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MXPA03003817A - Derivados de amidoalquil-piperidina y amidoalquil-piperazina para tratar transtornos del sistema nervioso. - Google Patents

Derivados de amidoalquil-piperidina y amidoalquil-piperazina para tratar transtornos del sistema nervioso.

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Publication number
MXPA03003817A
MXPA03003817A MXPA03003817A MXPA03003817A MXPA03003817A MX PA03003817 A MXPA03003817 A MX PA03003817A MX PA03003817 A MXPA03003817 A MX PA03003817A MX PA03003817 A MXPA03003817 A MX PA03003817A MX PA03003817 A MXPA03003817 A MX PA03003817A
Authority
MX
Mexico
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alkyl
group
phenyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
MXPA03003817A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael H Parker
Original Assignee
Johnson & Johnson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
Publication of MXPA03003817A publication Critical patent/MXPA03003817A/es

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Abstract

Derivados de amidoalquil-piperidina y amidoalquil-piperazina novedosos de la formula general en donde todas las variables son como se describen en la presente invencion, utiles en el tratamiento de transtornos tales como depresion, demencia, esquizofrenia, transtomos bipolares, ansiedad, vomito, dolor agudo y neuropatico, prurito, migrana y transtornos del movimiento.

Description

DERIVADOS DE AMIDOALQUIL-PIPERIDINA y A IDOALQUÍL- PIPERAZINA UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se dirige a derivados de amidoalquil-piperidina y amidoalquil-piperazina novedosos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso, tal como depresión, demencia, ansiedad, trastorno bipolar, esquizofrenia, emesis, migraña, comezón, dolor agudo, dolor neuropático y trastornos del movimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las terapias farmacológicas actuales para el tratamiento de trastornos de ansiedad incluyen benzodiazepinas, moduladores del receptor de serotonina, SSRI (inhibidores selectivos de la re-absorción de serotonina) y otros. Ninguna de estas clases de fármacos se considera ideal, por una variedad de razones. Las benzodiazepinas son los fármacos más comúnmente prescritos; estos ofrecen una eficacia excelente y un inicio rápido de la acción, pero pueden causar una falla cognítiva, interferencia con las actividades diarias, y tienen un potencial importante para la dependencia y el abuso. Los moduladores del receptor de serotonina, tales como las azaperonas, son bien tolerados, pero no son tan efectivos como las benzodiazepínas. Los SSRI son efectivos para aliviar los síntomas de la depresión y ansiedad, y son bien tolerados. Pero tiene un inicio de acción más retardado que las benzodiazepínas. El agente ideal para el tratamiento de trastornos de ansiedad será uno que pueda tratar la patofisíología fundamental de los trastornos de ansiedad. Deben ofrecen un inicio rápido de la acción y aliviarán efectivamente los síntomas de la ansiedad, así como el trastorno del pánico. El agente ideal debe también tratar efectivamente los trastornos de ansiedad específicos, tales como el trastorno de tensión post-traumático o trastorno de ansiedad generalizado. Tendrá un excelente perfil de efecto colateral y un bajo potencial para la dependencia, abuso e interacciones del fármaco. Las opciones de tratamiento farmacológico actualmente disponibles para la depresión, incluyendo moduladores de la serotonina, SSRI, antidepresivos tricícitcos e inhibidores de la monoamina oxidasa, tampoco se consideran ideales. Los inhibidores selectivos de la re-absorción de serotonina, antidepresivos tricíclicos, e inhibidores de la monoamina oxidasa, son ios más comúnmente prescritos; estos ofrecen buena eficacia, pero tiene un inicio lento de acción y efectos colaterales importantes. Los moduladores del receptor de serotonina, tales como las azaperonas, son bien tolerados, pero sólo muestran un rendimiento modesto de efecto antidepresivo en la clínica. No obstante que los SSRI son generalmente bien tolerados y son efectivos para aliviar los síntomas de la depresión y ansiedad, los SSR1 frecuentemente se asocian con efectos colaterales importantes tales como disfunción sexual y aumento de peso corporal, resultando frecuentemente en el no cumplimiento y auto-descontinuado. Con base en los estudios clínicos previos, se espera que los antagonistas del receptor de neurocinina 1 tengan un inicio relativamente rápido de acción farmacológica, así como un bajo potencial de efectos colaterales. El agente antídepresivo ideal deberá ser uno que pueda tratar la patofisioiogta fundamenta! de los trastornos afectivos. Deberá ofrecer un inicio de acción rápido y aliviar efectivamente los síntomas de la depresión. Deberá tener un excelente perfil de efecto colateral y un bajo potencial para dependencia, abuso e interacciones del fármaco. Carecerá de efectos sedantes, anticolinérgicos, responsabilidades cardiovasculares, actividad proconvulsiva, y no inducirán el incremento en el peso corporal o la disfunción sexual. La efectividad de los compuestos químicos para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y/o depresión, pueden determinarse por medio de pruebas in vivo. Más particularmente, la efectividad de un compuesto químico para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o depresión, puede determinarse al medir el efecto perjudicial (sacudida de cabeza) inducida por el 1-[2,5-dimetoxi-4-yodofenil]-2-aminopropano (DOI), un fármaco con alta afinidad como un agonista para los receptores 5-HT2A/2C (Wilüns, D. L y Me!tzer, H. Y. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997), 282 pp 699-706), en ratones tratados con el compuesto químico como se compara con los ratones tratados con vehículo. Este ensayo ¡n vivo es particularmente útil debido a su sensibilidad a los fármacos que modulan la trayectoria de la serotonina, ya sea directamente o indirectamente. (Sibille. E., et al en Mol. Pharmacol. (1997), 52 pp 1056-1063 describe antidepresivos que actúan sub-regulando los receptores 5-??2? y 5-HT2c, y cuya inhibición de antisentido en ratones se asocia con los efectos antidepresivos). De esta manera, los compuestos que inhiben la sacudida de cabeza, se esperará que tengan utilidad terapéutica en el tratamiento de trastornos psiquiátricos que incluyen depresión, ansiedad y esquizofrenia. Una prueba ín vivo alternativa, ampliamente empleada, para determinar la eficacia de un compuesto químico para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o depresión, es el laberinto elevado plus (EPM). El EPM computa rizado completamente cuantitativo tiene validez como un modelo de ansiedad de las bases teóricas y las respuestas farmacológicas de ansiolíticos conocidos. El EPM también tiene alta validez ecológica, ya que mide los patrones de comportamiento espontáneos en respuesta a las interacciones con el ambiente. El procedimiento para el ensayo EPM se basa en la aversión natural de los roedores para explorar lugares abiertos y altos, así como su tendencia innata para tigmotaxis. Cuando las ratas se colocan en el laberinto elevado plus, tienen una tendencia normal para quedarse en las extremidades más cerradas del laberinto y evitan aventurarse en las extremidades abiertas. Los animales tratados con ansiolíticos típicos y atípicos muestran un incremento en ei porcentaje de tiempo agotado (% de Tiempo) y/o el porcentaje de entradas hechas {% de Entradas) en las extremidades abiertas. Por lo tanto, los compuestos que inducen un incremento en el % de Tiempo y/o % de Entradas con relación al vehículo, deberá esperarse que tengan utilidad terapéutica en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, incluyendo depresión y ansiedad. Shue, et a!., en la patente E.U.A. No. 5,892,039 describe derivados de piperazina útiles como antagonistas de la neurocinina para el tratamiento de enfermedades crónicas de las vías respiratorias tales como asma. Take. el al., en la solicitud PCT WO 00/35915 describe derivados de piperazina útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por taquicinina. Himmelsbach et al., en EP496378, Patente de E.U.A. No. 5.597,825, Patente de E.U.A. No, 5,736,559 y Patente de E.U.A. No. 5,922,763 describe derivados de bifenilo que tiene efectos inhibidores en la agregación. Franckowiak at al., en la Patente de E.U.A. No. 4,753,936 describe una serie de piperazina del ácido 1.4-dihidropiridina-3-carboxílico como compuestos que activan ía circulación. Mase, et al en EP350154 describe una serie de derivados de piridiltiazolidina carboxamida que tienen una actividad anti-PAF, útil en el tratamiento del asma, inflamación, trombosis, apoplejía y otros trastornos. Takasugí, el al., en EP377457 describe compuestos de tiazoi que poseen actividad antitrombótica, vasodilatadora, antialérgica, antiinflamatoria e inhibidora de la 5-lipoxigenasa.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se dirige a derivados novedosos de amidoaiquil-piperidina y amidoalquil-piperazina, composiciones farmacéuticas que ios contienen y su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso tal como depresión, demencia, ansiedad, trastorno bipolar, esquizofrenia, emesis, migraña, comezón, dolor agudo, dolor neuropátíco y trastornos del movimiento. Más particularmente, la presente invención se dirige un compuestos de la fórmula (I) en donde a es un entero seleccionado de 0 a 2; R10 es seleccionado de! grupo que consiste de alquilo C^, cicioalquilo C3-8, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-ealquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-C1-6alquilo; en donde el grupo arilo, cicioalquilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloa!quilo puede opcionalmente substituirse con uno a cuatro su stituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C -6, alquilo Ci-6 halogenado, aicoxi C1-6, alcoxi Ci-e halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino C- , di(alquii d^amino, alquilsulfonilo C1-6, alcoxisulfonilo C1-6 o alquilsulfonil C -6 halogenado; X es seleccionado del grupo que consiste de CH, C(aiquilo C-r C6) y N; m es un entero seleccionado de 0 y 1 ; L1 es seleccionada del grupo que consiste de alquilo C-pCe; Y1 es seleccionado del grupo que consiste de C(O) y C{S); R1 y R2 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C6, a rilo, aralquilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquii-C3-C8-aiquilo-Ci-6, heteroarilo, heteroaril-alquiloC1-6> heterocicloalquilo y heterocicloalquil-alquilo Ci-6; en donde el arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C Ce, alquilo C C6 halogenado, alcoxi C-i-Cg halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C C , di{afquilo C C4)amino, heteroarilo o heterocicloalquilo; alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos con ei átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una estructura de anillo monocíclico de cinco a seis miembros, seleccionada del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazínilo, morfolinifo y tiomorfolinilo; Y2 es seleccionado del grupo que consiste de CH2, C(O), C(S) y S02; R3 es seleccionado del grupo que consiste de ariio, aralquilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-8-a!quiIo C1-6 y heterocicloaiquilo-alquiio C1-6; en donde ei arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, aicoxi C Cs, alquilo CrCe halogenado, aicoxi Ci-C6 halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4, di(alquilo CrC4)amino o -(L2)n-R4; n es un entero seleccionado de 0 y 1 ; L2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C8, C(O), C(S), S02 y (A)0-1-Q-(B)0-1; donde A y B son cada uno independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce y alquinilo C2-C6; donde Q es seleccionado del grupo que consiste de NR5, O y S; donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo CrCS) ariio, aralquilo, cicloalquilo C3-8, heteroarilo, heterocicloalquilo, C(0)-alquilo CrC6l C(0)-ariio, C(0)-aralquilo, C(0)-heteroarilo, C(O)-heterocicloalquilo, S02-alquilo C Ce, S02-arilo, S02-aralquilo, S02-heteroarilo, S02-heterocicloalquilo y -CHR6R7; en donde el arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C Ce, alcoxi d-Cs, alquilo Ci-C6 halogenado, alcoxi d-Ce halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C C4 o di(alquilo C C4)amino; donde R6 y R7 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, araiquilo, cicloalquilo C3-8, heteroarilo, heterocicioaiquiio, C(0}-alquilo C1-8l C(0)artlo, C(0)-cicloaIquiIo C3.8, C(0)-heteroarilo y C(0)-heterocicloalquilo; en donde el arilo, araiquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicioaiquiio pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C-i-C6, alcoxi C C6, alquilo Ci-C6 halogenado, alcoxi Ci-C6 halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4 o di(alquilo d-C4)amino; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, araiquilo, cicloaIquifoC3-Cs, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el arilo, araiquilo, cicioalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquiio C Ce, alcoxi d-Ce, alquilo CrC6 halogenado, alcoxi C-i-Ce halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino d-C4 o di(aiquilo d-C4)amino; con tal de que cuando a es 0; X es CH; m es 1 ; L1 es CH2; R3 es fenilo; n es 0; y R4 es fenilo, en donde ef grupo fenilo puede opcionalmente substituirse con un substituyante seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C5í alcoxi C Ce, alquilo d-C6 halogenado, alcoxi CrCB halogenado, nitro, ciano, amino, aiquiiamino C1-4 o di(aIquilo CrC4)amino, y en donde el grupo R4 es enlazado al grupo R3 en la posición para (esto es, cuando R3 y R4 forman juntos bifenilo o mono- bifenilo substituido); entonces R1 y R2 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C2-C6 (no alquilo Ci), arilo, araiquilo, cicloaiquilo C3-Ca, cicloalquilo C3-C8-alquilo-Ci.6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci_6, heterocicloaiquilo y heterocicioalquilo-alquilo C-i-e; en donde el arilo, araiquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloaiquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C3 halogenado, alcoxi d-Ce halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4, di(aiquilo Ci-C4)amino, heteroarilo o heterocicloaiquilo; alternativamente. R1 y R2 pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una estructura de anillo monocíclico de cinco a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de pirrolídinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfoliniio; con tal de que además cuando a es 0; X es N; m es 1 ; L1 es CH2; Y2 es C{0) o C(S); n es 1 ; L2 es O; R4 es fenilo, en donde el feniio puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C-J-CB, alcoxi Ci-C6> alquilo Ci-C6 halogenado, alcoxi CrC6 halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4 o di{a!quilo CrC4)amino; y R1 y R2 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1.6; entonces R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, aralquilo, cicloalquilo C3-8, heteroarilo diferente a tienopiridinilo, heterociclalquilo, cicloalquilo C3-C8-alquilo C^e y heterocicloalquilo-alquilo d-e; en donde el arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo pueden opcíonaímente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, alquilo Ci-C6 halogenado, alcoxi C C6 halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C C4, dí(alquiIo Ci-C4)amino o -(L2)n-R4; con tal de que, además, cuando a es 0; X es N; m es 1; L1 es CH2; Y2 es C(O) o C(S); n es 0; R1 y R2 se toman juntos con el nitrógeno al cual están enlazados para formar pirrolidinilo; y R4 es piridilo; entonces R3 es seleccionada del grupo que consiste de arilo, aralquilo, cicloalquilo C3-8, heteroarilo, heterocicloalquilo otro que es tiazolidinilo; cicloaIquilo-C3-8-aiquiío C1-6 y heterociclo-alquílo C-t-e; en donde el arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo puede opcíonaímente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi CrC6, alquilo Ci-C6 halogenado, alcoxi C CB halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C C4, di(alquilo Ci-C4)amino o -{L2)n-R4; con tal de que además cuando R1 y R2 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C-1.6, o R1 y R2 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar morfoíinilo o pirrolidinilo; a es 0; X es M; m es 1 ; L1 es CH2; Y2 es C(0) o C(S); n es 0; y R4 es feniío, en donde el feniío está opcíonalmente substituido con uno o más substituyeles independientemente seleccionados de alquilo CrC6, alcoxi CrC6, alquilo C C6 halogenado, alcoxi d-Ce halogenado o nitro; entonces R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, aralquilo, {no cicloalquüo C3-8), heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo C3-8-aiquiio Ci-e y heterocicloalquilo-alquilo C1-6; en donde ei arilo, aralquilo, cicloalquüo, heteroarilo o heterocicloalquilo puede opcionaimente substituirse con un substituyeníe (no uno o más) seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, alcoxi C-i-Ce, alquilo C C6 halogenado, alcoxi C-j-Ce halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 o di(alquilo Ciclamino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Ilustrativo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera de los compuestos descritos antes. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha mezclando cualesquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es el procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cualesquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplifican la invención los métodos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso en un sujeto que necesite del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualesquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes. Una ilustración adicional de la invención es un método para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de depresión, esquizofrenia, trastornos bipolares, ansiedad, emesis, dolor agudo, dolor neuropátíco, comezón, migraña y trastornos del movimiento, en un sujeto que necesite del mismo, que comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualesquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes. En un ejemplo de la presente invención, es un método para tratar un trastorno del sistema nervioso, seleccionado del grupo que consiste de depresión y ansiedad . Otro ejemplo de la invención es el uso de cualesquiera de los compuestos descritos en la presente, en la preparación de un medicamento para tratar: (a) depresión, (b) ansiedad (c) trastorno bipolar, (d) esquizofrenia, (e) emesis, (f) dolor agudo, (g) dolor neuropátíco, (h) comezón, (i) migraña, (j) demencia o (k) trastornos del movimiento, en un sujeto que necesite del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados novedosos de amidoalquil-píperidina y amidoalquil-piperazina útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso, incluyendo trastornos psiquiátricos tal como trastornos depresivos mayores con o sin ansiedad, trastornos de ansiedad incluyendo trastornos de ansiedad generalizada, ansiedad anticipatoria en fobia (situacional), ansiedad así como tratamiento del componente ansioso del tratamiento del pánico y trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de tensión, trastornos esquizofrénicos y psicosis, abuso y retiro de substancias, trastorno bipolar, disfunción sexual, trastornos de alimentación, trastornos neurológicos tales como nausea y emesis; prevención y control, componentes agudos y retardados de la emesis inducido por quimioterapia y radioterapia, síndrome de vómito clínico, vómito psicogénico, enfermedad de movimiento, apnea del sueño, trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, trastornos cognitivos, como un agente neuroprotector, enfermedad cerebrovascuiar, trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, Parkínson, ALS), dolor, dolor agudo, por ejemplo, posterior a cirugía, dolor dental, muscoloesqueletal, dolor reumatológico, dolor neuropático, neuropatía periférica dolorosa, neuralgia post-herpética, dolor asociado al VIH y oncológico crónico, neurogénico, dolor inflamatorio, migraña, trastornos gastrointestinales tales como trastornos de la movilidad Gi, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo tanto colitis ulcerativa como enfermedad de Crohn, diarrea aguda (inducida por fármaco, infecciones), diarrea crónica (trastornos inflamatorios, por ejemplo, colitis ulcerativa, asociada con el VIH, gastroenteritis, enterocolitis de radiación; movilidad intestinal anormal, por ejemplo, neuroíógica; fármacos, idiopática), síndrome de intestino irritado, incontinencia fecal, pancreatitis aguda; trastornos urológicos tales como incontinencia urinaria, cistitis intersticial; trastornos dermatológicos tales como trastornos de la piel inflamatorios/inmunológicos (por ejemplo, dermatitis herpetiforme, pénfigo), dermatitis atópica, comezón, urticaria y psoriasis. Más particularmente, la presente invención se dirige a derivados novedosos de amidoaíquil-piperdina y amidoalquil-piperazina útiles en ei tratamiento de la depresión, demencia, esquizofrenia, trastorno bipolar, esquizofrenia, ansiedad, emesis, dolor agudo o neuropático, comezón, migraña y trastornos del movimiento. Preferiblemente, la presente invención se dirige a derivados novedosos de amidoalquil piperidina y amidoalquil piperazina útiles en el tratamiento de la depresión o ansiedad. Los compuestos de la presente invención se considera originalmente que actúan al modular el receptor de neurocinina, más particularmente el receptor de neurocinina 1. Pruebas adicionales han mostrado que no obstante que los compuestos de la presente invención pueden tener alguna actividad como moduladores del receptor de neurocinina 1, la actividad de los compuestos puede también extenderse a la modulación de otros receptores y/o trayectorias biológicas, que incluyen la modulación de la neurocinina 2, neurocinina 3 y la trayectoria neural de la serotonina. En este momento, los mecanismos de acción exactos para los compuestos de la presente invención, no se han determinado. Los compuestos de la presente invención son de la fórmula (I): en donde a, R10, x, m, l_\ Y1, R1, R2, Y2, R3, n, L2 y R4 son como se define anteriormente. Preferiblemente, X es seleccionado de! grupo que consiste de CH, C(metilo) y N. Más preferiblemente, X es seleccionado del grupo que consiste de CH y N. Preferiblemente, L1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo -C4, más preferiblemente L1 es Ch½ y CH2CI2, más preferiblemente L1 es CH2. Preferiblemente, Y1 es C(O). Preferiblemente, y Y2 es C(O). Más preferiblemente Y1 es C(O) y Y2 es C(O).
Preferiblemente, R y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo CM) arílo, aralquiio, cicloalquilo C3-8-alqui!o C1-C4, heteroarilo y heterocicioalquilo, en donde el a rilo, aralquiio o heteroarilo pueden opcionalmente substituirse con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4> trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilamino C1-C4, di(alquilo C C4)amino o heterocicioalquilo. Más preferiblemente, R1 es hidrógeno o metilo y R2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci_ 4, a rilo, aralquiio, cicloalquilo C3.8-alquilo C1-4 y heteroarilo; en donde el arilo o aralquiio puede opcionalmente substituirse con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4) trifluorometilo, trifluorometoxi, di(alquilo C1-C4)amino o heterocicioalquilo. Más preferiblemente R1 es hidrógeno y R2 es seleccionado del grupo que consiste de -C H2-(3-trifl uorometilfen ilo), -CH2-ciclohexilo, -CH2-(3,5-dimetoxifenilo), -CH2-(4-trifluorometi!fenilo), -CH2-(3,5-ditrifluorometilfenilo), 3-trifluorometoxÍfenilo, -CH2-(4-dimetilaminofenÍlo), fenilo, bencilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 3-piridilo, 4-morfolinil-fenilo, 4-piperidinil-fenilo, metilo, isopropilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometiifenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 4-piridif-metilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo y 8-quinolinilo. Alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una estructura de anillo monocíclico de cinco a seis miembros, seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo. Preferiblemente, R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarüo; en donde el arilo o heteroarüo puede opcionalmente substituirse con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de alquilo C-J-C4, trifluorometilo o -(L2)n-R4. Más prefer¡b!emente! R3 es arilo o heteroarüo, en donde el arilo o heteroarüo puede opcionalmente substituirse con un substituyente seleccionado de alquilo C1-C4 o trifluorometilo. Más preferiblemente, R3 es seleccionado del grupo que consiste de fenílo, metilfenilo, trifiuorometilfenílo, 4-oxazoliio y 3-(2-trifluorometiIo-furi!o). Preferiblemente, L2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce y (A)0-i-Q — (B)o_i; donde A y B son cada uno independientemente seleccionados de alquilo CrC4; donde Q es seleccionado dei grupo que consiste de NR5, O y S; donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C C , C(0)-alquilo C C6, C(0)-arilo, C{0)-aralquilo, C(0)-heteroarilo, C(0)-heterocicloalquilo y -CHR6Rr; en donde el arilo, aralquiio, cicloalquilo, heteroarüo o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino C C4 o di(alquilo Ci-C4)amino; donde R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo CM, a rilo, aralquilo, cicloalquilo C3.s, heteroarilo, heterocicloaiquilo, C(0)-alquilo-Ci-6, C(0)arilo, C(O)-cicliaiquilo 03.3, C(0)-heteroariio y C(0)-heterocicloa!qullo; en donde el arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloaiquilo puede opcionalmente substituirse con uno a dos substituyentes independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trífluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquilamíno C1-C4 o di(alquüo CrC^amino. Más preferiblemente, L2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH-alquilo C1-4, alquilo C1-4-N(a!quilo Ci-4- En una clase adicional de la invención, L2 es seleccionado del grupo que consiste de ^ 2- ===== , 4~ / ^ · 2-CH2CH2, 3-CH2CH2, 4-CH2CH2) NH-CH2) CH2-N{CH3)-CH2, CH2-N(CH3)-CH2CH2, CH2-N(C(0)CH3)-CH2 y CH2-N(C{0)CH3)-CH2CH2. Preferiblemente, R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo y heterocicloaiquilo; en donde el grupo arilo puede opcionalmente substituirse con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, trifluorometilo o amino. Más preferiblemente, R4 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 3-ptridilo, 4-piridilo, 3-hidroxifenilo, 2-metilfenilo, 3- aminofenilo, 3-tienilo, 3,5-d¡(trífluoromet¡l)-fenilo, 4-metoxifenilo, 4-ciorofenilo, 2-tieniio, 2-furiio, 1-pirrolidinilo, 1-imidazolilo, 2-bencimidazolilo, naftilo y tetrahidrofurilo. En una clase de la invención a es un entero seleccionado de 0 y 1. En una modalidad preferida a es 0 de tal manera que R 0 es ausente. Sin embargo, en una subclase de la invención, a es 1. En ese caso, R10 es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C4 y aralquiio; más preferiblemente, R10 es seleccionado del grupo que consiste de metilo y bencilo. En otra clase de la presente invención es un compuesto de la fórmula (1) en donde a es 0; X es seleccionado del grupo que consiste de CH y N; Y1 es C(O); m es 1; L1 es CH2; R1 es hidrógeno; R2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 4-hidroxifenilo, 2-fiuorofenilo, 4-fluorofenilo, y 2,4-difluorofenilo; Y2 es C(O); R3 es fenilo; n es 1; L2 es seleccionado del grupo que consiste de (CH2-N(CH3)-CH2CH2), 4-(CH2-N(CH3}-CH2) y 3-NH-CH2; R4 es seleccionado del grupo que consiste de 2-piridilo, 4-piridilo, 4-pirrolídinilo, 2-furilo, 1-naftilo y 3,5-di(trifluorometil)fenilo; y sales farmacéuticamente aceptable del mismo. Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad a esta invención o de estas sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos incluyen sales de adición acidas que pueden, por ejemplo, formarse al mezclar una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de la invención portan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas del mismo pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos apropiados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, ciavulanato, citrato, clorohidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gfuceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromohidrato, clorohidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metílsuifato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamina, oleato, pamoaío (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, saliciiato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanate, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida y valerato. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrado" abarcará el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito, o con un compuesto que puede no describirse específicamente, pero que se convierte al compuesto específico in vivo después de ia administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos apropiados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Donde los compuestos de conformidad con esta invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden, en consecuencia, existir como enantiómeros. Donde los compuestos tienen dos o más centros quirales, estos pueden adicionalmente existir como díastereómeros. Se entenderá que todos Jos isómeros y mezclas de los mismos se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, algunas formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (esto es, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también se pretende que se abarcan dentro del alcance de esta invención. Como se usa en la presente, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo. Como se usa en la presente, el término "alquilo", ya sea si se usa solo o como parte de un grupo substituyente, incluye cadenas rectas y ramificadas que comprenden uno a diez átomos de carbono. Por ejemplo, radicales alquilo que incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se note de otra manera, "inferior", cuando se usa con alquilo, significa una composición de cadena de carbono de uno a seis átomos de carbono. El término "aiquenilo", ya sea si se usa solo o como parte de un grupo substituyente, incluirá cadenas alqueno recías y ramificadas que comprenden de dos a diez átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-isobut-2-enilo, y similares. El término "alquinilo", ya sea si se usa solo o como parte de un grupo substituyente, incluirá cadenas aiquino rectas y ramificadas que comprenden de dos a diez átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen 2-propinilo, 2-butinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, y similares. El término "aiquenilo próximo" y "alquinilo próximo", cuando se usa en conjunto con L2, denotará una cadena aiquenilo o alquinilo, donde el último átomo de carbono es particularmente no saturado. El ejemplo adecuado incluye y similares.
Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, "alcoxi" significa un radica! éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena recta o ramifica descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, "cicloalquilo" se referirá a una estructura de anillo saturada monoclclico, que comprende de tres a ocho átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, cicíopentüo, ciclihexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, "arilo" se referirá a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo, y similares. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo inferior substituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo, feniletiio, fenilpropilo, naftilmetilo y similares. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, "heteroarilo" significará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heteroarilo puede enlazarse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo con tai que el resultado sea una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo apropiados incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, furilo, tíeniio, oxazolilo, imidazofílo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, isoxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, y similares. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, tienilo, furilo imidazolilo, indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinolinilo y bencimidazolilo.
Como se usa en la presente, el término "heterocicíoalquilo" significará cualquier estructura de anillo parcialmente aromático o parcialmente no saturado, saturado, monocíclico de cinco a siete miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de! grupo que consiste de O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico parcialmente aromático o parcialmente saturado, saturado de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, El grupo heterocicíoalquilo puede enlazarse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo tal que el resultado es una estructura estable. Ejemplos de grupos heíerocicioalquilos apropiados incluyen, pero no se limitan a, pirroliniio, pirrolidinilo, dioxaíanilo, imidazoiinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazoiidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifeniio, 2,3-dihidrobenzofurüo, isoxazolinüo, tetrahidrofuriio, y similares. Los grupos heterocicíoalquilo preferidos incluyen tetrahidrofuriio, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazoiidinilo e isoxazolinüo. Como se usa aquí, la anotación "*" significará la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo particular está "substituido" (por ejemplo, arilo, cicloalquilo, heteroariio, heterocicloalquilo), ei grupo puede tener uno o más substituyentes, preferiblemente de uno a cinco substituyentes. más preferiblemente de uno a tres substituyentes, más preferiblemente de uno a dos substituyentes, independientemente seleccionado de la lista de substituyentes. Se pretende que la definición de cualquier substituyente o variable a una colocación particular en una molécula sea independiente de estas definiciones en otra parte en esa molécula. Se entenderá que estos substituyentes y patrones de substitución en los compuestos de esta invención, pueden seleccionarse por uno de experiencia ordinaria en el arte para proporcionar los compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en el arte. Bajo nomenclatura estándar usada a través de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral diseñada se describe primero, seguido por la funcionalidad adyacente hacia e! punto de enlace. De esta manera, por ejemplo, un subsíituyente "fenil aIquilaminocarbonil-Ci.6-alquilo-Ci-C6 referido al grupo de la fórmula O El término "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente una humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente, significa una cantidad de un compuesto activo o un agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o humano que puede alcanzarse por un veterinario, doctor u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratarse. Como se usa en la presente, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualesquiera de los productos que resultan, directamente o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "trastorno del sistema nervioso" incluirá trastornos depresivos mayores con o sin ansiedad, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, ansiedad anticipatoria en fobia (de situación), el componente ansioso del trastorno de! pánico, el componente ansioso del trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de tensión, trastornos esquizofrénicos, psicosis, abuso y retiro de sustancia, trastorno bipolar, disfunción sexual, trastornos de alimentación; nausea, emesis (incluyendo tanto de prevención y control) emesis inducida por quimioterapia y radioterapia, emesis retardada inducida por quimioterapia y radioterapia y vómito, síndrome de vómito cíclico, vómito psicogénico, enfermedad del movimiento, apnea del sueño, síndrome de Tourette, trastorno cognitivo, enfermedad cerebrovascuiar, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Aizheimer, mal de Parkinson, dolor de esclerosis lateral amiotrófica (ALS), dolor agudo, dolor neuropático, neuropatía periférica dolorosa, neuralgia post-herpética, dolor oncológico crónico, dolor asociado con VIH, neurogénico, dolor inflamatorio, migraña, trastornos de movilidad Gl, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea aguda (inducida por infección y fármaco), diarrea crónica, gastroenteritis, enterocolitis de radiación; movilidad intestinal anormal, síndrome de intestino irritado, incontinencia fecal, pancreatitis aguda; trastornos urológicos tales como incontinencia urinaria, cistitis intersticial; trastornos dermatológicos tales como trastornos de la piel inflamatorios/inmunológicos (por ejemplo, dermatitis herpetiforme, pemfigus), dermatitis atópica, comezón, urticaria y psoriasis. Los trastornos del sistema nervioso preferidos incluyen depresión, ansiedad, trastorno bipolar, esquizofrenia, emesis, migraña, comezón, dolor agudo, dolor neuropático y trastornos del movimiento. Los trastornos del sistema nervioso más preferidos incluyen depresión y ansiedad. Las abreviaturas usadas en la especificación, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son como sigue: BOC o Boc = t-butoxicarboniio BSA = Albúmina de suero de bovino DCE = Dicloroetano DCM = Diciorometano DEA Dietilamina DiC = Diisopropirlcarbodiimida DIPEA = Diisopropietiiamina DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina D E = 1 ,2-dimetoxietano DMF Dimetil formamída Et = Etilo EtOAc = Acetato de etílico EtOH = Etanol Et20 Éter dietilico Fmoc 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo FMPB = Resina 4-(4-formii-3-metoxifenoxi)butiril AM HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperizin etano HATU = Tetra metil Uronio Hexafluorofosfato HOAT = 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT 1 -hidroxibenzotriazol Me = Metilo NaBH(OAc}3 = Triacetoxiborohidruro de sodio N P — N-metil-2-pirrolidinona Ph = Fenilo RT o rt Temperatura ambiente TEA - Trietiiamína TFA Ácido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano TMOF = Trimetilortoformiato Los compuestos de la invención actual puede prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en el Esquema 1 hasta 21. Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es CH, m es 1, L1 es Ch½, Y1 es C(O), Y2 es C(O), n es 1 y L2 es un aiqueniio próximo o alquinilo próximo, puede prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 1.
Esquema 1 Más específicamente, un compuesto substituido adecuado de la fórmula (11), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un reactivo de Wittig, tal como (carbetoximetileno)tnfeniifosforano, un compuesto de la fórmula (III), en la presencia de un solvente de hidrocarburo ta! como tolueno, benceno, xileno y similares, a una temperatura elevada, preferiblemente alrededor de temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (IV). El compuesto de la fórmula (IV) es desprotegido y reducido por tratamiento con gas de hidrógeno a una presión elevada en el rango de alrededor de 3.16-3.51 Kg/cm2 man, en presencia de un solvente tal como etanol, metano!, y similares, en presencia de un catalizador ta! como catalizador Pearlman, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (V). El compuesto de la fórmula (V) se hace reaccionar con un cloruro del ácido adecuadamente substituido de la fórmula (VI), en donde W es yodo o bromo, en la presencia de una base orgánica tal como trietiíamina, diisopropiletilamina, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a una temperatura de alrededor de 0°C a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Vi II). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (V) se hace reaccionar con ácido carboxílico substituido adecuado de la fórmula (VII), en donde W es yodo y bromo, en la presencia de agente de acoplamiento tal como HATU, en la presencia de un aditivo de acoplamiento tal como HOBT, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, cloruro de metileno, cloroformo, y similares, hasta producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Vlii). El compuesto de la fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX), en donde L2 es un alquenilo próximo o alquínilo próximo, tal como ^ ^ . ? ^ y similares, en la presencia de una sal de cobre tal como yoduro de cobre (I), y similares, en la presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de paladio (II), acetato de paladio, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DEA, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, y similares, a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura en el rango de alrededor de 80-130°C, en un tubo sellado, para producir el compuesto correspondiente de ia fórmula (X). El compuesto de la fórmula (X) se hace reaccionar con una base acuosa tal como hidróxído de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, y similares en un solvente etéreo tai como THF, dioxano, y similares, hasta producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XI). El compuesto de la fórmula (XI) es acoplado a una amina substituida adecuada, un compuesto de la fórmula (XII), en la presencia de un agente de acoplamiento tal como isobutilcloroformato, HATU, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, alrededor de 0°C hasta alrededor de temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (la). Cuando el compuesto de la fórmula (XI!) es una amina secundaria, ei agente de acoplamiento es preferiblemente HATU. Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaría cíclica (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, y similares), el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU y además preferiblemente está en la presencia de un aditivo de acoplamiento tal como HOBT, y similares. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde X es N, m es 1 , L1 es CH2, Y1 es C(O), Y2 es C(O), n es 1 y L2 es un aiquenílo próximo o alquinilo próximo, pueden prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en ei Esquema 2.
Esquema 2 Más específicamente, un compuesto substituido adecuado de la fórmula (V), un compuesto conocido (disponible de Lancaster) se hace reaccionar con un cloruro ácido substituido adecuado de la fórmula (VI), en donde W es yodo o bromo, en la presencia de una base orgánica ta! como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a una temperatura de alrededor de 0°C a temperatura ambiente, para producir ei compuesto correspondiente de la fórmula (XIII). Alternativamente, un compuesto substituido adecuado de la fórmula (V) se hace reaccionar con ácido carboxílico substituido adecuado de la fórmula (Vil), en donde W es yodo o bromo, en ia presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU, en la presencia de un aditivo de acoplamiento ta! como HOBT, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, cloruro de metüeno, cloroformo, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XIII). El compuesto de la fórmula (XIII) se hace reaccionar con una base acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, y similares en un solvente etéreo tal como THF, dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XIV). El compuesto de ia fórmula (XIV) es acoplado a una amina substituida adecuada, un compuesto de la fórmula (XII), en la presencia de un agente de acoplamiento tai como isobutilcloroformiato, HATU, y similares, en ia presencia de una base orgánica, tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, alrededor de 0°C hasta alrededor de temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XV). Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU. Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria cíclica, el agente de acopiamiento es preferiblemente HATU y además preferibiemente está en presencia de un aditivo de acoplamiento tal como HOBT, y similares. El compuesto de la fórmula (XV) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX), en donde L2 es un alquenilo próximo o alquinilo próximo tal como -^— =>- - - -=-=- - y similares, en la presencia de una sai de cobre tal como yoduro de cobre(l), y similares, en la presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de paladio (II), acetato de paladio, Pd(PPh3)4, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DEA, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, y similares, a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura en el rango de alrededor de 80-130°C, en un tubo sellado, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (1b). Los compuestos de la fórmula (I) en donde m es 1, L1 es CH2, Y1 es C(O), Y2 es S02, n es 1 y L2 es un alquenilo próximo o alquinilo próximo puede prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en el Esquema 3.
Esquema 3 Más específicamente, un compuesto de la fórmula (XVI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo substituido adecuado, un compuesto de la fórmula (XVII), en donde W es yodo o bromo, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, con calentamiento a partir de una temperatura de alrededor de 0°C a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XVIII). El compuesto de la fórmula (XVIII) se hace reaccionar con una base acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, y similares, en un solvente etéreo tal como THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XIX). El compuesto de la fórmula (XIX) es acoplado a una amina substituida adecuada, un compuesto de la fórmula (XII), en presencia de un agente de acopiamiento tai como isobutilcloroformato, HATU, y similares, en ia presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, alrededor de 0°C hasta alrededor de temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XX). Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU. Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria cíclica, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU y además preferiblemente está en la presencia de un aditivo de acoplamiento tal como HOBT, y similares. El compuesto de la fórmula (XX) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX), en donde L2 es un alquenílo próximo o alquinilo próximo, tal como y similares, en la presencia de una sal de cobre tal como cobre(i)yodo, y similares, en la presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de paiadio (I), acetato de paladio, Pd(PPh3}4, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DEA, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, y similares, a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura en el rango de alrededor 80-130°C, en un tubo sellado, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (le). Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es C(alquilo C-t-Ce), m es 1 , L1 es CH, Y1 es C(O) Y2 es C(O) puede prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 4.
Esquema 4 En consecuencia, un compuesto de ia fórmula (IV), preparado como en el Esquema 1 , es acoplado por medio de una reacción de adición conjugada 1 ,4- con un reactivo de cobre dialquil litio substituido adecuado, un compuesto de la fórmula (XXI), en donde A es alquilo C C6 tal como cuprato de dimetii litio, cuprato de dietil litio, y similares, en la presencia de un solvente etéreo tal como THF, etíl éter, y similares, opcionalmente en ia presencia de un ácido Lewis tal como BF3, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXI II). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (IV) puede acoplarse por medio de una adición conjugada 1 ,4- usando un Reactivo Grignard, un compuesto de la fórmula (XXII) en donde A es alquilo Ci-C6 tal como bromuro de metil magnesio, bromuro de etíl magnesio, y similares, en la presencia de un catalizador de cobre tal como CuCI, y similares, en la presencia de un solvente etéreo tal como éter dietilico, THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXI i I). El compuesto de la fórmula (XXIII) es desprotegido y reducido por tratamiento con gas de hidrógeno a una presión elevada en el rango de alrededor de 3.16-3.51 Kg/cm2 man en la presencia de un solvente tal como etanol, metanol, y similares, en la presencia de un catalizador tal como catalizador Pearíman, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXIV). El compuesto de la fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un cloruro del ácido substituido adecuado de la fórmula (VI), en donde W es yodo o bromo, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DI PEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a alrededor de 0"C a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXV). Alternativamente, e! compuesto de la fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un ácido carboxílico substituido adecuado de la fórmula (Vil), en donde W es yodo o bromo, en la presencia de agente de acoplamiento tal como HATU, en la presencia de un aditivo de acoplamiento tal como HOBT, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, cloruro de metileno, cloroformo, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXV). El compuesto de la fórmula (XXV) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX), en donde L2 es un alqueniío próximo o alquinilo próximo, tal como y y similares, en la presencia de una sal de cobre tal como yoduro de cobre(l), y similares, en ¡a presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de paiadio (II), acetato de paladio, Pd(PPh.3)4, y similares, en la presencia de una base orgánica tai como TEA, DEA, y similares, en un solvente orgánico tal como D F, y similares, a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura en el rango de alrededor 80-130°C, en un tubo sellado, hasta producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXVI). El compuesto de la fórmula (XXVI) se hace reaccionar con una base acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, y similares, en un solvente etéreo tal como THF, dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXVII). El compuesto de la fórmula (XXV! I) es acoplado a una amina substituida adecuada, un compuesto de ta fórmula (XII), en la presencia de agente de acoplamiento tal como ísobutilcioroformiato, HATU, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metíleno, cloroformo, y similares, a alrededor de 0°C hasta alrededor de una temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Id). Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU. Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria cíclica, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU y además preferiblemente está en presencia de un aditivo de acoplamiento tal como HOBT, y similares. Los compuestos de la fórmula (I) en donde m es 1 , L1 es (CH2)o-6, Y1 es C(O) e Y2 es C(O), pueden prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 5. (le) Esquema 5 En consecuencia, un compuesto de ia fórmula (XXVI II), un compuesto conocido o un compuesta preparado por métodos conocidos, en donde PG es un grupo protector tal como BOC, bencilo, Fmoc, y similares, es desprotegido por métodos conocidos (por ejemplo, si el grupo protector es un grupo ácido inestable, tal como BOC, y similares, la desprotección es efectuada por el tratamiento con un ácido tal como TFA, HCI, y similares; si es el grupo protector es el grupo bencilo, la desprotección es efectuada por tratamiento con gas de hidrógeno a una presión en el rango de alrededor 3.16-3.51 Kg/cm2 man, en la presencia de un solvente tal como etanol, metanol y similares, en la presencia de un catalizador tal como catalizador Pearlman, y similares), para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXIX). El compuesto de la fórmula (XXIX) se hace reaccionar con un cloruro del ácido substituido adecuado de la fórmula (VI), en donde W es yodo o bromo, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DI PEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a una temperatura de alrededor de 0o C a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXX). Aiternativamente, el compuesto de la fórmula (XXIX) se hace reaccionar con un ácido carboxílico substituido adecuado de la fórmula (VII), en donde W es yodo o bromo en la presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU, en la presencia de un aditivo de acoplamiento tai como HOBT, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente orgánico tai como DMF, cloruro de metileno, cloroformo, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXX). El compuesto de la fórmula (XXX) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX), en donde L2 es un alquenilo próximo o alquiniio próximo tal como y similares en la presencia de una sal de cobre tai como yoduro de cobre(l), y similares, en la presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de paladio (II), acetato de paladio, Pd(PPh3)4, y similares, en la presencia de una base orgánica tai como TEA, DEA, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, y similares, a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura en el rango de alrededor 80-130°C, en un tubo sellado, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXI). El compuesto de la fórmula (XXXI) se hace reaccionar con una base acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, y similares, en un solvente etéreo tal como THF, dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXII). El compuesto de la fórmula (XXXI!) es acoplado a una amina substituida adecuada, un compuesto de la fórmula (XII), en ia presencia de un agente de acopiamiento tal como isobutílcloroformiato, HATU, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DI PEA, y similares, en un solvente halogenado tai como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a alrededor de 0°C hasta alrededor de temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (le). Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU. Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria cíclica, e! agente de acoplamiento es preferiblemente HATU y además preferiblemente está en presencia de un aditivo de acoplamiento tal como HOBT, y similares. Los compuestos de la fórmula (XXVIII) en donde L1 es (CHa^-e y PG es bencilo, pueden prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en el Esquema 6.
Esquema 6 Más particularmente, un compuesto de la fórmula (XXXI II), un compuesto conocido, se hace reaccionar con un alcohol, tal como metano!, etanol, y similares, en la presencia de un ácido tal como TFA, HCI, y similares, seguido por la protección del grupo amina por reacción con haluro bencílico, en la presencia de una base tal como TEA, piridina, y similares, en un solvente orgánico ta! como DMF, THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXIV). El compuesto de la fórmula (XXXIV) es sometido a una homología secuencia! por reacción del compuesto de la fórmula (XXXIV) con Br2CHLÍ, seguido por reacción con butii litio, preferiblemente a una temperatura en el rango de temperatura ambiente hasta alrededor de 100°C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXVI! la). Para los compuestos de la fórmula (XXVI lia) en donde L es (CH2)4, la homologación es ejecutada una vez, para los compuestos de la fórmula (XXVI lia) en donde L es (CH2)s, la homologación es ejecutada dos veces, por los compuestos de la fórmula (XXVIlla) en donde L es (CH2)e homologación es ejecutada tres veces. Los compuestos de la fórmula 1 , en donde n es 0 (esto es, L2 es ausente) e Y2 es C(O) o SO2, puede prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 7.
Esquema 7 Más particularmente, un compuesto de la fórmula (XXXV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto substituido adecuado de la fórmula (XXXVI), en la presencia de un catalizador de paladío tal como tetraquistrifenilfosfina paladio(O), cloruro de bis(trifenilfosfina)pa!adio(ll), acetato de paladio, y similares, en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio, y similares, en un alcohol orgánico tal como etanol, metanol, y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, xiieno, y similares, a una temperatura en el rango de alrededor de ambiente a reflujo, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXVIÍ).
El compuesto de la fórmula (XXXVII) es hidroiizado al hacer reaccionar con una solución acuosa de una base tal como LiOH, NaOH, K2C03, y similares, en un solvente etéreo tal como THF, dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXVIII). El compuesto de la fórmula (XXXVIII) es acoplado a una amina substituida adecuada, un compuesto de la fórmula (XII), en la presencia de agente de acoplamiento tal como isobutilcloroformato, HATU, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a alrededor de 0°C hasta alrededor de temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (If). Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU. Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria cíclica, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU y además preferiblemente es en la presencia de un aditivo de acopiamiento ta! como HOBT, y similares. Los compuestos de la fórmula (I) en donde Y2 es CH2 o C(S) puede prepararse de conformidad al procedimiento resumido en el Esquema 8.
Esquema 8 En consecuencia, un compuesto de ia fórmula (XXXI), preparado como en el Esquema 5, se hace reaccionar con reactivo Lawesson, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXIX). El compuesto de ia fórmula (XXXIX) es reducido en la presencia de un catalizador de níquel, tal como níquel Raney, boruro de níquel, y similares, en la presencia de un solvente etéreo tal como THF, metanol, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXX). El compuesto de la fórmula (XXXX) es hidrolizado por reacción con una solución acuosa de una base tal como LiOH, NaOH, K2C03, y similares en un solvente etéreo tal como THF, dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXXl), en donde Y2 es CH2. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XXXIX) es directamente hidrolizado por la reacción con una solución acuosa de una base tal como LiOH, NaOH, K2C03 y similares, en un solvente etéreo tal como THF, dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXXl), en donde Y2 es C(S). El compuesto de la fórmula (XXXXl) es acoplado a una amina substituida adecuada, un compuesto de la fórmula (XII), en la presencia de un agente de acoplamiento tal como isobutilcloroformiato, HATU, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA. y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a alrededor de 0°C hasta alrededor de temperatura ambiente, para producir e! compuesto correspondiente de ia fórmula (ig). Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU. Cuando el compuesto de la fórmula (XII) es una amina secundaria cíclica, el agente de acoplamiento es preferiblemente HATU y además preferiblemente es en la presencia de un aditivo de acoplamiento tal como HOBT, y similares. Los compuestos de la fórmula (I) en donde L2 es alquilo C2-C8 pueden prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 9 Más particularmente, un compuesto de la fórmula (le), en donde L2 es alquenilo C2-C8 o aíquinilo C2-C8, preparado como en el Esquema 5, es reducido por tratamiento con gas de hidrógeno, en donde el gas de hidrógeno está a una presión en el rango de alrededor de 0.35 hasta alrededor de 3.51 Kg/cm2 man, en la presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio o carbono, hidróxido de paladio, platino o carbono, cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(i) (catalizador Wiikinson), y similares, en la presencia de un alcohol tal como metano!, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (íh). Compuestos de la fórmula (I) en donde L2 es cis-alquenilo-C2-C8 puede prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en Esquema 10.
Esquema 10 Más particularmente, un compuesto de la fórmula (le), en donde L2 es alquinilo C2-C8, preparado como en ei Esquema 5, es selectivamente reducido bajo condiciones de hidrogenación (esto es, por tratamiento con gas de hidrógeno, en donde el gas de hidrógeno está a una presión en el rango de alrededor de 0.14 hasta alrededor de 3.51 Kg/cm2 man), en la presencia de catalizador Lindlar, en un solvente orgánico tal como acetato de etilo, etanoi, y similares, para producir el compuesto correspondiente cis-alquenilo de la fórmula (Ij). Los compuestos de la fórmula (!) en donde X es N, m es 1 , L1 es CH2, Y1 es C(O), e Y2 es C(O) puede alternativamente prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en el Esquema 11.
{XXXXJII} (XXXXI!) (XXXXV) (XXXXV1) Esquema 11 Más particularmente, un compuesto de aminoácido de la fórmula (XXXXII), en donde PG es un grupo protector amino tai como tert-butoxicarbonüo, benciloxicarbonilo, y similares, se hace reaccionar con un agente de acoplamiento, tal como isobutilcloroformiato, HATU, benzotriazol-1 -il-oxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfaío, y similares, en un solvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano y similares, y luego se trató con un aminoácido adecuadamente substituido, un compuesto de la fórmula {XXXXIII), tal como éster metílico de glicina, éster metílico de alanína, éster metílico de fenilalanína, y similares, en donde el grupo R10 en el compuesto de la fórmula (XXXXII) y el grupo R10 en el compuesto de la fórmula (XXXXIII) son cada uno independientemente seleccionados, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXXIV). El grupo protector en el compuesto de la fórmula (XXXXIV) es removido por métodos conocidos, por ejemplo, donde PG es BOC, por tratamiento con un ácido tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y similares y calentado a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura en el rango de alrededor de 95-110°C, en un solvente orgánico, tal como una mezcla de butanol, tolueno, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXXV), El compuesto de la fórmula (XXXXV) es tratado con un agente reductor, ta! como borano, hidruro de aluminio litio, borohidruro de sodio, y similares, en un solvente orgánico, tal como THF, éter dietílico, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXXVI).
El compuesto de la fórmula (XXXXVI) se hace reaccionar con un compuesto substituido adecuado de la fórmula (XXXXVIl), en la presencia de una base tal como tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, éter diettiico, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXXVI II). El compuesto de ía fórmula (XXXXVIil) se hace reaccionar con ei compuesto de la fórmula (XXXXIX), en la presencia de agente de acopiamiento tal como cloruro de oxalilo, hexafluorofosfato benzotriazol-1-il-oxitr¡s(dimetilamino)fosfonio, HATU, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA. DIPEA y similares, en un solvente orgánico tai como cloruro de metileno, cloroformo, THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Ik). El compuesto de la fórmula (XXXXIX) puede prepararse de conformidad con e! procedimiento que se resume en Esquema 12, (XXXXIX) Esquema 12 Específicamente, un compuesto de la fórmula (VII), en donde W es yodo, bromuro, triflato, y similares, se hizo reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX), en donde L2 es un alqueno próximo o un alquenilo próximo, tal como y similares, en la presencia de una sai de cobre tal como yoduro de cobre(l), cloruro de cobre(l), y similares, en ia presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de paladio (II), acetato de paladio, Pd(PPH3)4, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DEA, DIPEA, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, DME, y similares, a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura en el rango de alrededor 80-130°C para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXXXIX). Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es CH, m es 1, L1 es CH2, Y1 es C(O), R1 es H, Y2 es C(O) y n es O (L2 está ausente), pueden alternativamente prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 13.
Esquema 13 Más específicamente, una resina de aldehido terminada, un compuesto de la fórmula (D), un compuesto conocido (por ejemplo, resina FMPB de irori (substitución (1.02 mM/g))}, se hace reaccionar con una amina primaria, un compuesto de la fórmula (DI), en un solvente orgánico tal como D F, DCE, DC , y similares, en la presencia de un ácido tai como HCI, TFA, ácido acético y similares, y en la presencia de un agente de condensación tal como trimetil ortoformiato, mallas moleculares, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Dil). El compuesto de la fórmula (Dil) se hace reaccionar con Fmoc-(4-carboximettl)-piperidina, un compuesto de la fórmula (Dlll), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en la presencia de un agente de acoplamiento tal como cloruro de 2-c!oro-1,3-dimetilimidazolio, HATU, y similares, opcionalmente en la presencia de un aditivo de acoplamiento, tai como HOBT, HOAT, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, y similares, en un solvente tal como DMF, cloruro de metileno, DCE, y similares, y después desprotegido con piperidina al 25% en DMF, fluoruro de tetrabutilamonio en DMF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DIV). El compuesto de la fórmula (DIV) se hace reaccionar con un cloruro del ácido apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (VI ): en donde W es yodo o bromo, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DiPEA, piridina. y similares, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, DCE, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DV). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (DIV) se hace reaccionar con un ácido carboxílico substituido adecuado, un compuesto de la fórmula (VI i), en donde W es yodo o bromo, en la presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU, cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolio, y similares, opcionalmente en la presencia de un aditivo de acoplamiento, tal como HOBT, HOAT, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente tai como DMF, cloruro de metileno, DCE, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DV). El compuesto de la fórmula (DV) se hace reaccionar con un ácido borónico apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (XXXVI), en la presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio(l!), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y similares, en la presencia de una base tal como TEA, carbonato de potasio, carbonato de sodio, y similares, en un solvente ta! como DMF, a una temperatura elevada, preferiblemente a temperatura de alrededor de 80°C hasta alrededor de 110°C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DVl). El compuesto de la fórmula (DVl) se desdobla del soporte sólido con un agente de desdoblamiento tal como ácido trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno, DCE, y similares, a temperatura ambiente para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Im). Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es CH, m es 1 , L1 es CH2, Y1 es C(O), R1 es H, Y2 es C(O) y L2 es alqueniio C2-C6 o alquinilo C2-Ce, puede prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en el Esquema 14.
(DVHI) ((n) Esquema 14 En consecuencia, et compuesto de la fórmula (DV), preparado como en el Esquema 13, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX): en donde L2 es un alquenilo próximo o alquinilo próximo, tal como ^ -^-=_ - ^ y similares, en la presencia de una sai de cobre ta! como yoduro de cobre{I), y similares, en la presencia de un catalizador de paladio tai como acetato de paladio(fl), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DEA, y similares, en un solvente orgánico tal como D F, tolueno, dioxano, y similares, a una temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura de alrededor de 80°C hasta alrededor de 110°C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DVHI).
El compuesto de la fórmula (DVI1I) está desdoblado a partir del sólido con un cóctel de desdoblamiento tal como ácido trífluoroacético al 25% en cloruro de metileno, dicloroetano, y similares, a temperatura ambiente para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (In). Los compuestos de ia fórmula (I) en donde X es CH, m es 1, L1 es CH2¡ Y1 es C(O), R1 es H, n es 1 , L2 es CH2-NR5 e Y2 es C{0), pueden prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en el Esquema 15.
Esquema 15 Más específicamente, un compuesto de la fórmula (DIV). preparado como en el Esquema 13, se hace reaccionar con un cloruro del ácido adecuadamente substituido, un compuesto de la fórmula (DIX), en donde V es grupo de partida tal como bromo, cloro, O-tosilo, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, carbonato de cesio, y similares, en un solvente haiogenado tal como cloruro de meíileno, DMF, DCE, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXi). Alternativamente, un compuesto de la fórmula (DIV) se hace reaccionar con un ácido carboxilico substituido adecuado, un compuesto de la fórmula (DX), en donde V es un grupo de partida tal como bromo, cloro, O-tosilo, y similares, en la presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU, cloruro de 2-cioro-1 ,3-dimetilimidazolio, y similares, opciona!mente en la presencia de un aditivo de acoplamiento, tai como HOBT, HOAT, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente tal como DMF, cloruro de metileno, DCE, y similares, para producir ei compuesto correspondiente de la fórmula (DXI). El compuesto de la fórmula (DXI) se hace reaccionar con una amina de la fórmula (DXll), en donde R5 es como previamente se define, en la presencia de una base tal como carbonato de cesio, en un solvente tal como DMF, DCM, DCE, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXI II). El compuesto de la fórmula (DXll!) está desdoblado a partir de! sólido soportado con un cóctel de desdoblamiento tal como ácido trifiuoroacético al 25% en cloruro de metileno, DCE, y simifares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (lo).
Los compuestos de la fórmula (i) en donde X es CH, m es 1 , L es CH2í Y1 es C(O), R1 es H, n es 1 , L2 es CHa-O o CH2-S e Y2 es C(O), pueden prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en Esquema 16.
En consecuencia, este compuesto de la fórmula (DXI), se preparó como en el Esquema 15, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (DXIV) o un compuesto de la fórmula (DXV), en donde R4 es como se definió previamente, en la presencia de base tal como hidróxido de sodio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio, y similares, en un solvente tal como DMF, DCM, N-metil-morfolina, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXVI).
E! compuesto de ¡a fórmula (DXV!) esta desdoblado a partir del sólido soportado con un cóctel de desdoblamiento tal como 25% de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, dicloroetano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Ip). Cuando en el compuesto de la fórmula (DXIII), preparado como en el Esquema 15, R5 es H, la porción de amina del compuesto de la fórmula (DXIII) puede además substituirse opcionalmente hasta formar un compuesto de ¡a fórmula (1) en donde L2 es CH2-NR5, en donde R5 es seleccionado de C(0)-alquiio C1-0, C(0}-ari!o, C(0)-aralquilo, C(0)-heteroarilo o C(O)-heterocicloalquilo, de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 17.
Esquema 17 Más específicamente, el compuesto de la fórmula (DXIil), preparado como en el Esquema 15, se hace reaccionar con un cloruro ácido adecuadamente substituido, un compuesto de la fórmula (DXVil), en donde RA es seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-6r arilo, aralquilo, heteroariio y heterocicloalquilo, en donde el arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo C-i-C6, alcoxi CrC6, alquilo C-¡-C6 haSogenado, alcoxi Ci-C6, nitro, ciano, amino, alquilaminio C C4 o di(alquilo Ci-C4)amino, en la presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente halogenado tai como cloruro de metileno, dicloroetano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXIX). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (DXIII) se hace reaccionar con ácido carboxílico adecuadamente substituido, un compuesto de la fórmula (DXVIll), en donde RA es como se definió previamente, en la presencia de agente de acoplamiento tal como DIC, cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolio, HOAT, y similares, opcionalmente en la presencia de aditivos de acoplamiento, tai como HOBT, HOAT, y similares, en la presencia de una base orgánica tai como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente tal como DMF, cloruro de metileno, dicloroetano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXIX). El compuesto de la fórmula (DXIX) está desdoblado a partir del sólido soportado con un cóctel de desdoblamiento tai como ácido trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno, didoroetano, y similares, para producir e! compuesto correspondiente de ía fórmula (Iq). Cuando en el compuesto de la fórmula (DXIII), preparado como en el Esquema 15, R5 es H, la porción de amina del compuesto de la fórmula (DXIII) puede alternativamente además opcionalmente substituirse de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 18.
Esquema 18 En consecuencia, el compuesto de la fórmula (DXIII), preparado como en el Esquema 15, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (DXX), en donde Rs y R7 son como se definió previamente, en un solvente tai como DMP, DCM, DCE, y similares, en la presencia de un ácido tal como ácido acético TFA, y similares, en ia presencia de un aditivo tal como TMOF mallas moleculares, y similares, en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXi). El compuesto de la fórmula (DXXI) se desdoblado del soporte sólido con un cóctel de desdoblamiento tal como ácido trifiuoroacético ai 25% en cloruro de meíileno, dicloroetano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Ir). Los compuestos de ia fórmula (I) en donde X es CH, m es 1, L1 es CH2> Y1 es C(O), Y2 es C(O), R3 es fenilo, n es 1 y L2 es NH-CH2( pueden prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en Esquema 19.
(DXXili) (DXXV) Esquema 19 Más particularmente, un compuesto de ia fórmula (DiV), preparado como en el Esquema 13 se hace reaccionar con cloruro de nitrobenzoilo, en donde el grupo nitro está enlazado a la posición 2, 3, ó 4, en una cantidad en el rango de alrededor de 3 hasta alrededor de 8 equivalentes, preferiblemente alrededor de 5 equivalentes, en la presencia de una base orgánica tai como piridina, TEA, DIPEA, y similares, en donde la base esta presente en una cantidad en el rango de alrededor de 3 hasta alrededor de 8 equivalentes, preferiblemente alrededor de 6 equivalentes, en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXII).
Ei compuesto de la fórmula (DXXII) está reducido por tratamiento con un agente reductor tal como cloruro de estaño(ll), NaBH4, cloruro férrico, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, N-metilpirrolidinona, en la presencia de alrededor de 1% por volumen de agua, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXIII). El compuesto de la fórmula (DXXIII) se hizo reaccionar con un aldehido substituido adecuado de la fórmula (DXXIV), en donde el aldehido está presente en una cantidad en el rango de alrededor de 5 hasta alrededor de 15 equivalentes, preferiblemente alrededor de 10 equivalentes, en una mezcla de solvente tal como DCE T OF, DCM/TMOF, D F/T OF, y similares; después se lavó con un solvente orgánico tal como DCE, DMF, y similares, preferiblemente DCE (para remover e! exceso del compuesto de la fórmula (DXXIV)); y después se trató con un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, en una cantidad en el rango de alrededor de 3 hasta alrededor de 8 equivalentes, preferiblemente alrededor de 5 equivalentes, en un solvente orgánico tal como DCE, cloroformo, y similares, para producir el compuesto correspondiente de ía fórmula (DXXV). El compuesto de la fórmula (DXXV) está desdoblado del soporte sólido con un cóctel de desdoblamiento tal como TFA al 50% en DCM, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Is). Opcionalmente, el compuesto de la fórmula (Is) se reaccionó además con un cloruro ácido, un compuesto de la fórmula R5-C(0)CI, un compuesto de la fórmula (DVII), tal como cloruro de acetilo, cloruro de bencilo, y similares, en la presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un solvente halogenado ta! como cloruro de metileno, dicloroetano, y similares, para sustituir además el grupo amino secundario terminal. Los compuestos de la fórmula (I) en donde m es 1 , L es CH2, Y1 es C(O), R1 es hidrógeno, Y2 es C(O), n es 1 y L2 es C(O) puede prepararse de conformidad con el procedimiento que se resume en el Esquema 20.
(DXXVÜÍ) (lt) Esquema 20 Más particularmente, un compuesto de la fórmula (DV), preparado como en el Esquema 13, se hace reaccionar con una malla fina de metal magnesio, preferiblemente en la presencia de un aditivo tal como cloruro de zinc, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y similares, preferiblemente cloruro de zinc, en un solvente tal como éter dietílico, THF y similares, a una temperatura suficiente hasta iniciar la formación de haluro de organomagnesio, y después se hace reaccionar con un cloruro del ácido apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (DXXVIl), para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXVIII). El compuesto de la fórmula (DXXVIII) está desdoblado del soporte sólido con agente de desdoblamiento tal como ácido trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno, DCE, y similares, a alrededor de temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (It). Los compuestos de la fórmula (I) en donde Y1 es C(O), m es 1, L1 es CH2, Y2 es C(O), R3 es fenilo, n es 1 a L2 es NH-CH2 puede prepararse de conformidad al procedimiento que se resume en el Esquema 21.
(DXXXIil) Esquema 21 Más particularmente, una resina comercialmente disponible de la fórmula (DXXIX) se hace reaccionar con un éster aminobenzoico substituido adecuado, (en donde el grupo amino esta enlazado a la posición 2, 3, o 4), en donde el éster aminobenzoico esta presente en una cantidad en el rango de alrededor de 5 hasta alrededor de 5 equivalentes, preferiblemente alrededor de 10 equivalentes, en la presencia de un aditivo tal como HOBT, N,0-bis(trimeti!silii)acetarnída con D AP, y similares, en donde el catalizador esta presente en una cantidad en el rango de alrededor de 3 hasta alrededor de 8 equivalentes, preferiblemente alrededor de 5 equivalentes, y en la presencia de una base orgánica tal como DIPEA, TEA, piridina, y similares, en donde ia base orgánica esta presente en una cantidad en el rango de alrededor de 5 hasta alrededor de 15 equivalentes, preferiblemente alrededor de 10 equivalentes, en una mezcla de solvente tal como DCM/NMP, DCM/THF, y similares, preferiblemente DCM/NMP a 67%/33% (v/v), para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXX). El compuesto de la fórmula (DXXX) se hace reaccionar con una base fuerte tal como NaH, t-butilONa, y similares, preferiblemente NaH, en donde la base está presente en una cantidad en el rango de alrededor de 2 hasta alrededor de 4 equivalentes, preferiblemente alrededor de 3 equivalentes, en un solvente orgánico tal como DMF, NMP, y similares, y después reaccionó con alrededor de 5 hasta alrededor de 15 equivalentes de un compuesto de la fórmula (DXXXI), en donde R4 es como se definió previamente, preferiblemente alrededor de 10 equivalentes, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXXII). El compuesto de ia fórmula (DXXXII) es hidrolizado con una base acuosa tal como NaOH, carbonato de sodio, y similares, preferiblemente NaOH, en la presencia de un solvente orgánico tai como DME, THF, y similares, preferiblemente DME, a una temperatura en el rango de alrededor de 25-80°C, preferiblemente alrededor de 55°C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXXili).
El compuesto de la fórmula (DXXXIII) está acoplado con un compuesto substituido adecuado de la fórmula (DXXXIV), en la presencia de un agente de acoplamiento tal como DIC, HATU/DIPEA, y similares, preferiblemente HATU/DIPEA, en un solvente orgánico tal como DMF, NMP, y similares, preferiblemente NMP, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXXV). El compuesto de la fórmula (DXXXV) es hidrolizado con una base acuosa tal como NaOH, carbonato de sodio, y similares, preferiblemente NaOH, en la presencia de un solvente orgánico tal como DME, THF, y similares, preferiblemente DME, a una temperatura en el rango de alrededor de 25-80°C, preferiblemente alrededor de 55°C, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXXVI). El compuesto de la fórmula (DXXXVI) se hace reaccionar con un compuesto substituido adecuado de la fórmula (XII), en donde 1 y R2 son como se definió previamente, en la presencia de un agente de acoplamiento tal como DIC, HATU/DIPEA, y similares, preferiblemente HATU/DIPEA, en un solvente orgánico tal como DMF, NMP, y similares, preferiblemente NMP, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (DXXXVU). El compuesto de la fórmula (DXXXVI I) está desdoblado del soporte sólido con un cóctel ácido de desdoblado tal como ácido trifluoroacético al 50% en cloruro de metileno, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (lu).
Los compuestos de la fórmula (1) en donde Y1 y Y2 son cada uno C(S) pueden prepararse por haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde Y1 y Y2 son cada uno C(O) con reactivo Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1 , 3-d itia-2 ,4-d ifosfetano-2 ,4-disulfuro), en la presencia de un solvente tal como tolueno, xileno, y similares. Los compuestos de la fórmula (I) en donde uno de Y1 o Y2 es C(S), pueden prepararse por reacción de un intermediario adecuadamente substituido, en donde uno de Y1 o Y2 es C{0) con reactivo Lawesson, en la presencia de un solvente tal como tolueno, xileno, y similares, para producir el intermediario correspondiente en donde el Y1 o Y2 es C(S) y además después reacciona el compuesto intermediario de conformidad con el procedimiento previamente descrito para producir el compuesto deseado de la fórmula (i). Un experto en el arte reconocerá estos compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es seleccionado de arito substituido, aralquiio substituido, heteroarilo substituido o heterocicloalquilo substituido y los substituyentes en el arito, aralquiio, el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo es -(L2)n-R4 puede prepararse por acoplamiento un cloruro de dibromo- o diyodobenzoilo o un ácido dibromo- o diyodo-benzoico a una piperazina o piperidina adecuadamente susbtituida en la forma como previamente se describe y después reacciona el producto dibromo- o diyodo- con al menos 2 equivalentes molares de cualquiera de un compuesto de la fórmula (XXXVI) (esto es, un ácido R4-borónico), como se describe en el Esquema 7 o un compuesto de la fórmula (IX) (esto es, un compuesto de la fórmula R1-L2-H) como se describe en el Esquema 1. Un experto en el arte reconocerá que una multitud de diversos compuestos de la presente invención pueden prepararse por acoplamiento en la porción las porciones -(L1)m-Y -NF1R2 y -Y3-R3-(L2)n-R4 del compuesto, por combinación selectiva de las etapas por acopiamiento las porciones -(L1)m-Y1-NR1R2 deseadas con etapas para el acoplamiento de las porciones -Yz-R3-(L2)n-R4 deseadas. La presente invención proporciona, por lo tanto, un método para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso en un sujeto que necesite del mismo, que comprende administrar cualesquiera de los compuestos como se define en la presente, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno. El compuesto puede administrarse a un paciente por cualquier ruta convencional de administración, que incluye, pero no se limita a, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradermaf y parenteral. La cantidad del compuesto que es efectiva para tratar el trastorno del sistema nervioso está entre 0.1 mg por kg y 200 mg por kg de peso corporal del sujeto. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en forma de dosis unitaria tal como tableta, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, dosificadores de rocíos en aerosol o líquido, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para administración parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma apropiada para administración una vez a ia semana o una vez al mes; por ejemplo, una sai insoiuble del compuesto activo, tal como sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para formación de tabletas tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, esíearato de magnesio, fosfato dicaicio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está uniformemente dispersado a través de la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosis unitarias del tipo descrito arriba que contienen desde 5 hasta alrededor de 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se pueden recubrir o componer de otra manera para proporcionar una forma de dosis que permita la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interna y de dosis externa, el último estando en forma de una envolvente sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago, y permite que el componente interior pase intacto dentro del duodeno o se retrase en la liberación. Se pueden usar una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen diversos ácidos poliméricos con materiales tales como lacas, alcohol cetílíco y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración oralmente o por inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o en aceite, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceites de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de suspensión o dispersión adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas naturales o sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales, ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tal como la formación de pares diastereoméricos por la formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-to!uoil-L-tartárico seguido por la cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver por la formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguido por la separación cromatográfica y la separación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna quiral CLAR. Durante cualesquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas referidas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Proíective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOrnie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John VViley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa posterior conveniente usando los métodos conocidos en el arte.
Ei método de tratamiento de un trastorno del sistema nervioso descrito en la presente invención, se puede llevar a cabo también usando una composición farmacéutica que comprende cualesquiera de los compuestos como se definen en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre alrededor de 5 mg y 1000 mg, preferiblemente alrededor de 10 a 500 mg del compuesto, y se puede constituir dentro de alguna forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen pero no se limitan a aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas taies como pildoras, tabletas, capsuletas, cápsulas (cada una incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación programada y liberación sostenida), gránuios y polvos, y formas líquidas, tales como las soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria sencilla, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por medio del uso local de vehículos intranasales adecuados, o por medio de parches para la piel transdermales bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdermal, la administración de la dosis será por supuesto continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosis. Por ejemplo para administración oral en forma de una tableta o de una cápsula, el componente activo del fármaco se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otro lado, cuando se desee o sea necesario, se pueden también incorporar en la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, desintegradores y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen sin limitación, almidón, metí! celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.. Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersión adecuadamente saborizados tales como gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean las suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservadores adecuado, se emplean cuando se desea la administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención, también se puede administrar en forma de sistemas de suministro de iiposomas, tales como vesículas unilameiares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar las Iiposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesteroi, estearilamina o fosfatidiicolinas. También se pueden administrar los compuestos de la presente invención por el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan ias moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poühidroxipropil metacrilamidafenol, polihidroxietil aspartamida fenol, o polietil-eneóxidopoislisina substituida con residuo de palmitoilo. Por otro lado, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a un tipo de polímeros biodegradables útiles en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroptranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regímenes de dosis establecidos en el arte cuando se requiera un tratamiento de un trastorno del sistema nervioso.
La dosis diaria de ios productos se puede variar sobre un amplio rango de 5 a 1,000 mg por adulto humano por día. Para administración oral, las composiciones se suministran preferiblemente en forma de tabletas que contienen 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis del paciente a tratarse. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra ordinariamente a un nive! de dosis desde alrededor de 0.1 mg/kg hasta alrededor de 200 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el rango es desde alrededor de 0.2 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente desde alrededor de 0.5 mg/kg a alrededor de 75 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día. Las dosis óptimas a administrarse se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica, y variarán con e! compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratarse, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, resultará en la necesidad de ajustar dosis. Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar en el entendimiento de la invención, y no se pretende y no se deben constituir como limitantes en ninguna forma de la invención establecida en las reivindicaciones que siguen a continuación.
A menos que se indique de otra manera, los H RMN se corrieron en un espectrómetro RMN de 300 MHz Bruker Avance o en un espectrómetro RMN Bruker AC de 300 MHz. Los números calculados de peso molecular representan un promedio basado en la abundancia isotópica y se determinaron los pesos moleculares medidos en un espectrómetro de masas LC/MS de plataforma Micromass LC equipado con una fuente de iones de electrorociado.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 N-fenil-1- 3-f2-pirídiniletinil)benzoiÍ1-4-piperidincetamida Compuesto 10 Etapa A: A una solución de -bencilpiperidona (25 g, 0-132 mol) en tolueno (300 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (48 g, 0.138 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se permitió agitar hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y ei tolueno se removió por evaporación rotatoria, El aceite crudo resultante se purificó por cromatografía de columna usando un gradiente de 0 a 20% EtOAc/Hexanos como ei solvente de elución hasta producir el producto como un aceite amarillo.
Etapa B: A una solución del producto preparado en la Etapa A, (21 g. 0.081 mol) en EtOH (100 ml_), en un frasco de hidrogenación que se hizo fluir con nitrógeno, se agregó catalizador Pearlman (hidróxido de paladio, 20% en peso Pd (base seca) basado en carbono) (2.1 g, 10% en peso). La solución se sometió a hidrógeno en un agitador Parr a 3.5 kg/cm2 man. durante 15 h. La suspensión se filtró a través de ceiite y el EtOH se removió por evaporación rotatoria hasta producir el producto como un líquido incoloro.
Etapa C: A una solución del producto preparado en la Etapa B (16.3 g, 0.095 mol) en cloruro de metileno (300 mL) bajo nitrógeno a 0°C se agregó tríetilamina (27 mL, 0.2 mol) y cloruro de 3-bromobenzoiio (13.9 mL), 0.1 mol). La solución se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El cloruro de metileno se removió in vacuo y el residuo se dividió entre agua (300 mL) y EtOAc (500 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró por medio de evaporación rotatoria. El aceite crudo se purificó después por cromatografía de columna de elución con un gradiente de 0 a 20% EtOAc/Hexanos hasta producir el producto como un aceite color naranja.
Etapa D: Una mezcla del compuesto preparado en la Etapa C (20 g, 0.056 mol), 2-etinilpiridina (7.6 g, 0.073 mol), Cul (2 g), cloruro (II) de bis-trifenilfosfinapaiadio (íl) (2 g, 5% mol), trietilamina (12 ml_) y DMF (50 ml_) se calentó a 130°C en un tubo de presión sellado durante 48 h. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se dividió después entre agua (200 mL) y EtOAc (200 mL). La solución en partículas se filtró a través de ceiite y las capas se separaron. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 X 100 mL), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró por medio de evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía de columna de elución con 1:1 EtOAc/Hexanos hasta producir el producto como un aceite obscuro.
Etapa E: A una solución del compuesto preparado en la Etapa D (8 g. 0.02 mol) en THF (200 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución de LiOH (1,01 g, 0.04 mol) en agua (100 mL). La mezcla de reacción se permitió agitar hasta temperatura ambiente durante la noche. La solución se acidificó por la adición de ácido cítrico (8 g, 0.04 mol) y se extrajo con EtOAc (2 X 200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró por medio de evaporación rotatoria hasta producir el producto como un aceite obscuro.
Etapa F: A una solución del compuesto preparado en la Etapa E (6 g, 0.017 moi) en cloruro de metileno (150 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó anilina (1.7 mL. 0.018 mL) y trietilamina (4.8 mL, 0.035 mol). La solución se enfrió a 0°C y después se agregó isobutil cloroformiato (2.6 mL, 0.02 mol). La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El cloruro de metileno se removió in vacuo y al residuo se agregó EtOAc (300 mL). La solución orgánica se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentró por medio de evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía de columna de elución con 1:1 EtOAc/H exanos hasta producir el producto del título como un aceite café.
Etapa G: Al producto crudo preparado en la Etapa F se agregó EtOAc (100 mL) y HCI 1 en dietil éter (15 mL, 0.15 mol). Los volátiles se removieron in vacuo y el sólido resultante se secó sobre vacío hasta producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1H RMN (300 Hz, CD3OD): d 1.23-1.34 (m, 2H), 1.79 (d, J=0.03 Hz, 1 H), 1.95 (d, J=0.8 MHz, 1 H), 2.17-2.22 (m, 1 H), 2.38 (t, J=0.64, 1.83 Hz, 2H), 2.95 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 7.10 (í, 1 H J=2.24, 3.39 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=3.19, 3.75 Hz, J=3.19, 2H), 7.55 (d, J=1.29 Hz, 2H), 7.62 (d, J=0.16 Hz, 2H), 7.79 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.26 (d, J=0.90 Hz, 1 H), 8.64 (t, J=2.58, 2.70 Hz, 2H), 8.87 (d, J=0.1 Hz 1 H) H+ 424.25 EJEMPLO 2 N-fenil-3R-bencll-4-f3-(2-piridiniietinil)benzoin-1-piperazinacetamida Compuesto 203 Etapa A: N-(tert-Butoxicarbonil)-D-fenilalanina (2.00 g, 7.54 mmol) se disolvió en diclorometano seco (50 mL). Trietilamina (1.91 g, 18.85 mmol) y luego isobutilcioroformíato (1.03 g, 7.54 mmol) se agregaron y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Clorohidrato del éster metílico de glicina (1.14 g. 9.05 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se vació dentro de un embudo separador y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso (1.0 N, 50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica se concentró bajo vacío a un aceite incoloro el cual se disolvió en ácido fórmico (100 mL). Después de la agitación durante dos horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó bajo vacío hasta proporcionar un aceite amarillo el cual se disolvió en una solución de 2-butanol (50 mL) y tolueno (50 mL). La mezcla se hirvió en un matraz no tapado, con el nivel de solvente mantenido por la adición ocasional de 2-butanol. La reacción se enfrió después y se guardó a -20°C durante la noche. El precipitado resultante blanco se colectó por vacío de filtración hasta producir el producto dicetopiperazina.
Etapa B: (Como se describe por Jung et al. en J. Org. Chem., 1985, 50, 4909-4913). El compuesto dicetopiperazina preparado en la Etapa A (0.640 g, 3.13 mmol) se agregó a una solución agitada de borano-THF (1.0 M en THF, 31.3 mL, 31.3 mmol). La reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente y después se apagó por la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso (1.0 N). La solución se extrajo con diclorometano, se secó, se concentró bajo vacío, y se cromatografió (sílice, metanol 10:90: diclorometano) hasta producir el producto (R)-2-bencilpiperazina.
Etapa C: El compuesto preparado en la Etapa B (0.354 g, 2.01 mmol) se disolvió en THF seco (10 mL). Tert-butóxido de potasio (1.0 ¡vi en THF, 2.21 mL, 2.21 mmoi) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. 2-Bromo-N-fenilacetamida (0.516 g, 2.41 mmol) se agregó a la solución. Después de alrededor de 5 horas, La reacción se diluyó con dieíil éter y agua. La solución se extrajo con dietil éter. La solución orgánica combinada se secó, se concentró, y se cromatografió (sílice, diclorometano 95:5: metanol) hasta producir el producto como un sólido blanco apagado.
Etapa D: Ácido 3-yodobenzoico (1.48 g, 5.97 mmol) y 2-etinilpiridina (0.923 g, 8.95 mmol) se agregaron a una solución de trietilamina (4 mL) y DMF (4 mL). Gas N2 se burbujeó a través de la solución durante 10 minutos. Se agregaron cloruro (II) de bis-trifenilfosfinapaladio y yoduro de cobre (I). La solución se calentó hasta alrededor de 150°C bajo reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se concentró bajo vacío hasta alrededor de 1 mL, se diluyó con etil acetato (100 mL) y se lavó con salmuera. La solución orgánica se extrajo con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 100 mL). Los extractos básicos combinados se neutralizaron con ácido sulfúrico concentrado y luego se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron hasta producir el producto como un polvo café.
Etapa E A una solución del compuesto preparado en la Etapa D (0.015 g, 0.066 mmol) en diciorometano (1 mL) se agregó trietiiamina (0.008 g, 0.083 mmoi) y luego cloruro de oxalilo (2.0 M en diciorometano, 0.033 mL, 0.066 mmol). La solución oscura se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego el compuesto preparado en la Etapa C (0.017 g, 0.055 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se transfirió directamente hasta una placa CCD preparativa por purificación (5:95 metanolidiclorometano). El producto purificado se disolvió en díetil éter y se agregó ácido clorhídrico (solución 1 M en dietil éter, 0.1 mL). La mezcla se concentró después hasta secarse hasta producir el producto como un polvo blanco, como su sal de clorohidrato. 1H R N (300 MHz, CD3OD): d 2.9-3.1 (m, 1 H), 3.3-4.0 (m, 8H), 4.2-4.4 (m, 2H), 7.0-7.9 (m, 14H), 8.00 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.22 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 8.86 (br s, H) MH+ 515.37.
EJEMPLO 3 N-fenil-1-f3-í2-(2-piridinil)etinbenzoill-4-piperidinacetamida Compuesto 72 A una solución del compuesto preparado como en el Ejemplo 1 (0.5 gm, 1.2 mmol) en etano! (20 mí), se agregó Pd/carbón (10%) (0.1 gm) bajo N2. La mezcla resultante se sometió a hidrógeno a 1.406 kg/cm2 man. en un agitador Parr durante 2 h. La mezcla se filtró bajo vacío a través de celite y el filtrado se concentró por medio de evaporación rotatoria hasta producir el producto reducido como un aceite. El aceite se trató con HCi 1 N/éter (1.2 mi) hasta producir el producto como una sai HC! cristalina. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 1.29-1.69 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 1 H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.30-3.43 (m, 3H), 3.60-3.64 (m, 1 H), 4.59-4.63 (m, 1 H), 7.07 (t, J=7.43 Hz, 1 H), 7.26-7.41 (m, 6H), 7.55 (d, 2H, J=8.33 Hz, 2H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.51 (t, J=6.75 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=5.45 MHz, 1H) H+ 423.33.
EJEMPLO 4 N-fenil-1-[4- Z)-2-(4-p)ridinil)eten¡nbenzoií1-4-p¡peridinacetamida Compuesto 73 Etapa A; A una solución enfriada en hielo de piperidin éster (12 gm, 0.07 mol) en cloruro de metileno (100 mi) se agregó TEA (19 mi) y cloruro de 4-yodo acetilo (20 gm, 0.077 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró por medio de evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía de columna en elución de sílice con 20/80 acetato de etüo/hexano hasta producir el producto como un aceite.
Etapa B: Piperidin yodobenzoilo (6 gm, 0.015 mol) de la etapa A, 4-etinil piridina (2.0 gm, 0.02 mol), Cul (0.3 gm, 5% p) y dicloruro de bis trifenii fosfina paladio (0.54 gm, 5% mol) se situaron dentro de un tubo sellado con TEA DMF(5/5ml). La mezcla resultante se agitó a 110°C durante 3.5 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi), la capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró por medio de evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía de columna en elución de sílice con acetato de etilo hasta producir el producto como un aceite color naranja.
Etapa C: A una solución de piperidin éster (0.8 gm, 2.1 mmol) de la Etapa B en etanol (20m!) se agregó catalizador Lindlar (0.16 g). La mezcla resultante se sometió a hidrógeno a 0.21 kg/cm2 man. durante 24 horas en un agitador Parr. La mezcla se filtró bajo vacío a través de celite y el filtrado se concentró por medio de evaporación rotatoria hasta producir una mezcla del producto cis-alqueno deseado, el material de partida alquino y el producto alquilo se redujo completamente. La mezcla se llevó a cabo sin purificación.
Etapa D: A una solución de mezcla de la Etapa C (0.68 gm, 0.0018 mol) en THF/H20 se agregó LiOH (0.086 gm, 0.0036 mol) y la solución resultante se permitió agitar hasta temperatura ambiente durante la noche. Ácido cítrico (0.7 gm) se agregó y la mezcla se agitó por otros 30 min. La solución se extrajo luego con acetato de etilo (100 mi). La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por medio de evaporación rotatoria hasta producir el producto como un sólido amarillo.
Etapa E: A una solución del producto de la Etapa D (0.1 gm, 0.28 mmol) en CH2CI2 TEA (4 mi/0.08 mi) se agregó isobutil cloroformato (0.04 mi, 0.31 mmol) seguido por anilina (0.03 gm, 0.31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla cruda se colocó inmediatamente en una placa CCD preparativa y se purificó proporcionando el producto cis-alqueno. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.18-1.36 (m, 2H), 1.69-1.94 (m, 2M), 2.10-2-15 (m, 1 H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1 H), 4.53-4.51 (m, 1H), 6.90 (d, J=11.75 Hz, 1H), 7.08 (d, J=11.76 Hz, 1H), 7.28-7.61 (m, 9H), d 7.81 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.62 (d, J=5.80 Hz, 2H) Mhf 426.27.
EJEMPLO 5 N-fenil-1-í3-r(E)-2-f2-pirid¡nil)eteninbenzoil1-4-piperidinacetam¡da Compuesto 74 Etapa A: A una solución de yodobenzoiio piperidina (3,0 g, 7.5 mmoi) en DMF (50 mi) a temperatura ambiente se agregó TEA (50 mi), bis(acetato)bis(trifenil-fosfina)Pd(ll) (0.25 g, 4% mol) y 4-vinii piridina (1.57 mi, 15 mmol). La solución resultante se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 48 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se purificó dentro de 100 mi de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera (100 mi X 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró por medio de evaporación rotatoria. El aceite crudo resultante se purificó por cromatografía de columna de elución con acetato de etilo hasta producir et producto como un aceite color naranja.
Etapa B: A una solución de alquenil piperidina (1.1 gm, 2.9 mmol) de la Etapa A en THF (30ml) y agua (20 mi), se agregó UOH (0.14 gm, 5.8 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Ácido cítrico (1.4 gm) se agregó y se continuó agitando durante 10 min. La solución se extrajo por acetato de etilo (100 mi). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta producir el producto como un sólido amarillo.
Etapa C: A una solución del producto preparado en la Etapa B (0.1 gm, 0.28 mmol) en CH2CI2/TEA (4 mt/0.08 mi) se agregó isobutil cloroformato (0.04 mi, 0.31 mmol) seguido por anilina (0.03 gm, 0.31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla cruda se purificó inmediatamente por TLC preparativa hasta producir el producto, el cual se convirtió a su sal de HCI sobre el tratamiento con HCI 1 /Et20. Rendimiento: 0.07 g (58%). 1H RMN (300 Hz, CD3OD): d 1.20-1.35 (m, 2H), 1.71-1.93 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1 H), 7.07 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (t J=7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.99 (d, J=16.3 Hz, 1H) MH+ 426.30.
EJEMPLO 6 N-í4-hidroxifenilV1-f3-(2-piridiniletinil)benzoil 4-piperidinacetamida Compuesto 75 A una solución de N-fenii-1-[3-{2-piridiniietinil)benzoil]-4-piperdínacetamida (0.3 gm, 0.86 mmol), preparado como en e! Ejemplo 1, en CH2C!2/TEA (4 ml/0.24 mi) se agregó isobuti! cioroformiato (0.12 mi, 0.9 mmoi) seguido por 4-aminofenol (0.1 gm, 0.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla cruda se purificó por TLC preparativa para producir el producto, el cual se convirtió a una sal de HCI sobre el tratamiento con HC1 1 M/Et20. H RMN (300 MHz, DMSO): d 1.14-1.25(m, 2H), 1.60-1.79 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 1H), 3.49-3.80 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 1 H), 6-66 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.82 Hz, 2M), 7.44-7.60 (m, 5H), 7.68 (d, J=7.61 Hz, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.62 (d, J=4.68 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H, OH), 9.63 (s, 1H, NH) MH+ 440.34.
EJEMPLO 7 N-fenil-4-f3-f2-piridiniletinil)benzoil]-1-piperazinacetamida Compuesto 106 Etapa A: A una solución de ácido 3-yodobenzoico (7.86 g, 29.5 mmol) en DMF (100 mi) a temperatura ambiente se agregó 1-(etoxicarbonil)metílpiperazina (5.08 g, 29,5 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (DIPEA) (10.3 mi, 59.0 mmoi), y o-(7-azabenzotriazol-1-il) ?,?',? -tetrametiiuronio hexafluorofosfato (HATU) (13.46 g, 35.4 mmoi). La solución resultante se permitió agitar durante 2 días a temperatura ambiente, y se agregó después agua (100 mi) a la solución. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04. La solución se filtró y los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una malla de gel de sílice 230-400, elución con 4:1 acetato de etilo/hexano, hasta producir el producto como un aceite incoloro.
Etapa B: A una solución agitada del compuesto preparado en la Etapa A (6,24 g, 20.5 mmol) en metanoi (15 mi) a temperatura ambiente, se agregó una solución de KOH (1.72 g, 30.6 mmol) en agua (20 mi). Después de ia agitación a temperatura ambiente durante 1.5 hr, HCI acuoso concentrado (5 mi) se agregó gota a gota. El solvente se removió por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en metanoi. El precipitado blanco se removió por filtración. El filtrado se concentró hasta secarse por medio de evaporación rotatoria hasta producir el producto crudo como una sal HCI, un sólido blanco, el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa C: (compuesto #102) A una solución del producto preparado en la Etapa B a temperatura ambiente, se agregó anilina (2.29 g, 24.6 mmol), N.N-diisopropileíilamina (21 mi, 123 mmol) en DMF (50 mi), 2-(1 H-Benzotriazol-1-il)- ,1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) (9.32 g, 24.6 mmol). La solución resultante se permitió hasta agitar durante la noche a temperatura ambiente y después se agregó agua (50 mi) a la solución. Una solución de NaOH acuosa (3 N) se agregó gota a gota hasta que la solución se basificó ligeramente. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y se secó sobre gS04.
La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en una malla de gel de sílice 230-400 elución con 4:1 acetato de etilo/hexano, hasta producir el producto como un aceite incoloro.
Etapa D: A una solución agitada deí compuesto preparado en la Etapa C (1.24 g, 2.76 mmoi) en una mezcla de solventes D F (4.0 mi) y trietil amina (4.0 mi) a temperatura ambiente se agregó 2-etinilpiridina (0.57 g, 5.53 mmoi) y cobre (I) yodo (0.052 g, 0.27 mmol). La mezcla se desgasificó por burbujeo de argón vigorosamente durante 10 min. Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.29 g, 0.41 mmoi) se agregó después. La solución se calentó a 118°C en un tubo de presión durante 18 hr. La mezcla se permitió entibiar hasta a temperatura ambiente y los volátiles se removieron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (90/10) hasta producir el producto como un aceite ligeramente coloreado el cual se convirtió a una sal HCI por tratamiento con HCI en acetato de etilo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD), d 2.41 (ancho, 8H), 3.10 (s, 2H), 5.96 (dd, J=7.8 Hz 1 H), 6.15 (dd, J=8, 8 Hz, 2H), 6.33-6.55 (m, 4H), 6.70 (d, J=7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.85 (dd, J=6, 7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8, Hz, 2H), 7,42 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5 Hz, 1H) MH+ 425.32.
EJEMPLO 8 N-fenil-4-f3-f(E)-2-4-piridinineteninbenzoil]-1-piperazinacetamida Compuesto 111 A una solución del compuesto como se preparó en la Etapa C del Ejemplo 7, (0.51 g, 1.13 mmol) en una mezcla de solventes D F (2.0 mi) y trietii amina (2.0 mi) a temperatura ambiente se agregó 4-etilenpiridina (0.23 mi, 2.26 mmol). La solución se desgasificó por burbujeo de argón durante 10 min. Bis(acetato)bis(trifeniifosfina)paladio (II) (0,017 g, 0.023 mmol) se agregó después. La solución se calentó a 100°C en un tubo de presión durante 24 hr. Después de remover los solventes por evaporación rotatoria, el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo hasta producir el producto como un aceite incoloro el cual se convirtió a una sal HCI por tratamiento con HCI en acetato de etilo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD), d 3.59 (ancho, 8H), 4.27 (s, 2H), (dd, J=8, 9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8, 9 Hz 1H), 7.33 (dd, J=7, 9 Hz, 2H), 7.56-7.64 (m, 5H), 7.90-8.03 (m, 3H), 8.26 (d, J=7 Hz, 2H), 8.75 (d, J=7 Hz, 2H) MH* 427.26.
EJEMPLO 9 N-fen¡l-4-r3-r2-í2-piridinil)etinbenzoil1-1-piperazinacetamida Compuesto 125 A una solución dei compuesto preparado como en el Ejemplo 8 (0.093 g, 0,22 mmol) en etanol (40 mi) a temperatura ambiente se agregó paladio en carbono (10%, 0.093 g). La mezcla resultante se sometió a gas de hidrógeno a 3.51 kg/cm2 man. durante la noche. La solución se filtró a través de celíte y el filtrado se concentró por medio de evaporación rotatoria. Ei residuo se purificó por CLAR preparativa hasta producir el producto como un sólido blanco, como una sal de trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, CD3OD), d 3.38 (ancho m, 8H), 3.88 (ancho, 4H), 4.13 (s, 2H), 7.13 (dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 6H), 7.58 (d, J=8 Hz, 2H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.44 (dd, J=8, 8 Hz, 2H), 8.70 (d, J=6 Hz, H) MH+ 429.26.
EJEMPLO 10 4-í3-fr|"3,5-bis(trif[uorometíl)fen!j1metil]amino1benzoil1-N-fenil-1- piperazinacetamida Compuesto 501 Etapa A: La resina de p-nitrofenilcarbonato Wang (10 g, 6.67 mmol) se aumentó en volumen en un solvente mezclado de DCM (40 mL) y NMP (20 mL). A la suspensión se agregaron éster etílico 3-aminobenzoico (11.05 g, 66.9 mmol), DIPEA (11.65 mL, 66.9 mmol), y HOBT (5.15 g, 33.6 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los solventes se removieron por filtración, y fa resina se lavó por DCM y metano! tres veces alternativamente. La resina se secó in vacuo durante 6 horas.
Etapa B: La resina de carbamato de A aumentó en volumen en NMP (60 mL). A la suspensión se agregó NaH (884 mg, 22.11 mmol). Después agitando durante 3 horas a temperatura ambiente, bromuro de 3,5- bis(trifluorometil)bencilo (6.75 mL, 36.85 mmol) se agregó a la reacción. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los solventes se removieron por filtración, y la resina se lavó por NMP tres veces, después DCM y metano! tres veces alternativamente. La resina se secó in vacuo durante 6 horas. Etapa C: La resina alquilada de B se suspendió en un solvente mezclado 1.0 N NaOH (40 mL) solución acuosa y DME (40 mL). La suspensión se agitó durante 16 horas a 55°C. Los solventes se removieron por filtración, y la resina se lavó por agua tres veces, después DCM y metano! tres veces alternativamente. La resina se secó in vacuo durante 6 horas.
Etapa D: La resina del ácido benzoico de C (1.0 g, 0.54 mmol) se aumentó en volumen en NMP (10 mL). A la suspensión se agregaron DIC (0.254 mL, 1.62 mmol), HOBT (248 mg, 1.62 mmol), y 1-(eioxicarbonilmetil)piperazina (279 mg, 1.62 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los solventes se removieron por filtración, y la resina se lavó por NMP tres veces, después DCM y metanol tres veces alternativamente. La resina se secó in vacuo durante 6 horas.
Eta a E: La resina del éster etilacético substituido de D se suspendió en un solvente mezclado de NaOH 1.0 N (5 mL) solución acuosa y DME (5 mL). La suspensión se agitó durante 16 horas a 55°C. Los solventes se removieron por filtración, y la resina se lavó por agua tres veces, después DCM y metanol tres veces alternativamente. La resina se secó in vacuo durante 6 horas.
Etapa F: La resina del ácido acético de la Etapa E se dividió dentro de cuatro porciones cada una conteniendo 0.135 mmol de resina. Una porción aumentó de volumen en NMP (2 mL). A la suspensión se agregaron anilina (0.0615 mL, 0.675 mmol), HATU (1.03 g, 0.675 mmol), y DI PEA (0.47 mL, 0.675 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los solventes se removieron por filtración, y la resina se lavó por NMP tres veces, después DCM y metano! tres veces alternativamente. La resina se secó in vacuo durante 6 horas.
Etapa G: La resina de la Etapa F se trató con una solución de cóctel de desdoblamiento de 50:50 TFA.'DCM y la solución desdoblada se evaporó hasta desdoblar el producto de la resina. El producto se purificó por fase CLAR inversa semi-preparativa en una columna 20 X 100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de 90:10:0.1 agua:acetonitrilo: TFA a 10:90:0.1 agua:acetonitriio:TFA. El producto se secó con rapidez in vacuo y analizó por fase ES+/MS/CLAR fase inversa. MhT 565.3 Ei compuesto 505 (RWJ-406275-279) se preparó similarmente de conformidad con el procedimiento anterior, usando 1-(etoxicarbonilmetil)piperidina en la etapa D y ia selección apropiada de unas aminas substituidas adecuadas en la etapa F.
Ejemplo 1 1 -rf2,-metil-5-ftrifluorometil)f , 1 '-bifenni-3-incarbonil1-N-fenil-4- piperidinacetamida Compuesto 312 Etapa 1 : Resina FMPB (120 mg, 0.12 mmol) [adquirido de i ron] se colocó en un tubo de polipropileno 3 mi y se lavó con DMF (2 x 1 mi). La resina se suspendió en DMF (0.5 mi) y trimetil ortoformiato (0.5 mi), anilina (0.056 mi, 0.61 mmol), ácido acético (20 µ?), y triacetoxiborohidruro de sodio (129 mg, 0.61 mmol) se agregaron. La mezcla espesa resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 x 1 m!), metano! (2 x 1 mi), agua (2 x 1 mi), metano! (2 1 mi), DCM (1 mi), metano! (1 mi), DCM (1 mi), metano! (1 mi), DCM (4 x 1 m!).
Etapa 2: La resina de la Etapa 1 se suspendió en DCM (1.2 m!) y Fmoc-(4-carboximetil)-piperidina (90 mg, 0.25 mmol) [adquirido de Neosystem] y DIPEA (0.13 mi, 0.73 mmol) se agregaron. La mezcla espesa resultante se agitó durante 1 minuto. Cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazoiio (62 mg, 0.37 mmol) se agregó después en una porción. La solución se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 x 1 mi), metano! (1 mi), DCM (1 mi), metanol (1 mi), DCM (1 mi), metano! (1 mi), DCM (4 x 1 mi). E! grupo Fmoc protegido se removió con 25% de piperidina en DMF (2 x 1 m!) durante 30 minutos cada uno. La resina se filtró y se iavó con DCM (2x1 mi), metano! (1 mi), DCM (1 mi), metanol (1 mi), DCM (1 mi), metano! (1 mi), DCM (4 x 1 mi).
Etapa 3: La resina de la Etapa 2 se suspendió en DCM (1.2 mi). Se agregaron ácido 3-bromo-5-trif!uorometiio benzoico (66 mg, 0.25 mmol) y DIPEA (0.13 mi, 0.73 mmoí). La mezcla espesa resultante se agitó durante 1 minuto. Cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolÍo (62 mg, 0.37 mmol) se agregó después en una porción. La solución se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 x 1 mi), metanol (1 mi), DCM (1 mi), metanol (1 mi), DCM (1 mi), metanol (1 mi), DCM (2 x 1 mi), y DMF (2 x 1 mi).
Etapa 4: La resina de la Etapa 3 se colocó en un reactor de vidrio y se suspendió en DMF (1 mi). El nitrógeno se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos. A la solución burbujeante se agregó ácido o-tolilborónico (166 mg, 1.2 mmol), carbonato de potasio (203 mg, 1.5 mmoi) en agua (200 µ?), y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (15 mg, 0.012 mmol). La mezcla espesa resultante se agitó y se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 18 h. El producto se desdobló de la resina usando una solución de 50:50 TFA:DCM. La solución desdoblada se evaporó y el producto se purificó por CLAR de fase inversa semi-preparativa en una columna 20 X 100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de 100:0.1 agua:TFA a 5:95:0.1 agua:acetonitrilo:TFA. El eluyente que contenía se evaporó hasta producir el producto como un sólido blanco. MS detectada [ +1]: 481.2. El compuesto 316 se preparó similarmente de conformidad con el procedimiento anterior con la selección apropiada de los reactivos de la Etapa 4 anterior.
Ejemplo 12 1-f3-meti1-5-(2-piridi'niietinii)benzoin-N-fenil-4-piperidinacetamida Compuesto 304 La resina preparada en la Etapa 2 en el Ejemplo 11 anterior se colocó en un reactor de vidrio y se suspendió en DC (1 ,2 mi). Ácido 3-bromo-5-metil benzoico (54 mg, 0.25 mmol) y DIPEA (0.13 mi, 0.73 mmol) se agregaron. La mezcla espesa resultante se agitó durante 1 minuto. El cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolio (62 mg, 0.37 mmol) se agregó después en una porción. La solución se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con DCM (2 x 1 mi), metanol (1 mi), DCM (1 mi), metano! (1 mi), DCM (1 mi), metanol (1 mi), DCM (2 x 1 mi), y DMF (2 x 1 mi). La resina se suspendió en DMF (1 mi). El nitrógeno se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos. A ia solución burbujeante se agregó 2-etinilpiridina (124 mg, 1.2 mmol), trietiiamina (50 µ?), tri-o-tolilfosfina (20 mg), yoduro de cobre(!) (2.3 mg), y acetato de paiadio (II) (20 mg). La mezcla espesa resultante se agitó y se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 18 h. El producto se desdobló de ia resina usando un solución de 50:50 TFA:DCM. La solución desdoblada se evaporó y el producto se purificó por CLAR de fase inversa semi-preparativa en una columna 20 X 100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de 100:0.1 agua:TFA a 5:95:0.1 agua:acetonitrilo: TFA. El eluyente se evaporó hasta proporcionar el producto como un sólido blanco. MS detectó [ + ]: 438.3. El compuesto 306 se preparó similarmente de conformidad con el procedimiento anterior con selección apropiada de reactivos. Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, los compuestos específicos de la invención actual se prepararon, como se enlista en ios cuadros 1-10, abajo.
CUADRO 1 ID # R¿ R4 PM Cale. PM Medido 1 -CH2-(3-trifluorometilfen¡lo) 3-Fenilo 480.53 481.23 2 -CH2-cicIohextIo 3-Fenilo 418.58 419.31 3 -CH2-(3,5-dimetoxifenilo) 3-Fenílo 472.58 473.25 4 -CH2-(4-trifluorometi!fenilo) 3-Feniio 480.53 481.21 5 -C H2-(3 ,5-d ifluorometilfen ilo) 3-Fenilo 548.52 549.25 6 3-trifluorometoxifenilo 3-Fenilo 482.50 483.20 7 -CH2-(4-dimetiiaminofeniio) 3-Fenilo 455.60 456.28 8 Fenilo 3-Fenilo 398.50 399.23 CUADRO 2 5 ID # R L R PM Cale. PM Medido 9 Fenilo — — 3-Fenilo 422.52 423.00 10 Fenilo 2-Piridil 423.51 424.38 11 -CH2-(4- Feniio 479.52 480.24 dimetüamin 3- — ; — ofeniio) 12 -CH2-(4- Fenilo 504.55 505.41 trifiuoromet 3- ~ — — ilfenilo) 13 Benzilo 3- Fenilo 436.55 437.40 14 4- 2-Piridilo 441.50 442.25 fluorofenilo 2,4- 2-Piridil 459.49 460.22 difluorofenil 3- " -^- 0 2- 3- " ¦i= : "" 2-Piridil 441.50 442.24 f!uorofenilo 2,6- 2-Piridil 459.49 460.23 difluorofenil 3 ' " 1 — o Fenilo 4- "" 3-Piridii 423.51 424.25 4- 4 ~ — 3-Piridil 441.50 442.26 fluorofenilo 2- 3-Piridil 4- 441.50 442.23 fluorofeniio 2,4- 3-Piridil 459.49 460.25 difluorofenii o 2,6- 3-Piridil 459.49 460.21 4- — == — · difluorofenii 0 Fenilo 4- . 2-Piridil 423.51 424.25 4- 2-Piridil 441.50 442.23 fluorofenilo 4- """ — — 1 — 2- 4- ¦ — 2-Piridil 441.50 442.31 fluorofenilo 2,4- 4_ = 2-Piridil 459.49 460.25 difluorofeni! 0 2,6- 2-Piridil 459.49 460.24 difluorofenil 0 Fenilo 2- — =— 2-Piridil 423.51 424.30 4- 2-Piridii 441.50 442.27 fluorofenilo 2- — - — 2- 2- 2-Piridil 441.50 442.25 ffuorofenilo 2,4- 2-Piridil 459.49 460.24 difluorofenil 2- — == — 0 2,6- 2-Piridii 459.49 460.21 difluorofenil 0 2,4- 2- — 4-Piridil 459.49 460.29 difluorofenii 0 2- 2- — 4-Piridil 441.50 442.31 fluorofenilo 4- 4-Piridil 441.50 2 " — ~ 442.23 fluorofenilo Fenilo 2- — 4-Piridil 423.51 424.30 Fenilo 3-Piridil 423.51 424.27 2- 3-PiridiI 441.50 442.25 3- - — — fluorofenilo 4- 3-Pin"dil 441.50 442.18 fluorofenilo 2,4- g . ',"",""„ 3-Piridil 459.49 460.26 difluorofenil o 2,6- 3-Piridii 459.49 460.23 dif!uorofenil 0 Fenilo 3- ~~ 4-Piridi! 423.51 424.30 2- 4-Piridil 441.50 442.29 fluorofenilo 4- 4-Piridil 441.50 442.27 fiuorofenilo 2,4- 4-Piridi! 459.49 460.28 difluorofenil 3- ¦ 0 2,6- 4-PiridiI 459.49 460.27 3- — dif!uorofenil o Fenilo 3-Piridii 423.51 424.28 2- = — 2- 2- ¦"'-= 3-Piridil 441.50 442.26 fluorofenilo 4- 2- ' - — 3-Piridii 441.50 442.26 fluorofenilo 2,4- 3-Píridil 459.49 460.24 difluorofenil 2- ¦ ¦ o Fenilo 3-CH2-CH2- 4-Pirídil 427.54 428.29 4- 3-CH2-CH2- 4-Piridii 445.53 446.29 fluorofenilo Fenilo 4-Ptridil 423.51 424.24 4- 1~- - 2- 4-Piridil 441.50 442.24 4- = fluorofenilo 4- 4-Ptridii 441.50 442.25 fluorofenilo 4- = 2,6- 4-Piridil 459.49 460.25 difluorofenil 4 0 Fenilo 4-CH2-CH2- 4-Ptridil 427.54 428.30 2- 4-CH2-CH2- 4-Pirídii 445.53 446.28 fluorofenilo 4- 4-CH2-CH2- 4-Piridil 445.53 446.29 fluorofeniio 2,4- 4-CH2-CH2- 4-Piridil 463.52 464.27 difluorofenil o 2,6- 4-CH2-CH2- 4-Piridil 463.52 464.26 difluorofenil o fenilo 3-CH2-CH2- 2-Piridil 427.54 428.33 fenilo 4-Piridil 425.53 426.27 fenilo 2-Piridil 425.53 426.30 3-/ 4- 2-Piridil 439.51 440.34 hidroxifenil 3. o 2- 4-piridil 443.52 fluorofenilo 3- / 406 4- 2-piridil 44153 hidroxifenil 3- / \ 0 407 4- 2-piridíl 455.56 metoxífenil 3- / \ o 409 fenilo 2-p¡ridii 425.53 2- / \ 410 2- 2-piridíl 443.52 fluorofenilo , n 411 2,6- 2-piridü 461.51 difluorofenil 2./ \ 0 412 4- 2-piridil 441.53 hidroxifenil 0 413 4- 2-piridil 455.56 metoxifeni! 0 414 feniio 2-CH2CH2 2-piridil 427.55 415 2- 2-CH2CH2 2-piridil 445.54 fluorofenüo 416 4- 2-CH2CH2 2-piridil 445.54 fluorofenilo 417 2,4- 2-CH2CH2 2-piridil 463.53 difluorofeníl o 418 4- 2-CH2CH2 2-piridil 443.54 hidroxifenil o 19 4- 2-CH2CH2 2-piridil 457.57 metoxifenii 0 29 2- 3-CH2CH2 2-piridil 445.54 fluorofenilo 431 2,4- 3-CH2CH2 2-piridil 463.53 difluorofenil 0 432 2,6- 3-CH2CH2 2-piridil 463.53 difluorofenil o 433 4- 3-CH2CH2 2-piridil 443.54 hidroxifenil 0 434 4- 3-CH2CH2 2-piridil 457.57 metoxifenii 0 435 4- 3-CH2CH2 2-piridil 470.61 dimetilamsn ofenilo 436 4- 3-CH2CH2 2-piridil 495.53 trifluoromet ilfenilo 437 fenilo 3-CH2CH2 2-piridii 427.55 438 2- 4-CH2CH2 2-piridil 445.54 fluorofenilo 439 4- 4-CH2CH2 2-piridii 445.54 fluorofeniio 440 2,4- 4-CH2CH2 2-piridil 463.53 difluorofenil 0 441 2,6- 4-CH2CH2 2-piridii 463.53 difluorofenil o 442 4- 4-CH2CH2 2-piridil 443.54 hidroxifeni! o 443 4- 4-CH2CH2 2-pi'ridil 457.57 metoxifenit 0 444 4- 4-CH2CH2 2-piridi! 470.61 dimetiiamin ofenilo 445 4- 4-CH2CH2 2-piridil 495.54 trifluoromet ilfenilo CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 129 2,6- 2-Piridii 460.48 461.28 difluorofe 2- — nilo 137 CH(CH3) 3- — 2-Piridii 390.48 2 138 1- 2-Piridil 402.50 pirroiidinii 3. o CUADRO 6 ID # R w PM Calc. PM Medido 201 (R)-metilo 438.21 439.30 202 (S)-benciio 514.24 515.37 203 (R)-benciio 514.24 515.37 CUADRO 7 ÍD # X R¿ PM Cale. PM Medido 501 N Fenifo 564.53 565.3 502 N 3-pirídií 565.52 566.3 503 N 4-(d¡metilamina)-fenilo 607.60 608.4 504 N 4-morfolinii-fenilo 649.63 650.3 505 CH Fenilo 563.55 564.4 506 CH 3-piridil 564.54 565.4 507 CH 4-{dimetflamina)-feniio 606.62 607.3 508 CH 4-morfol¡nü-feni!o 648.65 649.3 509 CH 4-piperidinil-feniio 646.68 647.3 CUADRO 8 ID # 1+R2 (con la N) R4 P Cale. 130 1-pirroIidinilo 3-(4-metoxifenilo) 407.51 131 1-pirrolidinilo 3-(4-clorofenilo) 41 1.93 132 1-piperidinilo 3-(4-metoxifenifo) 421.54 134 1-morfoIinilo 3-(4-metoxifenilo) 423.51 135 1-pirrolidinilo 3-(4-clorofenilo) 413.95 136 1-pirrolidinilo 3-(4-metoxifenüo) 407.51 CUADRO 9 ID # R¿ n (L% R4 PM Cale. 421 Fenilo 4-oxazolilo 0 ausente 5-fenilo 389.45 422 2- 4-oxazolilo 0 ausente 5-feniío 407.44 fiuorofenil 0 423 2,4- 4-oxazolilo 0 ausente 5-fenilo 425.43 difluorofen iio 424 4- 4-oxazolilo 0 ausente 5-fenilo 407.44 fluorofenil o 425 4_ 4-oxazolilo 0 ausente 5fenilo 405.45 idroxtfeni ¡o 426 4- 4-oxazolilo 0 ausente 5-fenilo 419.48 metoxifeni io 427 4- 4-oxazoülo 0 ausente 5-fenilo 432.52 dimetilamí nofenilo 428 4_ 4-oxazolilo 0 ausente 5-fenilo 457.45 trifluorome tiifenílo 446 Feniio 4-oxazolilo 1 Fenilo 413.48 5- — 447 2- 4-oxazolilo 1 Fenilo 431.47 fluorofenil 5- == 0 48 4- 4-oxazolilo 1 Fenilo 431.47 fiuorofenil 5- : 0 449 2,4- 4-oxazolilo 1 Fenilo 449.46 5. — dif!uorofen fio 450 2-pirídil 4-oxazoIilo 1 Fenilo 414.46 5- — - 451 4-piridil 4-oxazoli!o 1 Fenilo 414.46 5- — 452 5- 4-oxazoIilo 1 Feniio 464.52 quinolinil 5- — - 453 6- 4-oxazoIilo 1 5_ , Feni!o 464.52 quino!iniJ 454 8- 4-oxazolilo 1 5- " Feniio 464.52 quinofinii 455 4- 4-oxazoii!o 1 Fenilo 428.49 piridilmetil =r— 0 456 4- 4-oxazoiiio 1 Fenilo 48172 trfiuorome d- — tilfenito CUADRO 10 Ejemplo 13 Pruebas In Vivo-Modelo DOI De Sacudida De Cabeza Se hicieron ayunar durante la noche ratones macho CD-1 o NIH-Suizo. Se les dio a los ratones el vehículo de control o compuesto de prueba por las vías orales o intraperitoneales (i.p.) de administración a dosis de hasta 40 mg/kg oralmente y hasta 100 mg/kg i.p.. El tiempo de administración se denotó como to. En cada uno de los diversos intervalos seleccionados después de t0 (a alrededor de 45min, 1 h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h después de la administración), se les dio a grupos separados de ratones 1 -{2,5-dimetoxi-4-yodofenil]-2-aminopropano (DOI), un agonista conocido del tipo 2a del receptor de la serotonina, por la vía intraperitoneal de administración. Después de la administración de DOI, se observaron los ratones por 15 min y se midió el número de sacudidas de cabeza inducidos por el agonista de serotonina, para los ratones que se les dio el compuesto de control y los ratones que se les dio el compuesto de prueba a los intervalos seleccionados antes mencionados. (Se probaron grupos separados de ratones en cada intervalo de tiempo). El tiempo de actividad pico, denotado como tP, se determinó como el tiempo para la mayor reducción en el número de sacudidas de cabeza inducidos por DOI para los ratones que se les dio el compuesto de prueba en comparación con el número de sacudidas de cabeza de los ratones que se les dio el control, medidas en el mismo intervalo de tiempo. Una disminución estadísticamente importante en el número de agitaciones de cabeza inducidas por la administración de DOI en los ratones que se Íes dio el compuesto de prueba con relación a los ratones que se les dio el control, fue una indicación de la modulación de las trayectorias neurales de ia serotonina, y así una indicación de un compuesto activo. Se midió la actividad biológica in vivo para compuestos selectos de !a presente invención como se enlistan en la Tabla 11 , usando los procedimientos arriba detallados. Los compuesto con asterisco (*) se probaron en ratones macho CD-1 y ratones NIH Suizos, todos los otros compuestos se probaron usando ratones NIH Suizos.
Cuadro 11 !D # Número de Sacudidas de Cabeza Administración IP Administración Oral 10* Activo Activo 11 Inactivo 3* inactivo 15 Activo Activo 73 Activo Activo 75 Activo Activo 76 Activo 77 Activo Activo 78 Activo Activo 79 Activo Activo 80 Activo Activo 81 Activo 82 Activo Activo 83 Inactivo 104 Activo Activo 106 Activo Activo 130 Inactivo 501 inactivo 502 Activo Inactivo Ejemplo 14 Inversión de ia Sacudida de Cabeza en Ratones Inducida por Senkide La medición del ensayo in vivo de la inversión de la sacudida de cabeza en ratones inducida por Senktide, ha sido previamente descrita en la literatura por Sarau, H. M., et al en J. Pharmacol. Exp. Therapeutics (2000), 295 pp 373-381. Brevemente, durante la noche se pusieron en ayuno ratones NIH-Suizos que pesaban 18-21 gramos y se trataron con el compuesto de prueba o vehículo por la vía oral (cebadura), a diversas concentraciones. Cuarenta y cinco (45) minutos después de lar administración, se inyectaron los animales subcutáneamente (se) con Senktide a una concentración de 5 mg/kg. Inmediatamente después de la administración del Senktide, los animales se colocaron de forma aleatoria y se ataron dentro de cámaras de observación aisladas y se registró el número de sacudidas de cabeza por un periodo de diez (10) minutos. Una disminución en el número de sacudidas de cabeza inducidas por Senktide para los animales tratados con el compuesto de prueba en comparación con los animales tratados con el vehículo (análisis finalizado usando una prueba t de Mann-Whitney (de un extremo)), se tomó como una indicación de la actividad ansiolítica del compuesto. Los compuestos representativos de la invención actual se probaron por la inversión de las sacudidas de cabeza inducidas por Senktide en ratones, con resultados como se enlistan en el Cuadro 12.
CUADRO 12 Activo = una reducción estadísticamente importante (prueba t de Mann-Whitney (de un extremo)) en las sacudidas de cabeza producidas por senktide (5 mg/kg), en animales dosificados con el compuesto de prueba 10 rng/kg po Ejemplo 15 Ensayo In Vivo- Pruebas de Combinación SMA v EPM Animales: Ratas macho Long-Evans encapuchadas, que pesan de 180 a 200 gramos, se adquirieron de Charles River Inc (Portage MI). Las ratas se alojaron en grupos de cuatro a una temperatura ambiente de 21 a 23° C en un cuarto con un ciclo automatizado de luz/obscuridad de 12/12 horas. Las ratas tuvieron acceso a agua y un alimento comercial para roedores ad libitum. Al momento del experimento las ratas pesaron de 220 a 350 gramos. El ensayo se corrió en el compuesto de prueba o vehículo administrado a los animales en el tiempo cero. Cincuenta minutos después de la administración, los animales se probaron en ALE (Actividad Locomotora Espontánea), que se finalizó en 10 minutos. Inmediatamente después de la prueba ALE, se movieron y probaron las ratas en el EPM (Laberinto elevado plus), que también se finalizó en diez minutos. Los compuestos de prueba se suspendieron en un vehículo acuoso (MC) que comprendía una metilceiulosa al 0.5% y se administró p.o.
Prueba de Actividad Locomotora Espontánea (ALE): El aparato de prueba consistió de un cubículo de plástico (40.6cm, longitud; 40.6cm, ancho; 30,5cm, altura) que se colocó en el centro de una unidad central. Se construyeron sensores de fotoceldas (8 haces del frente a la parte posterior y 8 haces de lado a lado) dentro de los costados de la estructura para observar el movimiento horizontal. Las fotoceldas se localizaron en ángulos rectos una con la otra, proyectando rayos infrarrojos horizontales de luz, separados 5cm y 2cm arriba del piso para medir la actividad horizontal, y 5cm separados y 14cm arriba del piso para medir la actividad vertical. Se dividieron las ratas en grupos (N = 8 a 12). El compuesto de prueba o vehículo se administró oralmente por cebadura en un volumen de dosis equivalente a 5mL/kg. A los 50 minutos después de la administración, se colocó cada rata dentro de un cubículo de plástico separado, y se registró la actividad exploratoria espontánea por 10 minutos. Los movimientos horizontal y vertical de las ratas se registraron al contar el número de veces que se interrumpieron los rayos de luz (conteos horizontal y vertical). Se automatizó la recolección de datos y el anáfisis de los datos preliminares. Una disminución inducida por fármacos en la actividad motora horizontal o vertical, se refirió como una indicación de la sedación.
Análisis de Datos (SMA): Un compuesto de prueba se consideró como sedante en las ratas cuyos conteos de actividad horizontal (HA) o movimientos verticales (VIVI, hacia atrás) fueron significativamente menores que aquellos en ratas tratadas con vehículo. Los datos HA se analizaron para su importancia estadística entre los grupos tratados con vehículo y con fármaco, que se les administró el vehículo o cada dosis del compuestos de prueba por un análisis de una vía de varianza. Luego se usó el método de comparación múltiple de Dunnett, para probar una reducción (p<0.05,1 -extremo) en el número promedio de conteos de HA, o conteos VM en grupos tratados con fármacos, comparado con un grupo tratado con vehículo que se corrió en paralelo. Si la probabilidad fuera menor a 5% (p<0.05) que una disminución en la HA y/o VM en el grupo tratado con control en comparación con el grupo tratado con vehículo que se corrió en paralelo, fuera debida a la casualidad, entonces la dosis del compuesto de prueba se consideraba que tenía un efecto sedativo. La prueba T de Mann-Whitney, se usa en casos en donde la distribución de los datos no es gaussiana.
Prueba del Laberinto elevado plus (EPM): La prueba del laberinto elevado plus (EPM), es la prueba animal de ansiedad más ampliamente usada. La EPM computarizada completamente cuantitativa tiene validez como un modelo de ansiedad deias respuestas farmacológicas y de base teórica. La EPM tiene también una validez ecológica alta ya que estudia los patrones de comportamiento espontáneos en respuesta a las interacciones con el medio ambiente. El procedimiento se basa en la aversión natural de los roedores a explorar espacios abiertos y altos, así como su tendencia innata a la tigmotaxis. Cuando se colocan las ratas en un laberinto elevado plus, tienen una tendencia normal a permanecer en los extremos cerrados del laberinto y evitan aventurarse en los extremos abiertos. Los animales tratados con ansiol (ticos típicos o atípicos, muestran un incremento en el porcentaje de tiempo gastado (% Tiempo) y/o el porcentaje de entradas hechas (% entradas) en los extremos abiertos. El aparato de prueba usado consiste de un laberinto negro de plástico con dos extremos abiertos y dos extremos con paredes altas de 40 cm (extremos cerrados) de longitud igual (50 cm), que se extienden desde ei centro en ángulos rectos, de manera tai que los extremos de tipo similar son opuestos uno con el otro. Cada laberinto plus, se eleva aproximadamente 60 cm arriba del piso. Los fotorayos infrarrojos que atraviesan la entrada de cada extremo y el centro del laberinto, detectan la actividad exploradora del animal en el laberinto. Las ratas se dividieron en grupos (N=8 a 12) y se administró ei compuesto de prueba o vehículo oralmente por cebadura en un volumen de dosis equivalente a 5mUkg. Una hora después de la dosificación, las ratas se colocaron en un extremo.abierto del laberinto plus con cara hacia el centro. Se inició la prueba de 10 minutos cuando la rata entra ai centro del aparato. Se automatizó la recolección de datos.
Análisis de Datos (EPM): La actividad ansiolítica del compuesto de prueba se cuantificó usando dos parámetros: a) el porcentaje del tiempo total gastado por una rata en uno de los dos extremos abiertos del aparato (%tiempo de extremo abierto) que se calculó como sigue: % Tiempo en Extremo Abierto =[(Tiempo en Extremos Abiertos) / (Tiempo Total de la Sesión de Prueba)] x 100% y b) el número de veces que entró una rata a los extremos abiertos con relación a las entradas totales en todos los extremos y el área central {% de entradas a extremo abierto), calculadas como sigue:: % Entradas en Extremos Abiertos = [(Entrada dentro de Extremo Abierto) / (Entradas Totales en Extremos Abiertos, Extremos Cerrados, Centro)] X 00% Un compuesto de prueba se consideró activo en ratas cuyo % de tiempo en el extremo abierto o % de entradas en extremo abierto fue significativamente superior que en las ratas que recibieron el vehículo. Se analizaron los datos para la importancia estadística entre los grupos tratados con vehículo y con fármaco por medio de una prueba T de un extremo de Mann-Whitney. Si la probabilidad fuera menor ai 5% (p<0.05) que un incremento en el % de tiempo en extremos abiertos y/o el % de entradas en extremo abierto en el grupo tratado con fármacos en comparación con el grupo tratado con vehículo se debiera a la casualidad, entonces ia dosis del compuesto de prueba se considera activa. Ei número total de entradas dentro de todos ios extremos y el centro del EPM se registró como una parte de ia colección automatizada de datos en esta prueba. Esta información (entradas totales) sirve como una medida separada de la actividad motora espontánea en el EPM. Los compuestos con actividad sedante reducen el número total de entradas en la prueba de Laberinto elevado plus. Un compuesto de prueba se considera que tiene actividad sedante en ratas cuyas entradas totales fueron significativamente menores en las ratas que recibieron vehículo. Los datos se analizaron para la importancia estadística entre ios grupos tratados con fármaco y con vehículo por medio de una prueba T de un extremo de Mann-Whitney. Si la probabilidad fuera menor al 5% (p<0.05) que una disminución en las entradas totales en el grupo tratado con fármacos en comparación con el grupo tratado con vehículo se debiera a la casualidad, entonces la dosis del compuesto de prueba se consideraba ser una dosis a ia cual el compuesto produce sedación. Los compuestos representativos de la invención actual se probaron de acuerdo con ios procedimientos de la actividad locomotora espontánea (SMA) y del laberinto elevado plus (EPM) antes descritos, con los resultados como se enlistan en el Cuadro 13.
CUADRO 13 Activo = incremento estadísticamente importante (prueba U Mann Whitney p<0,05) en el tiempo en extremo abierto o en entradas en el extremo abierto a 10 mg/kg po Incremento = incremento estadísticamente importante (prueba U Mann Whitney p<0.05)en la actividad horizontal y en los movimientos verticales que indican una carencia de sedación o incapacidad motora a 10 mg/kg po Ejemplo 16 Prueba Anti-emética -Prueba In Vivo La efectividad de un compuesto de prueba para inhibir la emesis en la musaraña, se determinó de acuerdo con el procedimiento descrito en Darmani, N. A. Serotonin 5-HT3 receptor antagonists prevé nt cisplatin-induced emesis ín Cryptosis parva; a new experimental model of emesis. J Neural. Transm. 1998, 105, 1143-1154. El compuesto #10 se determinó que era activo en la prueba in vivo de emesis inducida por cispiatina antes descrita - esto es, ios datos mostraron una reducción estadísticamente importante en el comportamiento de náusea inducido por cisplatina de las musarañas a una dosis de 20 mg/kg, administrada subcutáneamente. Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos suministrados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de ia invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones y/o modificaciones como aparecen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1- Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: a es un entero seleccionado de 0 a 2; R es seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-& cicloalquilo C^, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-ealquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-Ci-ealquilo: en donde el grupo arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con uno a cuatro substituyeles independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo d-e, alquilo Ci_e halogenado, alcoxi C -6| alcoxi d-ß halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino Ci- , di(alquil Ci_4)amino, alquilsulfonilo Ci_6, alcoxisulfonilo d e o alquilsulfonil Ci-e halogenado; X es seleccionado del grupo que consiste de CH, C{alquilo d-Ce) y N; m es un entero seleccionado de O y 1; L1 es seleccionada del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce; Y1 es seleccionado del grupo que consiste de C(O) y C(S); R1 y R2 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, araiquiio, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil-Ca-Ce-alquilo-Ci-e, heteroarilo, heteroaril-aIquiloCi-6, heterocicloalquilo y heterocicioaíquil-alquilo Ci-e; en donde el arilo, araiquiio, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyeles independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi CrC6, alquilo C C6 halogenado, alcoxi Ci-C6 halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4, di(alquilo Ci-C45arnino, heteroarilo o heterocicloalquilo; alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una estructura de anillo monocícüco de cinco a seis miembros, seleccionada del grupo que consiste de pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo, morfolinüo y tiomorfolinilo; Y2 es seleccionado del grupo que consiste de CH2; C(O), C(S) y S02; R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, araiquiio, cicloalquilo C3-C& heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo Ca-s-alquiia Ci-6 y heterocicloalquilo-aiquilo Ci-6; en donde el arilo, araiquiio, ctcioalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C3, alquilo d-C6 halogenado, alcoxi d-C© halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4, di(alquilo Ci-C4)amino o ~(L2}n-R4; n es un entero seleccionado de 0 y 1; L2 es seleccionado del, grupo que consiste de alquilo Ci-Ce, alquenilo C^-Ca, aiquiniío Cs-Ce, C(O), C(S), S02 y {A)W-Q-(B)W; donde A y B son cada uno independientemente seleccionados de alquilo Ci-C¾ alqueniio C2-C6 y alquinilo Cs-Ce; donde Q es seleccionado del grupo que consiste de R5, O y S; donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, araíquilo, cicloalquilo C3-3, heteroariío, heterocicloalquilo, C(0)-aiquilo C -C¾ C(0)-arilo, C(0)-aralqutlo, C(0)-heteroarilo, C(0)-heterocidoalquilo, S02-alquiio Ci~C6í SO arilo, S02-aralquflo, S02-heteroarilo, S02-heterocicloalquilo y ~CHReR7; en donde el arilo, araíquilo, cicloalquilo, heteroariío o heterocicloalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o más subsíituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cs, aicoxi Ci-Ce, alquilo O-Ce halogenado, aicoxi Ci-Ce halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4 o di(alquilo Ci-C4)amino; donde R6 y R7 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-¾ arito, araíquilo, cicloalquilo C3-8, heteroariío, heterocicloalquilo, C(0)-alquilo C1-6, C(0)arilo, C(0)-cicloalquilo Ca-s, C(0)-heteroari!o y C(0)-heterocicloalquilo; en donde el arilo, araíquilo, cicloalquilo, heteroariío o heterocicloalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno ¦ o más substituyeles independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Ce, aicoxi Ci-Ce, alquilo Ci-Ce halogenado, aicoxi Ci-Ce halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4 o di{alquilo Ciclamino; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, araíquilo, cicloalquiloCs-Ce, heteroariío y heterocicloalquilo; en donde el arilo, araíquilo, cicloalquilo, heteroariío o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C¾ alcoxí Ci-Ce, alquilo C1-C3 halogenado, alcoxi Ci-C6 halogenado, nitro, ctano, amino, alquilamino C1-C4 o di(alquilo Ciclamino; con tal de que cuando a es 0; X es CH, m es 1; L1 es CH2; R3 es fenilo; n es 0; y R4 es fenilo, en donde el grupo fenilo puede opcionalmente substituirse con un substituyeníe seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Ce, alcoxi d-Cs, alquilo Ci-Ce halogenado, alcoxi C1-C0 halogenado. nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 o di(alquilo Ci-C4}amino, y en donde el grupo R4 es enlazado al grupo R3 en la posición para; entonces R1 y R2 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cz-Ce (no alquilo C1 ), arilo, aralquilo, cicloalquilo Ca-Ce, cicloalquilo C3-Cs-alquilo-Ci-a, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci-¾ heterocidoalquilo y heterocicioalquilo-alquilo Ci-e; en donde el arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocidoalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C3, alcoxi C1-C& alquilo d-Ce halogenado, alcoxi Ci-C6 halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4, di(alquilo Ci-C4)amino, heteroarilo o heterocidoalquilo; alternativamente. R1 y R2 pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno a! cual están enlazados para formar una estructura de anillo monoctclico de cinco a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de pirrotidinilo, pipe idinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfoüniio; con tal de que además cuando a es 0; X es N; m es 1; L1 es CH¿ Y2 es C(O) o C(S); n es 1 ; L2 es O; R4 es fenilo, en donde el fenilo puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Ce, alcoxi -Ce, alquilo d-Ce halogenado, afcoxi d-Ce halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4 o di(aiquilo Ci-C4)amino; y R5 y R2 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-¾ entonces R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, aralquilo, cicloalquilo C¾ heteroariio diferente a tienoptridinilo, heterociclalquilo, cicloalquilo Ca-Ce-alquilo Ci-e y heterocicloalquilo-alquilo d-ß; en donde el arito, aralquilo, cicloalquilo, heteroariio o heterocicloalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo -Ce, alcoxi d-Ce, alquilo d-Ce halogenado, alcoxi Ci-C6 halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4, di(alquilo C1-C4)amino o -(L2}n-R4; con tal de que, además, cuando a es 0; X es N; m es 1 ; L1 es CH¾ Y2 es C(0) o C(S)¡ n es 0¡ R1 y R2 se toman juntos con el nitrógeno ai cual están enlazados para formar pirrolidinilo; y R4 es piridilo; entonces R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, aralquilo, cicloalquilo C^&, heteroariio, heterocicloalquilo otro que es tiazotidiniio: cicloalquilo-Cs^-alquilo d-6 y heterociclo-alquiio d-e; en donde el arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroariio o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo d-Ce, alcoxi d-Ce, alquilo C1-C6 halogenado, alcoxi d-Cs halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4, di(alquiío C C4)amino o -(L2)n-R4; con ta! de que además cuando R1 y R2 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-¾ o R1 y R2 se tornan juntos con e! átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar morfolinilo o pirrolidinilo; a es 0; X es M; m es 1 ; L1 es CH2; Y2 es C{0) o C(S); n es 0; y R4 es fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyeles independientemente seleccionados de alquilo d-Ce, alcoxi Ci-C6, alquilo d-Ce halogenado, alcoxi Ci-C3 halogenado o nitro; entonces R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, aralquilo, (no cícloalquilo C^e), heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo C^-alquilo Ci-s y heterocicloalquiio-alquilo Ci-s; en donde el arilo, aralquilo, cícloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente substituirse con un substituyente (no uno o más) seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Cs, alquilo Ci-Ce halogenado, alcoxi Ci-C6 halogenado, nitro, ciano, amino, alquilamino Ct- o di(alquilo Ci-C4}amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula caracterizado además porque a es 0 a 1 ; R es seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C4, aralquilo; X es seleccionado del grupo que consiste de CH, C(metilo) y N; m es un entero seleccionado de 0 ó 1 ; L1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C4; Y1 es C(O); 1 y R2 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4, arilo, aralquilo, cicloalquilo heteroarilo, y heterocicloalquilo; en donde el arilo, aralquilo o heteroarilo pueden opcionalrnente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, aicoxi C1-C4, trifluorometüo, trifluorometoxi, alquilamino C1-C4, di(alquilo Ciclamino, o heterocicloalquilo; alternativamente. R1 y R2 pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una estructura de anillo monocíclico de cinco a seis miembros, seleccionada del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinito y ttomorfolinilo; Y2 es seleccionado del grupo que consiste de C(O); R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, y heteroarilo, en donde el arilo, o heteroarilo puede opcionalrnente substituirse con uno hasta dos substituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, trifluorornetifo o -(L }n-R4; n es un entero seleccionado de 0 ó 1; L2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C¾ alquenilo C2-C& aíquinilo C2-C6, y (A)C -Q-(B)O-I; donde A y B son cada uno independientemente seleccionados de alquilo Ci-C4j donde Q es seleccionado de! grupo que consiste de NR5, O y S; donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C4¡ C(0)-alquilo Ci-C3, C(0)-ariÍo, C(0)~ aralquilo, C(0)-heteroarilo, C(0)- eíerocicioalquiio, y -CHR6R7; en donde el arüo, araiquiio, cicloafquiio, heteroariio o heterocicioalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o dos substituyeníes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1 -C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, írifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4 o di(afquilo Ci-C4)amino; donde R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4, arilo, araiquiio, cicloalquilo CM, heteroariio, heterocicioalquilo, C(0)-alquilo Ci-¾ C(0)arilo, C(0)-cic¡oalquilo Cs , C(0)-heteroar¡lo y C(0)-heterocicloalquilo; en donde el arilo, araiquiio. cicloalquilo, heteroariio o heterocicioalquilo pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyeles independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi CX-CA, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C4 o di(alquilo Ci-C4)amino; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroariio y heterocicioalquilo; en donde el grupo arilo puede opcionalmente substituirse con uno o dos substituyeles independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo trifluorometilo o amino; con tal de que cuando a es 0; X es CH; m es 1 ; L1 es CH¾ R3 es fenilo; n es 0; y R4 es fenilo, en donde el grupo fenilo puede opcionalmente substituirse con un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4) trifluorometilo o amino, y en donde el grupo R4 está enlazado ai grupo R3 en la posición para: entonces R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C2-C4, arilo, aralquilo, cicioalqui!o Cs-Cs-aiqui!o-Ci^ heteroariio, y heterocicloaiquilo; en donde el arilo, araiquilo, o heteroariio pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifiuorometilo, trifluorometoxi, alquilamino Ci-C , di(alquilo CrC^amino o heterocicloaiquilo; alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno ai cual están enlazados para formar una estructura de anillo monocíclico de cinco a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de pirroiidinilo, piperidinílo, piperazinilo, morfoliniio y tiomorfoiinilo; con tal de que. además, cuando a es 0; X es N; m es 1; L1 es CH2; Y2 es C(O); n es 1; L2 es 0; R4 es fenilo, en donde el fenilo puede opcionalmente substituirse con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi. alquilo C1-C4, alcoxi C C4, trifiuorometilo o amino; y R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4; entonces R3 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroariio diferente a íienopiridinilo; en donde el ariío o heteroariio pueden opcionalmente substituirse con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, trifiuorometilo o -(L2)n-R4; con tal de que, además, cuando R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4, o R1 y R2 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar morfoiinilo o pirroiidinilo; a es O; X es N; m es 1; L1 es CH2; Y2 es C(O): n es 0; y R4 es fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos substiíuyeníes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, aicoxi C1-C4 o trifluorometilo; entonces R3 es seleccionado del grupo que consiste de arito y heíeroarilo, en donde el ariio o heíeroarilo puede opcionalmente substituirse con un substituyente seleccionado de alquilo C1-C4., o trifluorometilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: X se selecciona del grupo que consiste de CH y N; m es 1 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-4! arilo, aralquilo, cicloalquilo C^-alquilo Ci- y heteroarilo; en donde el arilo o aralquilo puede opcionalmente substituirse con uno hasta dos substituyeles seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, aicoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, dí(alquilo Ci~C4)amino o heterocicloalquíio; alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar una estructura de anillo monocíclico de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinílo, piperidinilo y morfolinilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; en donde el arilo o heteroarilo pueden opcionalmente substituirse con un substituyente seleccionado de alquilo C1-C4 o trifluorometilo; L* se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C4, alquenílo Ca-Ce, alquiniio C2-C6, NH-aíquilo Ci-4> alquilo Ci-4~N(alquilo d-^-alquilo C1-4 y alquilo Ci-4-N{C(0)alquilo Ci-4)-alquilo C1- ; con la condición de que cuando a es 0; X es CH; L1 es CH2; R3 es fenifo; n es 0; y R4 es fenilo, en donde el grupo fenilo puede opcionaimente susbtituirse con un substiuyente seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo o amino, y en donde el grupo R4 se enlaza al grupo R3 en la posición para; entonces R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C2-4; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-4, arilo, aralquiio, cicloalquilo Ca^-aiquifo Ci_4 y heteroarilo; en donde el ariío o aralquiio puede opcionaimente substituirse con uno hasta dos substituyeles seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, di(a!quílo Ci-C4)amino o heterocic!oalquilo; alternativamente, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar una estructura de anillo monocíclico de cinco hasta seis miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste de metilo y bencilo; L1 se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2; R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-(3-trifluorometilfenilo), -CH2-ciclohexilo, -CH2-(3,5-dimetoxifenilo), -CH4-(4-trifiuorometilfenilo), -CH2-(3,5-ditrifluorometilfenilo), 3-trifluorometoxífenilo, ~CH2-(4-dimeti!arninofeniio), fenilo, bencilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difíuorofeniío, 2.6-dífluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-dimetiiamino-fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridiIo, 4-piridil-metilo, 4-morfoIinil-fenilo, 4-piperidinil-feni!o, metilo, isopropilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorornetiffenilo, 2-pirimidiniio, 4-pirirnidinilo, 5-quinolinilo, 6-qutnoliniio, y 8-quinolinilo; alternativamente, Ri y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar una estructura de anillo monocíclico de cinco hasta seis miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo. piperidinilo y morfolinilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, metilfenilo, trifluorometilfenilo, 4-oxazolilo y 3-(2-trifluorometilo-fu ilo); L2 es seleccionado del grupo que consiste de 2" CH2CH2, 3-CH2-CH2l 4~CH2-CH2) NH-CH2> CH2-N(CH3)-CH2, CH2-N{CH3)-CH2CH2l CH2-N(C(0)CH3)-CH2 y CH2-N(C(0)CH3)-CH2CH2; R4 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-hidroxifenilo, 2-metilfenilo: 3-aminofenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3,5-di(trifluorometil)-fenilo, 1-imidazotilo, 2-benzimidazolilo, 1 -pirrolidinilo, 2-furilo y 2-tetrahidrofurilo; con la condición de que cuando a es 0; X es CH; L1 es CH2; R3 es fenilo; n es 0; y R4 es fenilo, 4-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo o 3-aminofenilo; y en donde el grupo R4 se enlaza al grupo R3 en la posición para; entonces R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquíloC2-4; R2 es seleccionado del grupo que consiste de -C H2-(3-trifl uorometi Ifeniio), -CH2-ciclohexilo, -CH2-(3t5-dimetoxifenilo), -CH2-(4-trif!uorometilfeni¡o), -CH2-(3,5- ditrifluorometiífenilo), 3-trif!uorometoxifeniio, -CH2-(4-d¡metiiaminofen¡lo).. fenilo, benzilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piridii-metilo, 4-morfoiiníl-fenüo, 4-piperidini!-fen io, isopropiio, 4-metoxifenilo, 4-trifluoronnetiifenilo, 2-pirimtdinilo, 4-pirim¡dinil!5-quinoliniIo, 6-quinoliniío, y 8-quinolinüo; alternativamente, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar una estructura de anillo monocíciico de cinco hasta seis miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, de la fórmula caracterizado además porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de -CH2-(3-trifluorometilfenilo), -CH^-cicIohexilo, -CH2-(3I5-d¡metoxifenilo)1 -CH2-(4-trif!uorometilfenilo), -CHa-^S-ditnTtuorometilfeniio), -CH2-(4-dimetilaminofenilo), fenilo, 2-fluorofeniio, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofeniio, 2,6-difluorofeniio, 3-trifluoromet'tlfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, benzilo, 3-piridilo, 4-piridiio, 2-pirimÍdinilo, 4-pirimidinilo, 5- quinoíiniio, 6-quinoltnilo, 8-quinoiinilo, 4-dimeti1amino)-fenilo, 4-morfolinil-feniIo, 4-piridil-metilo, y 4-piperidinil-fenilo; L2 es seleccionado del grupo que consiste de , 3- 3- / V 2-CH2CH2l 3-CH CH2l 4-CH2-CHa H-CH2, 4-(CH N(CH3)-CH2), 4-(CH2-N(CH3}-CH2CH2), 4-(CH2-N(C{0)CH3}-CH2} y 4-(CH2-N(C(0)CH3)-CH2); R4 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 3-fenilo; 5-fenilo, 4-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-(2-metilfenilo), 3-(3-aminofenilo), 2-piridilo, 3-piridilo, 3-{3-piridilo), 4-piridiIo, 3-(3-tieniío), 3,5-di(trifluorometil)fenilo, 1-pirrolidinilo, 2-furilo, 1 -naftilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 2-benzimidazoIilo y 2-tetrahidrofurilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de la fórmula caracterizado además porque; R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de isopropilo, fenilo, 2-ffuorofeniío, 4-fluorofeniio, 2,4-dif!uorofeni!o, 2,6-difluorofenilo, 3-piridilo, 1-pirrolidiniio, 4-dimet¡lamino-fenilo y 4-morfoliníl-fenilo; alternativamente R1 y R2 se toman junio con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar una estructura de anillo de cinco hasta seis miembros seleccionado del grupo que consiste de 1-pirrolidinilo, 1 -piperidinilo y 1-morfolinilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y 3-(2-trifiuorometíl-furilo); n es un entero desde 0 hasta 1; L2 es seleccionado del grupo que consiste de 2- , 3~ , 3-CH2-CH2 y NH-CH2; R4 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y 3,5-di(trifIuorometilo)fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de N-fenti- -[3-(2-piridiniletinil)benzoil]-4-pipendinacetamida; N-(2,4-difluorofenil)-1-[3-(2-piridiniletinil)benzofl]-4-piperidinacetamida; N-fenil-4-[2-[(£)-2-(2-piridinil)etenil]benzoíi]-1 -piperazinacetamida; N-fenil-4-[3-(2-piridiniletini!)benzoil]-1-piperazinacetamida; N-(4-hidroxifenil)-1 -[3-(2-piridiniletinil)benzoil]-4-piperidinacetamida; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de ía fórmula caracterizado además porque X es seleccionado del grupo que consiste de CH y N; R2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 4-hidroxifenilo,
2- fluorofenilo, 4-fluorofenilo, y 2,4-difluorofenilo; L2 es seleccionado del grupo que consiste de ——/
3- — == — 5 4. \ 2-
4-(CH2-N(CH3}-CH2-CH2)! 4-(CH2-N(CH3)-CH2) y 3-NH-CH2; R4 es seleccionado del grupo que consiste de 2-piridilo, 4-piridiio, 4-pirrolidinílo, 2-furiío, -naftiio y 3,
5-di(trifIuorometiI)fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X es CM; R2 es fenilo; L2 es 3 *" ' 5 R4 es 2-piridilo y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1. 11- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento del trastorno del sistema nervioso en un sujeto, 12. El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el trastorno del sistema nervioso se selecciona del grupo que consiste de depresión, demencia, esquizofrenia, trastornos bipolares, ansiedad, emesis, dolor agudo, dolor neuropático, comezón, migraña y trastornos del movimiento. 13. - El uso del compuesto de la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso seleccionado del grupo que consiste de depresión y ansiedad en un sujeto. 14. - El uso del compuesto de la reivindicación 9, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central, seleccionado del grupo que consiste de depresión y ansiedad en un sujeto.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
CA2462200A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US20050124625A1 (en) * 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
AR055831A1 (es) 2004-12-30 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
EP1988077A4 (en) * 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
HRP20110158T1 (hr) 2006-10-18 2011-04-30 Pfizer Products Inc. Biaril eterski spojevi ureje
JP5387917B2 (ja) 2007-05-14 2014-01-15 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
HU230744B1 (hu) * 2012-11-30 2018-01-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2017018750A1 (ko) * 2015-07-24 2017-02-02 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20190026902A (ko) 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
WO2018135918A1 (ko) * 2017-01-23 2018-07-26 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3758639A4 (en) * 2018-03-01 2021-12-15 Bar Ilan University SYSTEM, METHOD AND COMPOSITION OF MATERIAL FOR USE IN CORRECTION OF EYE PROBLEMS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071433A1 (en) * 1981-07-28 1983-02-09 Kowa Company, Ltd. Medicine for the treatment of diabetes
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments

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