, pantotenátok, foszfátok/difoszfátok,
- 22 poligalakturonátok, szalicilátok, sztearátok, szulfátok, szebacátok, szukcinátok, tannátok, tartarátok, teoklátok, tozilátok, trietjodidok és valerátok.
A találmány vonatkozik a találmány szerinti vegyületek elővegyületeire (prodrug-jaira) is. Ezek a prodrug-ok általában a találmány szerinti vegyületek funkcionális származékai, amelyek in vivo körülmények között könnyen átalakulnak a kívánt vegyületté. Ha tehát a leírásban alkalmazásról van szó, ez azt jelenti, hogy a különböző ismertetett rendellenességeket a konkrétan megnevezett vegyülettel vagy egy olyan, konkrétan meg nem nevezett vegyülettel kezeljük, amely a beteg szervezetébe való bejuttatás után in vivo körülmények között átalakul a megnevezett vegyületté. A megfelelő prodrug származékok kiválasztására és előállítására szokásosan alkalmazott eljárásokat például a Design of Prodrugs (Elővegyületek tervezése) című, az Elsevier kiadónál H. Bundgaard szerkesztésében 1985-ben megjelent könyvben ismertetik.
Ha a találmány szerinti vegyületeknek van legalább egy kiralitáscentrumok, enantiomerek formájában létezhetnek. Ha a találmány szerinti vegyületeknek két vagy több kiralitás központjuk van, ezenkívül még diasztereomerek formájában is előfordulhatnak. Magától értetődik, hogy az összes ilyen izomer, valamint ezeknek az izomereknek az elegyei is a találmány tárgyát képezik. Ezenkívül megemlítjük, hogy a találmány szerinti vegyületek egyes kristályformái polimorfok lehetnek. A találmány kiterjed ezekre a polimorf formákra is. Mindezeken kívül egyes találmány szerinti vegyületek vízzel vagy szokásosan alkalmazott szerves oldószerekkel szolvátokat (így például hidrátokat) képezhetnek. A találmány kiterjed ezekre a szolvátokra is.
A leírásban használt halogén kifejezés klórt, brómot, fluort és jódot jelent.
·.? .η.·{·
- 23 A leírásban használt alkil kifejezés - önmagában vagy egy szubsztituens csoport részeként - 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncra utal. így például az alkilcsoportok közé tartozik a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, az izopropilcsoport, a butilcsoport, az izobutilcsoport, a szekunder butilcsoport, a tercier butilcsoport és a pentilcsoport. Más értelmű utalás hiányában az alkil kifejezéssel együtt használt rövid szénláncú jelző 1-6 szénatomos szénláncot jelent.
Az önmagában vagy egy szubsztituens csoport részeként használt alkenil kifejezés 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkénláncra vonatkozik. Az alkenilcsoportokra megfelelő példa a vinilcsoport, az 1-propenil-csoport, a 2-propenil-csoport, az 1-butenil-csoport, a 2-butenil-csoport, az 1-pentenil-csoport, a 2-pentenil-csoport és az 1-izobut-2-enil-csoport.
Az önmagában vagy egy szubsztituens csoport részeként használt alkinil kifejezés 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkinláncokra vonatkozik. Az alkinilcsoportokra megfelelő példa a 2-propinil-csoport, a 2-butinil-csoport, az 1-butinil-csoport és az 1-pentinil-csoport.
Az R2 szubsztituenssel kapcsolatban használt proximális alkenil és proximális alkinil szakkifejezés olyan alkenilláncokra, illetve alkinilláncokra vonatkozik, amelyek a lánc végén részlegesen telítetlenek. Ilyen proximális alkenilcsoportokra és proximális alkinilcsoportokra megfelelő példa a (k), az (I), az (m), az (n), az (o) és a (p) képletű csoport.
Más értelmű utalás hiányában a leírásban használt alkoxi szakkifejezés a fentiekben ismertetett, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok oxigéntartalmú étercsoportjaira vonatkozik. Ilyen csoport például a metoxicsoport, az etoxicsoport, az n-propoxi-csoport, a szekunder butoxicsoport, a tercier-butoxicsoport, és a n-hexil-oxi-csoport.
- 24 Más értelmű utalás hiányában a leírásban használt cikloalkil szakkifejezés 3-8 szénatomot magában foglaló monociklusos telített gyűrűszerkezetre utal. A cikloalkilcsoportokra megfelelő példa a ciklopropilcsoport, a ciklobutilcsoport, a ciklopentilcsoport, a ciklohexilcsoport, a cikloheptilcsoport és a ciklooktilcsoport.
Más értelmű utalás hiányában a leírásban használt aril szakkifejezés karbociklusos aromás csoportokra, például fenilcsoportra és naftilcsoportra vonatkozik.
Más értelmű utalás hiányában a leírásban használt aralkil szakkifejezés arilcsoporttal - például fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal - helyettesített alkilcsoportra vonatkozik. Aralkilcsoport például a benzilcsoport, a fenil-etil-csoport, a fenil-propil-csoport és a naftil-metil-csoport.
Más értelmű utalás hiányában a leírásban használt heteroaril szakkifejezés olyan 5- vagy 6-tagú monociklusos aromás gyúrűszerkezetre utal, amely legalább egy heteroatomot - mégpedig oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot - és adott esetben még további 1-3, egymástól független heteroatomot - mégpedig oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot - tartalmaz, illetve olyan 9- vagy 10-tagú biciklusos aromás gyűrűrendszert jelent, amely legalább egy heteroatomot - mégpedig oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot -, adott esetben még további egy-három, egymástól független heteroatomot - mégpedig oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot - tartalmaz. A heteroarilcsoport a gyűrű bármelyik heteroatomjánál vagy szénatomjánál kapcsolódva stabil szerkezetet eredményez.
A megfelelő heteroarilcsoportokra példaként - minden korlátozási szándék nélkül - megemlítjük a pirrolilcsoportot, a furilcsoportot, a tienilcsoportot, az oxazolilcsoportot, az imidazolilcsoportot, a pirazolilcsoportot, az izoxazolilcsoportot, az
- 25 izotiazolilcsoportot, a triazolilcsoportot, a tiadiazolilcsoportot, a piridilcsoportot, a piridazinilcsoportot, a pirimidinilcsoportot, a pirazinilcsoportot, a piranilcsoportot, a furazanilcsoportot, az indolizinilcsoportot, az indolilcsoportot, az izoindolinilcsoportot, az indazolilcsoportot, az izoxazolilcsoportot, a benzofurilcsoportot, a benzo-tienil-csoportot, a benzimidazolilcsoportot, a benztiazolilcsoportot, a purinilcsoportot, a kinolizinilcsoportot, a kinolinilcsoportot, az izokinolinilcsoportot, az izotiazolilcsoportot, a cinnolinilcsoportot, a ftalazinilcsoportot, a kinazolinilcsoportot, a kinoxalinilcsoportot, a naftiridinilcsoportot és a pteridinilcsoportot. Előnyös, ha a heteroarilcsoport piridilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, imidazolilcsoport, indolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, pirimidinilcsoport, kinolinilcsoport vagy benzimidazolilcsoport.
A leírásban használt heterocikloalkil szakkifejezés 5-7-tagú, monociklusos telített, részlegesen telítetlen vagy részlegesen aromás gyűrűszerkezetre utal, amely legalább egy heteroatomot - mégpedig oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot - és adott esetben még 1-3 további, egymástól független heteroatomot - mégpedig oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot - foglal magában; illetve olyan 9- vagy 10-tagú telített, részben telítetlen vagy részben aromás biciklusos gyűrűrendszert jelent, amely legalább egy heteroatomot - mégpedig oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot - és adott esetben még egy-három további, egymástól független heteroatomot - mégpedig oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot - tartalmaz. Á heterocikloalkilcsoport a gyűrű bármelyik heteroatomjánál vagy szénatomjánál kapcsolódva stabil szerkezetet eredményez.
A megfelelő heterocikloalkilcsoportokra példaként - minden korlátozási szándék nélkül - megemlítjük a pirrolinilcsoportot, a pirrolidinilcsoportot, a dioxalanilcsoportot, az imidazolinilcso-
- 26 portot, az imidazolidinilcsoportot, a pirazolinilcsoportot, a pirazolidinilcsoportot, a piperidinilcsoportot, a dioxanilcsoportot, a morfolinilcsoportot, a ditienilcsoportot, a tio-morfolinil-csoportot, a piperazinil-csoportot, a tritianil-csoportot, az indolinilcsoportot, a kromenilcsoportot, a 3,4-metilén-dioxi-fenil-csoportot, a 2,3-dihidrobenzofuril-csoportot, az ixazolinilcsoportot és a tetrahidrofurilcsoportot. Előnyös, ha a heterocikloalkilcsoport tetrahidrofurilcsoport, pirrolidinilcsoport, piperidinilcsoport, piperazinilcsoport, morfolinilcsoport, pirazolidinilcsoport vagy izoxazolinilcsoport.
A leírásban használt jel sztereogén központ jelenlétére utal.
Abban az esetben, ha egy adott csoport (például egy arilcsoport, egy cikloalkilcsoport, egy heteroarilcsoport, vagy egy heterocikloalkilcsoport) szubsztituált, a csoportnak egy vagy több szubsztituense, előnyösen egy-öt szubsztituense, még előnyösebben egy-három szubsztituense, legelőnyösebben egy vagy két szubsztituense lehet, azzal a megjegyzéssel, hogy - egynél több szubsztituens esetén - a szubsztituensek egymástól függetlenek.
A molekulában egy adott helyen levő szubsztituens vagy változó definíciója független a molekulában máshol levő ugyanolyan szubsztituens vagy változó definíciójától. Magától értetődik, hogy az ezen a területen járatos szakember a találmány szerinti vegyületek szubsztituenseit és szubsztitúciós módszereit ki tudja úgy választani, hogy a vegyületek kémiailag stabilak legyenek, és a szakterületen ismert vagy a leírásban ismertetett eljárásokkal könnyen szintetizálhatok legyenek.
Az egész leírásban használt szokásos nómenklatúra szerint először az oldallánc láncvégi részét, majd a kapcsolódási hely felé eső szomszédos funkcionalitást nevezzük meg. így például
- 27 a (q) képletű csoport fenil-(1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-szubsztituens.
A leírásban használt kezelt élőlény és beteg kifejezések a kezelés, a megfigyelés vagy a kísérlet tárgyát képező állatra, előnyösen emlősre, legelőnyösebben emberre vonatkoznak.
A leírásban használt gyógyászati szempontból hatásos mennyiség szakkifejezés azt jelenti, hogy a kutató, az állatorvos, a belgyógyász vagy más orvos által előírt, az állati vagy emberi szövetrendszerben biológiai vagy gyógyító hatású válaszreakciót kiváltó vegyület vagy gyógyszerkészítmény menynyisége elegendő a kezelt betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhítéséhez.
A leírásban használt kompozíció szakkifejezés meghatározott összetevőket meghatározott arányban tartalmazó termékre, valamint bármely olyan termékre vonatkozik, amely - közvetlenül vagy közvetetten - meghatározott összetevők meghatározott mennyiségekben való elegyítésével jön létre.
Más értelmű utalás hiányában a leírásban használt idegrendszeri rendellenességek szakkifejezés a következőkre utal: szorongással járó vagy szorongás nélkül jelentkező nagyobb depressziós zavarok, például szorongással járó vagy szorongás nélkül jelentkező nagyobb depressziós rendellenességek, szorongásos rendellenességek - köztük az általános bizonytalanságérzet, az előzetes szorongás, az iszonyt kiváltó helyzetekben érzett szorongás, a pánikbetegséggel járó szorongás és a rögeszmés-kényszeres szorongás -, ideges kimerültség miatt jelentkező rendellenességek, tudathasadásos rendellenességek és elmezavarok, kábítószerek túl adagolása és elvonása miatt fellépő rendellenességek, mániás depresszió, szexuális működési zavarok, evéssel kapcsolatos rendellenességek; émelygés és hányás (megelőzés és enyhítés), kemoterápiás és sugárterápiás kezelés által azonnal vagy később ki- 28 -
váltott hányinger, gyógyszerek által kiváltott émelygés és hányás, operáció utáni émelygés és hányás, időszakosan ismétlődő hányási tünetegyüttes, pszichés eredetű hányás, gépjárművön utazás közben fellépő rosszullét, légzéskihagyás alvás 5 közben, Tourette-tünetcsoport, érzékelési rendellenességek, agyérbetegségek, idegelfajulási rendellenességek, Alzheimerkór, Parkinson-kór, izomsorvadásos laterális szklerózis (ALS), fájdalom, heveny fájdalom, például sebészeti beavatkozás utáni fájdalom, fogfájás, csontváz-izomzati fájdalom, reumás fájda10 lom, neurotikus fájdalom, fájdalommal járó perifériás neurózis, herpesz utáni idegfájdalom, daganattal vagy HlV-fertőzéssel összefüggő fájdalom, idegi eredetű fájdalom, gyulladással járó fájdalom, migrén; gyomor- és bélrendellenességek, gyulladásos bélbetegségek, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór, fertő15 zés vagy gyógyszer által kiváltott heveny hasmenés, idült hasmenés, gyomor- és bélhurut, besugárzás miatt fellépő vékonybél-vastagbélhurut, abnormális bélmozgékonyság, béltúlérzékenység, széklettartási képtelenség, idült hashártyagyulladás, vizelettartási képtelenség, szövetközi húgyhólyag-gyulladás, 20 herpesz-szerű bőrgyulladás, pemphigus, atopiás bőrgyulladás, viszketegség, csalánkiütés és pikkelysömör.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók depresszió, elmebaj, szorongás, mániás depresszió, tudathasadás, hányás, migrén, viszketegség, 25 heveny fájdalom, neuropatikus fájdalom és mozgási rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti hatóanyagok és gyógyszerkészítmények legelőnyösebben depresszió és szorongás esetén alkalmazhatók.
A leírásban - mindenekelőtt a reakcióvázlatokon és a pél30 dákban - használt rövidítések a következők:
BOC vagy Boc t-butoxi-karbonil
BSA marhaszérum-albumin
·* ·*·
DCE diklór-etán
DCM diklórmetán (metilén-klorid)
DEA dietil-amin
DIC diizopropil-karbodiimid
DIPEA diizopropil-etil-amin
DMAP 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin
DME 1,2-dimetoxi-etán
DMF dimetil-formamid
Et etil
EtOAc etil-acetát
EtOH etanol
Et2O dietil-éter
Fmoc 9H-fluoren-9-il-metoxi-karbonil
FMPB 4-(4-formil-3-metoxi-fenoxi)-butiril-AM-gyanta
HEPES 4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazin-etán-szulfonsav
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametil- -urónium-hexafluor-foszfát
HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol
Me metil
NaBH(OAc)3 nátrium-triacetoxi-bór-hidrid
NMP N-metil-2-pirrolidon
Ph fenil
RT vagy rt a környezet hőmérséklete (szobahőmérséklet)
TEA trietil-amin
THF tetrahidrofurán
TMOF trimetil-ortoformát
A találmány szerinti vegyületeket az 1-21. reakcióvázlaton szemléltetett eljárásokkal lehet előállítani.
- 30 Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X jelentése CH, m = 1, L1 jelentése CH2, Y1 jelentése C(O), Y2 jelentése C(O), n = 1 és L2 proximális alkenilcsoport vagy proximális alkinilcsoport, az 1. reakcióvázlaton szemléltetett eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy megfelelően helyettesített, (II) általános képletű vegyületeket - ismert vegyületeket vagy ismert eljárásokkal előállított vegyületeket - szénhidrogén oldószerben - például toluolban, benzolban vagy xilolban - magasabb hőmérsékleten, célszerűen körülbelül refluxhoz szükséges hőmérsékleten (III) általános képletű Wittig-reagensekkel, például (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforánnal reagáItatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket nagyobb - körülbelül 310-345 kPa - nyomáson, oldószerben - például etanolban vagy metanolban - katalizátor - például Pearlman-katalizátor - jelenlétében hidrogéngázzal mentesítjük a védőcsoportoktól és redukáljuk. így megkapjuk a megfelelő, (V) általános képletű vegyületeket.
A (V) általános képletű vegyületeket szerves bázis, így például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben - így például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten megfelelően szubsztituált, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VI) általános képletű savkloridokkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő (Vili) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (V) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - kapcsolószer, például HATU jelenlétében, kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében és szerves bázis, például TEA jelenlétében megfelelően helyettesített, W helyén '**5 ..-. ,*% *··* 4 • · ' “ 1 • > ♦«.
- 31 jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletű karbonsavakkal reagáltatva állítjuk elő a (Vili) általános képletű vegyületeket.
A (Vili) általános képletű vegyületeket rézsó (például réz(l)-jodid jelenlétében, palládiumkatalizátor, például palládium (11)-kIorid vagy palládium-acetát jelenlétében, továbbá szerves bázis, például TEA vagy DEA jelenlétében, szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetilformamidban - magasabb hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80-130 °C-on - lezárt kémcsőben L2 helyén proximális alkenilcsoportot vagy proximális alkinilcsoportot - például (k) vagy (t) képletű csoportot - tartalmazó, (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a (X) általános képletű vegyületeket.
A (X) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dioxánban - valamilyen bázis - például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát - vizes oldatával reagáltatva a megfelelő, (XI) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk.
A (XI) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsolószer, például klór-hangyasav-izobutil-észter vagy HATU jelenlétében, szerves bázis, például TEA vagy DIPEA jelenlétében megfelelően szubsztituált, (XII) általános képletű aminokhoz kapcsolva megkapjuk a megfelelő, (la) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület szekunder amin, kapcsolószerként célszerű HATU-t alkalmazni. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület ciklusos szekunder amin (például pirrolidin, piperidin vagy morfolin), kapcsolószerként ugyancsak HATU-t előnyös alkalmazni, előnyösen kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében.
*.·. _**. ‘Mt 4 » · * 1 •--4r« e ' 4.
- 32 Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X jelentése N, m = 1, L jelentése CH2, Y jelentése C(O), Y jelentése C(O), n = 1 és L2 jelentése proximális alkenilcsoport vagy proximális alkinilcsooport, a 2. reakcióvázlaton szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a Lancester cégtől beszerezhető, megfelelően szubsztituált (V) általános képletű ismert vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten szerves bázis, például TEA vagy DIREA jelenlétében megfelelően szubsztituált, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VI) általános képletű savkloridokkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (XIII) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelően helyettesített (V) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - kapcsolószer, például HATU jelenlétében, kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében és szerves bázis, például TEA jelenlétében megfelelően helyettesített, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletű karbonsavakkal reagáltatva állítjuk elő a megfelelő, (XIII) általános képletű vegyületeket.
A (XIII) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dioxánban - valamilyen bázis - például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát - vizes oldatával reagáltatva a megfelelő, (XIV) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk.
A (XIV) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsolószer, például klór-hangyasav-izobutil-észter vagy HATU jelenlétében, szerves bázis, például TEA
- 33 vagy DIPEA jelenlétében megfelelően szubsztituált, (XII) általános képletű aminokhoz kapcsolva megkapjuk a megfelelő, (XV) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület szekunder amin, kapcsolószerként célszerű HATU-t alkalmazni. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület ciklusos szekunder amin, kapcsolószerként ugyancsak HATU-t előnyös alkalmazni, előnyösen kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében.
A (XV) általános képletű vegyületeket rézsó (például réz(l)-jodid jelenlétében, palládiumkatalizátor, például palládium(lI)-klorid, palládium-acetát, vagy Pd(PPh3)4 jelenlétében, továbbá szerves bázis, például TEA vagy DEA jelenlétében, szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetilformamidban - magasabb hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80-130 °C-on - lezárt kémcsőben L2 helyén proximális alkenilcsoportot vagy proximális alkinilcsoportot - például (k) vagy (c) képletű csoportot - tartalmazó, (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a (Ib) általános képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében m = 1, L1 jelentése CH2, Y1 jelentése C(O), Y2 jelentése SO2, n = 1 és L2 proximális alkenilcsoport vagy proximális alkinilcsoport, a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, ismert vagy ismert eljárásokkal előállított (XVI) általános képletű vegyületeket 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsolószer, például klór-hangyasav-izobutil-észter vagy HATU jelenlétében, szerves bázis, például TEA vagy DIPEA jelenlétében megfelelően szubsztituált, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó, (XVII) általános képletű szulfonil-kloridokkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (XVIII) általános képletű vegyületeket.
- 34 A (XVIII) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dioxánban - valamilyen bázis - például Iítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát - vizes oldatával reagáltatva a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk.
A (XIX) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsolószer, például klór-hangyasav-izobutil-észter vagy HATU jelenlétében, szerves bázis, például TEA vagy DIPEA jelenlétében megfelelően szubsztituált, (XII) általános képletű aminokhoz kapcsolva megkapjuk a megfelelő, (XX) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület szekunder amin, kapcsolószerként célszerű HATU-t alkalmazni. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület ciklusos szekunder amin, kapcsolószerként ugyancsak HATU-t előnyös alkalmazni, előnyösen kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében.
A (XX) általános képletű vegyületeket rézsó, például réz(l)-jodid jelenlétében, palládiumkatalizátor, például pa 11 ád i u m (11) -klorid, palládium-acetát, vagy Pd(PPh3)4 jelenlétében, továbbá szerves bázis, például TEA vagy DEA jelenlétében, szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetilformamidban - magasabb hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80-130 °C-on - lezárt kémcsőben L2 helyén proximális alkenilcsoportot vagy proximális alkinilcsoportot - például (k) vagy (e) képletű csoportot - tartalmazó, (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a (le) általános képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X jelentése (1-6 szénatomos alkil)-C, m = 1, L1 jelentése CH2, Y1
- 35 jelentése C(O) és Y2 jelentése C(O), a 4. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
A 4. reakcióvázlatnak megfelelően az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással előállított, (IV) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például tetrahidrofuránban, vagy dietil-éterben - adott esetben Lewis-sav, például bór-trifluorid jelenlétében a konjugált vegyületekre jellemző 1,4-addíció útján éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben -, adott esetben Lewis-sav, például bór-trifluorid jelenlétében megfelelően helyettesített, A helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (XXI) általános képletű lítium-dialkil-réz vegyietekkel - például lítium-dimetil-kupráttal vagy lítium-dietil-kupráttal - reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (XXIII) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -, réztartalmú katalizátor, például réz(l)-klorid jelenlétében a konjugált vegyületekre jellemző 1,4-addíció útján Grignard-reagensek, vagyis A helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (XXII) általános képletű vegyületek - például metil-magnézium-bromid vagy etil-magnézium-bromid - alkalmazásával kapcsolva állítjuk elő a megfelelő, (XXIII) általános képletű vegyületeket.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket nagyobb - körülbelül 310-345 kPa - nyomáson, oldószerben - például etanolban vagy metanolban - katalizátor - például Pearlman-katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal mentesítjük a védöcsoportoktól és redukáljuk. így megkapjuk a megfelelő, (XXIV) általános képletű vegyületeket.
A (XXIV) általános képletű vegyületeket szerves bázis, így például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben - így például metilén-kloridban vagy kló
- 36 roformban - körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten megfelelően szubsztituált, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VI) általános képletű savkloridokkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (XXV) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - kapcsolószer, például HATU jelenlétében, kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében és szerves bázis, például TEA jelenlétében megfelelően helyettesített, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletű karbonsavakkal reagáltatva állítjuk elő a (XXV) általános képletű vegyületeket.
A (XXV) általános képletű vegyületeket rézsó (például réz(l)-jodid jelenlétében, palládiumkatalizátor, például palládium(11)-klorid, palládium-acetát, vagy Pd(RPh3)4 jelenlétében, továbbá szerves bázis, például TEA vagy DEA jelenlétében, szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetilformamidban - magasabb hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80-130 °C-on - lezárt kémcsőben L2 helyén proximális alkenilcsoportot vagy proximális alkinilcsoportot - például (k) vagy (i) képletű csoportot - tartalmazó, (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a (XXVI) általános képletű vegyületeket.
A (XXVI) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dioxánban - valamilyen bázis - például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát - vizes oldatával reagáltatva a megfelelő (XXVII) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk.
A (XXVII) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsolószer, például klór-hangyasav-izobutil- 37 -észter vagy HATU jelenlétében, szerves bázis, például TEA vagy DIPEA jelenlétében megfelelően szubsztituált, (XII) általános képletű aminokhoz kapcsolva megkapjuk a megfelelő, (Id) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület szekunder amin, kapcsolószerként célszerű HATU-t alkalmazni. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület ciklusos szekunder amin, kapcsolószerként ugyancsak HATU-t előnyös alkalmazni, előnyösen kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében n = 1, L1 jelentése (CH2)o-6, Y jelentése C(O) és Y2 jelentése C(O), az 5. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Az 5. reakcióvázlat szerint a (XXVIII) általános képletű, ismert vagy ismert eljárásokkal előállított vegyületeket - PG jelentése védőcsoport, például BOC, benzilcsoport vagy Fmoc ismert módszerek alkalmazásával mentesítjük a védőcsoportoktól (például abban az esetben, ha a védőcsoport - például a BOC - sav hatására instabillá válik, a védöcsoport-mentesítést savas kezeléssel - például TFA vagy sósav alkalmazásával - hajtjuk végre; abban az esetben pedig, ha a védőcsoport benzilcsoport, a védőcsoport-mentesítést körülbelül 310-345 kPa - nyomáson, oldószerben - például etanolban vagy metanolban - katalizátor - például Pearlman-katalizátor - jelenlétében hidrogéngázzal mentesítjük a védőcsoportoktól és redukáljuk. így megkapjuk a megfelelő, (XXIX) általános képletű vegyületeket.
A (XXIX) általános képletű vegyületeket szerves bázis, így például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben - így például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten megfelelően szubsztituált, W helyén jódatomot
- 38 vagy brómatomot tartalmazó (VI) általános képletű savkloridokkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (XXX) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (XXIX) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - kapcsolószer, például HATU jelenlétében, kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében és szerves bázis, például TEA jelenlétében megfelelően helyettesített, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletű karbonsavakkal reagáltatva állítjuk elő a (XXX) általános képletű vegyületeket.
A (XXX) általános képletű vegyületeket rézsó, például réz(l)-jodid jelenlétében, palládiumkatalizátor, például palládium(lI)-klorid, palládium-acetát, vagy Pd(PPh3)4 jelenlétében, továbbá szerves bázis, például TEA vagy DEA jelenlétében, szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetilformamidban - magasabb hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80-130 °C-on - lezárt kémcsőben L2 helyén proximális alkenilcsoportot vagy proximális alkinilcsoportot - például (k) vagy (e) képletű csoportot - tartalmazó, (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a (XXXI) általános képletű vegyületeket.
A (XXXI) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dioxánban - valamilyen bázis - például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát - vizes oldatával reagáltatva a megfelelő (XXXII) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk.
A (XXXII) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsolószer, például klór-hangyasav-izobutil-észter vagy HATU jelenlétében, szerves bázis, például TEA vagy DIPEA jelenlétében megfelelően szubsztituált, (XII) áltálé
- 39 nos képletű aminokhoz kapcsolva megkapjuk a megfelelő, (le) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület szekunder amin, kapcsolószerként célszerű HATU-t alkalmazni. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület ciklusos szekunder amin, kapcsolószerként ugyancsak HATU-t előnyös alkalmazni, előnyösen kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében.
Azokat a vegyületeket, amelyek (XXVIII) általános képletében R1 jelentése (CH2)4-6 és PG - vagyis a védőcsoport - benzilcsoport, a 6. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a (XXXIII) általános képletű, ismert vegyületeket sav - például TFA vagy sósav - jelenlétében alkohollal - például metanollal vagy etanollal - reagáltatjuk, majd az amincsoportot megvédjük olyan módon, hogy a keletkezett vegyületet szerves oldószerben - például N,N-dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban - bázis, például TEA vagy piridin jelenlétében benzaldehiddel reagáltatjuk. így megkapjuk a megfelelő, (XXIV) általános képletű vegyületet.
A (XXXIV) általános képletű vegyületet egymást követően homologizáljuk olyan módon, hogy a (XXXIV) általános képletű vegyületet először Br2CHLi-mal majd butil-lítiummal reagáltatjuk, előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten. így megkapjuk a (XXXVIIIa) általános képletű vegyületet. Abban az esetben, ha L helyén (CH2)4 csoportot tartalmazó (XXXVIIIa) általános képletű vegyületeket állítunk elő, a homologizálást egyszer, L helyén (CH2)5 csoportot tartalmazó (XXXVIIIa) általános képletű vegyületek előállítása esetében kétszer, L helyén (CH2)6 csoportot tartalmazó (XXVIIIa) általános képletű vegyületek esetében pedig háromszor hajtjuk végre.
- 40 Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében n = 0 (vagyis nincs L2 szubsztituens), és Y2 jelentése C(O) vagy SO2, a 7. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a (XXXV) ismert vagy ismert eljárásokkal előállított vegyületeket alkoholban - például etanolban vagy metanolban -, szerves oldószerben - például toluolban vagy xilolban - a környezet hőmérséklete és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten, palládiumkatalizátor - például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0), bisz(trifenil-foszfin)-palládium(11)-klorid vagy palládium-acetát - jelenlétében, bázis - például nátrium-karbonát vagy cézium-karbonát - jelenlétében megfelelően szubsztituált, (XXXVI) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (XXXVII) általános képletű vegyületeket.
A (XXXVII) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dioxánban - valamilyen bázis - például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát - vizes oldatával reagáltatva a megfelelő, (XXXXVIII) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk.
A (XXXVIII) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsolószer, például klór-hangyasav-izobutil-észter vagy HATU jelenlétében, szerves bázis, például TEA vagy DIPEA jelenlétében megfelelően szubsztituált, (XII) általános képletű aminokhoz kapcsolva megkapjuk a megfelelő, (If) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület szekunder amin, kapcsolószerként célszerű HATU-t alkalmazni. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület ciklusos szekunder amin, kapcsolószerként ugyancsak HATU-t elő···· ·· ·· ···· · »· ·· · 4 ··
·..*·J.
- 41 nyös alkalmazni, előnyösen kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében Y jelentése CH2 vagy C(S), a 8. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
A 8. reakcióvázlatnak megfelelően az 5. reakcióvázlat szerint előállított, (XXXI) általános képletű vegyületeket Lawesson-reagenssel reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (XXXIX) általános képletű vegyületeket.
A (XXXIX) általános képletű vegyületeket étercsoportot tartalmazó oldószerben - tetrahidrofuránban, metanolban vagy etanolban -, nikkelkatalizátor, például Raney-nikkel, vagy nikkel-bromid jelenlétében redukálva megkapjuk a (XXXX) általános képletű vegyületeket.
A (XXXX) általános képletű vegyületeket éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dioxánban - valamilyen bázis - például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát - vizes oldatával reagáltatva megkapjuk a megfelelő, Y2 helyén CH2 csoportot tartalmazó (XXXXI) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (XXXX) általános képletű vegyületeket közvetlenül hidrolizáljuk olyan módon, hogy éter oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dioxánban - bázis - például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát - vizes oldatával reagáltatjuk őket. így Y2 helyén C(S) csoportot tartalmazó (XXXXI) általános képletű vegyületeket kapunk.
A (XXXXI) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban - körülbelül 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsolószer, például klór-hangyasav-izobutil-észter vagy HATU jelenlétében, szerves bázis, például TEA vagy DIPEA je’·*: .··. .··. ···: .:
·· · * · · ·« · ·
- 42 lenlétében megfelelően szubsztituált, (XII) általános képletű aminokhoz kapcsolva megkapjuk a megfelelő, (lg) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület szekunder amin, kapcsolószerként célszerű HATU-t alkalmazni. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület ciklusos szekunder amin, kapcsolószerként ugyancsak HATU-t előnyös alkalmazni, előnyösen kapcsolási adalékanyag, például HOBT jelenlétében.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében L jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport, a 9. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, az 5. reakcióvázlat szerint előállított, L2 helyén 2-8 szénatomos alkenilcsoportot vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket hidrogéngázzal redukálva előállítjuk a megfelelő, (Ih) általános képletű vegyületeket. A redukálást alkoholban - például metanolban vagy etanolban - hidrogénező katalizátor - például szénhordozós palládium, palládium-hidroxid, szénhordozós platina vagy trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)-klorid (Wilkinson-katalizátor) - jelenlétében, körülbelül 34,5-345 kPa hidrogénnyomáson végezzük.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében L jelentése cisz-(2-8 szénatomos alkenil)-csoport, a 10. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő.
Részletesebben kifejtve, az 5. reakcióvázlat szerint előállított, L2 helyén 2-8 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket a hidrogénezésnél szokásosan alkalmazott körülmények között (vagyis a kezelést körülbelül 13,8-345 kPa nyomáson tartott hidrogéngázzal végezve), szerves oldószerben - például etil-acetátban vagy etanol·····« · ·· »*♦· F· · ···
- 43 ban - Lindlar-katalizátor jelenlétében szelektíven redukáljuk a megfelelő, (Ij) általános képletű cisz-alkenil-vegyületekké.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X jelentése N, m = 1, L1 jelentése CH2, Y1 jelentése C(O) és Y2 jelentése C(O), a 11. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a (XLII) általános képletű vegyületeket kapcsolószerekkel - Pg jelentése aminocsoportot védő csoport, például terc-butoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport - szerves oldószerben - például diklórmetánban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban - kapcsolószerrel, például klór-hangyasav-izobutil-észterrel, HATU-val vagy benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal - reagáltatjuk, majd a keletkezett vegyületet megfelelően helyettesített, (XLIII) általános képletű aminosavval - például glicin-metil-észterrel, alanin-metil-észterrel vagy fenil-alanin-metil-észterrel - kezelve megkapjuk a megfelelő, (XLIV) általános képletű vegyületet. [A (XLII) általános képletű vegyület L10 csoportjának a jelentése független a (XLIII) általános képletű vegyület L10 csoportjának a jelentésétől.]
A (XLIV) általános képletű vegyületek védőcsoportját ismert módszerek alkalmazásával eltávolítva megkapjuk a megfelelő (XLV) általános képletű vegyületeket. Abban az esetben, ha a védőcsoport BOC, magasabb hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 95-110 °C-on, szerves oldószerben - például butanol és toluol elegyében - savas - például ecetsavas vagy trifluor-ecetsavas - kezeléssel távolítjuk el.
A (XLV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben - redukálószerrel - például boránnal, lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel - kezelve megkapjuk a megfelelő, (XLVI) általános képletű vegyületeket.
♦ · · u a· ♦· · ♦« · a ** · · · · a a » · · · «» ·
- 44 A (XLVI) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben - bázis, például kálium-terc-butoxid vagy nátrium-hidrid jelenlétében megfelelően helyettesített (XLVII) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a megfelelő (XLVIII) általános képletű vegyületeket.
A (XLVIII) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például metilén-kloridban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban - kapcsolószer, például oxalil-klorid, benzotriazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát vagy
HATU jelenlétében, továbbá szerves bázis, például TEA vagy DIPEA jelenlétében (XLIX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (lk) általános képletű vegyületeket.
A (XLIX) általános képletű vegyületeket a 12. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Konkrétan úgy járunk el, hogy W helyén jódatomot, brómatomot, triflát csoportot vagy más hasonló szubsztituenst tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket rézsó (például réz(l)-jodid jelenlétében, palládiumkatalizátor, például palládium (11 )-k lo rid, palládium-acetát, vagy Pd(PPh3)4 jelenlétében, továbbá szerves bázis, például TEA, DEA vagy DIPEA jelenlétében, szerves oldószerben - például N,N-dimetil-formamidban vagy DME-ben - magasabb hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80-130 °C-on - lezárt kémcsőben L2 helyén proximális alkenilcsoportot vagy proximális alkinilcsoportot - például (k) vagy (/) képletű csoportot - tartalmazó, (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a (XLIX) általános képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X jelentése CH, m = 1, L1 jelentése CH2, Y1 jelentése C(O), R1 2 jelentése Η, Y2 jelentése C(O) és n = 0 (vagyis nincs L • · · ·* ♦· ·· « · · ·« < ♦ ·« • · » « a> « : 4.
- 45 szubsztituens) elő lehet állítani a 13. reakcióvázlaton szemléltetett eljárás alkalmazásával is.
Részletesebben kifejtve, az ismert, aldehidcsoportra végződő (D) általános képletű gyantákat [például az Irori cégtől származó FMPB Resin elnevezésű gyantát (szubsztitúció: 1,02 mM/g)] szerves oldószerben - például N,N-dimetil-formamidban, DCE-ben vagy DCM-ben - sav, például sósav, trifluorecetsav vagy ecetsav jelenlétében, továbbá kondenzálószer, például ortohangyasav-trimetil-észter vagy molekulasziták jelenlétében a (Dl) általános képletű primer aminokkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (Dll) általános képletű vegyületeket.
A (Dll) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy DCE-ben - kapcsolószer, például 2-klór-1,3-dimetil-imidazóliumklorid vagy HATU jelenlétében, adott esetben kapcsolási adalékanyag, például HOBT vagy HOAT jelenlétében ismert vagy ismert eljárásokkal előállítható (Dili) általános képletű Fmoc (4karboxi-metil)-piperidin-származékokkal reagáltatjuk, majd 25 %-os Ν,Ν-dimetil-formamidos piperidinoldattal vagy N,N-dimetil-formamidos tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal a védőcsoportot eltávolítva megkapjuk a megfelelő, (DIV) általános képletű vegyületeket.
A (DIV) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy DCE-ben - szerves bázis - például TEA, DIPEA vagy piridin - jelenlétében megfelelően szubsztituált, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (DV) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk hogy a (DIV) általános képletű vegyületeket oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy DCE-ben - kapcsolószer, például HATU vagy 2-klór-1,3-dimetil-imidazólium-klorid jelenlétében, adott esetben »»♦« »« 2
- 46 kapcsolási adalékanyag, például HOBT vagy HOAT jelenlétében, szerves bázis, így például TEA, DIPEA vagy piridin jelenlétében, ismert vagy ismert eljárásokkal előállított megfelelően helyettesített, W helyén jódatomot vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletű karbonsavakkal reagáltatjuk. így megkapjuk a megfelelő, (DV) általános képletű vegyületeket.
A (DV) általános képletű vegyületeket oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, magasabb hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80-110 °C-on - palládiumkatalizátor - például palládium(ll)-acetát vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) -, valamint bázis - például TEA, kálium-karbonát vagy nátriumkarbonát -jelenlétében megfelelően helyettesített, (XXXVI) általános képletű boronsavakkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő (DVI) általános képletű vegyületeket.
Az (DVI) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 25 %-os metilén-kloridos vagy diklór-etános trifluor-ecetsav-oldattal a környezet hőmérsékletén lehasítva megkapjuk a megfelelő, (lm) képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X jelentése CH, m = 1, L1 jelentése CH2, Y1 jelentése C(O), R1 jelentése hidrogénatom, Y2 jelentése C(O) és L2 jelentése 2-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport, a 14. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
A 14. reakcióvázlatnak megfelelően a 13. reakcióvázlat szerint előállított, (DV) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, toluolban, dioxánban - magasabb hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80-110 °C-on - rézsó, például réz(l)-jodid jelenlétében, palládiumkatalizátor, például palládium(ll)-acetát vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) jelenlétében, szerves bázis például TEA vagy DEA - jelenlétében - L2 helyén proximális alkenilcsoportot vagy proximális alkinilcsoportot - például (k) ü? Λ»- f í - 47 vagy (/) képletű csoportot - tartalmazó, (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a (DVIII) általános képletű vegyületeket.
Az (DVIII) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 25 %-os metilén-kloridos vagy diklór-etános trifluor-ecetsav-oldattal a környezet hőmérsékletén lehasítva megkapjuk a (In) képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X jelentése CH, m = 1, L1 jelentése CH2, Y1 jelentése C(O), R1 jelentése Η, n = 1, L2 jelentése R5N-CH2 és Y2 jelentése C(O), a 15. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a 13. reakcióvázlat szerint előállított (XIV) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy DCE-ben - szerves bázis, például TEA, DIPEA vagy céziumkarbonát - jelenlétében V helyén kilépőcsoportot, például bromidot, kloridot vagy o-tozil-csoportot - tartalmazó (DXI) általános képletű, megfelelően helyettesített savkloridokkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (DXI) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (DIV) általános képletű vegyületeket oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy DCE-ben - kapcsolószer, például HATU vagy 2-klór-1,3-dimetil-imidazólium-klorid - jelenlétében, adott esetben kapcsolási adalékanyag, például HOBT vagy HOAT jelenlétében, szerves bázis, így például TEA, DIPEA vagy piridin jelenlétében, ismert vagy ismert eljárásokkal előállítható megfelelően helyettesített, V helyén kilépőcsoportot - például bromidot, kloridot vagy o-tozil-csoportot tartalmazó, megfelelően helyettesített (DX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. így megkapjuk a megfelelő, (DXI) általános képletű vegyületeket.
- 48 A (DXI) általános képletű vegyületeket oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, DCM-ben vagy DCE-ben - bázis - például cézium-karbonát - jelenlétében (DXII) általános képletű aminokkal - R5 jelentése a már megadott - reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (DXIII) általános képletű vegyületeket.
Az (DXIII) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 25 %-os metilén-kloridos vagy diklór-etános trifluor-ecetsav-oldattal lehasítva megkapjuk a (lo) képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X jelentése CH, m = 1, L1 jelentése CH2, Y1 jelentése C(O), R1 jelentése Η, n = 1, L2 jelentése CH2-0 vagy CH2-S és Y2 jelentése C(O), a 16. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
A 16. reakcióvázlatnak megfelelően, a 15. reakcióvázlat szerint előállított (DXI) általános képletű vegyületeket oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, DCM-ben vagy Nmetil-morfolinban - bázis - nátrium-hidrid, cézium-karbonát vagy kálium-terc-butoxid - jelenlétében (DXIV) általános képletű vegyületekkel vagy (DXV) általános képletű vegyületekkel - R4 jelentése a már megadott - reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (DXVI) általános képletű vegyületeket.
Az (DXVI) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 25 %-os metilén-kloridos vagy diklór-etános trifluor-ecetsav-oldattal lehasítva megkapjuk a (Ip) képletű vegyületeket.
Ha a 15. reakcióvázlat szerint R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (DXIII) általános képletű vegyületeket állítottunk elő, akkor a (DXIII) általános képletű vegyületek amin részét - adott esetben - tovább szubsztituálhatjuk, és a 17. reakcióvázlat szerinti eljárással olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyek (I) általános képletében L2 jelentése R5-N-CH2 általános képletű
- 49 csoport, amelyben R5 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-, aril-C(O)-, aralkil-C(O)-, heteroaril-C(O)- vagy heterocikloalkilC(O)-csoport.
Részletesebben kifejtve, a 15. reakcióvázlat szerint előállí5 tott (DXIil) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy diklór-etánban - bázis - például TEA, DIPEA vagy piridin - jelenlétében megfelelő savkloridokkal, vagyis olyan vegyületekkel reagáltatjuk, amelyek (DXVII) általános képletében RA jelentése 1-6 szénatomos 10 alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több, egymástól független szubsztituenssel, mégpedig 15 halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 20 szénatomos alkil)-amino-csoporttal. így megkapjuk a (DXIX) általános képletű vegyületeket.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (DXIII) általános képletű vegyületeket oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy diklór-etánban - kapcsolószer - például DCI, 25 2-klór-1,3-dimetil-imidazólium-klorid vagy HOAT - jelenlétében, adott esetben kapcsolási adalék - például HOBT vagy HOAT jelenlétében, szerves bázis - például TEA, DIPEA vagy piridin jelenlétében megfelelően helyettesített (DXVIII) általános képletű vegyületekkel - RA jelentése a már megadott - reagáltatjuk. 30 így megkapjuk a megfelelő, (DVIX) általános képletű vegyületeket.
- 50 Az (DXIX) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 25 %-os metilén-kloridos vagy diklór-etános trifluor-ecetsav-oldattal lehasítva megkapjuk a (Iq) képletű vegyületeket.
Ha a 15. reakcióvázlat szerint R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (DXIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő, úgy is eljárhatunk, hogy a (DXIII) általános képletű vegyületek amin-molekularészét a 18. reakcióvázlat szerinti eljárással tovább szubsztituáljuk.
A 18. reakcióvázlatnak megfelelően, a 15. reakcióvázlat szerinti eljárással előállított, (DXIII) általános képletű vegyületeket oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, DCM-ben vagy DCE-ben -, sav - például ecetsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, adalékanyag - például TMOF vagy molekulasziták - jelenlétében és redukálószer - például nátrium-triacetoxi-bórhidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid - jelenlétében (DXX) általános képletű vegyületekkel - R6 és R7 jelentése a már megadott - reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (DXXI) általános képletű vegyületet.
Az (DXXI) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 25 %-os metilén-kloridos vagy diklór-etános trifluor-ecetsav-oldattal lehasítva megkapjuk a (Ir) képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében X 4 1 9 jelentése CH, m = 1, L1 jelentése CH2, Y jelentése C(O), Y jelentése C(O), R3 jelentése fenilcsoport, n = 1 és L2 jelentése NH-CH2, a 19. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a 13. reakcióvázlat szerint előállított, (DIV) általános képletű vegyületeket halogéntartalmú oldószerben - például metilén-kloridban vagy kloroformban -, körülbelül 3-8 ekvivalens, előnyösen körülbelül 6 ekvivalens mennyiségű bázis - például piridin, TEA vagy DIPEA - jelenlétében kö rülbelül 3-8 ekvivalens, előnyösen körülbelül 5 ekvivalens mennyiségű, a nitrocsoportot 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben tartalmazó nitro-benzoil-kloriddal reagáltatva megkapjuk a megfelelő (DXII) általános képletű vegyületeket.
A (DXII) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinonban - körülbelül 1 térfogat% víz jelenlétében redukálószerekkel - például ón(ll)-kloriddal, nátrium-[tetrahidro-borát] (1-)tál vagy vas(ll)-kloriddal - kezelve megkapjuk a (DXIII) általános képletű vegyületeket.
A (DXIII) általános képletű vegyületeket oldószerelegyben például DCE/TMOF-ban, DCM/TMOF-ban vagy DMF/TMOF-ban körülbelül 5-15 ekvivalens, előnyösen körülbelül 10 ekvivalens mennyiségű, megfelelően szubsztituált, (DXXIV) általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk, majd a keletkezett vegyületet szerves oldószerrel - például DCE-vel vagy N,N-dimetil-formamiddal, előnyösen DCE-vel - mossuk (eltávolítjuk a (DXXIV) általános képletű vegyület feleslegét), majd szerves oldószerben - például DCE-ben vagy kloroformban - körülbelül 3-8 ekvivalens, előnyösen körülbelül 5 ekvivalens mennyiségű redukálószerrel, például NaBH(OAc)3-mal kezelve megkapjuk a megfelelő, (DXXV) általános képletű vegyületet.
Az (DXIX) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 50 %-os diklór-metános trifluorecetsav-oldattal lehasítva megkapjuk a (Is) képletű vegyületeket.
Adott esetben az (Is) általános képletű vegyületeket halogénezett oldószerben - például metilén-kloridban vagy diklóretánban - szerves bázis, például TEA, DIPEA vagy piridin - jelenlétében R5-C(O)CI általános képletű savkloridokkal [(DVII) általános képletű vegyületekkel] - például acetil-kloriddal vagy
- 52 benzoil-kloriddal - tovább reagáltatjuk, hogy a láncvégi szekunder aminocsoportot tovább szubsztituáljuk.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében m - 1, L jelentése CH2, Y jelentése C(O), R1 jelentése hidro5 génatom, Y2 jelentése C(O), n = 1 és L2 jelentése C(O), a 20. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a 13. reakcióvázlat szerint előállított (DV) általános képletű vegyületeket előnyösen adalékanyag, például cink-klorid vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-pallá10 dium(0), előnyösen cink-klorid jelenlétében, oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, a szerves magnézium-halogenid keletkezéséhez megfelelő hőmérsékleten finom eloszlású fém magnéziummal reagáltatjuk, majd az így keletkezett vegyületeket megfelelően helyettesített sav-kloridal 15 [(DXXVII) általános képletű vegyülettel] reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (DXXVII) általános képletű vegyületet.
Az (DXXVIII) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 25 %-os metilén-kloridos vagy diklór-etános trifluor-ecetsav-oldattal szobahőmérsékleten le20 hasítva megkapjuk a (It) képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében Y1 jelentése C(O), m = 1, L1 jelentésében CH2, Y2 jelentése C(O), R3 jelentése fenilcsoport, n = 1 és L2 jelentése NH-CH2, a 21. reakcióvázlat szerinti eljárással lehet előállítani.
Részletesebben kifejtve, a kereskedelmi forgalomban levő, (DXXIX) általános képletű gyantákat oldószerelegyben - például DCM/NMP-ban vagy DCM/THF-ban - előnyösen DCM-et és NMP-t 67:33 térfogatarányban tartalmazó elegyben - adalékanyag, például HOBT vagy DMAP-vel együtt alkalmazott N,O30 bisz(trimetil-szilil)-acetamid - jelenlétében (a jelenlévő katalizátor mennyisége körülbelül 3-8 ekvivalens, előnyösen körülbelül 5 ekvivalens), továbbá körülbelül 5-15 ekvivalens, előnyösen
- 53 körülbelül 10 ekvivalens szerves bázis, például DIPEA, TEA vagy piridin - jelenlétében körülbelül 5-15 ekvivalens, előnyösen körülbelül 10 ekvivalens megfelelően helyettesített, az aminocsoportot 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben tartalmazó aminobenzoesav-észter-származékokkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (DXXX) általános képletű vegyületeket.
A (DXXX) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy NMP-ban - körülbelül 2-4 ekvivalens, előnyösen körülbelül 3 ekvivalens mennyiségben alkalmazott erős bázissal - például nátrium-hidriddel vagy nátrium-terc-butoxiddal, előnyösen nátrium-hidriddel - kezeljük, majd a keletkezett vegyületet körülbelül 5-15 ekvivalens, előnyösen körülbelül 10 ekvivalens mennyiségű, a már definiált jelentésű R4 csoporttal rendelkező (DXXXI) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a megfelelő, (DXXXII) általános képletű vegyületeket.
A (DXXXII) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például DME-ben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen DME-ben - körülbelül 25-80 °C-on, előnyösen körülbelül 55 °Con valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy nátriumkarbonát, előnyösen nátrium-hidroxid - vizes oldatával hidrolizálva megkapjuk a megfelelő, (DXXXIII) általános képletű vegyületeket.
A (DXIII) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy NMP-ban, előnyösen NMP-ban -, kapcsolószer, például DIC, vagy HATU/DIPEA, előnyösen HATU/DIPEA jelenlétében összekapcsoljuk megfelelően helyettesített, (DXXXIV) általános képletű vegyületekkel. így megkapjuk a megfelelő, (DXXXV) általános képletű vegyületeket.
A (DXXXV) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például DME-ben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen
- 54 DME-ben - körülbelül 25-80 °C-on, előnyösen körülbelül 55 °Con valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy nátriumkarbonát, előnyösen nátrium-hidroxid vizes oldatával hidrolizálva megkapjuk a megfelelő, (DXXXVI) általános képletű vegyületeket.
A (DXXXVI) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy NMP-ban, előnyösen NMP-ban -, kapcsolószer, például DIC, vagy HATU/DIPEA, előnyösen HATU/DIPEA jelenlétében megfelelően helyettesített, a már definiált R1 és R2 szubsztituensekkel rendelkező (XII) általános képletű vegyületekkel reagáltatva megkapjuk a (DXXXVII) általános képletű vegyületeket.
Az (DXXXVII) képletű vegyületeket a szilárd hordozóról hasítóeleggyel, így például 50 %-os metilén-kloridos trifluorecetsavas oldattal lehasítva megkapjuk a (lu) képletű vegyületeket.
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében Y1 és Y2 jelentése egyaránt C(S), előállíthatjuk olyan módon, hogy az Y1 és az Y2 szubsztituensek helyén egyaránt C(O) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oldószerben - például toluolban vagy xilolban - Lawesson-reagenssel, vagyis 2,4bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal reagáltatjuk. •4
Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében Y és Y2 közül az egyik C(S) csoport, olyan módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített, Y1 vagy Y2 helyén C(O) csoportot tartalmazó intermediereket oldószerben - például toluolban vagy xilolban - Lawesson-reagenssel reagáltatjuk, majd az így keletkezett, Y1 vagy Y2 helyén C(R)-csoportot tartalmazó megfelelő intermediereket az előbb ismertetett eljárásokkal kezelve megkapjuk a kívánt, (I) általános képletű vegyületeket.
- 55 Az ezen a területen járatos szakemberek számáras világos, hogy azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése szubsztituált arilcsoport, szubsztituált aralkilcsoport, szubsztituált heteroarilcsoport vagy szubsztituált heterocikloalkilcsoport, és az arilcsoporton, az aralkilcsoporton, a heteroarilcsoporton valamint a heterocikloalkilcsoporton levő szubsztituens R4-(L2)n-csoport, előállíthatjuk olyan módon, hogy a már ismertetett módon dibróm-benzoil-kloridot, dijód-benzoilkloridot, dibróm-benzoesavat vagy dijód-benzoesavat összekapcsolunk megfelelően helyettesített piperazin- vagy piperidinszármazékokkal, majd a keletkezett dibróm-származékot vagy dijód-származékot a 7. reakcióvázlat szerint legalább 2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazott (XXXVI) általános képletű vegyületekkel - vagyis R4-boronsavakkal - vagy az 1. reakcióvázlat szerint legalább két mólekvivalens mennyiségben alkalmazott (IX) általános képletű vegyületekkel - vagyis R4-L2H általános képletű vegyületekkel - reagáltatjuk.
Az ezen a területen járatos szakemberek azt is felismerik, hogy sokféle találmány szerinti vegyületet állíthatunk elő olyan módon, hogy az (r) molekularészeket összekapcsoljuk a vegyület R1R2N-Y1-(L1)m- és az R4-(L2)n-R3-Y2 általános képletű molekularészeivel, szelektíven kombinálva a kívánt R R N-Y -(L )máltalános képletű molekularész kapcsolódását eredményező lépéseket a kívánt R4-(L2)n-R3-Y2 általános képletű molekularész kapcsolódását eredményező lépésekkel.
A találmány tehát lehetőséget nyújt a rászoruló betegek idegrendszeri rendellenességeinek a kezelésére az adott rendellenesség kezeléséhez hatékony mennyiségű bármely, az adott rendellenesség kezeléséhez hatásos mennyiségű találmány szerinti vegyület alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületeket bármely szokásos alkalmazási módon be lehet juttatni a betegek szervezetébe. Az alkalmazási módok közül kor56 látozási szándék nélkül megemlítjük az intravénás, az orális, a szubkután, az intramuszkuláris, az intradermális és a parenterális alkalmazást. A találmány szerinti vegyületeknek az idegrendszeri rendellenességek kezeléséhez hatásos mennyi5 sége 0,1-200 mg/kg testtömeg.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyag mellett egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezeket a gyógyszerkészítményeket célszerű egy10 ségdózisok - például pirulák, kapszulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, kimért mennyiségek részben adagolható aeroszolok vagy folyékony permetek, cseppek, ampullás készítmények, injekciózásra alkalmas eszközök vagy kúpok - formájában szájon keresztül, hasüregbe 15 fecskendezve, orrba juttatva, nyelv alatt, bélbe juttatva, belélegeztetve vagy befuvatva alkalmazni. Úgy is eljárhatunk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket heti egyszeri vagy havonta egyszeri alkalmazáshoz megfelelő formában szereljük ki. így például a hatóanyagok oldhatatlan sóit - például 20 dekanoát sóit - fel lehet használni izomba fecskendezhető depókészítmények előállításához.
Szilárd gyógyszerkészítmények - például tabletták - előállításakor a fő hatóanyagot összekeverjük farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyaggal, például tablettázáshoz 25 hagyományosan használt hordozóanyagokkal - például kukoricakeményítövel, laktózzal, szacharózzal, szorbittal, talkummal, sztearinsavval, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal vagy mézgákkal -, valamint farmakológiai szempontból elfogadható hígítóanyagokkal - például vízzel -, hogy a találmány sze30 rinti hatóanyagot vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sóját tartalmazó homogén szilárd előkeveréket állítsunk elő. Ha ezeket az előkeverék-készítményeket homogének
- 57 nek nevezzük, az azt jelenti, hogy a hatóanyag az egész készítményben egyenletesen oszlik el, így a készítmény egyszerű, adagokra való szétosztásával azonos hatású adagolási formákat, például tablettákat, pirulákat és kapszulákat lehet előállítani. Ezt a szilárd, előformált készítményt ezután az előbb ismertetett típusú, a találmány szerinti hatóanyagot 5 mg és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségben tartalmazó egységdózisokra lehet osztani. Az új kompozícióból készült tablettákat vagy pirulákat be lehet vonni vagy más módon úgy lehet formálni, hogy az elnyújtott hatás előnyét biztosító adagolási formákat kapjunk. így például a tabletta és a pirula magában foglalhat egy belső dózist, valamint egy külső dózist; az utóbbi burkolat formájában veszi körül az előbbit. A két komponenst el lehet választani egy bélben oldódó réteggel, amely arra szolgál, hogy megakadályozza a tabletták és a pirulák szétesését a gyomorban, és lehetővé teszi a belső dózis számára, hogy sértetlenül jusson a nyombélbe, vagy késleltetetten szabaduljon fel. Sokféle anyagot lehet felhasználni ilyen bélben oldódó rétegek vagy bevonatok készítéséhez: például számos polimer savat, olyan anyagokkal társítva, mint a sellak, a cetil-alkohol és a cellulóz-acetát.
A találmány szerinti új kompozíciók bekeverésével orális alkalmazásra vagy befecskendezésre alkalmas gyógyszerkészítményeket lehet előállítani olyan folyadékokból, mint amilyenek a vizes oldatok, a megfelelően ízesített szirupok, a vizes vagy olajos szuszpenziók, az étolajokkal - például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszdióolajjal vagy földimogyoró-olajjal együtt alkalmazott, ízesített emulziók, valamint az elixírek és hasonló, gyógyszerek előállításához használatos vivőanyagok. A vizes szuszpenziók előállításához megfelelő diszpergálószerek vagy szuszpendálószerek közé tartoznak a szintetikus és a természetes mézgák - például a tragakantmézga és az akác
- 58 mézga az alginátok, a dextrán, a nátrium-karboxi-metilcellulóz, a metil-cellulóz, a poli(vinil-pirroIidőn) és a zselatin.
Ha a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott eljárások sztereoizomereket tartalmazó elegyeket eredményeznek, az izomereket szokásosan alkalmazott módszerekkel - például preparatív kromatográfiás módszerrel - el lehet választani. A vegyületeket elő lehet állítani racém alakban, egyedi enantiomerek formájában, akár enantiospecifikus szintézissel, akár rezolválással. A vegyületeket például rezolválás útján szokásosan alkalmazott módszerekkel lehet enantiomer komponensekre bontani. Eljárhatunk például olyan módon, hogy optikailag aktív savval - például (-)-di(p-toluoil)-D-borkősavval és/vagy ( + )-di(p-toluoil)-L-borkösavval - diasztereomer párokat képezünk, majd frakcionált kristályosítást végzünk, és kinyerjük a szabad bázist. A vegyületeket rezolválhatjuk is olyan módon, hogy diasztereomer észtereket vagy amidokat képezünk, majd kromatográfiás elválasztást végzünk, és eltávolítjuk a királis segédanyagot. Alternatív megoldásként a vegyületeket királis HPLC-oszlop alkalmazásával is rezolválhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott bármelyik eljárás megvalósításakor szükséges és/vagy kívánatos lehet bármely adott molekulán az érzékeny vagy reakcióképes csoportok megvédése. Ezeket a csoportokat szokásosan alkalmazott védőcsoportokkal, például a következő szakirodalmi helyeken ismertetett védöcsoportokkal lehet megvédeni: Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában), (amely J. F. Q. McOmie szerkesztésében a Plenum Press kiadónál jelent meg 1973-ban), valamint T. W. Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában) John Wiley & Sons (1991). A védőcsoportokat az ezt követő megfelelő műve_ » · · · · « : u,
- 59 let során a szakterületen ismert módszerek alkalmazásával el lehet távolítani.
A leírásban ismertetett idegrendszeri rendellenességek kezelését végre lehet hajtani olyan gyógyszerkészítményekkel is, amelyek a leírásban definiált vegyületek bármelyikét farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket körülbelül 5-1000 mg, előnyösen körülbelül 10-500 mg mennyiségben tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket a kiválasztott alkalmazási módhoz megfelelő bármilyen formában ki lehet szerelni. A hordozóanyagok magukban foglalnak szükséges és inert gyógyszerkomponenseket, amelyek közül - minden korlátozási szándék nélkül - megemlítjük a kötőanyagokat, a szuszpendálószereket, a csúsztatóanyagokat, az ízanyagokat, az édesítőszereket, a tartósítószereket, a színezékeket és a bevonóanyagokat. A szájon keresztül alkalmazható gyógyszerkészítmények szilárdak vagy cseppfolyósak lehetnek. A szilárd készítmények közé tartoznak például a pirulák, a tabletták, a caplet-ek, a kapszulák (a felsoroltak mindegyike lehet a hatóanyagot azonnal kibocsátó, a hatóanyagot egy bizonyos idő elteltével kibocsátó és elnyújtott hatású készítmény), granulumuk és porok. A cseppfolyós kiszerelési formák oldatok, szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A parenterálisan alkalmazható kiszerelési formák közé tartoznak a steril oldatok, emulziók és szuszpenziók.
A találmány szerinti vegyületeket előnyös naponta egyetlen adag formájában bejuttatni a szervezetbe, illetve a teljes napi adagot naponta két, három vagy négy alkalommal, osztott dózisok formájában is lehet alkalmazni. A találmány szerinti vegyületeket ezen kívül az ezen a területen járatos átlagos felkészültségű szakemberek számára jól ismert módon helyileg is lehet alkalmazni: megfelelő intranazális eszközök felhasználásá- 60 val orrba juttatható készítmények vagy transzdermális börtapaszok formájában. Ha az adagolást transzdermális adagolórendszer alkalmazásával végezzük, a dozírozás az adagolás teljes időtartama alatt természetesen inkább lesz folytonos, mint szakaszos.
Abban az esetben, ha a gyógyszerkészítményt tabletták vagy kapszulák formájában szájon keresztül alkalmazzuk, a hatóanyag-komponenst orálisan alkalmazható, nemmérgező, farmakológiai szempontból elfogadható inert hordozóanyaggal, például etanollal, glicerinnel vagy vízzel kombinálhatjuk. Sőt, kívánt vagy szükséges esetben megfelelő kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat és színezőanyagokat is be lehet keverni az elegybe. A megfelelő adalékok közül - minden korlátozási szándék nélkül - megemlítjük a keményítőt, a zselatint, a természetes cukrokat - így a glükózt és a β-laktózt -, a keményítőből készült édesítőszereket, a természetes és szintetikus mézgákat - például az akácmézgát és a tragant mézgát - a nátrium-oleátot, a nátrium-sztearátot, a magnézium-sztearátot, a nátrium-benzoátot, a nátrium-acetátot és a nátrium-kloridot. A szétesést elősegítő anyagok közül minden korlátozási szándék nélkül - megemlítjük a keményítőt, a metil-cellulózt, az agar-agart, a bentonitot és a xantánmézgát.
A cseppfolyós kiszerelési formák megfelelő ízesített szuszpendálószereket vagy diszpergálószereket - például szintetikus és természetes mézgákat, így tragakantmézgát, akácmézgát és metil-cellulózt - foglalhatnak magukban. Parenterális alkalmazás esetén steril szuszpenziókat és oldatokat kell alkalmazni. Abban az esetben, ha intravénás alkalmazásra van szükség, általában megfelelő tartósítószereket tartalmazó izotóniás készítményeket használunk fel.
: .:
.1
- 61 A találmány szerinti vegyületeket liposzómaadagoló rendszerek - például kisméretű unilamelláris vezikulumok, nagyméretű unilamelláris vezikulumok és multilamelláris vezikulumok formájában is lehet alkalmazni. A liposzómákat sokféle foszfolipidből - például koleszterinből, sztearil-aminból vagy foszfatidil-kolinokból - lehet képezni.
A találmány szerinti vegyületeket egyedi hordozókként alkalmazott, oldódó polimerekhez is hozzá lehet kapcsolni. Ilyen polimer például a poli(vinil-pirrolidon), a piránkopolimer, a poli(hidroxi-propil)-metakril-amido-fenol, a poli(hidroxi-etil)aszpartamido-fenol és a palmitoil-csoporttal helyettesített poli(etilén-oxid)-polilizin. A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül a hatóanyag szabályozott felszabadulásának biztosítása céljából hozzá lehet kapcsolni a biológiailag lebontható polimerek egyik csoportját képező polimerekhez is, például a politejsavhoz, a poli(s-kaprolakton)-hoz, a poli(hidroxi-butánsav)-hoz, a poliortoészterekhez, a poliacetálokhoz, a polidihidropiránokhoz, a poli(ciano-akrilát)-okhoz és a hidrogélek térhálósított vagy amfipatikus blokk-kopolimereihez. Ha szükség van idegrendszeri rendellenességek kezelésére, bármelyik fentiekben említett kompozíciót lehet alkalmazni, a szakszerűen megállapított adagolási rend szerint.
A hatóanyagok napi adagja széles tartományban változhat: felnőtt emberek esetében 5-1000 mg/nap lehet. Orális alkalmazás esetén a gyógyszerkészítményeket előnyösen 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták formájában alkalmazzuk a kezelendő betegek dozírozásának a tünetek alapján való beállításához. A hatóanyagok hatásos napi mennyisége rendszeres alkalmazás esetén körülbelül 0,1-200 mg/kg testtömeg. A napi dózis előnyösen körülbelül 0,2-100 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen körülbelül
- 62 0,5 - 75 mg/kg testtömeg. A vegyületeket naponta 1-4 adagban lehet a szervezetbe juttatni.
Az ezen a területen járatos szakemberek könnyen meg tudják határozni az alkalmazandó optimális adagokat, amelyek az adott alkalmazott vegyülettől, az alkalmazás módjától, a gyógyszerkészítmény hatóanyag-tartalmától és a kóros állapot előrehaladottságától függően változnak. Az adagolás beállítását ezenkívül az adott kezelendő beteggel összefüggő adott tényezők - például a beteg kora, testtömege, étrendje és az alkalmazási idő - is szükségessé teszik.
A következő példákat a találmány megértésének elősegítése céljából közöljük, minden korlátozási szándék nélkül. A példákat nem szabad úgy értelmezni, hogy azok a leírás végén közölt igénypontokban definiált találmányt bármilyen módon korlátozzák.
Ha nem adunk más tájékoztatást, az 1H-NMR-értékeket Bruker Avance 300 MHz NMR spektrométerrel vagy Bruker AC300 MHz NMR spektrométerrel mértük. A számított molekulatömeg-értékek izotópgyakoriságon alapuló átlagértékek. A mért molekulatömegek elekrospray ionforrással felszerelt Micromass Platfom LC LC/MS tömegspektrométerrel meghatározott értékek.
1. példa
N-Fenil-1 - [ 3-(2-pi ridinil-etin il)-benzoil ] -4-pi peridin -
-a cetamid (a 10. vegyület) előállítása
A) lépés
300 mg toluolban feloldottunk 25 g (0,132 mól) 1-benzilpiperidont, majd az így kapott oldathoz nitrogénatmoszférában, a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 48 g (0,138 mól) (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforánt. A reakcióelegyet felmelegítettük a refluxhőmérsékletre, majd visszafolyatás és keve- 63 rés közben egy éjszakán át forraltuk. Ezután hagytuk, hogy a reakcióelegy lehűljön a környezet hőmérsékletére, majd a toluolt forgó bepárlókészülékben elpárologtattuk. Az így kapott olajszerű nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel kromatografáltuk. Eluálószerként 0 % - 20 % gradienssel etilénacetátot és hexánokat tartalmazó elegyet használtunk. így sárga színű, olajszerű terméket kaptunk.
B) lépés
Az A) lépésben előállított termékből 21 g-ot (0,081 molt) feloldottunk 100 ml etil-alkoholban, majd az így kapott oldathoz nitrogénnel előzőleg kiöblített hidrogénezőpalackban 2,1 g (10 tömeg%-nyi) Pearlman-katalizátort adtunk (szénhordozós palládium-hidroxid, vízmentes anyagra vonatkoztatva 20 tömeg% palládiumtartalommal). Az oldatot Parr-bombában 345 kPa hidrogénnyomáson 15 órán át hidrogéneztük. A szuszpenziót Celite®-tölteten átszűrtük, és az etanolt forgó bepárlókészülékben elpárologtattuk. így színtelen folyadék formájában kaptuk meg a terméket.
C) lépés
300 ml metilén-kloridban feloldottunk 16,3 g-ot (0,095 molt) a B) lépésben előállított termékből. Az oldathoz nitrogénatmoszférában, 0 °C-on hozzáadtunk 27 ml (0,2 mól) trietil-amint és 13,9 ml (0,1 mól) 3-bróm-benzoil-kloridot. Az oldatot hagytuk a környezet hőmérsékletére felmelegedni, majd 2 órán át kevertük. A metilén-kloridot vákuumban elpárologtattuk, és a bepárlási maradékot megosztottuk 300 ml víz és 500 ml etil-acetát között. A rétegeket elkülönítettük, és a szerves fázist 500 ml sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és forgó bepárlókészülékben bepároltuk. Az olajszerű nyersterméket ezután oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és hexánokat tartalmazó, 0-20 % gradiens
- 64 elegyeket használtunk. így narancs színű, olajszerű terméket kaptunk.
D) lépés
A C) lépésben előállított vegyületből 20 g-ot (0,056 molt), továbbá 7,6 g (0,073 mol) 2-etiηiI-piridint, 2 g réz-jodidot, 2 g (5 mol%) b isz(trif e n i l-f oszf i n )-pa 11 á d i u m (11 )-klo ri d ot, 12 ml trietil-amint és 50 ml N,N-dimetil-formamidot tartalmazó elegyet 48 órán keresztül lezárt kémcsőben tartottunk 130 °C-on. A reakcióelegyet hagytuk lehűlni a környezet hőmérsékletére, majd megosztottuk 200 ml víz és 200 ml etil-acetát között. A részecskéket tartalmazó oldatot Celite®-tölteten átszűrtük, és a rétegeket elválasztottuk. A vizes oldatot 2x200 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 4x100 ml sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és forgó bepárlókészülékben bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot és hexánokat 1:1 arányban tartalmazó elegyet használtunk. így sötét színű olajszerű terméket kaptunk.
E) lépés
A D) lépésben előállított vegyületből 8 g-ot (0,02 molt) feloldottunk 200 ml tetrahidrofuránban. Az így kapott oldathoz a környezet hőmérsékleten hozzáadtunk 1,01 g (0,04 mól) lítiumhidroxidot és 100 ml vizet tartalmazó oldatot. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén egy éjszakán át kevertük. Az oldatot ezután 8 g (0,04 mól) citromsav hozzáadásával megsavanyítottuk, majd 2x200 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és forgó bepárlókészülékben bepároltuk. így sötét színű olajszerű terméket kaptunk.
F) lépés
Az E) lépésben kapott vegyületből 6 g-ot (0,017 molt) feloldottunk 150 ml metilén-kloridban. Az így kapott oldathoz a kör
- 65 nyezet hőmérsékletén hozzáadtunk 1,7 ml-t (0,018 molt) anilint és 4,8 ml (0,035 mól) trietil-amint. Az így keletkezett oldatot 0 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk 2,6 ml (0,02 mól) klórba ngyasav-izobutil-észtert. A reakcióelegyet hagytuk felmelegedni a környezet hőmérsékletére, majd 30 percig kevertük. A metilén-kloridot vákuumban eltávolítottuk, és a bepárlási maradékhoz 300 ml etil-acetátot adtunk. A szerves oldatot 300 ml sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és forgó bepárlókészülékben bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot és hexánokat 1:1 arányban tartalmazó elegyet használtunk. így barna színű olajszerű terméket kaptunk.
G) lépés
Az F) lépésben előállított nyers termékhez hozzáadtunk 100 ml etil-acetátot és 15 ml 1 N dietil-éteres sósavoldatot (0,15 mól). Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, és az így kapott szilárd anyagot vákuumban szárítottuk. így megkaptuk a cím szerinti vegyület sósavas sóját.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,23-1,34 (m, 2H); 1,79 d, J = 0,03 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 0,81 Hz, 1H), 2,17-2,22 (m, 1H); 2,38 (t, J = 0,64, 1,83 Hz, 2H), 2,95 (m, 1H); 3,21 (m, 1H);3,69 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 7,10 (t, 1H, J = 2,24, 3,39 Hz, 1H),7,41 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 7,10 (t, 1H, J = 2,24,3,39
Hz, 1H), 7,31 (t, J = 3,19, 3,75 Hz, J = 3,19 Hz, 2H), 7,55(d, J = 1,29 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 0,16 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H); 7,827,86 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,26 (d, J = 0,90 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 2,58, 2,70 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 0,1 Hz, 1H).
MH + = 424,25.
,i.
2. példa
N-Fenil-3R-benzil-4- [3-(2-piridinil-etinil)-benzoil ] -1 -piperazin-acetamid [a (B) képletű 203. sz. vegyület] előállítása
A) lépés ml vízmentes diklórmetánban feloldottunk 2,00 g (7,54 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-D-fenil-alanint. A kapott oldathoz hozzáadtunk először 1,91 g (18,85 mmol) trietil-amint, majd 1,03 g (7,54 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észtert. A keletkezett oldatot a környezet hőmérsékletén 10 percig kevertünk, majd beadagolunk 1,14 g (9,05 mmol) glicin-metil-észterhidrokloridot, és a kapott elegyet egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet választótölcsérbe öntöttük, és először 50 ml 1,0 N vizes sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, végül sóoldattal mostuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva színtelen, olajszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk 100 ml hangyasavban. Az oldatot a környezet hőmérsékletén 2 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk, így sárga színű olajszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk 50 ml 2-butanolt és 50 ml toluolt tartalmazó elegyben. A kapott elegyet dugó nélküli lombikban forraltuk, miközben az oldószer szintjét 2-butanol alkalomszerű hozzáadásával fenntartottuk. A reakcióelegyet ezután hűtöttük és egy éjszakán át -20 °C-on tartottuk. A kapott fehér színű csapadékot vákuumszűréssel összegyűjtve megkaptuk a diketo-piperazin-származékot.
B) lépés
A B) lépést Jung és munkatársai cikke alapján [J. Org. Chem., 50, 4909-4913 (1985)] ismertetjük.
Az A) lépésben előállított diketo-piperazin-származékból 0,640 g-ot (3,13 mmolt) hozzáadtunk egy 31,3 ml 1,0 M tetrahidrofurános, kevert boránoldathoz (31,3 mmol). A reakcióele- 67 gyet a környezet hőmérsékletén 4 napig kevertük, majd a reakciót 1,0 N vizes nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával befagyasztottuk. Az oldatot diklórmetánnal extraháltuk, szárítottuk, vákuumban bepároltuk és szilícium-dioxidon kromatografáltuk. Eluálószerként metanol és diklórmetán 10:90 arányú elegyét használtuk. így megkaptuk az (R)-2-benzil-piperazinszármazékot. Eluálószerként metanol és diklórmetán 10:90 arányú elegyét használtuk. így megkaptuk az (R)-2-benzilpiperazin-származékot.
C) lépés
A B) lépésben előállított vegyületből 0,354 g-ot (2,01 mmol) feloldottunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadtunk 2,21 ml 1,0 M tetrahidrofurános kálium-tercbutoxid-oldatot (2,21 mmol), majd az így kapott oldatot a környezet hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertük. Ezután az oldathoz hozzáadtunk 0,516 g (2,41 mmol) 2-bróm-N-fenilacetamidot. A reakcióelegyet körülbelül 5 óra elteltével felhígítottuk dietil-éterrel és vízzel. Az oldószert dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, majd szárítottuk, bepároltuk és szilícium-dioxidon kromatografáltuk. Eluálószerként diklórmetán és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. így piszkosfehér színű szilárd terméket kaptunk.
D) lépés ml trietil-amin és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához hozzáadtunk 1,48 g (5,97 mmol) 3-jód-benzoesavat és 0,923 g (8,95 mmol) 2-etinil-piridint. Az oldaton 10 percig nitrogéngázt buborékoltattunk át. Ezután beadagoltunk bisz(trifenil-foszfin)pa I Iád i u m (11) - kló rid ot és réz(l)-jodidot. A kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyatás közben forralva körülbelül 150 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, vákuumban körülbelül 1 ml-re bepároltuk, 100 ml etil-acetáttal hígítottuk és sóoldattal mostuk. A szerves oldatot 100 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid•••J ·· ·» ···« · ·**·· *·· • · · ··♦ *« · «4·
- 68 oldattal extraháltuk. A lúgos extraktumokat egyesítettük majd koncentrált kénsavoldat hozzáadásával semlegesítettük, ezt követően diklórmetánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat szárítva és bepárolva barna színű porszerű terméket kaptunk.
E) Lépés
A D) lépésben előállított vegyületből 0,015 g-ot (0,66 mmol) feloldottunk 1 ml diklór-metánban. A kapott oldathoz hozzáadtunk először 0,008 g (0,083 mmol) trietil-amint, majd 0,033 ml 2,0 M diklórmetános oxalil-klorid-oldatot (0,066 mmol). Az így kapott sötét színű oldatot a környezet hőmérsékleten 2 órán át kevertük, majd hozzáadtunk 0,017 g-ot (0,055 mmolt) a C) lépésben előállított vegyületből. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet közvetlenül preparatív vékonyréteg-kromatográfiás lemezre vittük, és metanol, valamint diklórmetán 5:95 arányú elegyével tisztítottuk. A tisztított terméket feloldottuk dietil-éterben, és az oldathoz hozzáadtunk 0,1 ml 1 M dietil-éteres sósavoldatot. A kapott elegyet ezután szárazra párolva fehér színű por alakjában kaptuk meg a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 29-3,1 (m, 1H); 3,3-4,0 (m, 8H); 4,2-4,4 (m, 2H); 7,09-7,9 (m, 14H); 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H); 8,56 (m, 1H); 8,86 (széles s, 1H).
MH+ 515,37.
3. példa
N-Fenil-1 - [3-(2-piridinil)-etil ] -benzoil] -4-piperidin-acetamid [a (C) képletű 72. sz. vegyület] előállítása
Az 1. példa szerint előállított vegyületből 0,5 g-ot (1,2 mmolt) feloldottunk 20 ml etanolban, majd az így kapott oldathoz nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 0,1 g 10 %-os szénhordozós palládiumot. A kapott elegyet Parr-bombában 2 óra hosszat 138 kPa hidrogénnyomás alatt tartottuk. Az elegyet ···: .··. .··. ··': .: • · · · · ·
·..·.:.. ·..· : .:.
- 69 Celite®-rétegen vákuumban szűrtük, és a szűrletet forgó bepárlóberendezésben bepároltuk. Bepárlási maradékként olajszerű terméket kaptunk, amelyet 1,2 ml 1 N éteres sósavoldattal kezelve megkaptuk a termék kristályos sósavas sóját.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,29-1,68 (m, 2H); 1,73-1,86 (m, 2H); 2,1-2,3 (m, 1H); 2,36 (m, 2H); 2,88-2,91 (m, 1H); 3,103,21 (m, 2H); 3,30-3,43 (m, 3H); 3,60-3,64 (m, 1H); 4,59-4,63 (m, 1H); 7,07 (t, J = 7,43 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 6H); 7,55 (d, 2H, J = 8,33 Hz, 2H), 7,88-7,96 (m, 2H); 8,51 (t, J = 6,75 MHz, 1H), 8,74 (d, J = 5,45 MHz, 1H).
MH+ 428,33.
4. példa
N-Feni 1-1 - [4- [(Z)-2-(4-piridiniI)-eteniI ] -benzoiI ] -4-piperidin-acetamid [a (B) képletű 73. sz. vegyület] előállítása
A) lépés
100 ml metilén-kloridban feloldottunk 12 g (0,07 mmol) piperidin-észtert, majd a kapott, jéggel hűtött oldathoz hozzáadtunk 19 ml TEA-t és 20 g (0,077 mól) 4-jód-acetil-kloridot. A keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén 30 percig kevertük, majd szűrtük, és a szűrletet forgó bepárlókészülékben bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használtuk. így olajszerű terméket kaptunk.
B) lépés
Az A) lépésben előállított jód-benzoil-piperidinből 6 g-ot (0,015 molt), továbbá 2,0 g (0,02 mól) 4-etinil-piridint, 0,3 g (5 tömeg%) réz-jodidot és 0,54 g (5 mol%) bisz(trifenil-foszfin)palládium-dikloridot 5 ml TEA-t és 5 ml N,N-dimetil-formamidot tartalmazó eleggyel együtt lezárt kémcsőbe helyeztünk. Az így ···♦ ·· ·· ···a · ♦ · ·· · » · * ♦ * · « · a .:.. ·..· ; .:.
- 70 készített elegyet 110 °C-on 3,5 óra hosszat kevertük. Az elegyet ezután megosztottuk 300 ml etil-acetát és 100 ml víz között. Az etil-acetát réteget elválasztottuk, sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és forgó bepárlókészülékben bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. így narancsszínű olajszerü terméket kaptunk.
C) lépés
A B) lépésben előállított piperidin-észterből 0,8 g-ot (2,1 mmol) feloldottunk 20 ml etanolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadtunk 0,16 g Lindlar-katalizátort. A kapott elegyet Parrbombában 24 óra hosszat 20,7 kPa hidrogénnyomás alatt tartóttűk. Az elegyet Celite -tölteten vákuumban szűrtük, és a szűrletet forgó bepárlókészüléken bepároltuk. így megkaptuk a kívánt cisz-alkén termék, az alkin kiindulási anyag és a teljesen redukált alkilvegyület elegyét. Az elegyet tisztítás nélkül használtuk fel.
D) lépés
Tetrahidrofurán és víz elegyében feloldottunk 0,68 g-ot (0,0018 molt) a C) lépésben kapott elegyből, majd az így kapott oldathoz hozzáadtunk 0,086 g (0,0036 mól) lítium-hidroxidot. A keletkezett oldatot egy éjszakán át a környezet hőmérsékletén kevertük, majd hozzáadtunk 0,7 g citromsavat, és a kapott elegyet további 30 percig kevertük. Az oldatot ezután 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist elválasztottuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és forgó bepárlókészülékben bepároltuk. így sárga színű szilárd terméket kaptunk.
E) lépés
A D) lépésben kapott termékből 0,1 g-ot (0,28 mmol) feloldottunk 4 ml metilén-klorid és 0,08 ml TEA elegyében, majd a
- 71 kapott oldathoz hozzáadtunk először 0,04 ml (0,31 mmol) klórhangyasav-izobutil-észtert, majd 0,03 g (0,31 mmol) anilint. A keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén 15 percig kevertük. A nyerstermékként kapott elegyet közvetlenül preparatív vékonyréteg-kromatográfiás lemezre vittük, és tisztítottuk. így megkaptuk a cisz-alkén terméket.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,18-1,36 (m, 2H); 1,69-1,94 (m, 2H); 2,1-2,15 (m, 1H); 2,28-2,37 (m, 2H); 2,80-2,94 (m, 1H); 3,06-3,17 (m, 1H); 3,62-3,71 (m, 1H); 4,53-4,61 (m, 1H); 6,90 (d, J = 11,76 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 11,76 Hz, 1H, 7,28-7,61 (m, 9H); 7,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 5,80 Hz, 2H).
MH+ 426,27.
5. példa
N-Fenil-1- [3 - [(E)-2-(2-piridinil)-etenil] -benzoil] -4-piperidin-acetamid [az (E) képletű 74. sz. vegyület] előállítása
A) lépés ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldottunk 3,0 g (7,5 mmol) jód-benzoil-piperidint, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk a környezet hőmérsékletén 50 ml TEA-t, 0,25 g (4 mol%) bisz(acetáto)bisz(trifenil-foszfin)-Pd(ll)-ot és 1,57 ml (15 mmol) 4-vinil-piridint. A kapott oldatot 48 órán át 100 °C-on lezárt kémcsőben tartottuk. Az oldatot a környezet hőmérsékletére hűtöttük és 100 ml vízbe öntöttük. A kapott oldatot 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítettük, 2x100 ml sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és forgó bepárlókészülékben bepároltuk. A kapott olajszerű nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. így narancsszínű olajszerű terméket kaptunk.
·· • · · · · ·* f ·· ·»·« v* r
B) lépés
Az A) lépésben kapott aIkenil-piperidinból 1,1 g-ot (2,9 mmol) feloldottunk 30 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,14 g (5,8 mmol) lítium-hidroxidot, majd az így keletkezett oldatot a környezet hőmérsékletén egy éjszakán át kevertük. Ezután beadagoltunk 1,4 g citromsavat, és a keverést további 10 percig folytattuk. Az oldatot 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. így narancs színű szilárd terméket kaptunk.
C) lépés
A B) lépésben előállított termékből feloldottunk 0,1 g-ot (0,28 mmol) 1 ml metilén-klorid és 0,08 ml TEA elegyében. A kapott oldathoz hozzáadtunk először 0,04 ml (0,31 mmol) klórhangyasav-izobutil-észtert, majd 0,03 g (0,31 mmol) anilint. A kapott elegyet a környezet hőmérsékletén 15 percig kevertük. A nyerstermékként kapott elegyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítottuk, majd 1 M dietil-éteres sósavoldattal való kezeléssel sósavas sóvá alakítottuk.
Hozam: 0,07 g (58 %).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,20-1,35 (m, 2H); 1,7811,93 (m, 2H); 2,11-2,18 (m, 1H); 2,28-2,37 (m, 2H); 2,86-2,98 (m, 1H); 3,10-3,21 (m, 1H); 3,65-3,77 (m, 1H); 4,60-4,69 (m, 1H); 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 5H); 7,76 (s, 1H); 7,80-7,90 (m, 2H); 7,99 (d, J = 16,3 Hz, 1H).
MH+ 426,30.
’··♦» • · · · · · · ·» ·»·· · *J«
6. példa
N-(4-Hidroxi-fen 11)-1 - [3-(2-piridinil-etinil)-benzoil] -4-piperidin-acetamid [az (F) képletű 75. sz. vegyület] előállítása
Az 1. példa szerint előállított N-fenil-1 - [3-(2-piridiniletinil)-benzoil]-4-piperidin-acetamidból 0,3 g-ot (0,86 mmol) feloldottunk 4 ml metilén-klorid és 0,24 ml TEA elegyében. Az így kapott oldathoz hozzáadtunk először 0,12 ml (0,9 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észtert majd 0,1 g (0,9 mmol) 4-aminofenolt. Az elegyet 15 percig a környezet hőmérsékletén kevertük. A nyerstermékként kapott elegyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítottuk, majd a tisztított termékből 1 M dietil-éteres sósavoldattal való kezeléssel sósavas sót képeztünk.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,14-1,25 (m, 2H); 1,60-1,79 (m, 2H); 2,00-2,08 (m, 1H); 2,19-2,23 (m, 2H); 2,77-2,86 (m, 1H); 3,01-3,11 (m, 1H); 3,49-3,80 (m, 1H); 4,38-4,50 (m, 1H); 6,66 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,44-7,60 (m, 5H); 7,68 (d, J = 7,61 Hz, 2H), 7,88 (m, 2H); 8,62 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H, OH), 9,63 (s, 1H, NH).
MH+ 440,34.
7. példa
N-Fenil-4- [3-(2-piridinil-etinil)-benzoil ] -1 -piperazin-acetamid [a (G) képletű 106. sz. vegyület] előállítása
A) lépés
100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldottunk 7,86 g (29,5 mmol) 3-jód-benzoesavat, majd az így kapott oldathoz a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 5,08 g (29,5 mmol) 1-(etoxikarbonil)-metil-piperazint, 10,3 ml (59,0 mmol) N,N-diizopropiletil-amint (DIPEA-t) és 13,46 g (35,4 mmol) o-(7-azabenzotriazol-1 -i I) - N, N, Ν', N '-tetra metil-u róni um-hexafluor-foszfá• · · · · «
- 74 tot (HATU-t). A kapott oldatot a környezet hőmérsékletén 2 napig kevertük, majd hozzáadtunk 100 ml vizet. A keletkezett oldatot 3x100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk és magnézium-szulfáttal szárítottuk. Az oldatot ezután szűrtük és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A maradékot 0,037-0,069 mm-es szemcsenagyságú szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyét használtuk. így színtelen olajszerű terméket kaptunk.
B) Lépés
Az A) lépésben előállított vegyületből 8,24 g-ot (20,5 mmol) feloldottunk 15 ml metanolban, majd a kapott oldathoz a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 1,72 g (30,6 mmol) kálium-hidroxidot és 20 ml vizet tartalmazott. A keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén 1,5 óra hosszat kevertük, majd cseppenként beadagoltunk 5 ml koncentrált vizes sósavoldatot. Az oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítottuk, és a bepárlási maradékot feloldottuk metanolban. A keletkezett fehér színű csapadékot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet forgó bepárlókészülékben szárazra párolva nyerstermékként fehér színű szilárd anyag formájában megkaptuk a termék sósavas sóját, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
C) lépés (a 102. sz. termék előállítása)
A B) lépésben előállított termék oldatához a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 2,29 g (24,6 mmol) anilint, 21 ml (123 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint 50 ml N,N-dimetil-formamidban feloldva, és 9,32 g (24,6 mmol) 2-(1 H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3,-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (HBTU-t). A kapott oldatot egy éjszakán át a környezet hőmérsékletén kevertük, majd hozzáadtunk 50 ml vizet. Ezután addig csepegtettünk '••i -t * ·' .?L ·..* f J.
- 75 be 3 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, amíg az oldat lúgos nem lett. Az oldatot 3x50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 50 ml vízzel mostuk és magnézium-szulfáttal szárítottuk. Az oldatot bepároltuk, és a bepárlási maradékot flash-kromatográfiás módszerrel 0,037-0,69 mm szemcsenagyságú szilikagélen tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyét használtuk. így színtelen olajszerű terméket kaptunk.
D) lépés
A C) lépésben előállított vegyületből feloldottunk 1,24 g-ot (2,76 mmol) 4,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 4,0 ml trietil-amin elegyében, majd az így kapott oldathoz keverés közben a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 0,57 g (5,53 mmol) 2-etinilpiridint és 0,052 g (0,27 mmol) réz(l)-jodidot. Az elegyet gázmentesítettük olyan módon, hogy 10 percen keresztül nagy sebességgel argont áramoltattunk át rajta. Ezután beadagoltunk 0,29 g (0,41 mmol) diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palIádium(ll)-ot. Az oldatot nyomásálló csőben 18 órán át 118 °C-on tartottuk. Ezután hagytuk, hogy az elegy a környezet hőmérsékletére hűljön, majd az illékony komponenseket forgó bepárlókészülékben eltávolítottuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és hexánok 90:10 arányú elegyét használtuk. így enyhén elszíneződött olajszerű terméket kaptunk, amelyből etil-acetátos sósavoldattal való kezeléssel sósavas sót képeztünk.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,41 (széles, 8H), 3,10 (s, 2H); 5,96 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 6,336,55 (m, 4H); 6,70 (d, J =7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H); 6,85 (dd, J = 6,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5 Hz, 1H).
MH+ 425,32.
’ t ,-. — t ..
>*.L, f Í
8. példa
N-Feni 1-4- [3 - [(E)-2-(4-piridinil)-etenil] -benzoil] -1-piperazin-acetamid [a (H) képletű 111. sz. vegyület] előállítása
A 7. példa C) lépésében előállított vegyületből 0,51 g (1,13 mmol) feloldottunk 2,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 2,0 ml trietil-amin elegyében. A kapott oldathoz a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 0,23 ml (2,26 mmol) 4-etilén-piridint. A keletkezett oldatot gázmentesítettük olyan módon, hogy 10 percig argont buborékoltattunk át rajta. Ezután beadagolunk 0,017 g (0,023 mmol) bisz(acetáto)bisz(trifenil-foszfin)palládium(ll)-ot. A kapott oldatot nyomásálló csőben 24 óra hosszat 100 °C-on tartottuk. Az oldószereket forgó bepárlókészülékben eltávolítottuk, majd a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. így színtelen olajszerű anyag formájában kaptuk meg a terméket, amelyből etil-acetátos sósavoldattal való kezeléssel sósavas sót képeztünk.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3,59 (széles, 8H), 4,27 (s, 2H); (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56-7,64 (m, 5H); 7,90-8,03 (m, 3H); 8,26 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 7 Hz, 2H).
MH+ 427,26.
9. példa
N-Feni 1-4- [3 - [2-(2-piridinil)-etil] -benzoil] -1-piperazin-acetamid [a (J) képletű 125. sz. vegyület előállítása]
A 8. példa szerint előállított vegyületből 0,093 g-ot (0,22 mmol) feloldottunk 40 ml etanolban, majd az így kapott oldathoz a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 0,093 g 10 %-os szénhordozós palládiumot. A kapott elegyet egy éjszakán át 345 kPa hidrogénnyomás alatt tartottuk. Az oldatot Celite® rétegen át- 77 szűrtük, és a szúrletet forgó bepárlókészülékben bepároltuk. A bepárlási maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás oszlopon tisztítottuk. így fehér színű szilárd anyag formájában kaptuk meg a termék trifluor-acetát-sóját.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3,38 (széles m, 8H), 3,88 (széles, 4H), 4,13 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m, 6H); 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,83-7,90 (m, 2H); 8,44 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 6 Hz, 1H).
MH+ 429,26.
10. példa
4- [3 - [ [ [3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil] -metil] -amino] -benzoil]-N-fenil-1-piperazin-acetamid [a (K) képletű 501. sz. vegyület] előállítása
A) lépés g Wang-féle p-nitro-fenil-karbonát-gyantát 40 ml DCM és 20 ml NMP elegyében duzzasztottunk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 11,05 g (66,9 mmol) 3-amino-benzoesav-etil-észtert, 11,65 ml (66,9 mmol) DIPEA-t és 5,15 g (33,6 mmol) HOBT-ot. Az elegyet a környezet hőmérsékletén 16 óra hosszat ráztuk. Az oldószereket szűréssel eltávolítottuk, és a gyantát DCM-mel és metanollal felváltva háromszor mostuk. A gyantát vákuumban 6 óra hosszat szárítottuk.
B) lépés
Az A) lépésben kapott karbamát gyantát 60 ml NMP-ben duzzasztottuk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 884 mg (22,11 mmol) nátrium-hidridet. Az elegyet a környezet hőmérsékletén 3 óra hosszat ráztuk, majd hozzáadtunk 6,75 ml (36,85 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-bromidot. A keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén 16 óra hosszat ráztuk. Az oldószereket szűréssel eltávolítottuk, és a gyantát NMP-ben háromszor,
- 78 majd DCM-ben és metanolban felváltva ugyancsak háromszor mostuk. A gyantát vákuumban 6 órán keresztül szárítottuk.
C) lépés
A B) lépésben kapott alkilezett gyantát szuszpendáltuk 40 ml 1,0 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml DME elegyében. A szuszpenziót 55 °C-on 16 órán keresztül ráztuk. Az oldószereket szűréssel eltávolítottuk, és a gyantát először vízzel háromszor, majd DCM-mel és metanollal felváltva ugyancsak háromszor mostuk. A gyantát vákuumban 6 órán át szárítottuk.
D) lépés
A C) lépésben kapott benzoesavas gyantából 1,0 g-ot (0,54 mmol) 10 ml NMP-ben duzzasztottunk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,254 ml (1,62 mmol) DIC-t, 248 mg (1,62 mmol) HOBT-ot és 279 mg (1,62 mmol) 1 -(etoxi-karbonil-metil)-piperazint. Az elegyet a környezet hőmérsékletén 16 órán át ráztuk. Az oldószereket szűréssel eltávolítottuk, és a gyantát először vízzel háromszor, majd DCM-mel és metanollal felváltva ugyancsak háromszor mostuk. A gyantát vákuumban 6 órán át szárítottuk.
E) Lépés
A D) lépésben előállított, helyettesített ecetsav-etil-észter-gyantát 5 ml 1,0 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 5 ml DME elegyében szuszpendáltuk. A szuszpenziót 55 °C-on 16 órán át ráztuk. Az oldószereket szűréssel eltávolítottuk, és a gyantát először vízzel háromszor, majd DCM-mel és metanollal felváltva ugyancsak háromszor mostuk. A gyantát vákuumban 6 órán át szárítottuk.
F) Lépés
Az E) lépésben előállított ecetsavas gyantát négy, egyenként 0,135 mmol gyantát tartalmazó részre osztottuk. Egy résznyi gyantát 2 ml NMP-ben duzzasztottunk. A szuszpenzió
- 79 hoz hozzáadtunk 0,0615 ml (0,675 mmol) anilint, 1,03 g (0,675 mmol) HATU-t és 0,47 ml (0,675 mmol) DIPEA-t. A szuszpenziót a környezet hőmérsékletén 16 órán át ráztuk. Az oldószereket szűréssel eltávolítottuk, és a gyantát először vízzel háromszor, majd DCM-mel és metanollal felváltva ugyancsak háromszor mostuk. A gyantát vákuumban 6 órán át szárítottuk.
G) lépés
Az F) lépésben kapott gyantát TFA-t és DCM-et 50:50 arányban tartalmazó hasítóeleggyel kezeltük. Az így kapott oldatot bepároltuk, hogy a terméket lehasítsuk a gyantáról. A terméket fél-preparatív, fordított fázisú, vékonyréteg-kromatográfiás oszlopon (20x100 mm J'sphere H-80 YMC oszlop) tisztítottuk. Eluálószerként víz, acetonitril és TFA elegyét használtuk, amelyben a komponensek arányát a 90:10:0,1-es kiindulási értékről fokozatosan 10:90:0,1-re változtattuk. A terméket vákuumban gyorsan megszárítottuk és ES+/MS/fordított fázisú HPLC módszerek alkalmazásával analizáltuk.
MH+ 565,3.
A fentiekben leírtakhoz hasonló módon állítottuk elő az 505. sz. vegyületet (RWJ-406275-279). A D) lépésben 1-(etoxi-karbonil-metil)-piperidint alkalmaztunk, és az F) lépésben megfelelően szubsztituált aminokat alkalmaztunk.
11. példa
- [ [2'-Metil-5-(trifluor-metil)- [ 1,1 '-bifenil] -3-il] -karboniI]-N-fenil-4-piperidin-acetamid [az (L) képletű, 312. sz. vegyület] előállítása
1. lépés
Az Irori cégtől vásárolt FMPB gyantából 120 mg-ot (0,12 mmol) bemértünk polipropilénből készült 3 ml-es kémcsőbe, majd 2x1 ml N,N-dimetil-formamiddal mostunk. A gyantát 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzió- 80 -
hoz hozzáadtunk 0,5 ml orto-hangyasav-trimetil-észtert, 0,056 ml (0,61 mmol) anilint, 20 μΙ ecetsavat és 129 mg (0,61 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet. A kapott zagyot a környezet hőmérsékletén 18 órán át ráztuk. A gyantát leszűrtük, és 2x1 ml DCM-mel, 2x1 ml metanollal, 2x1 ml vízzel, 2x1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal és 4x1 ml DCM-mel mostuk.
2. lépés
Az 1. lépésben kapott gyantát 1,2 ml DCM-ben szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 90 mg (0,25 mmol) mennyiségű, a Neosystem cégtől vásárolt Fmoc-(4-karboxi-metil)-piperidint és 0,13 ml (0,73 mmol) DIPEA-t. A kapott zagyot 1 percig kevertük, majd egy adagban hozzáadtunk 62 mg (0,37 mmol) 2-klór-1,3-dimetil-imidazólium-kloridot. Az oldatot a környezet hőmérsékletén 18 órán át ráztuk. A gyantát leszűrtük, és 2x1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal és 4x1 ml DCM-mel mostuk. Az Fmoc védőcsoportot 2x1 ml 25 %-os N,N-dimetil-formamidos piridin oldattal való, mindkét esetben 30 perces kezeléssel távolítottuk el. A gyantát szűrtük, 2x1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal és 4x1 ml DCM-mel mostuk.
3. lépés
A 2. lépésben előállított gyantát 1,2 ml DCM-ben szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 66 mg (0,25 mmol) 3-bróm-5-(trifluor-metil)-benzoesavat és 0,13 ml (0,73 mmol) DIPEA-t. A kapott zagyot 1 percig ráztuk. A zagyhoz ezután egy adagban hozzáadtunk 62 mg (0,37 mól) 2-klór-1,3-dimetil-imidazólium-kloridot. A keletkezett oldatot a környezet hőmérsékletén 18 órán át ráztuk. A gyantát leszűrtük, és 2x1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml ;* J.
- 81 DCM-mel, 1 ml metanollal, 2x1 ml DCM-mel és 2x1 ml DMF-fel mostuk.
4. lépés
A 3. lépésben kapott gyantát üvegből készült reaktorba töltöttük és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendáltuk. Az oldaton 5 percig nitrogént buborékoltattunk keresztül. A buborékoló oldathoz hozzáadtunk 166 mg (1,2 mmol) o-tolil-boronsavat, 203 mg (1,5 mmol) kálium-karbonátot és 15 mg (0,012 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot. A kapott zagyot lezárt kémcsőben 80 °C-on 18 óra hosszat ráztuk.
A terméket TFA és DCM 50:50 arányú elegyével lehasítottuk a gyantáról. Az így kapott oldatot bepároltuk, és a keletkezett terméket félig preparatív fordított fázisú vékonyréteg-kromatográfiás oszlopon (20x100 mm J'sphere H-80 YMC oszlop) tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben víz és TFA 100:0,1 arányú elegyét használtuk, amelyben a komponensek arányát fokozatosan változtatva a végén vizet, acetonitrilt és TFA-t 5:95:0,1 arányú elegyét alkalmaztuk. Az eluátumot bepárolva fehér színű szilárd anyag formájában kaptuk meg a terméket.
Észlelt MS: [M+1 ] : 481,2.
A fentiekben ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő a 316. sz. vegyületet, a 4. lépésben megfelelően kiválasztott reagensek alkalmazásával.
12. példa
- [3-Metil-5- [2-piridinil-etinil)-benzoil] -N-fenil-4-piperidin-acetamid [az (M) képletű 304. sz. vegyület] előállítása
A fentiekben ismertetett 11. példa 2. lépésében kapott gyantát üvegből készült reaktorba töltöttük és 1,2 ml DCM-ben szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 54 mg (0,25 mmol) 3-bróm-5-metil-benzoesavat és 0,13 ml (0,73 mmol)
- 82 DIPEA-t. Az így kapott zagyot 1 percig ráztuk, majd egy adagban hozzáadtunk 62 mg (0,37 mmol) 2-klór-1,3-dimetil-imidazólium-kloridot. A kapott oldatot a környezet hőmérsékletén 18 órán át ráztuk. A gyantát szűrtük és 23x1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 1 ml DCM-mel, 1 ml metanollal, 2x1 ml DCM-mel és 2x1 ml N,N-dimetil-formamiddal mostuk.
A gyantát 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendáltuk. Az oldaton 5 percig nitrogéngázt buborékoltattunk keresztül. A buborékoló oldathoz hozzáadtunk 124 mg (1,2 mmol) 2-etinil-piridint, 50 μΙ trietil-amint, 20 mg trisz(o-tolil)-foszfint, 2,3 mg réz(l)jodidot és 20 mg palládium(ll)-acetátot. A kapott zagyot lezárt kémcsőben 80 °C-on tartva 18 óra hosszat ráztuk.
A terméket TFA és DCM 50:50 arányú elegyével lehasítottuk a gyantáról. Az így kapott oldatot bepároltuk, és a keletkezett terméket félig preparativ fordított fázisú vékonyréteg-kromatográfiás oszlopon (20x100 mm J'sphere H-80 YMC oszlop) tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben víz és TFA 100:0,1 arányú elegyét használtuk, amelyben a komponensek arányát fokozatosan változtatva a végén vizet, acetonitrilt és TFA-t 5:95:0,1 arányú elegyét alkalmaztuk. Az eluátumot bepárolva fehér színű szilárd anyag formájában kaptuk meg a terméket.
Észlelt MS [M + 1] : 438,3.
A reagensek megfelelő kiválasztásával a fentiekben ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő a 306. sz. vegyületet.
A fentiekben ismertetett eljárások alkalmazásával állítottuk elő azokat a találmány szerinti konkrét vegyületeket, amelyeket az alábbi 1-10. táblázatokban szerepeltetünk.
-83 . '*? ·: \ · » j
1. táblázat: (Cl) általános képletű vegyületek
Sorszám R2 R4 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
1. 3 -(trifluor-metil)-fenil-CH2- 3-fenil 480,53 481,23
2. ciklohexil-CH2- 3-fenil 418,58 419,31
3. 3,5-dimetoxi-feniI-CH2- 3-fenil 472,58 473,25
4. 4-(trifluor-metil)-fenil-CH2- 3-fenil 480,53 481,32
5. 3,5-(difluor-metil)-fenil-CH2- 3-fenil 548,52 549,25
6. 3 -(trifluor-metoxi)-fenil- 3-fenil 482,50 483,20
7. 4-(dimetil-amino)-fenil-CH2- 3-fenil 455,60 456,28
8. fenil 3-fenil 398,50 399,23
2. táblázat: (CII) általános képletű vegyületek
Sorszám R2 L2 R4 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
9. fenil (b) 3-fenil 422,52 423,00
10. fenil (b) 2-piridil 423,51 424,38
11. 4-(dimetil-amino)- -fenil-CH2- (b) fenil 479,62 480,24
12. 4-(trifluor-metil)- -fenil-CH2- (b) fenil 504,55 505,41
13. benzil- (b) fenil 436,55 437,40
14. 4-fluor-fenil- (b) 2-piridil 441,50 442,25
15. 2,4-difluor-fenil- (b) 2-piridil 459,49 460,22
16. 2-fluor-fenil- (b) 2-piridil 441,50 442,24
17. 2,6-difluor-fenil- (b) 2-piridil 459,49 460,23
18. fenil- (c) 3-piridil 423,51 424,25
19. 4-fluor-fenil- (c) 3-piridil 441,50 442,23
20. 2-fluor-fenil- (c) 3-piridil 441,50 442,23
21. 2,4-difluor-fenil- (c) 3-piridil 459,49 460,25
22. 2,6-difluor-fenil- (c) 3-piridil 459,49 460,21
Sorszám R2 L2 R4 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
23. fenil- (c) 2-piridil 423,51 424,25
24. 4-fluor-fenil- (c) 2-piridil 441,50 442,23
25. 2-fluor-fenil- (c) 2-piridil 441,50 442,31
26. 2,4-difluor-fenil- (c) 2-piridil 459,49 460,25
TI. 2,6-difluor-fenil- (c) 2-piridil 459,49 460,24
28. fenil- (a) 2-piridil 423,51 424,30
29. 4-fluor-fenil- (a) 2-piridil 441,50 442,27
30. 2-fluor-fenil- (a) 2-piridil 441,50 442,25
31. 2,4-difluor-fenil- (a) 2-piridil 459,49 460,24
32. 2,6-difluor-fenil- (a) 2-piridil 459,49 460,21
33. 2,4-difluor-fenil- (a) 4-piridil 459,49 460,29
34. 2-fluor-fenil- (a) 4-piridil 441,50 442,31
35. 4-fluor-fenil- (a) 4-piridil 441,50 442,23
36. fenil- (a) 4-piridil 423,51 424,30
37. fenil- (a) 3-piridil 423,51 424,27
38. 2-fluor-fenil- (b) 3-piridil 441,50 442,25
39. 4-fluor-fenil- (b) 3-piridil 441,50 442,18
40. 2,4-difluor-fenil (b) 3-piridil 459,49 460,25
41. 2,6-difluor-fenil- (b) 3-piridil 459,49 460,23
42. fenil- (b) 4-piridil 423,51 424,30
43. 2-fluor-fenil- (b) 4-piridil 441,50 442,29
44. 4-fluor-fenil- (b) 4-piridil 441,50 442,27
45. 2,4-difluor-fenil- (b) 4-piridil 459,49 460,28
46. 2,6-difluor-fenil- (b) 4-piridil 459,49 460,27
57. fenil- (a) 3-piridil 423,51 424,28
58. 2-fluor-fenil- (a) 3-piridil 441,50 442,26
59. 4-fluor-fenil- (a) 3-piridil 441,50 442,26
60. 2,4-difluor-fenil- (a) 3-piridil 459,49 460,24
61. fenil- 3-CH2-CH2- 4-piridil 427,54 429,29
62. 4-fluor-fenil- 3-CH2-CH2- 4-piridil 445,53 446,29
63. fenil- (c) 4-piridil 423,51 424,24
64. 2-fluor-fenil- (c) 4-piridil 441,50 442,24
-85 - ' ? · f 4
Sorszám R2 L2 R4 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
65. 4-fluor-fenil- (c) 4-piridil 441,50 442,25
66. 2,6-difluor-fenil- (c) 4-piridil 459,49 460,25
67. fenil- 4-CH2-CH2- 4-piridil 427,54 428,30
68. 2-fluor-fenil- 4-CH2-CH2- 4-piridil 445,53 446,28
69. 4-fluor-fenil- 4-CH2-CH2- 4-piridil 445,53 446,29
70. 2,4-difluor-fenil- 4-CH2-CH2- 4-piridil 463,52 464,27
71. 2,6-difluor-fenil- 4-CH2-CH2- 4-piridil 463,52 464,26
72. fenil- 3-CH2-CH2- 4-piridil 427,54 428,33
73. fenil- (i) 4-piridil 425,53 426,27
74. fenil- (f) 2-piridil 425,53 426,30
75. fenil- (b) 2-piridil 439,51 440,34
72. 2-fluor-fenil- (f) 4-piridil 443,52
77. 4-fluor-fenil- (f) 4-piridil 443,520
78. 2,4-difluor-fenil- (j) 4-piridil 431,51
79. 2-fluor-fenil (e) 2-piridil 443,52
80. fenil- 4-(CH2-N(CH3)- -(CH2CH2)- 1-pirrolidinil 462,63
81. fenil- 4-(CH2-N(CH3)- -ch2)- 2-furil 445,56
82. fenil- 4-(CH2-N(CH3)- -ch2)- 1-naftil 505,66
83. fenil- 4-(CH2- -N(C(O)CH3)- -ch2)- 2-piridil 484,60
401. 4-hidroxi-fenil- (e) 2-piridil 441,53
402. fenil- (h) 2-piridil 425,53
403. 2-fluor-fenil- (h) 2-piridil 443,52
404. 4-fluor-fenil- (h) 2-piridil 443,52
405. 2,6-difluor-fenil- (h) 2-piridil 461,51
406. 4-hidroxi-fenil- (h) 2-piridil 441,53
407. 4-metoxi-fenil- (h) 2-piridil 455,56
409. fenil- (g) 2-piridil 425,53
410. 2-fluor-fenil- (g) 2-piridil 443,52
Sorszám R2 L2 R4 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
411. 2,6-difluor-fenil- (g) 2-piridil 461,51
412. 4-hidroxi-fenil- (g) 2-piridil 441,53
413. 4-metoxi-fenil (g) 2-piridil 455,56
414. fenil- 2-CH2CH2 2-piridil 427,55
415. 2-fluor-fenil 2-CH2CH2 2-piridil 445,54
416. 4-fluor-fenil 2-CH2CH2 2-piridil 445,54
417. 2,4-difluor-fenil- 2-CH2CH2 2-piridil 463,53
418. 4-hidroxi-fenil- 2-CH2CH2 2-piridil 443,54
419. 4-metoxi-fenil- 2-CH2CH2 2-piridil 457,57
429. 2-fluor-fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 445,54
430. 4-fluor-fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 445,54
431. 2,4-difluor-fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 463,53
432. 2,6-difluor-fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 463,53
433. 4-hidroxi-fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 443,54
434. 4-metoxi-fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 457,57
435. 4-dimetil-amino- -fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 470,61
436. 4-trifluor-metil- -fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 495,53
437. fenil- 3-CH2CH2- 2-piridil 427,55
438. 2-fluor-fenil- 4-CH2CH2- 2-piridil 445,54
439. 4-fluor-fenil- 4-CH2CH2- 2-piridil 445,54
440. 2,4-difluor-fenil- 4-CH2CH2- 2-piridil 463,53
441. 2,6-difluor-fenil- 4-CH2CH2- 2-piridil 463,53
442. 4-hidroxi-fenil- 4-CH2CH2- 2-piridil 443,54
443. 4-metoxi-fenil- 4-CH2CH2- 2-piridil 457,57
444. 4-dimetil-amino- -fenil- 4-CH2CH2- 2-piridil 470,61
445. 4-trifluor-metil- -fenil- 4-CH2CH2- 2-piridil 495,54
457. 3-piridil- (b) 2-piridil 424,50
458. 4-piridil- (b) 2-piridil 424,50
460. 4-pirimidinil- (b) 2-piridil 425,49
Sorszám R2 L2 R4 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
461. 2-piridil- (b) 2-piridil 424,50
462. 2-pirimidinil- (b) 2-piridil 425,49
463. fenil- 4-CH2-N(CH3)- -CH2CH2- 1 -pirrolidinil 462,63
464. fenil- 4-CH2-N(CH3)-ch2 2-fú.ril 445,56
465. fenil- 4-CH2-N(CH3)- -ch2 1 -naftil 505,66
466. fenil- 4-CH2-N(CH3)-ch2 1-tienil 461,63
467. fenil- 4-CH2-N(CH3)- -ch2 2-piridil 456,59
468. fenil- 4-CH2-N(CH3)- -ch2 2-benzimidazolil 495,62
469. fenil- 4-CH2-N(CH3)- -ch2 2R-tetrahidrofuril 449,59
470. fenil- 4-CH2-N(CH3)- -ch2ch2 1 -imidazoil 459,59
471. fenil- 4-CH2- -N(C(O)CH3)- -ch2ch2 1 -pirrolidinil 490,64
472. fenil- 4-CH2-N(C(O)- -ch3)-ch2 2-furil 473,57
473. fenil- 4-CH2-N(C(O)- -CH3)-CH2 1-naftil 533,67
474. fenil- 4-CH2-N(C(O)- -ch3)-ch2 2-tienil 489,64
475. fenil- 4-CH2-N(C(O)- -ch3)-ch2 2-piridil 484,60
476. fenil- 4-CH2-N(C(O)- -CH3)-CH2 2-benzimidazolil 523,63
477. fenil- 4-CH2-N(C(O)- -CH3)-CH2 2R-tetrahidrofuril 477,60
478. fenil 4-CH2-N(C(O)- -CH3)-CH2CH2 1 -imidazolil 487,60
3. táblázat: (Cili) általános képletű vegyületek
Sorszám R2 L2 R4 Z Számított molekulatömeg (dalton) Mért molekulatömeg (dalton)
301. fenil (b) fenil -cf3 490,2 491,2
302. fenil (b) fenil -ch3 436,2 437,3
303. fenil (b) 2-piridil -cf3 492,1 492,2
304. fenil (b) 2-piridil -ch3 437,2 438,3
305. fenil (b) 3-piridil -cf3 491,2 492,3
306. fenil (b) 3-piridil -ch3 437,2 438,3
307. fenil (f) 4-piridil -cf3 493,3 494,2
308. fenil (f) 2-piridil -cf3 493,2 494,2
309. fenil (f) 2-piridil -ch3 439,2 440,3
310. fenil (b) 3-hidroxi- -fenil -cf3 506,2 507,2
311. fenil (b) 3-hidroxi- -fenil -ch3 452,2 453,3
479. 2,4-difluor-fenil (b) 2-piridil ch3 473,52
480. 2,4-difluor-fenil (f) 2-piridil cf3 527,49
4. táblázat: (CIV) általános képletű vegyületek
Sorszám R2 R4 Z Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
312. fenil 3-(2-metil-fenil) -cf3 480,2 481,2
313. fenil 3-(2-metil-fenil) -ch3 426,2 427,3
314. fenil 3-fenil -cf3 466,2 467,2
315. fenil 3-fenil -ch3 412,2 413,3
316. fenil 3 -(3 -amino-fenil) -cf3 481,2 482,2
317. fenil 3-(3-amino-fenil) -ch3 427,2 428,3
318. fenil 3-(3-piridil) -cf3 467,2 468,3
319. fenil 3-(3-piridil) -ch3 413,2 414,3
-89i
Sorszám R2 R4 Z Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
320. fenil 3-(3-tienil) -cf3 472,1 473,2
321. fenil 3-(3-tienil) -ch3 418,2 419,2
5. táblázat: (CV) általános képletű vegyületek
Sorszám R2 L2 R4 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
103. fenil (a) 2-piridil 424,50 425,23
104. fenil (e) 2-piridil 426,52 427,25
105. fenil (f) 2-piridil 426,52 427,25
106. fenil (b) 2-piridil 424,50 425,25
107. fenil (a) 3-piridil 424,50 425,24
108. fenil (a) 4-piridil 424,50 425,24
109. fenil (e) 4-piridil 424,50 425,32
110. fenil (b) 3-piridil 426,52 427,26
111. fenil (f) 4-piridil 426,52 427,26
112. fenil 3-CH2-CH2- 2-piridil 428,53 429,27
113. fenil (b) fenil 423,51 424,23
114. 4-fluor-fenil (b) 2-piridil 442,49 443,26
115. 2,4-difluor-fenil (b) 2-piridil 460,48 461,23
116. 2-fluor-fenil (b) 2-piridil 442,49 443,25
117. 2,4-difluor-fenil (b) 2-piridil 460,48 461,24
118. 2-fluor-fenil (e) 2-piridil 444,51 445,63
119. 2,4-difluor-fenil (e) 2-piridil 462,50 463,34
120. 4-fluor-fenil (e) 2-piridil 444,51 445,34
121. 2-fluor-fenil (f) 2-piridil 444,51 445,35
122. 4-fluor-fenil (f) 2-piridil 444,51 445,34
123. 2,4-difluor-fenil (í) 2-piridil 462,50 463,33
124. 2,6-difluor-fenil (f) 2-piridil 462,48 463,24
125. fenil 3-CH2-CH2- 2-piridil 428,53 429,28
Sorszám R2 L2 R4 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
126. 4-fluor-fenil (a) 2-piridil 442,49 443,3
127. 2,4-difluor-fenil (a) 2-piridil 460,48 461,29
128. 2-fluor-fenil (a) 2-piridil 442,49 443,3
129. 2,6-difluor-fenil (A) 2-piridil 460,48 461,28
137. (CH3)2-CH- (b) 2-piridil 390,48
138. 1 -pirrolidinil- (b) 2-piridil 402,50
6. táblázat: (CVI) általános képletű vegyületek
Sorszám R10 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
201. (R)-metil- 438,21 439,30
202. (S)-benzil- 514,24 515,37
203. (R)-benzil- 514,24 515,37
7. táblázat: (CVII) általános képletű vegyületek
Sorszám X R2 Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg
501. N fenil 564,53 565,3
502. N 3-piridil 565,52 566,2
503. N 4-(dimetil-amino)-fenil- 607,60 608,4
504. N 4-morfolinil-fenil- 649,63 650,3
505. CH fenil 563,66 564,4
506. CH 3-piridil 564,54 565,4
507. CH 4-(dimetil-amino)-fenil- 606,62 607,3
508. CH 4-morfolinil-fenil- 648,65 649,3
509. CH 4-piperidinil-fenil- 646,68 647,3
-91 • · · · · · ·· ··· · ·· · · · 4 · · • · ···· ·♦ * ·*
8. táblázat: (CVIII) általános képletű vegyületek
Sorszám r'+R2 (a nitrogénatommal együtt) R4 Számított molekulatömeg
130. 1 -pirrolidinil 3 -(4-metoxi-fenil)- 407,51
131. 1 -pirrolidinil 3-(4-klór-fenil)- 411,39
132. 1 -piperidinil 3 -(4-metoxi-fenil)- 421,54
134. 1-morfolinil 3 -(4-metoxi-fenil)- 423,51
135. 1-pirrolidinil 3-(4-klór-fenil)- 413,95
136. 1 -pirrolidinil 3 -(4-metoxi-fenil)- 407,51
9. táblázat: (CIX) általános képletű vegyületek
Sorszám R2 R3 n (L2)n R4 Számított molekulatömeg
421. fenil 4-oxazolil 0 - 5-fenil 389,45
422. 2-fluor-fenil 4-oxazolil 0 - 5-fenil 407,44
423. 2,4-difluor-fenil 4-oxazolil 0 - 5-fenil 425,43
424. 4-fluor-fenil 4-oxazolil 0 - 5-fenil 407,44
425. 4-hidroxi-fenil 4-oxazolil 0 - 5-fenil 405,45
426. 4-metoxi-fenil 4-oxazolil 0 - 5-fenil 419,48
427. 4-dimetil-amino-fenil 4-oxazolil 0 - 5-fenil 432,52
428. 4-trifluor-metil-fenil 4-oxazolil 0 - 5-fenil 457,45
446. fenil 4-oxazolil 1 (d) fenil 413,48
447. 2-fluor-fenil 4-oxazolil 1 (d) fenil 431,47
448. 4-fluor-fenil 4-oxazolil 1 (d) fenil 431,47
449. 2,4-difluor-fenil 4-oxazolil 1 (d) fenil 449,46
450. 2-piridil 4-oxazolil 1 (d) fenil 414,46
451. 4-piridil 4-oxazolil 1 (d) fenil 414,46
452. 5-kinolinil 4-oxazolil 1 (d) fenil 464,52
453. 6-kinolinil 4-oxazolil 1 (d) fenil 464,52
454. 8-kinolinil 4-oxazolil 1 (d) fenil 464,52
455. 4-piridil-metil 4-oxazolil 1 (d) fenil 428,49
Sorszám R2 R3 n (L2)n R4 Számított molekulatömeg
456. 4-(trifluor-metil)- -fenil- 4-oxazolil 1 (d) fenil 481,72
10. táblázat (CX)-(CXIV) képletű vegyületek
Sorszám Szerkezet Számított molekulatömeg
133. (CX) 381,47
139. (CXI) 399,91
408. (CXII) 469,89
420. (CXIII) 457,88
459. (CXIV) 437,54
13. példa
In vivo modellvizsgálat - a DÓI által kiváltott fejremegés tesztelése
CD-1-es vagy NIH-Swiss hím egereket egy éjszakán át éheztettünk. Az egerek szájukon keresztül vagy intraperitoneálisan (i.p.), orálisan legfeljebb 40 mg/kg testtömeg dózisokban, intraperitoneálisan legfeljebb 100 mg/kg testtömeg dózisokban kontroll-hordozóanyagot vagy tesztvegyületet kaptak. A beadás időpontját to-val jelöltük. Az egerek kiválasztott csoportjai to után bizonyos előre meghatározott időtartamokat követően (a beadástól számítva körülbelül 45 perc, 1 óra, 2 óra, 4 óra, 6 óra, 8 óra és 24 óra elteltével) intraperitoneálisan egy ismert 2A típusú szerotonin-receptor-ag on ista vegyületet 1-(2,5-dimetoxi-4-jód-fenil)-2-amino-propánt kaptak. A DÓI beadása után az egereket 15 percen át figyeltük, és feljegyeztük a szerotonin-agonista vegyület által kiváltott fejremegések számát a kontroliegerek esetében, valamint a fentiekben említett időközönként tesztvegyületet kapott egerek esetében. (Az elkülönített csoportokban lévő egereket minden egyes időköz végén megvizsgáltuk.) A tp-vel jelölt aktivitási csúcsidőnek azt az idő-93 -
pontot tekintettük, amikor a DÓI által kiváltott fejremegések száma tekintetében a teszt vegyülettel kezelt egerek esetében a legnagyobb csökkenést tapasztaltuk - ugyanazon időtartamon belül mérve - a kontrollegereknél megfigyelt fejremegések számához képest.
A DÓI adagolásával kiváltott fejremegések számának a kontrollegerekhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns csökkenése a teszt vegyülettel kezelt egerek esetében a szerotonin idegi anyagcsereútjainak módosulására, és így aktív vegyület jelenlétére utalt.
A találmány szerinti vegyületek közül kiválasztottuk a 11. táblázat10 ban szereplő vegyületeket, és a fentiekben ismertetett eljárások alkalmazásával mértük biológiai aktivitásukat in vivo körülmények között. A csillaggal (*) megjelölt vegyületeket mind CD-1-es hím egereken, mind NIH-Swiss egereken teszteltük, az összes többi vegyületet csak NIH-Swiss egereken vizsgáltuk.
11. táblázat
A vegyületek sorszáma Az aktivitás minősítése a fejremegések alapján
Intraperitoneális alkalmazás esetén Orális alkalmazás esetén
10.* aktív aktív
11. inaktív
13.* inaktív
15. aktív aktív
73. aktív aktív
75. aktív aktív
76. aktív
77. aktív aktív
78. aktív aktív
79. aktív aktív
80. aktív aktív
81. aktív
82. aktív aktív
83. inaktív
A vegyületek sorszáma Az aktivitás minősítése a fejremegések alapján
Intraperitoneális alkalmazás esetén Orális alkalmazás esetén
104. aktív aktív
106. aktív aktív
130. inaktív
501. inaktív
502. aktív inaktív
14. példa
A szenktid által egereknél kiváltott fejremegés mérséklése
A szenktid által kiváltott fejremegés mérséklésének mérésére egerekre kidolgozott in vivo vizsgálat a szakirodalomból már ismert [Sarau, Η., M. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 295, 373-381 (2000)] .
Röviden összefoglalva, a vizsgálatot úgy végeztük, hogy 18-21 g-os NIH-Swiss-egereket egy éjszakán át éheztettünk, majd orálisan (gyomorszondán keresztül) különböző koncentrációkban tesztvegyületet vagy vivőanyagot juttattunk a szervezetükbe. A tesztvegyület vagy a vivőanyag beadása után negyvenöt (45) perc elteltével az állatok bőr alá fecskendezve (se) 5 mg/kg testtömeg dózisban szenktidet kaptak. Közvetlenül a szenktid beadása után az állatokat véletlenszerűen csoportosítottuk, és elkülönített megfigyelő kamrákba tettük. Ezután tíz (10) perces időszakonként feljegyeztük a fejremegések számát. A szenktid által kiváltott fejremegések számának a tesztvegyülettel kezelt állatoknál a vivőanyaggal kezelt állatokhoz viszonyítva megállapított [Mann-Whitney-féle egytényezős t-teszt alkalmazásával kiegészített elemzéssel megállapított] csökkenését a vegyület szorongásoldó aktivitása jelének tekintettük.
Vizsgáltuk, hogy a találmány szerinti vegyületet képviselő két hatóanyag hogyan csökkenti egereknél a szenktid által kiváltott fejremegést. Az eredményeket a 12. táblázatban közöljük.
-9512. táblázat
A vegyület sorszáma A fej remegés vizsgálata szenktid alkalmazásával
10. aktív
15. aktív
Aktív = az 5 mg/kg testtömeg dózisban adagolt szenktid által kiváltott fejremegések száma a szájon keresztül 10 mg/kg testtömeg dózisban tesztvegyületet kapott állatokban statisztikusan szignifikánsan [Mann-Whitney egytényezős t-teszt] csökken.
15. példa
In vivo vizsgálat - az SMA és az EPM tesztek kombinálásával
Állatok
180-200 g-os hím Long-Evans Hooded patkányokat vásároltunk a Charles Rivers Inc. cégtől (Portage, Ml, USA). A patkányokat négy csoportra osztva helyeztük el 21-23 °C-os környezeti hőmérsékleten egy teremben, ahol a 12 óra világosság/12 óra sötétség ciklusokat automatikusan váltottuk. A patkányok korlátlanul juthattak vízhez és egy kereskedelmi forgalomban levő, rágcsálóeledelhez. A kísérlet idején a patkányok 220-350 g-ot nyomtak.
A vizsgálatot úgy kezdtük, hogy a 0 időpontban az állatok szervezetébe tesztvegyületet vagy vivőanyagot juttattunk. A tesztvegyület vagy a hordozóanyag beadását követően 50 perc elteltével mértük az állatok spontán helyzetváltoztatási aktivitását (SMA). A vizsgálatot 10 percen belül befejeztük. Közvetlenül az SMA-teszt után a patkányokat átköltöztettük egy a szokásosnál bonyolultabb labirintusba (EPM), és ott végeztük el a vizsgálatot, amelyet 10 percen belül szintén befejeztünk. A tesztvegyületeket 0,5 % metil-cellulózt tartalmazó vizes vivőanyagban (MC) szuszpendáltuk, és szájon keresztül alkalmaztuk.
A spontán helyzetváltoztatási aktivitás (SMA) vizsgálata
A vizsgálókészülék egy tartószerkezet (keret) középpontjába helyezett, 40,6 cm hosszú, 40,6 cm széles és 30,5 cm magas, műanyagból készült fülke volt, amelybe a vízszintes mozgás nyomon követése céljából a tartószerkezet oldalain elhelyezett, fotocellás érzékelők voltak beépítve (8 fénynyaláb előröl hátra és 8 fénynyaláb oldalról a másik oldalra). A fotocellák egymáshoz képest derékszögben voltak elhelyezve, vízszintesen kivetítve egymástól 5 cm-re lévő infravörös fénynyalábokat a padló fölött 2 cm magasságban a vízszintes irányú aktivitás mérésére és egymástól 5 cm-es távolságban, 14 cm-rel a padló felett a függőleges irányú aktivitás mérésére. A patkányokat 2 csoportba osztottuk (n = 8-12). A tesztvegyületet, illetve a hordozóanyagot orálisan, gyomorszondán keresztül juttattuk az állatokba 5 ml/kg testtömeg dózisban. A beadagolás után 50 perc elteltével minden egyes patkányt külön műanyag fülkébe helyeztünk, és 10 percig regisztráltuk spontán felfedező tevékenységüket. A patkányok vízszintes és függőleges irányú mozgásait annak alapján regisztráltuk, hogy hányszor szakították meg a vízszintes és a függőleges fénnyalábokat. Az adatokat összegyűjtöttük és automatikusan előzetes adatelemzést végeztünk. A vízszintes vagy függőleges irányú spontán helyzetváltoztatási aktivitásnak a hatóanyag által kiváltott csökkenését a nyugtató hatás jelének tekintettük.
Adatelemzés (SMA)
A tesztvegyületet akkor tekintettük nyugtató hatásúnak, ha a patkányok vízszintes irányú aktivitása (HA) vagy függőleges irányú mozgásaiknak (VM), felágaskodásaiknak a száma szignifikánsan kisebb volt, mint a vivőanyaggal kezelt patkányok esetében meghatározott hasonló értékek. A szórásnégyzetek egytényezős elemzésével analizáltuk a HA-adatokat, hogy megállapítsuk, van-e statisztikusan szignifikáns különbség a hatóanyaggal és vivőanyaggal kezelt csoportba tartozó állatok között, amelyek egy része vivőanyagot, másik része pedig tesztvegyületet kapott. Ezután
a Dunnett-féle, többszörös összehasonlításon alapuló eljárást alkalmaztuk annak megállapítására, hogy az egyidejűleg folytatott kísérlet sorozat keretében vivőanyaggal kezelt csoporthoz képest csökkent-e (egytényezős elemzéssel p<0,05) a hatóanyaggal kezelt csoportoknál a HA-számok vagy a VM-számok átlagértéke. Abban az esetben, ha 5 %-nál kisebb (p<0,05) volt a valószínűsége annak, hogy az egyidejűleg folytatott kísérlet sorozat keretében vivőanyaggal kezelt csoporthoz képest a HA-számok vagy a VM-számok átlagértéke vonatkozásában a hatóanyaggal kezelt csoportnál tapasztalt csökkenés csak a véletlennek tulajdonítható, akkor a tesztvegyületből alkalmazott dózist nyugtató hatásúnak tekintettük. Azokban az esetekben, ha nem-Gauss-görbe szerinti volt az adatok eloszlása, a Mann-Whitney-féle T-tesztet alkalmaztuk.
A szokásosnál bonyolultabb labirintus (EPM) alkalmazásával végzett vizsgálat
A szorongás vizsgálatára legszélesebb körben használatos állatkísérlet a szokásosnál bonyolultabb labirintusban, EPM-ben végzett vizsgálat. A kvantitatívan teljesen számítógépesített EPM elméleti megfontolások alapján alkalmas a szorongás és a szorongásoldó gyógyszerekre való reagálás kísérleti modellezésére. Az EPM ökológiai szempontból is nagyon értékes kísérleti modell, mert a környezettel való kölcsönhatásokra adott válaszreakciókként spontán jelentkező viselkedési mintákat lehet vele tanulmányozni.
Az EPM-es vizsgálati módszer azon alapszik, hogy a rágcsálók természetüknél fogva idegenkednek a szabadban és a magasan levő helyek felderítésétől, továbbá velük született a tigmotaxisra való hajlam. Ha patkányokat a már említett labirintusba helyezünk, azok szokásos módon hajlamosak arra, hogy a labirintus fedett járataiban maradjanak, és kerülik a nyitott járatokba való elkalandozást. Ha az állatokat tipikus vagy atipikus szorongásoldó szerekkel kezeljük, növekszik a nyitott járatokban eltöltött idő százalékos aránya (időtartam, %) és/vagy a nyitott járatokba való bemenetelek
százalékos számaránya (bemenetek, %).
Az alkalmazott vizsgálóberendezés hasonló hosszúságban kinyúló (50 cm-es) két nyitott járattal és két, 40 cm magas falú járattal (átjáratókkal) rendelkező, fekete színű műanyagból készült labirintus volt, aminek a járatai a berendezés középpontjából kiindulva derékszöget zártak be egymással olyan módon, hogy a hasonló típusú járatok egymással szemben voltak. Mindegyik szokásosnál bonyolultabb labirintus körülbelül 60 cm-re emelkedett a padló fölé. Az állatoknak a labirintusbeli felfedező aktivitását infravörös fénnyalábok észlelték, amelyek pásztázták minden egyes járat bejáratát, valamint a labirintus közepét. A patkányokat csoportokba osztottuk (N = 8-12), és a teszt vegyületet vagy a vivőanyagot szájon keresztül gyomorszonda segítségével 5 ml/kg testtömeg dózisban adagoltuk. A beadagolás után 1 óra elteltével a patkányokat a szokásosnál bonyolultabb labirintus nyitott járatba helyeztük úgy, hogy a középpont fel nézzenek. A 10 perces vizsgálatot akkor kezdtük meg, amikor a patkány a berendezés középpontjába lépett. Az adatok gyűjtését automatizáltuk.
Adatelemzés (EPM)
A tesztvegyületek szorongásoldó hatását mennyiségileg két paraméter felhasználásával fejeztük ki:
a) a patkány által a berendezés két nyitott járatában eltöltött teljes időnek százalékos értéke = a nyitott járatokban eltöltött idő, %), amelyet a következőképpen számítottunk ki:
a nyitott járatokban eltöltött idő. % = (a nVtott ikrátokban eltöltött idő) . ,θθ% (a vizsgálat teljes időtartama)
-99valamint b) a patkány egy nyitott járatokba való belépései számának az összes járatokba, valamint a középső térségbe való összes belépései számához viszonyított százalékos aránya (a nyitott járatokba való belépések, %), amelyet a következőképpen számítottunk ki:
nyitott járatokba való belépések, % (nyitott járatokba való belépések száma) (nyitott járatokba, zárt járatokba és a központi térségbe való összes belépések száma)
Egy tesztvegyületet a patkányokra nézve akkor tekintettünk hatásosnak, ha a nyitott járatokban eltöltött idő százalékos aránya vagy a nyitott járatokba való belépések százalékos aránya lényegesen nagyobb volt, mint a vivőanyagot kapott patkányoknál mért hasonló értékek. Az adatokat egytényezős Mann-Whitney-féle T-teszt alkalmazásával elemeztük, hogy a hatóanyaggal, illetve hordozóanyaggal kezelt csoportok között meghatározzuk a statisztikai szignifikanciát. Abban az esetben, ha 5 %-nál kisebb volt a valószínűsége (p<0,05) annak, hogy a hatóanyaggal kezelt csoportra vonatkozóan a nyitott járatokban eltöltött idő százalékos arányának és/vagy a nyitott járatokba való belépések százalékos arányának a növekedése a vivőanyaggal kezelt csoport hasonló adataihoz képest a véletlennek lenne tulajdonítható, akkor a tesztvegyület dózisát hatásosnak tekintettük.
Ennek a vizsgálatnak a keretében az EPM összes járataiba és központi térségébe való belépések teljes számát az automatizált adatgyűjtés keretében regisztráltuk. Ez az információ (a belépések összesített száma) az EPM-beli spontán mozgási aktivitás külön mértékéül szolgál. A nyugtató hatással rendelkező vegyületek a szokásosnál bonyolultabb labirintus alkalmazásával végzett vizsgálatok esetében csökkentik a belépéseknek a szokásosnál bonyolultabb labirintus alkalmazásával végzett vizsgálat keretében megállapított teljes számát.
-100 Egy tesztvegyületet akkor tekintettünk patkányokra nézve nyugtató hatásúnak, ha alkalmazása esetén a belépések teljes száma sokkal kisebb volt, mint vivőanyagot kapott patkányok esetében. Az adatokat egytényezős Mann-Whitney-féle T-teszt alkalmazásával elemeztük, hogy a hatóanyaggal, illetve hordozóanyaggal kezelt csoportok között meghatározzuk a statisztikai szignifikanciát. Abban az esetben, ha 5 %-nál kisebb volt a valószínűsége (p<0,05) annak, hogy a belépések teljes számának a hatóanyaggal kezelt csoport esetében a vivőanyaggal kezelt csoporthoz képest megállapított csökkenése a véletlennek lenne tulajdonítható, akkor a tesztvegyület dózisát olyan dózisnak tekintettük, amelynek alkalmazása esetén a vegyület nyugtató hatást fejt ki.
Egyes, a találmány szerinti hatóanyagokat képviselő vegyületeket vizsgáltunk a fentiekben ismertetett módszerek alkalmazásával a spontán helyzetváltoztatási (mozgási) aktivitása (SMA), és a szokásosnál bonyolultabb labirintusban (EPM) való viselkedése vonatkozásában is. Az eredményeket a 13. táblázatban közöljük.
13. táblázat
A vegyület sorszáma A nyitott járatokban eltöltött idő arányának növekedése, % A nyitott járatokba való belépések számának növekedése, % SMA (vízszintes aktivitás) SMA (függőleges mozgás)
10. aktív aktív növekedés tapasztalható növekedés tapasztalható
15. aktív aktív növekedés tapasztalható növekedés tapasztalható
75. aktív aktív növekedés tapasztalható növekedés tapasztalható
aktív = 10 mg/kg testtömeg dózisban szájon keresztül alkalmazva a Mann-Witney-féle U-vizsgálat szerint statisztikailag szignifikánsan (p < 0,05) növeli a nyitott járatokban eltöltött időt vagy a nyitott járatokba való belépések számát.
Növekedés tapasztalható = 10 mg/kg testtömeg dózisban szájon keresztül alkalmazva a Mann-Whitney-féle U-teszt szerint
- 101 statisztikusan szignifikánsan növeli a vízszintes aktivitást és a függőleges mozgásokat, ami azt jelzi, hogy nincs nyugtató hatás, és nem csökken a mozgékonyság.
16. példa
In vivo vizsgálat - a hányásgátló hatás vizsgálata
Egy tesztvegyület hányásgátló hatásosságát cickányokban határoztuk meg az N. a. Damani által ismertetett eljárás szerint [Serotonin 5-HT3 receptor antagonists prevent cisplatin-induced emesis in Cryptosis parva: a new experimental model of emesis (5-HT3-szerotonin-receptor-antagonisták Cryptosis parva-ban megakadályozzák, hogy a ciszplatin hányingert váltson ki), J. Neural Transm., 105, 1143-1154 (1998)] .
Megállítottuk, hogy a 10. számú vegyület befolyásolja a fentiekben ismertetett in vivo vizsgálat keretében alkalmazott ciszplatin által kiváltott hányingert, vagyis az adatok azt mutatják, hogy ha a 10-es számú vegyületet 20 mg/kg testtömeg dózisban bőr alá fecskendezzük, statisztikailag szignifikánsan csökken a cickányok ciszplatin által kiváltott öklendezésének hevessége.
A leírásban ismertettük a találmánnyal kapcsolatos alapelveket, és korlátozási szándék nélkül példákat közöltünk a találmány szemléltetése céljából, de magától értetődik, hogy a találmány kiterjed a következő igénypontok által meghatározott valamennyi szokásos változatra, adaptációra és módosításra, valamint azok ekvivalenseire is.

Claims (10)

  1. - 102Szabadalmi igénypontok
    1. Amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok, amelyek (I) általános képletében
    - a jelentése 0, 1 vagy 2;
    - R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterocikloalkil-csoport és/vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, a cikloalkilcsoport, az aralkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport 1-4 egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-szulfonil-csoporttal és/vagy halogénezett 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    - X jelentése CH, (1-6 szénatomos alkil)-C vagy N;
    - m jelentése 0 vagy 1;
    - L1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    - Y1 jelentése C(O) vagy C(S);
    - R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterocikloalkilcsoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi
    -103- . : .·’ ·;
    ·< · 4 · · ** « · · · csoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, heteroarilcsoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot, piperazinilcsoportot, morfolinilcsoportot vagy tio-morfolinil-csoportot;
    - Y2 jelentése CH2, C(O), C(S) vagy SO2;
    _ r3 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikloa|kil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános tál adott esetben helyettesítve lehet;
    - n jelentése 0 vagy 1;
    - L2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, C(O), C(S) vagy SO2 vagy (A)0-i-Q-(B)0-i általános ;
    — A és B jelentése - egymástól függetlenül - 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkilcsoport;
    - Q jelentése R5N, O vagy S;
    -104- f -I.
    — R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-csoport, aril-C(O)-csoport, aralkil-C(O)-csoport, heteroaril-C(O)-csoport, heterocikloalkil-C(O)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-SO2-csoport, aril-SO2-csoport, aralkil-SO2-csoport, heteroaril-SO2-csoport, heterocikloalkil-SO2-csoport vagy R6R7CH- általános ;
    azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    — r6 és R7 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-csoport, aril-C(O)-csoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-C(O)-csoport, heteroaril-C(O)-csoport vagy heterocikloalkil-C(O)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy
    - 105- ,· ;
    ·♦ ·«·· *· · · * · di(1-4 szénatomos alkil)amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    - R4 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    azzal a megkötéssel, hogy abban az esetben, ha a jelentése 0; X jelentése CH; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; R3 jelentése fenilcsoport; n jelentése 0 és R4 jelentése fenilcsoport, amely egy szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet, és az R4 csoport az R3 csoporthoz para-helyzetben kapcsolódik, akkor R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterocikloalkilcsoport vagy heterocikloalkil-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól függetlenül szubsztituenssel, mégpedig halogénatom-106- . ·. ,·' - : .. ·:
    ·· ···· *« » mai, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, heteroarilcsoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot, piperazinilcsoportot, morfolinilcsoportot vagy tio-morfolinil-csoportot képezhetnek;
    azzal a további megkötéssel, hogy ha a jelentése 0; X jelentése N; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; Y2 jelentése C(O) vagy C(S); n jelentése 1; L2 jelentése O; R4 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; valamint R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    akkor R3 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, tieno-piridinil-csoporttól eltérő heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6
    -107·· ···· » ·1( szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános tál adott esetben helyettesítve lehet;
    azzal a további megkötéssel, hogy ha a jelentése 0; X jelentése N; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; Y2 jelentése C(O) vagy C(S); n jelentése 0; R1 és R2 pirrolidinilcsoportot képez azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak; és R4 jelentése piridilcsoport, akkor R3 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, tiazolidinilcsoporttól eltérő heterocikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános tál adott esetben helyettesítve lehet;
    azzal a további megkötéssel, hogy ha R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve az R1 és R2 morfolinilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot képeznek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak; a jelentése 0; X jelentése N; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; Y2 jelentése C(O) vagy C(S); n jelentése 0; és R4 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független szubsztituenssel, mégpedig 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal adott esetben helyettesítve lehet,
    - 108 - .· ’· *· ·*#· » 4 ·»· akkor R3 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloa lkil)-( 1 -6 szénatomos alkil)-csoport vagy heterocikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet valamint a fenti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok közül azok a vegyületek, amelyek (IA) általános képletében
    - a jelentése 0 vagy 1;
    - R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport,
    - X jelentése CH, metil-C vagy N;
    - m jelentése 0 vagy 1,
    - L1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    - Y1 jelentése C(O);
    - R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az aralkilcsoport és a heteroarilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    - 109- . .· ; · Z ·;
    illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot, piperazinilcsoportot, morfolinilcsoportot vagy tio-morfolinil-cso portot;
    - Y2 jelentése C(O);
    - R3 jelentése arilcsoport vagy heteroarilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport és a heteroarilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános tál adott esetben helyettesítve lehet;
    - n jelentése 0 vagy 1;
    - L2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport vagy olyan csoport, amelynek (A)o-i-Q-(B)o-i általános képletében
    - A és B jelentése - egymástól függetlenül - 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    - Q jelentése O, S vagy olyan csoport, amelynek R5N általános képletében
    - - R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-csoport, aril-C(O)-csoport, aralkil-C(O)-csoport, heteroaril-C(O)-csoport, heterocikloalkil-C(O)-csoport vagy R6R7CH- általános , a következő megjegyzésekkel:
    - az arilcsoport, az aralkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy kettő egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; és
    - az R5 szubsztituens értelmezése során megadott általános képletben R6 és R7 jelentése - egymástól függetlenül
    - hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, araikilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heteroarilcsoport, heterocikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-C(O)-csoport, aril-C(O)-csoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-C(O)-csoport, heteroaril-C(O)-csoport vagy heterocikloalkil-C(O)-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az araikilcsoport, a cikloalkilcsoport, a heteroarilcsoport és a heterocikloalkilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    - R4 jelentése arilcsoport, heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport egy vagy két, egymástól független szubsztituenssel, mégpedig hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy aminocsoporttal adott esetben helyettesítve lehet, azzal a megkötéssel, hogy abban az esetben, ha a jelentése 0; X jelentése CH; m jelentése 1; L1 jelentése CH2; R3 jelentése fenilcsoport; n jelentése 0 és R4 jelentése fenilcsoport, amely egy szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoport vagy aminocsoport, és az R4 csoport az R3 csoporthoz para-helyzetben kapcsolódik;
    akkor R1 és R2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, 2-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, araikilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport vagy heterocikloalkilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport, az araikilcsoport és a heteroarilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos
    - Ill alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot, piperazinilcsoportot, morfolinilcsoportot vagy tio-morfolinil-csoportot, azzal a további megkötéssel, hogy ha a = 0; X = N; m = 1; L1 jelentése CH2; Y2 jelentése C(O); n = 1; L2 jelentése O; L4 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy két, egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy aminocsoporttal adott esetben helyettesítve lehet; és R1 valamint R2 jelentése - egymástól függetlenül - halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R3 jelentése arilcsoport vagy tieno-piridinil-csoporttól eltérő heteroarilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport és a heteroarilcsoport egy vagy két, egymástól független szubsztituenssel, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy R4-(L2)n- általános tál adott esetben helyettesítve lehet;
    azzal a további megkötéssel, hogy ha R1 és R2 - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve ha R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolinilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot alkotnak, továbbá a = 0; X = N; m = 1; L1 jelentése CH2; Y2 jelentése C(O); n = 0; és R4 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy két, egymástól független szubsztituenssel, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet, akkor R3 jelentése arilcsoport vagy heteroarilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport és a heteroarilcsoport egy 1-4
    - 112 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet, valamint a fenti (IA) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói.
    5
  3. 3. A 2. igénypont szerinti amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok közül azok a vegyületek, amelyek (IA) általános képletében
    - X jelentése CH vagy N;
    - m jelentése 1;
    10 - R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    - R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsopot, (3-8 szénatomos cikloalkil)-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy heteroarilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport és az aralkilcsoport egy vagy két, egymástól független 15 szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicso porttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    20 illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot, vagy morfolinilcsoportot;
    - R3 jelentése arilcsoport vagy heteroarilcsoport, azzal a megjegy25 zéssel, hogy az arilcsoport és a heteroarilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    - L2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)30 -NH-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-N(1-4 szénatomos alkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-N [C(O)-(1-4 szénatomos alkil)]-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a = 0; X jelentése CH; L1 jelen-
    -113 - .·· ·:
    ·· · J · · ·. · e Jφ tése CH2; R3 jelentése fenilcsoport; n = 0; és R4 jelentése fenilcsoport, amely egy szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy aminocsoporttal adott esetben helyettesítve lehet, továbbá az R4 csoport az R3 csoporthoz para-helyzetben kapcsolódik, akkor R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport,
    - R2 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, (3-8 szénatomos cíkloalkil)-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport vagy heteroarilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az arilcsoport és az aralkilcsoport egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal és/vagy heterocikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesítve lehet;
    illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot, vagy morfolinilcsoportot, valamint a fenti (IA) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok közül azok a vegyületek, amelyek (IA) általános képletében
    - R10 jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport;
    - L1 jelentése CH2 vagy CH2CH2;
    - R2 jelentése (3-trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, ciklohexil-CH2-csoport, 3,5-dimetoxi-fenil-CH2-csoport, 4-(trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, 3-(trifluor-metoxi)-fenil-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-CH2-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 2-fluor-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 2,4-difluor-fenil-csoport, 2,6-difluor-fenil-csoport, 4-
    - 114·· ···« ·· ·
    -hidroxi-fenil-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-csoport, 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport, 4-piridil-metil-csoport, 4-morfolinil-fenil-csoport, 4-piperidinil-fenil-csoport, metilcsoport, izopropilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport, 2-pirimidinil-csoport, 4-pirimidinil-csoport, 5-kinolinil-csoport, 6-kinolinil-csoport vagy 8-kinolinil-csoport;
    illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot vagy morfolinilcsoportot;
    - R3 jelentése fenilcsoport, metil-fenil-csoport, trifluor-metil-fenil-csoport, 4-oxazolil-csoport vagy 2-(trifluor-metil)-fur-3-il-csoport;
    - L2 jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), 2-CH2CH2, 3-CH2-CH2) 4-CH2-CH2, NH-CH2, CH2-N(CH3)-CH2, CH2-N(CH3)-CH2CH2, CH2-N [C(O)CH3]-CH2 vagy CH2-N [C(O)CH3]-CH2CH2- ;
    - R4 jelentése fenilcsoport, 1-naftil-csoport, 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport, 3-hidroxi-fenil-csoport, 2-metil-fenil-csoport, 3-amino-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 2-tienil-csoport, 3-tienil-csoport, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-csoport, 1 -imidazolil-csoport, 2-benzi mid azol il-csoport, 1 -pirrolid in il-csoport, 2-furil-csoport vagy 2-tetrahidrofuril-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a = 0; X jelentése CH; L1 jelentése CH2; R3 jelentése fenilcsoport; n = 0; és R4 jelentése fenilcsoport, 4-klór-fenil-csoport, 3-hidroxi-fenil-csoport, 2-metil-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport vagy 3-amino-fenil-csoport, továbbá az R4 csoport az R3 csoporthoz para-helyzetben kapcsolódik, akkor
    - R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport; és
    - R2 jelentése (3-trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, ciklohexil-CH2-csoport, 3,5-dimetoxi-fenil-CH2-csoport, 4-(trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, 3-
    -115 -
    -(trifluor-metoxi)-fenil-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-CH2-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 2-fluor-fenil-csoport, 4-fluor-feni l-csoport, 2,4-difluor-feni l-csoport, 2,6-difluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-csoport, 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport, 4-piridil-metil-csoport, 4-morfolinil-fenil-csoport, 4-piperidinil-fenil-csoport, izopropilesöpört, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport, 2-pirimidinil-csoport, 4-pirimidinil-csoport, 5-kinolinil-csoport, 6-kinolinil-csoport vagy 8-ki η ο I i n il-csopo rt;
    illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot vagy morfolinilcsoportot, továbbá a fenti (IA) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok közül azok a vegyületek, amelyek (IB) általános képletében
    - R2 jelentése 3-(trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, ciklohexil-CH2-csoport, 3,5-dimetoxi-fenil-CH2-csoport, 4-(trifluor-metil)-feniΙΌ H2-csoport, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-CH2-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-CH2-csoport, fenilcsoport, 2-fluor-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 2,4-difluor-fenil-csoport, 2,6-difluor-fenil-csoport, 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport, 4-(trifIuor-métiI)-feniI-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, benzilcsoport, 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport, 2-pirimidinil-csoport, 4-pirimidinil-csoport, 5-kinolinil-csoport, 6-kinolinil-csoport, 8-kinolinil-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-csoport, 4-morfolinil-fenil-csoport, 4-piridil-metil-csoport vagy 4-piperidinil-fenil-csoport;
    - L2 jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), 2-CH2CH2, 3-CH2-CH2, 4-CH2-CH2i NH-CH2i 4-[CH2-N(CH3)-CH2] , 4-[CH2-N(CH3)-CH2CH2] , 4- [CH2-N [C(O)CH3] -CH2] vagy 4-[CH2-N [C(O)CH3] -CH2] - ;
    -116- ’.·♦·. - .· ;
    • · *··- J « . ··«
    - R4 jelentése fenilcsoport, 3-fenil-csoport, 5-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 3-hidroxi-fenil-csoport, 3-(2-metil-fenil)-csoport, 3-(3-amino-fenil)-csoport, 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport, 3-(3-piridil)-csoport, 4-piridil-csoport, 3-(3-tienil)-csoport, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-csoport, 1 -pirro lid inil-csoport, 2-furil-csoport, 1-naftil-csoport, 2-tienil-csoport, 1-imidazolil-csoport, 2-benzimidazolil-csoport vagy 2-tetrahidrofuril-csoport, továbbá a fenti (IB) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok közül azok a vegyületek, amelyek (IC) általános képletében
    - R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    - R2 jelentése izopropilcsoport, fenilcsoport, 2-fluor-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 2,4-difluor-fenil-csoport, 2,6-difluor-fenil-csoport, 3-piridil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 4-(dimetil-amino)-fenil-csoport vagy 4-morfolinil-fenil-csoport;
    illetve R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú monociklusos gyűrűvel rendelkező csoportot alkothatnak, mégpedig pirrolidinilcsoportot, piperidinilcsoportot vagy 1 -morfolinil-csoportot;
    - R3 jelentése fenilcsoport vagy 2-(trifluor-metil)-fur-3-il-csoport;
    - n jelentése 0 vagy 1;
    - L2 jelentése (a), (b), (e), (f), 3-CH2-CH2- vagy NH-CH2 ;
    - R4 jelentése fenilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport vagy 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-csoport, továbbá a fenti (IC) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok közül
    - az N-fenil-1- [3-(2-piridinil-etiniI)-benzoiI] -4-piperidin-acetamid;
    - az N-(2,4-difluor-fenil)-1- [3-(2-piridinil-etiniI)-benzoiI] -4-piperidin-acetamid;
    - 117t . .'· “t »* .Í
    - az N-fenil-4- [2- [(E)-2-(2-piridiniI)-eteniI] -benzoil] -1-piperazin-acetamid;
    - az N-fenil-4- [3-(2-piridinil-etinil)-benzoiI] -1-piperazin-acetamid; és
    - az N-(4-hidroxi-fenil)-1 - [3-(2-piridiniI-etiηiI)-benzoiI] -4-piperidin-acetamid, továbbá a fenti vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói.
  8. 8. Gyógyszerkészítmények, amelyek farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagot és egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok alkalmazása idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti amido-alkil-piperidin-származékok és amido-alkil-piperazin-származékok alkalmazása depresszió, elmebaj, szorongás, mániás depresszió, tudathasadás, hányinger, migrén, viszketegség, heveny fájdalom, neuropatikus fájdalom és mozgási rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
    A meghatalmazott:
    DANUBIA
    Szabadalmi és Védjegy IrodaKft Dr.Valyon Józsefig szabadalmi ügyvivő
HU0400832A 2000-10-27 2001-10-23 New amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives, and pharmaceutical compositions containing such derivatives as active ingredients HUP0400832A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24411700P 2000-10-27 2000-10-27
PCT/US2001/051096 WO2002040466A2 (en) 2000-10-27 2001-10-23 Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for treating of nervous systems disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0400832A2 true HUP0400832A2 (hu) 2004-07-28
HUP0400832A3 HUP0400832A3 (en) 2004-10-28

Family

ID=22921433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400832A HUP0400832A3 (en) 2000-10-27 2001-10-23 New amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives, and pharmaceutical compositions containing such derivatives as active ingredients

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20020183316A1 (hu)
EP (1) EP1334098A2 (hu)
JP (1) JP2004513944A (hu)
KR (1) KR20030068547A (hu)
CN (1) CN1483030A (hu)
AU (1) AU2002239761A1 (hu)
BG (1) BG107789A (hu)
BR (1) BR0114983A (hu)
CA (1) CA2427296A1 (hu)
CZ (1) CZ20031386A3 (hu)
EE (1) EE200300167A (hu)
HR (1) HRP20030340A2 (hu)
HU (1) HUP0400832A3 (hu)
IL (1) IL155589A0 (hu)
MX (1) MXPA03003817A (hu)
NO (1) NO20031903L (hu)
NZ (1) NZ525547A (hu)
PL (1) PL361947A1 (hu)
RU (1) RU2003115612A (hu)
SK (1) SK6112003A3 (hu)
TW (1) TWI258476B (hu)
UA (1) UA75899C2 (hu)
WO (1) WO2002040466A2 (hu)
ZA (1) ZA200304064B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
CA2462200A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US20050124625A1 (en) * 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
AR055831A1 (es) 2004-12-30 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
EP1988077A4 (en) * 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
HRP20110158T1 (hr) 2006-10-18 2011-04-30 Pfizer Products Inc. Biaril eterski spojevi ureje
JP5387917B2 (ja) 2007-05-14 2014-01-15 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
HU230744B1 (hu) * 2012-11-30 2018-01-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2017018750A1 (ko) * 2015-07-24 2017-02-02 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20190026902A (ko) 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
WO2018135918A1 (ko) * 2017-01-23 2018-07-26 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3758639A4 (en) * 2018-03-01 2021-12-15 Bar Ilan University SYSTEM, METHOD AND COMPOSITION OF MATERIAL FOR USE IN CORRECTION OF EYE PROBLEMS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071433A1 (en) * 1981-07-28 1983-02-09 Kowa Company, Ltd. Medicine for the treatment of diabetes
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030340A2 (en) 2005-04-30
US20020183316A1 (en) 2002-12-05
WO2002040466A3 (en) 2002-08-29
AU2002239761A1 (en) 2002-05-27
ZA200304064B (en) 2004-08-26
BR0114983A (pt) 2003-09-23
KR20030068547A (ko) 2003-08-21
EE200300167A (et) 2003-08-15
PL361947A1 (en) 2004-10-18
EP1334098A2 (en) 2003-08-13
CN1483030A (zh) 2004-03-17
IL155589A0 (en) 2003-11-23
NZ525547A (en) 2004-11-26
SK6112003A3 (en) 2004-04-06
TWI258476B (en) 2006-07-21
CZ20031386A3 (cs) 2004-02-18
WO2002040466A2 (en) 2002-05-23
NO20031903D0 (no) 2003-04-28
CA2427296A1 (en) 2002-05-23
BG107789A (bg) 2004-02-27
JP2004513944A (ja) 2004-05-13
NO20031903L (no) 2003-06-25
MXPA03003817A (es) 2004-10-15
RU2003115612A (ru) 2004-12-27
UA75899C2 (en) 2006-06-15
HUP0400832A3 (en) 2004-10-28
US20050004136A1 (en) 2005-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400832A2 (hu) Új amido-alkil-piperidin- és amido-alkil-piperazin-származékok, és ilyen származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1286967B1 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
EP1076055B1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
AU777760B2 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JPH09500875A (ja) タキキニン拮抗薬としての４−フェニル−４−フェニルプロピル（エチル）−ピペリジン
HUP0104280A2 (hu) Dopamin D3 receptorok modulátoraiként felhasználható tetrahidrobenzazepin-származékok, eljárás az előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EA007225B1 (ru) Производные n-[фенил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
US6645980B1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP0449186A2 (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US7820827B2 (en) Substituted piperidine compounds and methods of their use
US20020016337A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
CN110891939A (zh) 苯并氮杂卓衍生物
HUP0105359A2 (hu) Benzamidszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2010540503A (ja) Ｇタンパク質インヒビターとしてのピラゾロ−ピラジン誘導体
JPWO2004080965A1 (ja) ニューロペプチドｆｆ受容体拮抗剤
HK40026075A (en) Benzazepine derivatives
HK1122565A (en) Derivatives of 4,5-diarylpyrrole, preparation method thereof and use of same in therapeutics
HK1031869B (en) 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees