HUP0400810A2

HUP0400810A2 - Helyettesített 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-én-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUP0400810A2
Application number: HU0400810A
Authority: HU
Inventors: Helmut Heinrich Buschmann; Werner Günter Englberger; Tieno Germann; Michael Haurand; Hagen-Heinrich Hennies; Jörg Holenz; Bernd Sundermann; Corinna Née Maul Sundermann
Original assignee: GRÜNENTHAL GmbH,
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2004-07-28
Also published as: RU2296128C2; WO2003000699A8; ECSP034924A; US20110224172A1; PL214290B1; HU228774B1; SK15702003A3; WO2003000699A1; BR0211053A; IL159544A0; NO332217B1; EP1401841B1; KR100917112B1; NO20035730L; AU2002310768B2; ATE302782T1; PL367748A1; IL159544A; JP2004536095A; MXPA03012013A

Abstract

A találmány (I) általános képletű helyettesített 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékokra, sóikra, e vegyületek előállítására,gyógyszerek készítésére történő felhasználására és a fentivegyületeket tartalmazó gyógyszerekre vonatkozik. A képletben Rl és R2jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-,alkil- cikloalkil-, aril-, alkil-aril-, heterociklikus-, alkil-heterociklikus- vagy NH-C(=O)-aril-csoport; mimellett Rl és R2 közüllegalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy Rl és R2együtt -(CR4R5)m,-(CR6R7)nY-(CR8R9)p-(CRI0RI1)q- csoportot képez, aholm, n, p és q jelentése 0, 1, 2; 3, 4 vagy 5; azzal a feltétellel, hogym+n < 1 és p+q< 1,vagy -CH2-CH-C(aril)=CH-CH2; R3 jelentésehidrogénatom, SO2R12 vagy COR13; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 és R11jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-,alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-, heterociklikus-, alkil-heterociklikus vagy C(=O)R14 csoport; Y jelentése CR15R16; NR17 vagyO; R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül alkil-, cikloalkil-,alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-, heterociklikus-, alkil-heterociklikus- vagy NR18R19 csoport; R14 jelentése hidrogénatom,alkil-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-,heterociklikus-, alkil-heterociklikus- vagy OR20csoport; R15 és RI6jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-,alkil-cikloalkil, aril-, alkil-aril-, heterociklikus-, alkil-heterociklikus- vagy C(=O)R21; R17 jelentése hidrogénatom, alkil-,cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-, heterociklikus-,aIkil-heterociklikus- vagy C(=O)R22 csoport; R18 és R19 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-, heterociklikus- vagy alkil-heterociklikus-csoport; R20 jelentése hidrogénatom, alkil-,cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-, heterociklikus-vagy alkil-heterociklikus-csoport; R21 jelentése hidrogénatom, alkil-,cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-, heterociklikus-,alkil-heterociklikus- vagy OR23 csoport; R22 jelentése hidrogénatom,alkil-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-,heterociklikus-, alkil-heterociklikus- vagy OR24 csoport; és R23 ésR24 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-,alkil-cikloalkil-, aril-, alkil-aril-, heterociklikus- vagy alkil-heterociklikus-csoport. Ó

Description

Találmányunk helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékokra, e vegyületek előállítására, valamint gyógyszerek előállítására történő felhasználására és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerekre vonatkozik.

A krónikus és nem-krónikus fájdalomállapotok kezelése a gyógyászatban nagyjelentőségű. Világszerte igény mutatkozik a krónikus és nem-krónikus fájdalomállapotok betegek számára megfelelő és célorientált hatékony gyógyászati kezelése iránt; mimellett a fenti kifejezésen a betegek számára sikeres és kielégítő fájdalomkezelés értendő. Fentieket az alkalmazott analgetika, illetve a nocicepció alapkutatása terén az utóbbi időben megjelent nagyszámú tudományos közlemény is jelzi.

A klasszikus opioidok (pl. morfin) az erőstől legerősebbig terjedő fájdalmak kezelésénél jó hatékonysággal alkalmazhatók. A klasszikus opioidok felhasználását azonban ismert mellékhatásaik (pl. légzésdepresszió, hányás, szedálás, székrekedés és tolerancia kifejlődése) gátolják. Ezenkívül a klasszikus opioidok a neuropátiás vagy incidentális fájdalmak kezelésénél kevésbé hatékonyak; az utóbbi fájdalmakban különösen a tumorbetegek szenvednek.

Az opioidok analgetikus hatásukat az un. G-fehérjéhez kapcsolódó receptorok családjához tartozó membránállású receptorokhoz való kötődés révén fejtik ki. E receptorok altípusainak biokémiai és farmakológiai jellemzése reményt nyújt arra, hogy altípus-specifikus opioidok pl. a morfintól eltérő hatás/mellékhatás profillal rendelkeznek. További farmakológiai vizsgálatok időközben ezen opioid-receptorok több altípusának (μι, P2, Μ, K2, K3, öj és 82) létezését valószínűsítették.

Ezenkívül további receptorok és ioncsatornák ismertek, amelyek főként a fájdalomkeletkezés és fájdalomtovábbvezetés rendszerében vesznek részt, pl. a nátrium-csatorna un. batrachotoxin-(BTX)-kötődési helye (= 2. kötődési hely) vagy az NMDA-ioncsatorna, amelyen keresztül a szinapszis kommunikációnak jelentős része a neuronális sejtek és környezetük közötti kalcium-ioncsere szabályozásán keresztül lejátszódik.

J

Találmányunk célkitűzése a fájdalomterápiában - adott esetben a krónikus és neuropátiás fájdalmak terápiájában is - felhasználható analgetikus hatású vegyületek kifejlesztése. Találmányunk célkitűzése olyan fenti vegyületek kifejlesztése, amelyek az opioidok (pl. morfin) alkalmazásakor fellépő mellékhatásokat (pl. émelygés, hányás, függőség, légzésdepresszió vagy székrekedés) egyáltalán nem vagy csupán csekély mértékben mutatnak.

A fenti célkitűzést az (I) általános képletű analgetikus hatású helyettesített l-oxo-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok segítségével oldjuk meg.Találmányunk tárgya (I) általános képletű helyettesített l-oxo-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;

a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy szolvátjaik, különösen hidrátjaik alakjában [mely képletben

2

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, (1-12 szénatomos alkil)-3-l0 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-12 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-12 szénatomos alkil)-heterociklikus1 2 vagy NH-C(=O)-aril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy

R¹ és R² együtt -(CR⁴R⁵)m-(CR⁶R⁷)n-Y-(CR⁸R⁹)p-(CR¹⁰R¹ \- csoportot képez, ahol m, n, p és q jelentése 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; azzal a feltétellel, hogy m+n > 1 és p+q > 1, vagy -CH2-CH₂-C(aril)=CH-CH₂;

R³ jelentése hidrogénatom, SO₂R¹² vagy COR¹³;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)14 heterociklikus- vagy C(=O)R csoport;

Y jelentése CR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷ vagy O;

13 .

R és R jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-10 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy NR¹⁸R¹⁹csoport;

.

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, hete20 rociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy OR csoport;

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkih, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy

C(=O)R ;

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, hete22 rociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy C(=O)R csoport;

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szenatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport;

. .

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy (1-6 szénatomos alkil)-hetero'ciklikus-csoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomós cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, hete23 rociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy OR csoport;

^!

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, hete24 rociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy OR · csoport; és

24

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomós cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport].

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatással rendelkeznek. E vegyületek a nátrium-csatorna BTX-kötödési helyéhez kapcsolódhatnak, illetve analgetikus hatású NMDA-antagonisták.

A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:

Az alkil-csoport, 1-18 szénatomos alkil-csoport, 1-12 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil-csoport, illetve 1-2 szénatomos alkil-csoport kifejezés aciklikus, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen azonos vagy különböző helyettesítőkkel szubsztituált szénhidrogén-csoportokra vonatkozik. Az 1-18 szénatomos alkil-csoportok 1-18 szénatomot (azaz 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 16, 17 vagy 18 szénatomot), illetve az 1-12 szénatomos alkil-csoportok 1-12 szénatomot (azaz 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 vagy 12 szénatomot), illetve az 1-10 szénatomos alkil-csoportok 1-10 szénatomot (azaz 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomot), illetve az 1-8 szénatomos alkil-csoportok 1-8 szénatomot (azaz 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomot), illetve az 1-6 szénatomos alkil-csoportok 1-6 szénatomot (azaz 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomot), illetve az 1-4 szénatomos alkil-csoportok 1-4 szénatomot (azaz 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot), illetve az 1-3 szénatomos alkil-csoportok 1-3 szénatomot (azaz 1, 2 vagy 3 szénatomot), illetve az 1-2 szénatomos alkil-csoportok 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. Az 1-18 szénatomos, 1-12 szénatomos, 1-10 szénatomos, 1-8 szénatomos, 1-6 szénatomos, 1-4 szénatomos, 1-3 szénatomos, illetve 1-2 szénatomos alkanil-csoportok; a 2-18 szénatomos, 2-12 szénatomos, 2-10 szénatomos, 2-8 szénatomos, 2-6 szénatomos, 2-4 szénatomos, 2-3 szénatomos, illetve 2 szénatomos alkenil-csoportok és a 2-18 szénatomos, 2-12 szénatomos, 2-10 szénatomos, 2-8 szénatomos, 2-6 szénatomos, 2-4 szénatomos, 2-3 szénatomos, illetve 2 szénatomos alkinil-csoportok tartoznak ide. Az alkenil-csoportok legalább egy szén-szén kettőskötést és az alkinil-csoportok legalább egy szén-szén hármaskötést tartalmaznak. Az alkil-csoport előnyösen metil-, etil-, n-propil-, 2-propil-, η-butil-, izobutil-, szekunder-butil-, tercier-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, n-hexil-, 2-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil-, η-decil-, n-dodecil-csoport; etenil- (vinil), etinil-, propenil- (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinil• · ♦ ··» ’ ' t (-CH2-C=CH, -C=C-CH3), butenil-, butinil-, pentenil-, pentinil-, hexenil-, hexinil-, oktenil- és oktinil-csoport lehet.

A 3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, illetve 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport (illetve cikloalkil-csoport) kifejezés ciklikus, telített vagy telítetlen, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10, illetve 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomot tartalmazó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy azonos vagy különböző helyettesítőkkel többszörösen szubsztituált, illetve benzol-gyűrüvel kondenzált szénhidrogén-csoportokra vonatkozik. A cikloalkil-csoportok bi-, tri- vagy policiklikus gyürűrendszert képezhetnek. E csoportok közül pl. a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptanil- és ciklooktanil-csoportot, valamint az adamantil- és biciklo[3.1 ,l]heptán-3-il-csoportot említjük meg.

Az aril-csoport kifejezésen fenil-, naftil-, fenantrenil-, antracenil- és bifenil-csoport értendő. Az aril-csoportok helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy azonos vagy különböző helyettesítőkkel többszörösen szubsztituálva lehetnek. Az aril-csoport előnyösen helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport lehet.

A heterociklikus-csoport kifejezésen monociklikus vagy policiklikus, legalább az egyik gyűrűben egy, két, három, négy vagy öt azonos vagy különböző nitrogén-, oxigénés/vagy kén-heteroatomot tartalmazó telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy azonos vagy különböző helyettesítőkkel többszörösen helyettesített szerves csoportok értendők. A heterociklikus-csoportok monociklikus, 5-, 6- vagy 7-tagú, egy, két, három, négy vagy öt azonos vagy különböző nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó szerves csoportok és ezek benzol-gyűrűvel kondenzált analógjai lehetnek. A heterociklikus-csoportok alcsoportját képezik a heteroaril-csoportok, amelyekben legalább az egyik heteroatomot vagy heteroatomokat tartalmazó gyűrű heteroaromás jellegű. A heteroaril-csoport helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy azonos vagy különböző helyettesítőkkel többszörösen szubsztituálva lehet. A heterociklikus-csoportok példái az alábbiak: pirrolidinil-, tetrahidrofuril-, 1,4-dioxanil-, piperidinil-, piperazinil-csoport, különösen előnyösen morfolinil-csoport. A heteroaril-csoportok példái az alábbiak: pirrolil-, furanil-, tienil-, pirazolil-, imidazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, izoxazolil-, • · ** ' * ♦ * . * t »·♦·**« 7 tieno[2,3-d]pirimidinil-, indolil- és piridinil-csoport, valamint ezek benzol-gyűrűvel kondenzált analógjai. Valamennyi fenti csoport helyettesítetlen vagy helyettesítve lehet.

Az 1-12 szénatomos alkil)-3-l0 szénatomos cikloalkil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, 1-12 szénatomos alkil-heterociklikus-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport, (1-12 szénatomos alkil)-aril-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-aril-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-aril-csoport és (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport kifejezés azt jelenti, hogy a cikloalkil-, heterociklikus-, illetve aril-csoport 1-12 szénatomos, 1-6 szénatomos, 1-4 szénatomos, illetve 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez. Az alkil-cikloalkil-csoportok különösen előnyösen képviselője a ciklopropil-metil-csoport.

Az alkil-csoport, alkanil-csoport, alkenil-csoport, alkinil-csoport és cikloalkil-csoport kapcsán alkalmazott helyettesített jelző azt jelenti, hogy - amennyiben az igénypontokban és a szabadalmi leírásban mást nem közlünk - e csoportok egy vagy több hidrogénatomja helyén pl. valamely alábbi helyettesítő van jelen: F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alkil, NH-aril, NH-alkil-aril, NH-heterociklikus, N(alkil)2, N(alkil-aril)2, N-alkil-N-aril, NO2, OH, O-alkil, S-alkil, O-aril, O-alkil-aril, O-alkil-O-alkil, C(=O)C].6-alkil, C(=O)aril, C(=O)Ci-6-alkil-aril, C(=O)-heterociklikus, CO2H, CO2-alkil, CO2-alkil-aril, C(=O)NH2, C(=O)NH-alkil, C(=O)NHaril, C(=O)NH-heterociklikus, C(=O)N(alkil)2, C(=O)N(alkil-aril)2, aril vagy heterociklikus csoport. Többszörös helyettesítés esetén a szubsztituensek azonos szénatomhoz (pl. kétszeres vagy háromszoros helyettesítés esetén) pl. a trifluor-metil- vagy trifluor-etil-csoport esetében azonos szénatomhoz, míg a -CH(OH)-CH=CC1-CH2C1 csoport esetében különböző szénatomokhoz kapcsolódhatnak. Többszörös helyettesítés esetén a molekula azonos vagy különböző szubsztituensekkel lehet helyettesítve. A helyettesített alkil-csoportok különösen előnyös képviselője a trifluor-metil-csoport.

.L. J* t

Az aril-csoport, heterociklikus-csoport és heteroaril-csoport kapcsán használt helyettesített jelző azt jelenti, hogy e gyürürendszerek egy vagy több - pl. két, három vagy négy - hidrogénatomja helyén megfelelő szubsztituensek vannak jelen. Az aril-csoportok, heterociklikus-csoportok, illetve heteroaril-csoportok helyettesítői - amenynyiben a szabadalmi leírásban vagy az igénypontban mást nem közlünk - az alábbi csoportok lehetnek: F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-alkil, NH-aril, NH-alkil-aril, NH-heterociklikus, N(alkil)₂, N(alkil-aril)₂, NO₂, SH, S-alkil, OH, O-alkil, O-cikloalkil, O-aril, O-alkil-aril, O-heterociklikus, CHO, C(=O)C]_6-alkil, C(=O)aril, C(=O)C] .g-alkil-aril, CO₂H, CO₂-alkil, CO₂-alkil-aril, C(=O)NH₂, C(=O)NH-alkil, C(=O)NHaril, C(=O)NH-heterociklikus, C(=O)N(alkil)₂, SO₂NH₂, SO₃H, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F; alkil-, cikloalkil-, aril- és/vagy heterociklikus-csoportok; a szubsztituens(ek) egy vagy adott esetben különböző atomokhoz kapcsolódhatnak (a szubsztituensek adott esetben maguk is helyettesítve lehetnek). Többszörös helyettesítés esetén a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek. Az aril- és heterociklikus-csoportok különösen előnyös helyettesítői az alábbiak: 1-6 szénatomos alkil-csoportok, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-, alkoxi-, triíluor-metoxi-, fenil-, cianoés/vagy nitro-csoport.

A benzol-gyürüvel kondenzált vagy benzokondenzált kifejezés azt jelenti, hogy egy benzol-gyürü egy másik ciklussal kondenzálva van.

A gyógyászatilag alkalmas sók, illetve fiziológiailag elviselhető sók kifejezésen az (I) általános képletű vegyületek olyan sói értendők, amelyek fiziológiai szempontból emlős állatok és/vagy ember által elviselhetők, azaz az adott species fiziológiai funkcióit jelentősebben (akut módon) nem befolyásolják. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók, illetve az (I) általános képletű savak - különösen karbonsavak - bázisokkal képeznek sókat.

Az (I) általános képletű vegyületek sóinak képzéséhez pl. az alábbi savak alkalmazhatók: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szénsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, mandulasav, fumársav, tej9 sav, citromsav, glutaminsav vagy aszparaginsav. Az (I) általános képletű savak - pl. karbonsavak - bázisokkal képeznek sókat. Bázisként pl. nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazható. A sók pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, karbonátok, hidrogén-karbonátok, formiátok, acetátok, oxalátok, szukcinátok, tartarátok, fumarátok, citrátok vagy glutaminátok, illetve nátrium-sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá előnyösen hidrátok alakjában lehetnek jelen, amelyek pl. vizes oldatból végzett kristályosítással állíthatók elő.

A legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmazó találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek racemátok, tiszta enantiomerek és/vagy (több aszimmetriacentrum esetén) diasztereomerek, vagy az enantiomerek, illetve diasztereomerek keverékei formájában lehetnek jelen; ezekben az (I) általános képletű vegyület fiziológiailag elviselhető sói is részt vesznek. A keverékek a sztereoizomereket tetszés szerinti arányban tartalmazhatják.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen enantiomer-tiszta formában vannak jelen.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-4 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy

2

NH-C(=O)-aril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy

R¹ és R² együtt -(CR⁴R⁵)m-(CR⁶R⁷)n-Y-(CR⁸R⁹)p-(CR¹⁰R¹ ’)q- képletű csoportot (ahol m = 1, n = 0 vagy 1, p = 1 vagy 2 és q = 1 vagy 2), vagy -CH2-CH2-C(aril)=CH-CH2- képletű csoportot képez;

R³ jelentése SO2R¹² vagy COR¹³;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 14

1-8 szénatomos alkil- vagy C(=^:O)R csoport;

Y jelentése CR¹⁵R¹⁶ vagy NR¹⁷;

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy NR¹⁸R¹⁹ csoport;

R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril- vagy heterociklikus-csoport;

R jelentese OR ;

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aril- vagy (1-4 szénatomos alkil)-aril-csoport;

R jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy C(=O)R csoport;

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport;

R jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport;

24

R jelentése aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy OR képletű csoport; és

R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-aril-csoport.

Az előnyös (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös alcsoportját képezik azok a származékok, amelyekben

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-3 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-3 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-3 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy NH-C(=O)-aril csoport; és

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-3 szénatomos alkil)-arilvagy (1-3 szénatomos alkilj-heterociklikus-csoport;

a különösen előnyös vegyületekben

R¹ jelentése helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, N-alkil-N-aril-amino-, Ν,Ν-dialkil-amino-, amido-, karboxi-alkil- és/vagy karboxi-benzil-csoporttal helyettesített metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, 2-metil-propil-, η-butil-, tercier-butil-, η-pentil-, 3-metil-butil- vagy CH2-C(CH3)=CH2 csoport; különösen előnyösen metil-, etil-, CH₂-C(CH₃)=CH₂, CH(C(=O)OCH₂CH=CH₂)-CH₂C(=O)O-tercier-butil-, 2-ciano-etil-, CH2-CH2-NH-C(=O)CH3, 2-[N-etil-N-(3-metil-fenil)-amino]-etil-, 2-(N,N-dimetilamino)-etil-, 2-C(=O)-NH-(6-naftil)-etil-, 1,2-di-(C(=O)O-tercier-butil)-etil-, 3-(N-metil-N-fenilamino)-propil-, l-C(=O)-O-benzil)-3-metil-butil-, l-C(=O)-O-butil)-3-metil-butil-, CH₂CO₂etil, CH₂-CH₂CO₂etil, CH₂-CH₂-O-fenil-, CH₂-CH₂-S-CH₂-CH3 csoport;

helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, alkil-, aril-, karboxi11

-alkil-, karboxi-benzil-, alkoxi- és/vagy benziloxi-csoporttal helyettesített ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, biciklo[3.1. l]heptan-3-il-csoport, különösen 2-fenil-ciklopropil-, 2-benziloxi-ciklopentil-, 2-(karboxi-etil)-ciklohexil-, 7,7-dimetil-2-metil-biciklo[3.1.1 ]heptan-3-il-csoport;

ciklopropil-metil-, 7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]hept-l-il-metil-csoport;

helyettesítetlen vagy fenoxi- vagy -CH₂-P(=O)(O-etil)₂ csoporttal helyettesített fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport;

CH₂-aril, CH₂-CH₂-aril, CH₂-CH₂-CH₂-aril, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-aril, CH(CH₃)-aril, CH(CH₃)-CH₂-aril, CH₂-CH-(aril)₂, CH(CO₂-alkil)-CH₂-aril, CH₂-CH₂-CH-(aril)₂; mimellett aril jelentése helyettesítetlen fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport; vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, alkil-, trifluor-metil-, alkoxi- és/vagy alkiléndioxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport, különösen előnyösen benzil-, -CH₂-naft-l-il-, 2-fluor-benzil-, 3-fluor-benzil-, 3-klór-benzil-, 3-metoxi-benzil-, 2-etoxi-benzil-, 2,4-difluor-benzil-, 3,5-diklór-benzil-, 3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzil-, 3-fluor-4-(trifluor-metil)-benzil-, 2-klór-6-fluor-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-, 2-klór-6-metil-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dioximetilén-benzil-, CH(CH₃)-fenil-, CH(CH₃)-(4-CH₃-fenil)-, CH(CH₃)-(4-nitro-fenil)-, CH(CH₃)-(2,3-dioxietilén-fenil)-, CH₂-CH₂-fenil-, CH₂-CH₂-(2-fluor-fenil)-, CH₂-CH₂-(3-fluor-fenil)-, CH₂-CH₂-(4-fluor-fenil)-, CH₂-CH₂-(4-klór-fenil)-, CH₂-CH₂-(3,4-diklór-fenil)-, CH₂-CH₂-(3-metoxi-fenil)-, CH₂-CH₂-(2,5-dimetoxi-fenil)-, CH(CO₂-tercier-butil)-CH₂-fenil-, CH(CO₂-metil)-CH₂-(4-klór-fenil)-, CH₂-CH(fenil)₂-, CH(CH₃)-CH₂-(4-klór-fenil)-, CH₂-CH₂-CH(fenil)₂-, CH₂-CH₂-CH₂-fenil-csoport;

helyettesítetlen vagy aril-, alkil-aril- és/vagy karboxi-etil-csoporttal helyettesített pirrolidin- vagy piperidin-csoport; különösen pirrolidin-3-il-, N-(4-trifluor-benzil)]-pirrolidin-3-il-, N-(3-metoxi-benzil)-pirrolidin-3-il-, N-(CH₂-(B-naftil)-pirrolidin-3-il- vagy N-(karboxi-etil)-piperidin-4-il-csoport;

helyettesítetlen vagy alkil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, aril-, és/vagy alkil-aril-csoporttal helyettesített (CH₂)i-3-heterociklikus-csoport; mimellett a heterociklikus-csoport jelentése furanil-, benzofuranil-, 1,4-dioxanil-, benzo-1,4-dioxanil-, tienil-, piridinil-, pirrolidinil-, IH-indolil-, imidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-csoport; különösen előnyösen CH₂-furan-2-il-, 5-metil-furan-2-il-, CH₂-benzofuran-2-il-, CH₂-tien-2-il-, CH₂-piridin-3-il-, CH₂-piridin-4-il-, CH₂-CH₂-piridin-2-il-, CH₂-CH₂_

-(1 H-indol-3-il)-, CH2-CH2-pirrolidin-Ι-il-, CH2-(N-2,6-diklór-benzil-pirrolidin-3-il)-, CH₂-CH₂-(N-metil-pirrolidin-2-il)-, -(CH₂)3-imidazol-1 -il-, CH₂-(tetrahidrofuran-2-il)-csoport, vagy (A) vagy (B) képletü csoport, vagy CH(CO2-metil)-CH₂-(lH-indol-3-il);

NH-C(=O)-(4-dietilamino-fenil); és

R jelentése hidrogénatom;

helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódat ómmal és/vagy ciano-csoporttal helyettesített metil-, etil- vagy CH2-C(CH3)=CH2 csoport; különösen előnyösen metil-, etil-, 2-ciano-etil- vagy CH2-C(CH3)=CH2 csoport;

helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, metoxi- és/vagy etoxi-csoporttal helyettesített benzil- vagy fenil-etil-csoport; különösen előnyösen benzil-, 4-fluor-benzil-, 2-klór-6-fluor-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil- vagy fenetil-csoport; vagy

CH2-furanil-csoport, különösen CH2-furan-2-il-, CH2-benzofuranil-csoport, különösen előnyösen CH₂-benzofuran-2-il-, CH₂-piridinil-csoport, különösen CH2-piridin-3-il-, CH2-tetrahidrofuranil-csoport, különösen CH2-tetrahidrofuran-2-il-, CH2-CH₂-piridinil-csoport, különösen CH2-CH2-piridin-2-il-csoport.

Az (I) általános képletü vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben 1 2

R és R együtt (C), (D), (E) vagy (F) általános képletü csoportot képez; ahol aril jelentése fenil-csoport vagy fluor-, klór-, bróm- és/vagy jódatommal helyettesített fenil-csoport, különösen 4-íluor-fenil-csoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, különösen metil-csoport;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, C(=O)O-metil, C(=O)O-etil, C(=O)O-n-propil, C(=O)O-izopropil, C(=O)O-n-butil, C(=O)O-tercier-butil;

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy CH2-aril-csoport;

R¹⁶ jelentése hidrogénatom;

R jelentése hidrogénatom;

3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, különösen cikloheptil-csoport;

aril-csoport, előnyösen helyettesítetlen vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és/vagy tercier-butoxi-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport;

((€Η₂)ι-3~alkil)-aril vagy CH(CH3)-aril; ahol aril jelentése helyettesítetlen vagy alkil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano- és/vagy alkoxi-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport;

helyettesítetlen vagy alkil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano- és/vagy alkoxi-csoporttal helyettesített piridinil-, pirazinil- vagy tieno[2,3-d]pirimidinil-csoport; vagy

C(=O)R csoport; és

R jelentése fenil- vagy alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi-, benziloxi-, helyettesítetlen benzil-csoport, fluoratommal helyettesített benzil-csoport, helyettesítetlen pirazinil-csoport vagy alkil-csoporttal helyettesített pirazinil-csoport;

mimellett a fenti vegyületek közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy etoxi-karbonil-csoport;

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy benzil-csoport;

R¹⁶ jelentése hidrogénatom; és

R jelentése hidrogénatom;

cikloheptil-csoport;

fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2-etil-fenil-, 3-(trifluor-metil)-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-fenil-, 3-klór-6-metil-fenil-, benzil-, CH2-(4-tercier-butil-fenil)-, CH2-(B-naftil)-, CH(CH3)-fenil-, (CH^h-fenil-csoport;

piridin-2-il-, [4-(trifluor-metil)]-piridin-2-il-, tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-csoport;

vagy

C(=O)-(4-metoxi-fenil)-, C(=O)-benzil-, C(=O)-CH2-(3,4-difluor-fenil)-, C(=O)-(2-metil-pirazin-5-il)-, C(=O)-O-tercier-butil- vagy O-benzil-csoport.

12

Előnyösek továbbá az R helyén SO2R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-csoport, különösen n-propil-csoport;

7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]hept-l-il-metil-csoport;

fenil-csoport vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi-, trifluor-metoxi- és/vagy metoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-csoport; különösen előnyösen 4-metil-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-(trifluor-metoxi)-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2-CO2-metil-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 3-fluor-6-metil-fenil-, 3-bróm-6-metoxi-fenil-, 2-metil-5-nitro-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-csoport;

benzil-csoport vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi- és/vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített benzil-csoport;

helyettesítetlen vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi- és/vagy tercier-butoxi-csoporttal helyettesített furanilvagy tienil-csoport; különösen előnyösen tien-2-il-, 5-klór-tien-2-il-csoport; vagy .^18^19 , NR R ; es

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport.

13

Előnyösek továbbá az R helyén COR csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése helyettesítetlen vagy O-metil-, Ο-etil-, O-(CH2)2-OCH3, O-benzil-, O-fenil-csoporttal - mimellett a fenil-csoport helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal és/vagy ciano-csoporttal helyettesítve van - metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített metil-, etil-, metoxi-karbonil-, η-propil-, izopropil-, 2-metil-propil-, η-butil-, tercier-butil-, n-pentil- vagy 3-metil-butil-csoport; különösen metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, tercier-butil-, n-pentil-, CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH2(CH3)-O-fenil-, CH₂-CH₂-C(=O)OCH3, C(CH₃)₂-OC(=O)CH3, CH₂-O-benzil-, CH₂-O-(3-klór-fenil)-, CH₂-CH₂-CH2-O-fenil-, CH[OC(=O)-metil]-CH₃ csoport;

ciklopropil-, 2-fenil-ciklopropil-, 1-adamantil-csoport;

helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, fenil-, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi-, OCF₃, OCHF2, OCH₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, SCH₃, CH₂OC(=O)-fenil- és/vagy -N(CH3) csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport, különösen 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-fenil-fenil-(4-bifenil)-, 4-etil-fenil-, 4-CF3-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-etoxi-fenil-, 4-tercier-butil-, 3-OCF3-fenil-, 4-OCF3-fenil-, 4-SCF3-fenil-, 3-SCF2-fenil-, 2-CH2-OC(=O)-fenil-, 3-dimetilamino-fenil-, 2,3-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 3-klór-2-fluor-fenil-, 4-CF3-3-fluor-fenil-, 3-CF3-6-fluor-fenil-, 4-bróm-3-metil-fenil-, 2-klór-4-nitro-fenil-, 2,3,4,5,6-pentafluor-fenil-, 2,6-difluor-3-metil-fenil-, 2,3-difluor-4-metil-fenil-, 2-klór-5-metil-6-fluor-fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport;

helyettesítetlen vagy helyettesített (1-2 szénatomos alkil)-aril-csoport; különösen benzil-, fenetil-, CH(C₂H₅)-fenil-, CH[NH-SO₂-(4-metil-fenil)]-CH₂-fenil-, CH=CH-fenil-, CH=CH-[3-(trifluor-fenil)]-csoport; vagy helyettesítetlen vagy alkil-csoporttal helyettesített furanil-, benzofuranil-csoport, helyettesítetlen vagy alkil-, trifluor-metil-, aril-, fenoxi-csoporttal, klóratommal, metil-tioés/vagy etil-tio-csoporttal helyettesített tienil-, piridinil-, pirazolil-, benzodihidropiranil-, izoxazolil-csoport, különösen l,5-dimetil-furan-3-il-, 2-metil-5-tercier-butil-furan-3-il-, 3-klór-tien-2-il-, l-(4-klór-fenil)-5-(trifluor-metil)-pirazol-4-il-, l-metil-3-tercier-butil-pirazol-5-il-, piridin-4-il-, 2-metiltio-piridin-3-il-, 2-etiltio-piridin-3-il-, 2-fenoxi-piridin-3-il-, 2-klór-piridin-3-il-, 5-metil-3-(2,6-diklór-fenil)-izoxazol-4-iI-, 5-metil-3-(2-klór-6-fluor-fenil)-izoxazol-4-il-csoport vagy (G) általános képletű csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiválasztott és különösen előnyös képviselői az alábbiak:

3-(lH-indol-3-il)-2-{[8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-’spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-metil-észter;

{4-[(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-benzil}-foszfonsav-dietil-észter;

(4-cikloheptil-piperazin-l-il)-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en• · · ♦ ·· · · *2·· ·

-3-il]-metanon;

[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-fenil-piperazin-l-il)-metanon;

8-(2-klór-4-nitro-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentilamid;

(4-naftalin-1 -il-metil-piperazin-1 -il)-(8-fenil-metánszulfonil-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenetil-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-fenil-etil)-amid;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3,4-diklór-fenil)-etil]-amid;

4-dietilamino-benzoesav-N'-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-hidrazid;

8-(3-klór-4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-amid;

8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenetil-amid;

8-benzolszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid;

[4-(3-fenil-propil)-piperazin-l-il]-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)- l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karkbonsav-[3-(2-metil-piperidin-1 -il)-propil]-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-metil-amid;

8-(5-fluor-2-metil-benzolszulfonil)- l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-acetilamino-etil)-amid;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-fenetil-amid;

8-(2-metil-5-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid;

8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

.··. .··. ···: ···:

• · · · • a · · · ·* a···*· ·· *

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-2-il-metil)-amid;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(4-fenoxi-fenil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfbnil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-p-tolil-etil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-fluor-benzil-amid;

2-fenil-l-{4-[8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperazin-1 -il} -etanon;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-[4-(trifluor-metil)-benzil]-piiTolidin-3-il]-amid;

[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-metánon;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-(2-ciano-etil)-amid;

[8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-tieno[2,3-d]piridin-4-il-piperazin-1 -il)-metanon;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(benzo[l,3]dioxol-5-il-metil)-amid;

(3-metil-4-m-tolil-piperazin-l-il)-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

[4-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-[8-(toluol-4-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

[4-(2,4-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-[8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(2-klór-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid;

(4-naftalin-2-il-metil-piperazin-l-il)-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-[3-fenil-2-(toluol-4-szulfonilamino)-propionil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(piridin-3-il-metil)-amid;

• · · · ·» ·« ······ «· ·

8-(5-fluor-2-metil-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid;

8-(4-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzil-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzhidril-amid;

8-[3-fenil-2-(toluol-4-szulfonilamino)-propionil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-amid;

[(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-ecetsav-etil-észter;

8-(3-dimetilamino-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(naftalin-2-il-karbamoil)-etil]-amid;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-p-tolil-etil)-amid;

[4-(4-klór-fenil)-piperazin-l-il]-(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-acetil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2,5-difluor-benzil-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-naftalin-2-il-metil-pirrolidin-3-il')-amid;

8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2-etoxi-benzil-amid;

8-(4-etil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

2-{[8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-ami19 no}-borostyánkösav-l-allil-észter-4-tercier-butil-észter;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-naftalin-2-il-amid;

4-{[8-(2-fenil-ciklopropán-krbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino} -piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;

4-{[8-(2,4-difluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid;

8-dimetilszulfamoiI-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-klór-fenil)-etil]-amid;

8-(4-metoxi-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(5-metil-furan-2-il-metil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-klór-fenil)-etil]-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfbnil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amid;

4-{[8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboilsav-3,5-diklór-benzil-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(3-metoxi-benzil)-pirrolidin-3-il]-amid;

3-(4-naftalin-2-il-metil-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid;

3- {[8-(7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1 ]hept-1 -il-metánszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3,4-dimetoxi-benzilamid;

(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-[4-(3-fenil-propil)-piper.··. .··. ···: ···: ·*·**· *· · azin-1 -il]-metánon;

3-(4-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid;

[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-metanon;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbOnsav-3-fluor-4-(trifluor-metil)-benzil-amid;

4-[(8-butiril-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-fenil-ciklopropil)-amid;

[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(5-metil-pirazin-2-karbonil)-piperazin-l-il]-metánon;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2,4-difluor-benzil-amid;

8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-amid;

8-(5-klór.-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,2-difenil-etil)-amid;

3-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-l-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid;

3-{ [8-(3,5-difluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter;

8-(propán-l-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid; [4-(3-fenil-propil)-piperazin-l-il]-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-etil]-amid;

8-butiril-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav·· ·· ·«·· ··♦· Λ · · · · · **·«·«··· *» *

-ciklooktil-amid;

8-[2-(2-metoxi-etoxi)-acetil]l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(4-bróm-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[3-(metil-fenil-amino)-propil]-amid;

4-{[8-(2-metil-5-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-

-amino} -piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;

[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(4-fluor-fenil)-

-piperazin-1 -il]-metanon;

8-(2,5-diklór-benzolszuIfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-metil-piridin-3-il-metil-amid;

2-(3,4-difluor-fenil)-l-{4-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperazin-l-il}-etanon;

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

3-{[8-(2-metil-5-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]- amino} -propionsav-etil-észter;

8-[2-(3-klór-fenoxi)-acetil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-fenetil-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-fenetil-amid,

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-piridin-3-il-metil-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amid;

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-metil-piridin-3-il-metil-amid;

8-(piridin-4-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

« · ·· *··* ··· · • * · · · · • · · · «··· ·*·· ·* >

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszuIfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-etil-(2-metil-allil)-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-amid;

8-(5-tercier-butil-2-metil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid;

8-(3-fenil-akriloil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-[4-(trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-[4-(trifluor-metil)-szulfanil-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(5-metil-furan-2-il-metil)-amid;

8-[3-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]hept-l-il-metánszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

8-(2,4-difluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amid;

{[8-(3-klór-tiofen-2-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-ecetsav-etil-észter;

4-oxo-4-{3-[(tiofen-2-il-metil)-karbamoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-il}-vajsav-metil-észter;

8-(2-etilszulfanil-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

3-{[8-(2-klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-cikIopropil-metil-amid;

8-(4-fenoxi-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

»··* ···, ··”: ··*:

• · · · • a · « * μ·· ·*·· a« ♦

[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-[4-(trifluor-metil)-piridin-2-il]-piperazin-1 -il]-metanon;

8-[2-klór-5-(trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

4-{[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-piperidin- 1-karbonsav-etil-észter;

8-(2-fenoxi-propionil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amid;

8-(2-metilszulfanil-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid;

8-(5-tercier-butil-2-metil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid;

8-(4-klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(naftalin-1 -il-metil)-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-amid;

8-(4-bróm-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(piridin-4-il-metil)-amid;

8-(4-metoxi-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid; ,

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-klór-benzil-amid;

(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-metanon;

(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-metanon;

8-[4-(trifluor-metil)-szulfanil-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav24

-tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dcc-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(4-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid;

2-(3-izobutil-karbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonil)-benzoesav-metil-észter;

2-[(8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-3-fenil-propionsav-tercier-butil-észter;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[ 1-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-etil]-amid;

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(3-imidazol-l-il-propil)-amid;

4-[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperazin-1 -karbonsav-benzil-észter;

3-(4-cikloheptil-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid;

4-metil-2- {[8-(tiofen-2-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino} -pentánsav-tercier-butil-észter;

8-(3-klór-2-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

2-{[8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-4-metil-pentánsav-tercier-butil-észter;

3-{[8-(6-klór-2-fluor-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter;

8-(2-fenoxi-propionil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(5-fluor-2-metil-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1 -il]-metanon;

8-(2-klór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

• · ·· ··«f · ?<*» • · · · » · > · · φ ·**· *··* ·

8-(2-fenoxi-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid;

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

l-[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter;

8-(2-klór-benzoIszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(2,3-diklór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-hexanoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(2,3-difluor-4-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,5-dimetoxi-benzil)-furan-2-il-metil-amid;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-metoxi-benzil-amid;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-klór-fenil)-1 -metil-etil]-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3,4-diklór-fenil)-etil]-amid;

8-[2-(3-klór-fenoxi)-acetil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid; 8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-(2-piridin-2-il-etil)-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-klór-fenil)-1 -metil-etil]-amid;

***· **** ** * * * • · · * -Λ ' · *4 » *

8-(2,6-difluor-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(2-benziloxi-acetil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(2,3-diklór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil-amid;

8-(5-bróm-2-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid;

ecetsav-2-(3-benzilkarbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-il)-l,l-dimetil-2-oxo-etil-észter;

8-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -il]-[8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiiO[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(naftalin-karbonil)-l-oxa-2.8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid; l-[8-(5-tercier-butil-2-metil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter;

8-(3-difluor-metilszulfanil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amidf

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-fenil-ciklopropil)-amid;

8-(4-fenoxi-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(3-klór-4-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(5-tercier-butil-2-metil-2H-pirazol-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -il]-metanon;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(piridin-4-il-metil)-amid;

Λ.

benzoesav-2-(3-ciklopentil-karbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonil)-benzil-észter;

3-[4-(4-tercier-butiI-benzil)-piperazin-l-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid;

{[8-(2-etoxi-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-ecetsav-etil-észter;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-(naftalin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid,

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(3-fenil-propil)-amid,

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-2-il-metil)-amid;

l-[8-(4-tercier-butil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter,

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etilj-amid;

8-(3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(naftalin-2-il-karbamoil)-etil]-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

3-(4-klór-fenil)-2-{[8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-metil-észter,,

8-[3-(trifluor-metiI)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-fenoxi-etil)-amid;

8-(2-fenoxi-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(naftalin-2-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopiOpil-metil-amid; ’

8-(3-klór-4-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid; 8-(2-fenil-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-amid; 8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2-fluor-benzil-amid;

8-(3-klór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

(4-benzil-piperazin-l-il)-[8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(3-klór-benzolszulfbnil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid; (4-benzil-piperidin-l-il)-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(4-nitro-fenil)-etil]-amid;

4-metil-2-{[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-pentánsav-tercier-butil-észter,

[4-(4-fluor-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(etil-m-tolil-amino)-etil]-amid;

8-(2,5-dimetil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

(4-cikloheptil-piperazin-l-il)-[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

R,R-8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

és e vegyületek hidrokloridjai.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) általános képletü l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec·· ·· ···· ··*· • · · · · · ········ ·· ·

-2-en-származékok előállítására. Az eljárást az jellemzi, hogy

a) a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy piperidin-4-on és valamely BOC-ilezőszer reakciójával egyszerűen előállítható (II) képletű vegyületet valamely metilénezöszerrel - előnyösen PhjPCH^Br-al - kálium-tercier-butilát jelenlétében tetrahidrofuránban reagáltatunk;

b) a kapott (III) általános képletű vegyületet bázis (előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát vagy lítium-hidroxid) jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben (különösen metanolban, diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban) a (IV) képletű etil-klór-oximido-acetáttal reagáltatjuk;

c) a kapott (V) képletű vegyületet közvetlenül vagy a karbonsav-etil-észter-csoport előzetes elszappanosítása után és adott esetben a képződő karbonsav-csoport aktiválása 12 12 mellett valamely HNR R általános képletű aminnal reagáltatjuk (ahol R és R jelentése a fent megadott);

d) a kapott (VI) általános képletű vegyületből a BOC-védőcsoportot eltávolítjuk 3 és ily módon R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk;és

e) adott esetben valamely, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kép12 letü vegyületet valamely R SO2CI általános képletű sav-kloriddal történő reagáltatással 312

R helyén SO2R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol 1213

R jelentése a fent megadott), vagy valamely R C0C1 általános képletű karbonsav-klo313 riddal történő reagáltatással R helyén COR csoportot tartalmazó (I) általános képletű 13 vegyületté alakítunk (ahol R jelentése a fent megadott).

Az a) lépés előtt a BOC-védöcsoport (azaz tercier-butoxikarbonil-csoport) bevitelét, az a) lépésnél az exo-metilén-csoport kialakítását és a b) lépés szerinti 1,3-dipoláris cikloaddíciót az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon végezzük el (lásd WO 97/33887 sz. nemzetközi közzétételi irat, 78-82. oldal). A soronkövetkezö c), d) és adott esetben e) eljárás-lépéseket ugyancsak a szakember által az irodalomból általánosan ismert módszerekkel hajtjuk végre [lásd pl. Peptide Chemistry, M. Bodansky, Springer-Verlag (1993)]. A c), d) és adott esetben e) eljárás-lépések során a következőképpen járunk el: az (V) képletű spiro-észtert a c) reakció-lépés szerint valamely primer vagy szekunder amin30 nal történő reagáltatással amiddá alakítjuk. Az amid-képzést közvetlenül végezhetjük el, azonban oly módon is eljárhatunk, hogy az etil-észtert előzetesen hasítjuk és a karbonsav-funkciót adott esetben aktiválás mellett amidáljuk. Az amidálást pl. diciklohexil-karbodiimiddel (DCC), 1-hidroxi-benzotriazollal és trietil-aminnal, illetve N-metil-morfolinnal és Castro-reagenssel (BOP-reagens), pl. dimetil-formamid végezhetjük el. A d) lépés szerint a (VI) általános képletü amidből a BOC-védőcsoportot eltávolítjuk, majd a e) lépés sze3 rint adott esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet valamely sav-kloriddal vagy szulfonsav-kloriddal reagáltatjuk.

Az eljárást az 1. reakciósémán tüntetjük fel.

A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált vegyületek és reagensek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy az irodalomból a szakember által ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A találmány szerinti l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok toxikológiai szempontból megfelelőek és gyógyszerekben gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely legalább egy helyettesített l-oxa-2,8diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékot tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy szolvátjaik, különösen hidrátjaik formájában.

A találmányunk szerinti gyógyszerek folyékonyak (pl. injekciós oldatok, cseppek vagy ivófolyadékok), félszilárdak (pl. granulátumok, tabletták, pelletek, tapaszok, kapszulák) vagy aeroszolok lehetnek. A találmány szerinti gyógyszerek legalább egy (I) általános képletü l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származék mellett a gyógyszeriparban szokásos hordozóanyagokat, töltőanyagokat, oldószereket, hígítóanyagokat, színezőanyagokat és/vagy kötőanyagokat tartalmaznak. A segédanyagok és mennyiségük megválasztása az adagolás módjától függ. A találmányunk szerinti gyógyszerek orálisan, perorálisan, par enterálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intradermálisan, intramuszkulárisan, intranazálisan, bukkálisan, rektálisan vagy helyileg (pl. a szemen, nyálkahártyákon és a bőrön fellépő fertőzések esetében) alkalmazhatók. Orális adagolás céljaira előnyösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, cseppeket, ivófolyadékokat és szirupokat alkalmazhatunk. Parenterális vagy helyi úton, illetve belélegeztetéssel történő alkalmazáshoz oldatokat, szuszpenziókat, könnyen összeállítható száraz készítményeket és sprayt használhatunk. Perkutáns adagolás esetén a találmány szerinti l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékot oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő szer hozzáadása mellett használhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az orális vagy perkutáns gyógyszerformákból késleltetve is felszabadíthatok. A betegnek beadandó hatóanyag-mennyiség a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a betegség súlyosságától függ. Az (I) általános képletű 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok dózisa általában 2-500 mg/kg.

A találmány szerinti (I) általános képletű l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékokat fájdalom kezelésére, különösen krónikus és neuropátiás fájdalmak esetén vagy migrén kezelésére alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően (I) általános képletű l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen hidroklorid-sók formájában fájdalom, különösen neuropátiás és/vagy krónikus fájdalom kezelésére és/vagy migrén kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok további indikációkban is hatékonyak, különösen vizelet-inkontinencia, viszketés, Tinnitus aurium és/vagy hasmenés kezelésére. Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően az (I) általános képletű l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy szolvátjaik, különösen hidrátjaik alakjában, különösen hidroklorid-sók formájában vizelet-inkontinencia és/vagy viszketés és/vagy Tinnitus aurium és/vagy hasmenés kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

A BTX-kötödési helyhez való affinitás további gyógyászati felhasználásokat tesz lehetővé. Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően az (I) általános képletű l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában, vagy szolvátjaik, különösen hidrátjaik alakjában érzéstelenítöszerek, különösen helyi érzéstelenítőszerek előállítására és/vagy arritmiák és/vagy hányás és/vagy kardiovaszkuláris megbetegedések és/vagy agyi iskémiák és/vagy alkoholfüggöség és/vagy kábítószerfüggöség és/vagy gyógyszerfüggőség és/vagy gyulladások és/vagy vertigo kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására és/vagy nootropikumként (neurotropikumként) és/vagy izomrelaxáns gyógyszerek előállítására.

Az NMDA-receptorhoz mutatott affinitásból további gyógyászati felhasználási területek adódnak, minthogy az NMDA-antagonisták ismert módon u.n. neuroprotektív hatást fejtenek ki és neurodegeneráció, illetve neuro-károsodás kapcsán kialakuló betegség képek (pl. Morbus Parkinson és Morbus Huntington stb.) kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti NMDA-antagonisták további indikációi az alábbiak: epilepszia, glaukoma, osteoporozis, ototoxicitás, alkohol- és/vagy kábítószer-visszaéléssel kapcsolatos elvonási jelenségek, stroke, azzal összefüggő agyi iskémiák, agyi infarktusok, agyi ödémák, hipoxia, anoxia, valamint az anxiolízisnél és érzéstelenítésnél történő felhasználás. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen a hidroklorid-sók, vagy szolvátjaik, különösen hidrátjaik formájában epilepszia, Morbus Parkinson, •· ·· ···· ···· • · · * · · •· ······ ·« ·

Morbus Huntington, glaukoma, ototoxicitás, alkohol- és/vagy kábítószer-visszaéléssel kapcsolatos elvonási jelenségek, stroke, agyi iskémiák, agyi infarktusok, agyi ödéma, hipoxia, anoxia kezelésére és/vagy megelőzésére és/vagy anxiolízisnél és/vagy érzéstelenítésnél felhasználható gyógyszerek előállítására.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek továbbá az a.2A-receptorhoz is hatékonyan kötődnek, illetve NA-felvétel/5HT-felvétel gátló hatást fejtenek ki. Találmányunk tárgya ennek megfelelően továbbá az (I) általános képletü helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik vagy szolvátjaik, különösen hidrátjaik alakjában gyulladásos és/vagy allergiás reakciók és/vagy gastritis és/vagy fekély és/vagy depressziók és/vagy sokkos állapotok és/vagy narkolepszia és/vagy epilepszia és/vagy túlsúlyosság és/vagy asztma és/vagy glaukoma és/vagy hiperkinetikus szindróma; továbbá motiválatlanság és/vagy bulimia és/vagy anorexia és/vagy katalepszia kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására; és/vagy anxiolízishez és/vagy vigilancia- és/vagy libidofokozáshoz; továbbá bipoláris zavarok és/vagy posztmenopauzás hőhullámingadozások és/vagy amiotrop laterális szklerózis (ALS) és/vagy reflex-szimpatikus distrofia (RSD) és/vagy spasztikus bénulás és/vagy nyugtalan láb szindróma és/vagy örökölt nistagmus és/vagy szklerózis multiplex és/vagy Morbus Parkinson és/vagy Morbus Alzheimer és/vagy Morbus Huntington kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

Találmány tárgya eljárás gyógyászatilag releváns szimptómák kezelésére szoruló nem-humán emlősállatok vagy ember kezelésére oly módon, hogy a kezelendő betegnek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletü helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékot, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;

a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen a hidrokloridok vagy szolvátjaik, különösen hidrátjaik alakjában vagy valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszert adunk be.

A találmányunk szerinti kezelési eljárás különösen az alábbi indikációk kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazható: fájdalom, különösen neuropátiás fájdalom és/vagy krónikus fájdalom és/vagy migrén és/vagy vizelet-inkontinencia és/vagy viszkezés és/vagy Tinnitus aurium és/vagy hasmenés és/vagy arritmiák és/vagy hányás és/vagy kardiovaszkuláris megbetegedések és/vagy agyi iskémiák és/vagy alkoholfüggöség és/vagy kábítószerfuggőség és/vagy gyógyszerfüggőség és/vagy gyulladások és/vagy vertigo és/vagy gyulladásos reakciók és/vagy allergiás reakciók és/vagy gastritis és/vagy fekélyek és/vagy depressziók és/vagy sokkos állapotok és/vagy narkolepszia és/vagy epilepszia és/vagy túlsúlyosság és/vagy asztma és/vagy glaukoma és/vagy hiperkinetikus szindróma és/vagy motiválatlanság és/vagy bulimia és/vagy anorexia és/vagy katalepszia és/vagy anxiolízis és/vagy vigilencia- és/vagy libidofokozás és/vagy bipoláris zavarok és/vagy posztmenopauzás hőhullámingadozások és/vagy amiotrofiás laterális szklerózis (ALS) és/vagy reflex-szimpatikus distrofia (RSD) és/vagy spasztikus bénulás és/vagy nyugtalan lábszindróma és/vagy szerzett nistagmus és/vagy szklerózis multiplex és/vagy Morbus Parkinson és/vagy Morbus Alzheimer és/vagy Morbus Huntington.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

• · ·< ···· ··· · • · · · · · *··· · ··· ·· ·

Példák

A felhasznált vegyszerek és oldószerek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők az Acros (Geel); Avocado (Port of Heysham); Aldrich (Deisenhofen); Fluka (Seelze); Lancaster (Millheim); Maybridge (Tintagel); Merck (Darmstadt); Sigma (Deisenhofen); TCI (Japán) cégektől vagy az irodalomból általánosan ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat az E. Merck cég (Darmstadt) kovasavgél 60 F 254 HPTLC-készlemezein végeztük el.

Minden mintát ESI-MS és/vagy NMR analízissel elemeztünk. A tömegspektrometriás vizsgálatokat (ESI-MS) a Finnegan cég LCQ Classic tömegspektrométerén végeztük el. A találmányunk szerinti vegyületek 'iLNMR vizsgálatait a Bruker cég 300 MHz DPX Advance NMR-készülékén végeztük el.

Találmány szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok

4-Metilén-piperidin-l-karbonsav-tercier-butiI-észter

5,34 g (15 millimól) metil-trifenil-foszfónium-bromid és 50 ml dietil-éter szuszpenziójához keverés közben 0 °C-on (jégfurdő) 1,6 g (14 millimól) kálium-tercier-butilátot adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd lassan 2,00 g (10 millimól) l-Boc-4-piperidon (Merck KGaA) 15 ml dietil-éterrel képezett oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót további 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd 60 ml 10 %-os vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után színtelen folyadék alakjában 1,71 g 4-metilén-piperidin-l-karbonsav-tercier-butil-észtert kapunk. Kitermelés 89 %.

’H-NMR-spektrum (d₆ -DMSO/TMS_ext.): δ =1,47 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃); 2,16-2,19 ppm (m, 4H, CH₂); 3,40-3,44 ppm (m, 4H, CH₂); 4,74 (s, 2H, C=CH₂).

l-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarbonsav-8-tercier-butil-észter-3-etil-észter

0,50 g (2,6 millimól) 4-metilén-piperidin-l-karbonsav-tercier-butil-észter és 0,60 g (3,9 millimól) 2-klórT2-hidroxiimino-ecetsav-etil-észter 10 ml diklór-metánnal képezett elegyéhez 0 °C-on (jégfürdő) 0,55 ml (2,9 millimól) frissen desztillált trietil-amint adunk lassan. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-on további 0,79 g (5,1 millimól) 2-klór-2-hidroxiimino-ecetsav-etil-észtert és 0,72 ml (5,1 millimól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet további 24 órán át keverjük, majd 10 %-os vizes citromsavval és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat kovasavgélen végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexan/dietil-eter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Enyhén sárgás olaj alakjában 320 mg l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarbonsav-8-tercier-butil-észter-3-etil-észtert kapunk. Kitermelés 39 %.

’H-NMR-spektrum (d₆ -DMSO/TMS_ext.): δ = 1,37 ppm (t, J=6,0 Hz, 3H, CH₃); 1,46 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,67-1,75 ppm (m, 2H, CH₂); 1,85-1,92 ppm (m, 2H, CH₂); 2,96 ppm (s, 2H, CH₂); 3,39-3,49 ppm (m, 2H, CH₂); 3,60-3,70 ppm (m, 2H, CH₂); 4,35 (q, J=6,0 Hz, 2H, CH₂).

l-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarbonsav-8-tercier-butil-észter

320 mg (1 millimól) 4-metilén-piperidin-l-karbonsav-tercier-butil-észter-3-etil-eszter es 2 ml metanol, valamint 70 mg (1,5 millimól) lítium-hidroxid-monohidrát és 1,3 ml víz elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldószer-elegyet vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben és etil-acetátban felvesszük és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteg pH-ját citromsavval 4-re állítjuk be. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. Színtelen szilárd anyag alakjában 280 mg szabad savat kapunk. Kitermelés 98 %.

’H-NMR-spektrum (d₆ -DMSO/TMS_ext.): δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,73-1,78 ppm (m, 2H, CH₂); 1,88-1,93 ppm (m, 2H, CH₂); 2,97 ppm (s, 2H, CH₂); 3,39-3,48 ppm (m, 2H, CH₂); 3,65-3,74 ppm (m, 2H, CH₂); 9,35 (s, 1H, COOH).

Általános előírás l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarbonsav-8-tercier-butil-észter és primer vagy szekunder aminok reagáltatására ekvivalens l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarbonsav-8-tercier-butil-észter, 1 ekvivalens amin, 2,7 ekvivalens N-metil-morfolin és 1,8 ekvivalens Castro-reagens (BOP-reagens) dimetil-formamiddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal elegyítjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, 10 %-os citromsavval, telített nátrium-karbonát oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A kapcsolási terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (kovasavgél, 10:1 arányú dietil-éter/hexán elegy).

Bizonyos esetekben aDCC-vel (1 ekvivalens), 1-hidroxi-benzotriazollal (1 ekvivalens) és trietil-aminnal (1 ekvivalens) történő kapcsolást dimetil-formamidban 0 °C-on végezzük el. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, további 12 órán át keverjük, majd szűrjük. A szürletet vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist 1 %-os citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A kívánt kapcsolási terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (kovasavgél, 10:1 arányú dietil-éter/hexán elegy).

3-(BenziI-karbamoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonsav-tercier-butil-észter

Az u.n. általános előállítási eljárással analóg módon (Castro-reagenssel) 340 mg (1,2 millimól) l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarbonsav-8-tercier-butil-észter és 130 mg (1,2 millimól) benzil-amin reagáltatásával színtelen szilárd anyag alakjában 250 mg 3-(benzil-karbamoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonsav-tercier-butil-észtert állítunk elő. Kitermelés 56 %.

'h-NMR-spektrum (d₆ -DMSO/TMS_ext.): δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,63-1,70 ppm (m, 2H, CH₂); 1,79-1,89 ppm (m, 2H, CH₂); 2,98 ppm (s, 2H, CH₂); 3,35-3,45 ppm ·· ·· ···· ·«♦· • · · · · ··«« ·1·* *·· * · (m, 2Η, CH₂); 3,55-3,65 ppm (m, 2H, CH₂); 4,51 ppm (d, J=6 Hz, 2H, N-CH₂); 7,15-7,20 ppm (m, 1H, NH); 7,26-7,33 ppm (m, 5H, aril-H).

R,R-3-(2-Benziloxi-ciklopentilkarbamoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonsav-tercier-butil-észter

Az általános előállítási eljárással analóg módon (DCC-vel) 800 mg (2,8 millimól) 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarbonsav-8-tercier-butil-észter és 540 mg (2,8 millimól) R,R-2-benziloxi-ciklopentil-amin reakciójával színtelen szilárd anyag alakjában 700 mg R,R-3-(2-benziloxi-ciklopentilkarbamoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonsav-tercier-butil-észtert állítunk elő. Kitermelés 55 /o.

hl-NMR-spektrum (d₆ -DMSO/TMS_ext.)^: δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,60-2,00 ppm (m, 9H, CH₂); 2,15-2,30 ppm (m, 1H, CH₂); 2,99 ppm (s, 2H, CH₂); 3,40-3,50 ppm (m, 2H, CH₂); 3,59-3,65 ppm (m, 2H, CH₂); 3,80-3,90 ppm (m, 1H, CH); 4,25-4,35 ppm (m, 1H, CH); 4,61 ppm (m, 2H, O-CH₂); 6,51-6,53 ppm (m, 1H, NH); 7,25-7,34 ppm (m,

5H, aril-H).

Általános eljárás a Boc-csoport lehasítására

A megfelelő N-Boc-piperidint szobahőmérsékleten fölös mennyiségű 4 mólos metanolos hidrogén-klorid oldattal elegyítjük és keverjük (DC ellenőrzés). A reakció teljes lejátszódása után az oldatot a zavarosodás megjelenéséig bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elegyítjük és a kicsapás teljessé tétele céljából 4 °C-on egy éjjelen át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, kis részletekben dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.

l-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzilamid-hidroklorid

A fenti eljárással analóg módon 250 mg (0,7 millimól) 3-benzilkarbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonsav-tercier-butil-észterböl színtelen szilárd anyag alakjában 130 mg l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzilamid-hidrokloridot állítunk elő. Kitermelés 60 %.

¹H-NMR-spektrum (d₆ -DMSO/TMS_ext): δ = 1,92-2,06 ppm (m, 4H, CH₂); 3,10-3,18 ppm (m, 6H, CH₂); 4,31-4,40 ppm (m, 2H, CH₂); 7,15-7,33 ppm (m, 5H, anl-H);

8,99-9,13 ppm (m, 3H, NH).

·· ·· ···* ···» • · · ♦ · ·

W·· ·ί·· *·-* a

R,R-l-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid-hidroklorid

Az általános előállítási eljárással analóg módon 700 mg (2,5 millimól) R,R-3-(2-benziloxi-ciklopentilkarbamoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonsav-tercier-butil-észterből színtelen szilárd anyag alakjában 490 mg R,R-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid-hidrokloridot állítunk elő. Kitermelés 50 %. ’h-NMR-spektrum (d₆ -DMSO/TMS_ext.): δ = 1,50-1,75 ppm (m, 4H, CH₂); 1,92-2,11 ppm (m, 6H, CH₂); 3,06-3,20 ppm (m, 6H, CH₂); 3,82-3,95 ppm (m, 1H, CH); 4,10-4,20 ppm (m, 1H, CH); 4,42-4,60 ppm (m, 2H, O-CH₂); 7,20-7,34 ppm (m, 5H, aril-H); 8,47-8,54 ppm (m, 1H, NH); 9,05-9,15 ppm (m, 2H, NH).

Általános eljárás piperidinek és karbonsav-halogenidek vagy szulfonsav-halogenidek reagáltatására

1,5 ekvivalens megfelelő sav-halogenid, 2 ekvivalens trietil-amin és katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-4-amino-piridin (DMAP) diklór-metánnal képezett oldatához 0 °C-on 1 ekvivalens megfelelő piperidint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. A hidrolízist 10 %-os vizes ammónium-klorid oldattal végezzük el, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradék kovasavgélen történő kromatografálása és változó összetételű etil-acetát/hexán elegyekkel történő eluálása után kapjuk a kívánt vegyületet.

8-(2-Benziloxi-acetil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid (219. példa)

Az általános előállítási eljárással analóg módon 120 mg (0,42 millimól) l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amidot (bázis, vizes nátrium-hidroxiddal szabadítjuk fel) 116 mg (0,63 millimól) benziloxi-acetil-kloriddal reagáltatunk. Viszkózus olaj alakjában 60 mg (kitermelés 34 %) 8-(2-benziloxi-acetil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amidot kapunk. Az ily módon nyert viszkózus olaj szobahőmérsékleten történő hosszabb állás után lassan kristályosodik.

'H-NMR-spektrum (dg -DMSO/TMS_ext): δ = 1,55-1,69 ppm (m, 2H, CH₂); 1,75-1,85 ppm (m, 2H, CH₂); 2,92 ppm (s, 2H, CH₂); 3,20-3,32 ppm (m, 1H, CH₂); 3,35-3,48 ppm ff ·· ••'f · ·=··· * V -L· * » ♦ »· . . ' . f (m, 1H, CH₂); 3,50-3,60 (m, 1H, CH₂); 3,94-4,05 ppm (m, 1H, CH₂), 6,95-7,05 ppm (m, 1H, NH); 7,15-7,35 ppm (m, 10H, aril-H).

R,R-8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid (220. példa).

A fenti módon 490 mg (1,24 millimól) R,R-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amidot (bázis, vizes nátrium-hidroxid oldattal szabadítjuk fel) 410 mg (1,86 millimól) 5-klór-tiofen-2-szulfonil-kloriddal reagáltatunk. Színtelen kristályos szilárd anyag alakjában 480 mg (72 %) 8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amidot kapunk. ’H-NMR-spektrum (d₆ -DMSO/TMS_ext.): δ = 1,40-1,55 ppm (m, 1H, CH₂); 1,60-2,05 ppm (m, 8H, CH₂); 2,10-2,30 ppm (m, 1H, CH₂); 2,93-3,05 ppm (m, 2H, CH₂); 2,00 ppm (m, 2H, CH₂); 3,41-3,55 ppm (m, 2H, CH₂); 3,75-3,88 ppm (m, 1H, CH); 4,20-4,32 ppm (m, 1H, CH); 4,42-4,60 ppm (m, 2H, O-CH₂); 6,42-6,48 (d, 1H, aril-H); 7,00 ppm (d, J=3 Hz, 1H, aril-H); 7,22-7,40 ppm (m, 5H, aril-H).

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő; e vegyületek alternatív módon párhuzamos szintézissel félautomata üzemmódban is előállíthatok.

1.táblázat

Példa sorszáma	Vegyület
1.	3-( 1 H-Indol-3-il)-2- {[8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-metil-észter
2.	{4-[(8-Fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)- -amino]-benzil}-foszfonsav-dietil-észter
3.	(4-Cikloheptil-piperazin-1 -il)-[8-(tiofen-2-szulfohnil)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon
4.	[8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-fenil-piperazin-1 -il)-metanon
5.	8-(2-Klór-4-nitro-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -ciklopentil-amid

Példa sorszáma	Vegyület
6.	(4-hlaitaIin-2-il-metil-piperazin-1 -il)-(8-fenil-metánszulfonil-1 -oxa-2,8-diaza_ -spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon
7.	8-Dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenetil- -amid_____________
8.	8-(Tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-fenil- -etil)-amid_________________
9.	8-(Toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3,4- -diklór-fenil)-etil]-amid
10.	4-Dietilamino-benzoesav-N'-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-hidrazid
11.	8-(3-Klór-4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-pirrolidin-1 -il-etilj-amid
12.	8-Feml-metánszulfonil-Í-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenetil-amid_______
13.	8-Benzolszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid
14.	[4-(3-Fenil-propil)-piperazin-l-il]-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon
15.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[3-(2-metil-piperidin-1 -il)-propil]-amid
16.	8-[4-(Trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-[2-(lH-indol-3-iD-etin-metil-amíd
17.	8-(5-Fluor-2-metil-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-(2-acetilamino-etil)-amid
18.	8-( 1 oluol-4-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil- -fenetil-amid__________________
19.	8-(2-Metil-5-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid
20.	8-Feml-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
21.	8-(Tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,3- -dihidro-benzo[l,4]dioxin-2-il-metil)-amid
22.	8-( 1 oluol-4-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(4- -fenoxi-fenil)-amid
23.	8-( 1 iofen-2-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l -p-tolil-etil)-amid
24.	8-( 1 iofen-2-szulfonil)- l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3- -fluor-benzil-amid

Példa sorszáma	Vegyület
25.	2-Fenil-l-{4-[8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-kar- jonill-piperazin-1 -il} -etanon ______
26.	8-(Tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spirp[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-[4- -ítrifluor-metil)-benzil]-pirrolidin-3-il]-amid
27.	8-(Tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-o-tolil- -piperazin-1 -il)-metanon__
28.	8-(Toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil- -(2-ciano-etil)-amid ___
29.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4- -tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperazin-l-il)-metanon___
30.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(benzof 1,3]dioxol-5-il-metil)-amid ____
31.	(3-Metil-4-m-tolil-piperazin-1 -il)-[8-(tiofen-2-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4.51dec-2-en-3-il]-metanon ___
32.	[4-( 1 -Fenil-etil)-piperazin-1 -il]-[8-(toluol-4-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro\|~4.5] dec-2-en-3 - il] -metánon _____
33.	[4-(2,4-Dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-[8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon
34.	8-(2-Klór-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -ciklopentil-amid ___________________________
35.	(4-Naftalin-2-il-metil-piperazin-l-il)-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]- -l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon
36.	8-[3-Fenil-2-(toluol-4-szulfonilamino)-propionil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4 5]dec-2-en-3-karbonsav-(piridin-3-il-metil)-amid
37.	8-(5-Fluor-2-metil-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-kar- bonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid ____
38.	8-(4-Nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(tiofen-2-il-metil)-amid
39.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbon- sav-3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzil-amid__________
40.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -benzhidril-amid
41.	8-[3-Fenil-2-(toluol-4-szulfonilamino)-propionil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]- dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-amid ______
42.	[(8-Fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)- -amino]-ecetsav-etil-észter
43.	8-(3-Dimetilamino-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2-ciano-etil)-amid

Példa sorszáma	Vegyület
44.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[l-(naftalin-2-il-karbamoil)-etil]-amid
45.	8-(Toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-p- -tolil-etil)-amid
46.	[4-(4-Klór-fenil)-piperazin-1 -il]-(8-fenil-metánszulfonil-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon
47.	8-(Tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
48.	8-Acetil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid
49.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -2,5-difluor-benzil-amid
50.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(l-naftalin-2-il-metil-pirrolidin-3-il)-amid
51.	8-Fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2- -etoxi-benzil-amid
52.	8-(4-Etil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2- -il-metil)-amid
53.	2-{[8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-borostyánkősav-l-allil-észter-4-tercier-butil-észter
54.	8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-naftalin-2-il-amid
55.	4-{[8-(2-Fenil-ciklopropánkarbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonil]-amino}-piperidin-l-karbonsav-etil-észter
56.	4- {[8-(2,4-Difluor-benzoil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]- -amino} -piperidin-1 -karbonsav-etil-észter
57.	8-(Toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid
58.	8-Dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4- -klór-fenil)-etil]-amid
59.	8-(4-Metoxi-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(5-metil-furan-2-il-metil)-amid
60.	8-(Tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4- -klór-fenil)-etil]-amid
61.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amid
62.	4- {[8-(4-Bróm-benzoil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboml]- -amino} -piperidin-1 -karbonsav-éti 1-észter

Példa sorszáma	Vegyület
63.	8-(Toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3,5-diklór-benzil-amid
64.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[l-(3-metoxi-benzil)-pirrolidin-3-il]-amid
65.	3-(4-Naftalin-2-il-metil-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid
66.	3- {[8-(7,7-Dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1 ]hept-1 -il-metánszulfonil)-1 -oxa-2,8- -diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter
67.	8-(Toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
68.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -3,4-dimetoxi-benzil-amid
69.	(8-Fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-[4-(3-fenil- -propil)-piperazin-1 -il]-metanon
70.	3-(4-Tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid
71.	[8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(3,5- -dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-metanon
72.	8-Dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-fluor- -4-(trifluor-metil)-benzil-amid
73.	8-(Toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
74.	4-[(8-Butiril-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-piperidin-1 -karbonsav-etil-észter
75.	8-(Toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-fenil- -ciklopropil)-amid
76.	[8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(5-meti l-pirazin-2-karbonil)-piperazin-1 -il] -metánon
77.	8-Dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2,4-difluor-benzil-amid
78.	8-Fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3- -fluor-fenil)-etil]-amid
79.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2,2-difenil-etil)-amid
80.	3-[4-(3-Fenil-propil)-piperazin-l-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en- -8-szulfonsav-dimetil-amid
81.	3- {[8-(3,5-Difluor-benzoil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]- -amino}-propionsav-etil-észter

Példa sorszáma	Vegyület
82.	8-(Propán-l-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid
83.	4-(3-Fenil-propil)-piperazin-1 -il]-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon
84.	8-(Tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(2,3- -dihidro-benzo[ 1,4]dioxin-5-il)-etil]-amid
85.	8-Butiril-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil-amid____________
86.	8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfbnil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-ciklooktil-amid
87.	8-[2-(2-Metoxi-etoxi)-acetil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -benzil-amid
88.	8-(4-Bróm-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -izobutil-amid __________
89.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[3-(metil-fenil-amino)-propil]-amid ____—
90.	4-{[8-(2-Metil-5-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonill-amino}-piperidin-l-karbonsav-etil-észter
91.	[8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(4- -íluor-fenil)-piperazin-1 - il] -metánon ______
92.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -m<’til-píridin-3-il-rnetil-amid
93.	2-(3,4-Difluor-fenil)-l-{4-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8- -diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperazin-l-il}-etanqn___________________
94.	8-[3-(Trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-ciklopropil-metil-amid
95.	3-{[8-(2-Metil-5-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter
96.	8-[2-(3-Klór-fenoxi)-acetil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(tiofen-2-il-metil)-amid
97.	8-[4-(Trifluor-metoxi)-benzolszulfbnil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-benzil-fenetil-amid
98.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -benzil-fenetil-amid
99.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2-ciano-etil)-piridin-3-il-metil-amid
100.	8-(2,5-Diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2-ciano-etil)-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amid__________________________________

Példa sorszáma	Vegyület
101.	8-[3-(Trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-metil-piridin-3-il-metil-amid
102.	8-(Piridin-4-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil- -amid
103.	8-[4-(Trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-etil-(2-metil-allil)-amid
104.	8-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l-o,xa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[2-(2-fluor-fenil)-etil]-amid
105.	8-(5-tercier-Butil-2-metil-furan-2-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid
106.	8-(3-Fenil-akriloil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen- -2-il-metil)-amid
107.	8-[4-(Trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -ciklopropil-metil-ámid
108.	8-[4-(Trifluor-metil)-szulfanilbenzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-ciklopropil-metil-amid
109.	8-(4-Bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(5-metil- -furan-2-il-metil)-amid
110.	8-[3-Fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-ciklopropil-metil-amid
111.	8-(7,7-Dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1 ]hept-1 -il-metánszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid
112.	8-(2,4-Difluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amid
113.	{[8-(3-Klór-tiofen-2-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]- - amino}-ecetsav-etil-észer
114.	4-Oxo-4-{3-[(tiofen-2-il-metil)-karbamoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en- -8-il}-vaisav-metil-észter
115.	8-(2-Etilszulfanil-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid
116.	3-{[8-(2-Klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]- amino}-propionsav-etil-észter
117.	8-[4-(Trifluor-metoxi)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid
118.	8-(4-Fenoxi-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid
119.	[8-[3-(Trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- - i 11 - [4- [4-(trifluor-metil)-piridin-2-il] -piperazin-1 -il] -metánon

Példa sorszáma	Vegyület
120.	8-[2-Klór-5-(trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid
121.	8-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
122.	4-{[8-[3-(Trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonil]-amino}-piperidin-l-karbonsav-etil-észter
123.	8-(2-Fenoxi-propionil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbosnav-ciklopropil-metil-amid
124.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amid
125.	8-(2-Metilszulfanil-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-izobutil-amid
126.	8-(5-tercier-Butil-2-metil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en- -3 -karbonsav-ciklopentil-amid
127.	8-(4-Klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiiO[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(tiofen-2-il-metil)-amid
128.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(naftalin-1 -il-metil)-amid
129.	8-[4-(Trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-amid
130.	8-(4-Bróm-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(piridin-4-il-metil)-amid
131.	8-(4-Metoxi-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid
132.	8-[3-(Trifluor-metil)-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-3-klór-benzil-amid
133.	(8-Fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-(4-o-tolil- -piperazin-1 -il)-metanon
134.	(8-Fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-(4-piridin- -2-il-piperazin-1 -il)-metanon
135.	8-[4-(Trifluor-metil)-szulfanilbenzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid
136.	8-(Tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil- -amid
137.	8-(4-Fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil- -amid
138.	2-(3-Izobutilkarbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonil)-benzoesav-metil-észter

Példa sorszáma	Vegyület
139.	2-[(8-Dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)- -aminol-3-fenil-propionsav-tercier-butil-észter
140.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[1 -(2,3-dihidro-benzo[ 1,4]dioxin-5-il)-etil]-amid
141.	8-(4-Bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen- -2-il-metil)-amid
142.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(3-imidazol-1 -il-propil)-amid
143.	4-[8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]- -piperazin-1 -karbonsav-benzil-észter
144.	3-(4-Cikloheptil-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8- -szulfonsav-dimetil-amid
145.	4-Metil-2-{[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-pentánsav-tercier-butil-észter
146.	8-(3-Klór-2-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(tiofen-2-il-metil)-amid
147.	2-{[8-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-4-metil-pentánsav-tercier-butil-észter
148.	3-{[8-(6-Klór-2-fluor-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter
149.	8-(2-Fenoxi-propionil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil- -amid
150.	8-(5-Fluor-2-metil-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid
151.	[8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(2- -metoxi-fenil)-piperidin-l-il]-metanon
152.	8-(2-Klór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen- -2-il-metil)-amid
153.	8-(2-Fenoxi-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid
154.	8-(4-Bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid
155.	l-[8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonill-piperidin-2-karbonsav-etil-észter
156.	8-(2-Klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(tiofen-2-il-metil)-amid
157.	8-(2,3-Dillór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklo- propil-metil-amid_________________________________________________________—

Példa sorszáma	Vegyület
158.	8-Hexanoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil- -amid
159.	8-(2,3-Difluor-4-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid
160.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2,5-dimetoxi-benzil)-furan-2-il-metil-amid
161.	8-Dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etil- -szulfanil-etil)-amid
162.	8-[4-(Trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-3-metoxi-benzil-amid
163.	8-Dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
164.	8-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[2-(4-klór-fenil)-l-metil-etil]-amid
165.	8- [4-(Trifluor-metoxi)-benzolszulfonil] -1 -oxa-2,8-diaza-spiro [4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3,4-diklór-fenil)-etil]-amid
166.	8-[2-(3-Klór-fenoxi)-acetil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -benzil-amid
167.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2-ciano-etil)-(2-piridin-2-il-etil)-amid
168.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[2-(4-klór-fenil)-1 -metil-etil]-amid
169.	8-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
170.	8-(2,6-Difluor-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbon- sav-(tiofen-2-il-metil)-amid
171.	8-(2-Benziloxi-acetil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid
172.	8-(2,3-Diklór-benzoil)-l -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil- -amid
173.	8-(5-Bróm-2-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-ciklopentil-amid
174.	Ecetsav-2-(3-benzilkarbamoil-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-il)-1,1 -dimetil-2-oxo-etil-észter
175.	8-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid
176.	[4-(3-Fenil-propil)-piperazin-l-il]-[8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon

Példa sorszáma	Vegyület
177.	8-[3-(2-Klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid
178.	8-(Naftalin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid
179.	l-[8-(5-tercier-Butil-2-metil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -en-3-karbonil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter
180.	8-(3-Difluormetil-szulfanilbenzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid
181.	8-(4-Bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil-amid
182.	8-(4-Metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2-fenil-ciklopropil)-amid
183.	8-(4-Fenoxi-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen- -2-il-metil)-amid
184.	8-(3-Klór-4-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(tiofen-2-il-metil)-amid
185.	8-(5-tercier-Butil-2-metil-2II-pirazol-3-karbonil)- l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid
186.	[8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -il]-metanon
187.	8-[4-(Trifluor-metoxi)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(piridin-4-il-metil)-amid
188.	Benzoesav-2-(3-ciklopentil-karbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8- -karbonil)-benzil-észter
189.	3-[4-(4-tercier-Butil-benzil)-piperazin-l-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid
190.	{[8-(2-Etoxi-benzoil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino} - -ecetsav-etil-észter
191.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
192.	8-(Naftalin-1-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofeni-2-il-metil)-amid
193.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(3-fenil-propil)-amid
194.	8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-2-il-metil)-amid
195.	l-[8-(4-tercier-Butil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]- -piperidin-2-karbonsav-etil-észter

Példa sorszáma	Vegyület
196.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil]-amid
197.	8-[3-(2,6-Diklór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid
198.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[l-(naftalin-2-il-karbamoil)-etil]-amid
199.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro [4.5 ]dec-2-en-3-karbonsav - -(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
200.	3-(4-Klór-fenil)-2-{[8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-metil-észter
201.	8-[3-(Trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid
202.	8-[3-(Trifluor-metil)-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -karbonsav-(2-fenoxi-etil)-amid
203.	8-(2-F enoxi-piridin-3 -karbonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-en-3 -karbonsav-benzil-amid
204.	8-(Naftalin-2-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid
205.	8-(3-Klór-4-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -benzil-amid
206.	8-(2-Fenil-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano- -etil)-amid
207.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -2-fluor-benzil-amid
208.	8-(3-Klór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il- -metil)-amid
209.	(4-Benzil-piperazin-l-il)-[8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5 ] dec-2-en-3 - i 1 ] -metánon
210.	8-(3-Klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -benzil-amid
211.	(4-Benzil-piperidin-1 -il)-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon
212.	8-(4-Bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid
213.	8-(4-Fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav- -[1 -(4-nitro-fenil)-etil]-amid
214.	4-Metil-2-{[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-pentánsav-tercier-butil-észter

Példa sorszáma	Vegyület
215.	[4-(4-Fluor-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa- -2 8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon
216.	8-Dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(etil- -m-tolil-amino)-etil]-amid
217.	8-(2,5-Dimetil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid
218.	(4-Cikloheptil-piperazin-1 -il)-[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza- -spirol4.5]dec-2-en-3-il]-metanon
219.	8-(2-Benziloxi-acetil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil- -amid _____________________________________________________________
220.	R,R-8-(5-Klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid

Farmakológiai vizsgálatok

A találmány szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok hatását az alábbi farmakológiai tesztekkel igazoljuk.

A nátrium-csatorna 2 kötődési helyéhez (BTX-kötődés) történő kötődés vizsgálata

A nátrium-csatorna 2 kötődési helye az u.n. Batrachotoxin-(BTX) kötődési hely. Ligandként [³H]-Batrachotoxinin A20 a-benzoátot (10 nM) alkalmazunk. Ezeket az ioncsatoma-részeket (szinaptoszomák) patkány-cerebrocortexböl Gray és Whittaker módszerével [E.G. Gray és V.P. Whittaker: J. Anat., 76, 79-88 (1962)] dúsítjuk. Nem-specifikus kötődésként a veratridin jelenlétében mért radioaktivitást tekintjük. Az inkubálást 37 C-on 120 percen át végezzük. A tesztet a Pauwels, Leysen és Laduron [P.J. Pauwels, J.E. Leysen és P.M. Laduron: Eur. J. Pharmacol., 124, 291-298 (1986)] közleményében leírt körülmények között végezzük el.

A találmány szerinti vegyületeknek a fenti tesztben mért eredményeit a 2. táblázatban tüntetjük fel.

2. táblázat

Példa sorszáma	BTX-kötődés, 10 μΜ, %-os gátlás
1.	68
2.	55
3.	78
5.	64
6.	49
8.	63
11.	69
14.	79
15.	88
16.	60
18.	53
19.	66
20.	69
21.	63
23.	60
24.	41
26.	84
27.	74
28.	52
30.	56
31.	80
32.	66
33.	67
35.	50
37.	70
38.	65
40.	47
45.	49
47.	71
48.	43
50.	87
52.	63
53.	47
55.	47
57.	45

Példa sorszáma	BTX-kötődés, 10 μΜ, %-os gátlás
61.	79
62.	49
63.	38
64.	91
65.	67
67.	80
69.	50
71.	54
73.	75
74.	47
79.	83
80.	44
83.	72
84.	58
85.	62
87.	42
88.	45
89.	81
91.	72
92.	65
93.	52
96.	72
97.	79
98.	56
99.	50
102.	43
103.	53
106.	62
108.	43
115.	48
119.	72
121.	42
124.	54
126.	56
127	70
133.	47
135.	85
136.	44

Példa sorszáma	BTX-kötődés, 10 μΜ, %-os gátlás
140.	60
141.	61
144.	53
146.	67
149.	40
150.	86
152	56
153.	41
155.	48
156.	70
160.	75
163.	40
164.	52
166.	58
168.	69
169.	48
170.	59
171.	44
172.	60
173	62
176.	76
177.	45
179.	55
180.	57
181.	50
182.	47
183.	68
184.	73
186.	56
188.	77
189.	69
191.	75
192.	87
193.	66
194.	68
195.	85
196.	51
197.	70

Példa sorszáma	BTX-kötődés, 10 μΜ, %-os gátlás
199.	67
201.	61
205.	53
207.	56
208.	74
209.	61
210.	62
211.	48
212.	58
214.	61
216.	64
217.	51
218.	79

Noradrenalin-újrafelvétel gátlás vizsgálata (NA-felvételgátlás)

A fenti in vitro vizsgálat elvégzéséhez a szinaptoszómákat patkányagy areálból frissen izoláljuk. Minden esetben az u.n. P2-frakciót alkalmazzuk, amelyet Gray és Whittaker előírásainak megfelelően készítünk el [E.G. Gray és V.P. Whittaker: J. Anat., 76, 79-88 (1962)]. Az NA-felvételhez ezeket a vezikuláris részecskéket hím patkányagy hypothalamusból izoláljuk.

Az NA-transzporterhez az alábbi jellemzőket határozzuk meg:

NA-felvétel: Km = 0,32 ±0,11 μΜ (minden esetben N = 4, azaz négy egymástól független kisérletsorozat középértéke ± szórás; a kísérleteket háromszoros párhuzamos vizsgálatokban végezzük el).

A módszer részletes leírása az irodalomban található: M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand és B. Wilffert: Arzneim. Forsch./Drug Rés., 46(111), 11, 1029-1036,(1996).

A találmányunk szerinti vegyületeknek a fenti teszttel kapott mérési eredményeit a 3. táblázatban tüntetjük fel.

3.táblázat

Példa sorszáma	NA-felvétel, 10 μΜ, %-os gátlás
3.	59
4.	45
5.	53
7.	50
8.	48
9.	77
11.	41
12.	54
13.	43
14.	70
15.	41
18.	64
20.	70
21.	61
22.	42
23.	49
27.	80
30.	48
31.	66
32.	43
33.	42
37.	52
38.	44
42.	47
44.	48
45.	59
47.	92
50.	50
55.	50
64.	61
65.	63
67.	59

Μ» *1

Példa sorszáma	Na-felvétel, 10 μΜ, %-os gátlás
69.	56
73.	93
75.	65
78.	42
79.	58
80.	60
84.	67
89.	68
96.	49
97.	83
98.	82
101.	43
102.	48
103.	47
104.	49
105.	53
106.	47
107.	42
108.	42
109.	40
110.	45
111.	40
112.	45
113.	50
114.	42
115.	55
116.	60
117.	46
118.	46
119.	43
120.	40
121.	55
122.	41
123.	42
124.	49
125.	40
126.	67
127.	51

1 Példa 1 sorszáma	1 Na-felvétel, 10 μΜ, %-os gátlás__
128.	45
129.	43
130.	61
131.	57
132.__________	46
133._________	48
134._________	51
135._________	56
136._________	53 __1
137._________	49
138._________	49 ________I
139._________	51 __1
140._________	83 __
141.________	61 _______
142._________	49 __]
143.	47 1
144._________	⁵⁶
145.	46 _____1
146._________	⁶¹ 1
149.________	50 __
150.	⁴⁸
153.	⁴⁵ 1
155.	41 __1
156.	⁶⁰
163.	⁶² 1
164.	⁸⁰ 1
165.	⁵⁵
166.	⁵³
167.	⁶³
168.	79 _____J
169.	⁶⁴
170.	⁴³
171.	⁷³
172.	⁴¹
173.	60
176.	⁵²
177.	⁴⁷
1 178.	\| 51

Példa sorszáma	Na-felvétel, 10 μΜ, %-os gátlás
179.	49
180.	61
181.	51
182.	73
183.	67
184.	62
185.	45
186.	63
187.	44
188.	49
189.	45
191.	74
192.	41
193.	47
194.	65
195.	41
196.	40
197.	41
198.	52
199.	78
200.	43
201.	58
203.	58
204.	48
205.	46
207.	50
208.	52
209.	51
210.	42
211.	49
212.	55
213.	46
214.	45
215.	42
216.	40
217.	40
218.	44

Szerotonin-újrafelvétel gátlás vizsgálata (5HT-felvétel gátlása)

A fenti in vitro vizsgálat elvégzéséhez a szinaptoszómákat patkányagy areálból frissen izoláljuk. Minden esetben az u.n. P2-frakciót alkalmazzuk, amelyet Gray és Whittaker előírásainak megfelelően készítünk el [E.G. Gray és V.P. Whittaker: J. Anat., 76, 79-88 (1962)]. Az 5HT-felvételhez ezeket a vezikuláris részecskéket hím patkányagy hypothalamusból izoláljuk.

A módszer részletes leírása az irodalomban található: M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand és B. Wilffert: Arzneim. Forsch./Drug Rés., 46(111), 11, 1029-1036, (1996).

A találmány szerinti vegyül etekkel a fenti tesztnél kapott mérési eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.

4. táblázat

Példa sorszáma	5HT-felvétel, 10 μΜ, %-os gátlás
1.	47
2.	55
3.	51
4.	54
5.	59
6.	54
9.	75
10.	40
14.	78
15.	55
16.	60
17.	46
19.	80
24.	40
25.	51
26.	65
27.	49
28.	43
29.	42

Példa sorszáma	5HT-fel vétel, 10 μΜ, %-os gátlás
31.	69
33.	57
35.	44
37.	70
39.	65
40.	45
41.	70
43.	41
44.	80
46.	40
48.	41
49.	50
50.	57
51.	49
52.	60
53.	53
54.	43
55.	65
56.	52
57.	41
58.	55
59.	45
60.	65
61.	72
62.	73
63.	55
64.	61
65.	81
66.	40
67.	58
68.	52
69.	63
70.	54
71.	43
72.	42
73.	46
74.	43
76.	42

Példa sorszáma	5HT-felvétel, 10 μΜ, %-os gátlás
77.	41
81.	46
82.	42
83.	52
84.	68
85.	41
86.	46
87.	40
88.	46
90.	48
91.	45
92.	51
93.	42
94.	57
95.	54
99.	44
100.	43
101.	46
104.	41
109.	56
130.	64
144.	41
147.	67
148.	47
150.	70
152.	41
154.	48
156.	41
157.	52
158.	42
159.	40
160.	50
161.	44
162.	40
164.	54
165.	41

diA-teszt

Ermek során egy jelzett ligandnak a kötésből való leszorítását mérjük. A tesztet az alábbi irodalmi helyen leírtak szerint végezzük el: J.P. Devlin: High throughput screening - the discovery of bioactive substances, 275-453. oldal, Marcel Dekker, New York (1997).

A humán altípusú α-receptorokat tartalmazó membránok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők.

A találmányunk szerinti vegyületekkel a fenti teszt során kapott mérési eredményeket az 5. táblázatban tüntetjük fel.

5.táblázat

Példa sorszáma	a₂A humán, 1 μΜ, %-os gátlás
21.	31
27.	37
151.	33

Receptor-kötődés (az NMDA-receptorcsatorna glicin-kötődési helye)

A találmány szerinti vegyületeknek az NMDA-receptorcsatorna glicin-kötődési helyéhez mutatott affinitását agymembrán-homogenizátumon határozzuk meg (Wistar-törzsbe tartozó hím patkányok agyából nyert cortex- és hippocampus-areal homogenizátum) [B.M. Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes és P. Towers: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 62 (1996)].

A teszthez a cortexet és hippocampust frissen vett patkányagyból kipreparáljuk és 5 millimól/liter TRIS-acetát pufferben [0,32 mól/liter szacharóz, pH 7,4 (10 ml/g friss tömeg)] Potter-homogenizátorban (Braun/Melsungen cég, 10 dugattyúlöket percenkénti 500 fordulat mellett) jéghütés közben homogenizáljuk, majd 1000 g mellett 4 °C-on 10 percen át centrifugáljuk. Az első felülúszót összegyűjtjük és az üledéket 5 millimól/liter TRIS-acetát pufferben [0,32 mól/liter szacharóz, pH 7,4 (5 ml/g eredeti friss tömeg)] Potter-homogenizátorban (10 dugattyúlöket percenkénti 500 fordulat mellett) jéghűtés közben ismét .··. .··. ···: ···: ·.’· homogenizáljuk és 1000 g mellett 4 °C-on 10 percen át centrifugáljuk. A kapott felülúszót az első centrifugálásnál nyert felülúszóval egyesítjük és 17 000 g mellett 4 °C-on 20 percen át centrifugáljuk. E centrifugálás felülúszóját elöntjük és a membrán-üledéket 5 millimól/liter TRIS-acetát pufferrel [pH 8,0 (20 ml/g eredeti friss tömeg)] felvesszük és 10 dugattyúlöket mellett percenkénti 500 fordulattal homogenizáljuk.

A membrán-homogenizátumot 4 °C-on 1 órán át inkubáljuk, majd 50 000 g mellett 4 °C-on 30 percen keresztül centrifugáljuk. A felülúszót elöntjük és a membrán-üledéket tartalmazó centrifuga-csövekéket parafílmmel lezárjuk és -20 °C-on 24 órán át fagyasztjuk.

A membrán-üledéket másnap felengedjük, 5 millimól/liter TRIS-acetát pufferben [0,1 tömeg/térfogát% szaponin, pH 7,0 (10 ml/g eredeti friss tömeg)] felvesszük és 10 dugattyúlökettel percenkénti 500 fordulat mellett homogenizáljuk, majd 50 000 g mellett 4 °C-on 20 percen át centrifugáljuk. A kapott felülúszót elöntjük és az üledéket kis térfogatú 5 millimól/liter TRIS-acetát pufferben [pH 7,0 (kb. 2 ml/g eredeti friss tömeg)] felvesszük és 10 dugattyúlökettel percenkénti 500 fordulat mellett ismét homogenizáljuk. A fehérjetartalom meghatározása után a membrán-homogenizátumot 5 millimól/liter TRIS-acetát pufferrel (pH 7,0) 10 mg/ml fehérje-koncentrációra állítjuk be és aliquot részeket a teszt elvégzéséig fagyasztva tárolunk.

A receptor-kötődési teszt elvégzéséhez az aliquot részeket felengedjük, 5 millimól/liter TRIS-acetát pufferrel (pH 7,0) 1:10 arányban hígítjuk, 10 dugattyúlökettel percenkénti 500 fordulat mellett Potter-homogenizátorban (10 dugattyúlöket percenkénti 500 fordulat mellett) jéghűtés közben homogenizáljuk, majd 55 000 g mellett 4 °C-on 60 percen át centrifugáljuk. A felülúszót dekantáljuk és a membrán-üledéket jéghideg 50 millimól/liter TRIS-acetát pufferrel (pH 7,0) 1 mg/ml fehérje-koncentrációra állítjuk be, majd 10 dugattyúlökettel percenkénti 500 fordulat mellett ismét homogenizáljuk és jégfurdőn mágneses keverővei való keverés közben szuszpenzióban tartjuk. A receptorkötődési teszthez ezt a membrán-homogenizátumot alkalmazzuk.

A kötődési tesztnél pufferként 50 millimól/liter TRIS-acetát puffért (pH 7,0) és radioaktív ligandként 1 nmól/liter (³H)-MDL 105.519-t (B.M. Baron és tsai, 1996) alkalmazunk. A nem-specifikus kötődést 1 millimól/liter glicin jelenlétében határozzuk meg.

• · · · * «· « · · * · · ·· ·

A további vizsgálatok során a találmány szerinti vegyületeket koncentráció-sorozatban adjuk hozzá és a radioaktív ligandnak az NMDA-receptorcsatoma glicin-kötödési helyéhez való specifikus kötődéséből való leszorítását meghatározzuk. A teszt-elegyeket 4 °C-on 120 percen át inkubáljuk, majd a membrán-homogenizátumhoz kötött radioaktív ligand meghatározása céljából üvegszálas szűrőn (GF/B) történő szűréssel összegyűjtjük. Az üvegszálas szűrőn maradt radioaktivitást szcintillátor hozzáadása után β-számlálóban mérjük.

A találmányunk szerinti vegyületeknek a fenti teszt során kapott mérési eredményeit a 6. táblázatban tüntetjük fel.

6. táblázat

Példa sorszáma	GlyB-kötődés, 10 μΜ, %-os gátlás
34.	37
36.	38
137.	36
174.	41
175.	91
190.	89
202.	59
206.	39

Találmányunk szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény g 8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(3-metoxi-benzil)-pirrolidin-3-il]-amid-hidrokloridot (64. példa) szobahőmérsékleten 1 liter injekciós célokra alkalmas vízben oldunk, majd nátrium-klorid hozzáadásával izotóniás körülményeket alakítunk ki.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletü l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában

[mely képletben

1 , 2

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, (1-12 szénatomos alkil)-3-10 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-12 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-12 szénatomos alkil)-heterociklikusvagy NH-C(=O)-aril-csoport; mimellett R¹ és R² közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy

R és R együtt-(CR R )_m-(CR R )_n-Y-(CR⁸R⁹)p-(CR¹⁰R¹'jq-csoportot képez, ahol m, n, p és q jelentése 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; azzal a feltétellel, hogy m+n > 1 és p+q > 1, vagy -CH₂-CH₂-C(aril)=CH-CH₂;

3 10 i o

R jelentése hidrogénatom, SO₂R vagyCOR ;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)heterociklikus- vagy C(=O)R¹⁴ csoport;

Y jelentése CR^R^, NR^⁷ vagy O;

12 13

R és R jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-10 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy NR¹⁸R¹⁹csoport;

14 .

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy OR²⁰ csoport;

• · · · » ·« ···*·« ·· ·

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy 21 C(=O)R ;

17 .

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkilj-heterociklikus- vagy C(=O)R csoport;

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport;

20 .

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, hete23 rociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy OjR csoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, hete24 rociklikus-, (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy OR csoport; és 23 24

R ésR jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy (1-6 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport].
2. Azl. igénypont szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, amelyekben

1 2

R ésR jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril-, heterpciklikus-, (1-4 szénatomos alkil)-heterociklikus- vagy 1 2

NH-C(=O)-aril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy • · ·· ···· ·«· · • · ♦ · · i uL.t’. *.’·

R és R együtt-(CR R )_m-(CR R )_n-Y-(CR⁸R⁹)p-(CR’⁹R”)q-képletű csoportot (ahol m = 1, η = 0 vagy 1, p = 1 vagy 2 és q - 1 vagy 2), vagy -CH₂-CH₂-C(aril)=CH-CH₂- képletű csoportot képez;

R³ jelentése SO₂R¹² vagy COR¹³;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy C(=O)R¹⁴ csoport;

Y jelentése CR¹⁵R¹⁶ vagy NR¹⁷;

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy NR¹⁸R¹⁹ csoport;

R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril- vagy heterociklikus-csoport;

R¹⁴ jelentése OR²⁰ ;

R ⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aril- vagy (1-4 szénatomos alkil)-aril-csoport;

17 .

R jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos

22 alkil)-aril-, heterociklikus- vagy C(=O)R csoport;

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport;

20 .

R jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport;

R jelentése aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus- vagy OR²⁴ képletű csoport; és

24 . ,

R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-aril-csoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, amelyekben

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-3 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-3 szénatomos alkil)-aril-, heterociklikus-, (1-3 szénatomos alkilj-heterociklikus- vagy NH-C(=O)-aril csoport; és

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-3 szénatomos alkil)-arilvagy (1-3 szénatomos alkil)-heterociklikus-csoport.
4. A 3. igénypont szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, amelyekben

R¹ jelentése helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, N-alkil-N-aril-amino-, Ν,Ν-dialkil-amino-, amido-, karboxi-alkil- és/vagy karboxi-benzil-csoporttal helyettesített metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, 2-metil-propil-, η-butil-, tercier-butil-, η-pentil-, 3-metil-butil- vagy CH2-C(CH₃)=CH2 csoport; különösen előnyösen metil-, etil-, CH₂-C(CH₃)=CH₂, CH(C(=O)OCH₂CH=CH₂)-CH₂C(=O)O-tercier-butil-, 2-ciano-etil-, CH₂-CH₂-NH-C(=O)CH₃, 2-[N-etil-N-(3-metil-fenil)-amino]-etiI-, 2-(N,N-dimetilamino)-etil-, 2-C(=O)-NH-(B-naftiI)-etil-, l,2-di-(C(=O)O-tercier-butil)-etil-, 3-(N-metil-N-fenilamino)-propil-, 1 -C(=O)-O-benzil)-3-metil-butil-, 1 -C(=O)-O-butil)-3-metil-butil-, CH₂CO₂etil, CH₂-CH₂CO₂etil, CH₂-CH₂-O-fenil-, CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₃ csoport;

helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, alkil-, aril-, karboxi-alkil-, karboxi-benzil-, alkoxi- és/vagy benziloxi-csoporttal helyettesített ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, biciklo[3.1.1]heptan-3-il-csoport, különösen 2-fenil-ciklopropil-, 2-benziloxi-ciklopentil-, 2-(karboxi-etil)-ciklohexil-, 7,7-dimetil-2-metil-biciklo[3.1.1 ]heptan-3-il-csoport;

ciklopropil-metil-, 7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]hept-l-il-metil-csoport;

helyettesítetlen vagy fenoxi- vagy -CH₂-P(=O)(O-etil)₂ csoporttal helyettesített fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport;

CH₂-aril, CH₂-CH₂-aril, CH₂-CH2-CH₂-aril, CH₂-CH2-CH₂-CH2-aril CH(CH₃)-aril, CH(CH₃)-CH₂-aril, CH₂-CH-(aril)₂, CH(CO₂-alkil)-CH₂-aril, CH₂-CH₂-CH-(aril)₂; mimellett aril jelentése helyettesítetlen fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport; vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, alkil-, trifluor-metil-, alkoxi- és/vagy alkiléndioxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport, különösen előnyösen benzil-, -CH₂-naft-l-il-, 2-fluor-benzil-, 3-fluor-benzil-, 3-klór-benzil-, 3-metoxi-benzil-, 2-etoxi-benzil-, 2,4-difluor-benzil-, 3,5-diklór-benzil-, 3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzil-, 3-fluor-4-(trifluor-metil)-benzil-, 2-klór-6-fluor-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-, 2-klór-6-metil-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dioximetilén-benzil-, CH(CH₃)-fenil-, CH(CH₃)-(4-CH₃-fenil)-, CH(CH₃)-(4-nitro-fenil)-, CH(CH₃)-(2,3-dioxietilén-fenil)-, CH₂-CH₂-fenil-, CH₂-CH₂-(2-fluor-fenil)-, CH₂-CH₂-(3-fluor-fenil)-, CH₂-CH₂-(4-fluor-fenil)-, CH₂-CH₂-(4-klór-fenil)-, CH₂-CH₂-(3,4-diklór-fenil)-, CH₂-CH₂-(3-metoxi-fenil)-, CH₂-CH2-(2,5-dimetoxi-fenil)-, CH(CO₂-tercier-butil)-CH₂-fenil-, CH(CO₂-metil)-CH₂-(4-klór-fenil)-, •· ·« ···· *·*· a · « · · ♦ • ♦ · · • · · « · *«·« 9 ·** — 9

CH₂-CH(fenil)₂-, CH(CH₃)-CH₂-(4-klór-fenil)-, CH₂-CH₂-CH(fenil)₂-, CH₂-CH₂-CH₂-fenil-csoport;

helyettesítetlen vagy aril-, alkil-aril- és/vagy karboxi-etil-csoporttal helyettesített pirrolidin- vagy piperidin-csoport; különösen pirrolidin-3-il-, N-(4-trifluor-benzil)]-pirrolidin-3-il-, N-(3-metoxi-benzil)-pirrolidin-3-il-, N-(CH₂-(B-naftil)-pirrolidin-3-il- vagy N-(karboxi-etil)-piperidin-4-il-csoport;

helyettesítetlen vagy alkil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, aril-, és/vagy alkil-aril-csoporttal helyettesített (CH₂)i-3-heterociklikus-csoport; mimellett a heterociklikus-csoport jelentése furanil-, benzofuranil-, 1,4-dioxanil-, benzo-1,4-dioxanil-, tienil-, piridinil-, pirrolidinil-, ΙΗ-indolil-, imidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-csoport; különösen előnyösen CH₂-furan-2-il-, 5-metil-furan-2-il-, CH₂-benzofuran-2-il-, CH₂-tien-2-il-, CH₂-piridin-3-il-, CH₂-piridin-4-il-, CH₂-CH₂-piridin-2-il-, CH₂-CH₂. -(1 H-indol-3-il)-, CH₂-CH₂-pirrolidin-1 -il-, CH₂-(N-2,6-diklór-benzil-pirrolidin-3-il)-, CH₂-CH₂-(N-metil-pirrolidin-2-il)-, -(CH₂)₃-imidazol-1 -il-, CH₂-(tetrahidrofuran-2-il)-csoport, vagy (A) vagy (B) képletü csoport, vagy CH(CO₂-metil)-CH₂-(lH-indol-3-il);

NH-C(=O)-(4-dietilamino-fenil); és ₂

R jelentése hidrogénatom;

helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal és/vagy ciano-csoporttal helyettesített metil-, etil- vagy CH₂-C(CH₃)=^:CH₂ csoport; különösen előnyösen metil-, etil-, 2-ciano-etil- vagy CH₂-C(CH₃)=CH₂ csoport;

helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, metoxi- és/vagy etoxi-csoporttal helyettesített benzil- vagy fenil-etil-csoport; különösen előnyösen benzil-, 4-fluor-benzil-, 2-klór-6-fluor-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil- vagy fenetil-csoport; vagy

CH₂-furanil-csoport, különösen CH₂-furan-2-il-, CH₂-benzofuranil-csoport, különösen előnyösen CH₂-benzofuran-2-il-, CH₂-piridinil-csoport, különösen CH₂-piridin-3-il-, CH₂-tetrahidrofuranil-csoport, különösen CH₂-tetrahidrofuran-2-il-, CH₂-CH₂-piridinil-csoport, különösen CH₂-CH₂-piridin-2-il-csoport.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, amelyekben

1 , 2

R és R együtt (C), (D), (E) vagy (F) általános képletü csoportot képez; ahol •· ·· ···« »·*· « · · · · · • · · ·*·« »I»· * *· * · aril jelentése fenil-csoport vagy fluor-, klór-, bróm- és/vagy jódatommal helyettesített fenil-csoport, különösen 4-fluor-fenil-csoport;

R^{6 * * *} jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, különösen metil-csoport;

R^{10 *} jelentése hidrogénatom, C(=O)O-metil, C(=O)O-etil, C(=O)O-n-propil, C(=O)O-izopropil, C(=O)O-n-butil, C(=O)O-tercier-butil;

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy CH2-aril-csoport;

R¹⁶ jelentése hidrogénatom;

17 .

R jelentése hidrogénatom;

3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, különösen cikloheptil-csoport;

aril-csoport, előnyösen helyettesítetlen vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és/vagy tercier-butoxi-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport;

((CH2)i-3-alkil)-aril vagy CH(CH3)-aril; ahol aril jelentése helyettesítetlen vagy alkil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano- és/vagy alkoxi-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport;

helyettesítetlen vagy alkil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano- és/vagy alkoxi-csoporttal helyettesített piridinil-, pirazinil- vagy tieno[2,3-d]pirimidinil-csoport; vagy

C(=O)R csoport; és

R jelentése fenil- vagy alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi-, benziloxi-, helyettesítetlen benzil-csoport, fluoratommal helyettesített benzil-csoport, helyettesítetlen pirazinil-csoport vagy alkil-csoporttal helyettesített pirazinil-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, amelyekben

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy etoxi-karbonil-csoport;

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy benzil-csoport;

R¹⁶ jelentése hidrogénatom; és • β 4« ···' »»»* • · · · · ⁴ • · · * 4 · « · '4 · ··* 99 *

R jelentése hidrogénatom;

cikloheptil-csoport;

fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2-etil-fenil-, 3-(trifluor-metil)-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-fenil-, 3-klór-6-metil-fenil-, benzil-, CH2-(4-tercier-butil-fenil)-, CH2-(B-naftil)-, CH(CH3)-fenil-, (CF^h-fenil-csoport;

piridin-2-il-, [4-(trifluor-metil)]-piridin-2-il-, tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-csoport;

vagy

C(=O)-(4-metoxi-fenil)-, C(=O)-benzil-, C(=O)-CH2-(3,4-difluor-fenil)-, C(=O)-(2-metil-pirazin-5-il)-, C(=O)-O-tercier-butil- vagy O-benzil-csoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, amelyekben

3 12

R jelentése SO2R ;

R jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-csoport, különösen n-propil-csoport;

7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]hept-l-il-metil-csoport;

fenil-csoport vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi-, trifluor-metoxi- és/vagy metoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-csoport; különösen előnyösen 4-metil-fenil-, 3-(trifluor-mef til)-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-(trifluor-metoxi)-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2-CO2-metil-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 3-fluor-6-metil-fenil-, 3-bróm-6-metoxi-fenil-, 2-metil-5-nitro-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-csoport;

benzil-csoport vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi- és/vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített benzil-csoport;

helyettesítetlen vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi- és/vagy tercier-butoxi-csoporttal helyettesített furanilvagy tienil-csoport; különösen előnyösen tien-2-il-, 5-klór-tien-2-il-csoport; vagy ·« W·*· • · · ♦ * ♦ • 4 · _XTr>18_D19 , NR R ; es

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok, amelyekben

R³ jelentése COR¹³; és

R jelentése helyettesítetlen vagy O-metil-, Ο-etil-, O-(CH2)2-OCH3, O-benzil-, O-fenil-csoporttal - mimellett a fenil-csoport helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal és/vagy ciano-csoporttal helyettesítve van - metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített metil-, etil-, metoxi-karbonil-, η-propil-, izopropil-, 2-metil-propil-, η-butil-, tercier-butil-, n-pentil- vagy 3-metil-butil-csoport; különösen metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, tercier-butil-, n-pentil-, CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH2(CH3)-O-fenil-, CH₂-CH₂-C(=O)OCH₃, C(CH₃)₂-OC(=O)CH₃, CH₂-O-benzil-, CH₂-O-(3-klór-fenil)-, CH2-CH2-CH2-O-fenil-, CH[0C(=0)-metil]-CH3 csoport;

ciklopropil-, 2-fenil-ciklopropil-, 1-adamantil-csoport;

helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, fenil-, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi-, OCF₃, OCHF2, OCH₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, SCH₃, CH₂OC(=O)-fenil- és/vagy -N(CH₃) csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport, különösen 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-fenil-fenil-(4-bifenil)-, 4-etil-fenil-, 4-CF3-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-etoxi-fenil-, 4-tercier-butil-, 3-OCF₃-fenil-, 4-OCF3-fenil-, 4-SCF₃-fenil-, 3-SCF2-fenil-, 2-CH2-OC(=O)-fenil-, 3-dimetilamino-fenil-, 2,3-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 3-klór-2-fluor-fenil-, 4-CF₃-3-fluor-fenil-, 3-CF₃-6-fluor-fenil-, 4-bróm-3-metil-fenil-, 2-klór-4-nitro-fenil-, 2,3,4,5,6-pentafluor-fenil-, 2,6-difluor-3-metil-fenil-, 2,3-difluor-4-metil-fenil-, 2-klór-5-metil-6-fluor-fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport;

helyettesítetlen vagy helyettesített (1-2 szénatomos alkil)-aril-csoport; különösen benzil-, fenetil-, CH(C₂H₅)-fenil-, CH[NH-SO₂-(4-metil-fenil)]-CH₂-fenil-, CH=CH-fenil-, CH=CH-[3-(trifluor-fenil)]-csoport; vagy helyettesítetlen vagy alkil-csoporttal helyettesített furanil-, benzofuranil-csoport, ♦ » -x>-t helyettesítetlen vagy alkil-, trifluor-metil-, aril-, fenoxi-csoporttal, klóratommal, metil-tiovagy etil-tio-csoporttal helyettesített tienil-, piridinil-, pirazolil-, benzodihidropiranil-, izoxazolil-csoport, különösen l,5-dimetil-furan-3-il-, 2-metil-5-tercier-butil-furan-3-il-, 3-klór-tien-2-il-, l-(4-klór-fenil)-5-(trifluor-metil)-pirazol-4-il-, l-metil-3-tercier-butil-pirazol-5-il-, piridin-4-il-, 2-metiltio-piridin-3-il-, 2-etiltio-piridin-3-il-, 2-fenoxi-piridin-3-il-, 2-klór-piridin-3-il-, 5-metil-3-(2,6-diklór-fenil)-izoxazol-4-il-, 5-metil-3-(2-klór-6-fluor-fenil)-izoxazol-4-il-csoport vagy (G) általános képletű csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti alábbi helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok:

3-(lH-indol-3-il)-2-{[8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-metil-észter;

{4-[(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-benzil}-foszfonsav-dietil-észter;

(4-cikloheptil-piperazin-l-il)-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en- -il]-metanon;

[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-fenil-piperazin-l-il)-metanon;

8-(2-klór-4-nitro-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentilamid;

(4-naftalin-l-il-metil-piperazin-l-il)-(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenetil-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-fenil-etil)-amid; 8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3,4-diklór-fenil)-etil]-amid;

4-dietilamino-benzoesav-N'-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-hidrazid;

8-(3-klór-4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-amid;

8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenetil-amid;

8-benzolszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)76

-amid;

[4-(3-fenil-propil)-piperazin-l-il]-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karkbonsav-[3-(2-metil-piperidin-1 -il)-propil]-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-metil-amid;

8-(5-fluor-2-metil-benzolszulfoniI)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-acetilamino-etil)-amid;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-fenetil-amid;

8-(2-metil-5-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid;

8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-2-il-metil)-amid;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(4-fenoxi-fenil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-p-tolil-etil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-fluor-benzil-amid;

2-fenil-l-{4-[8-(toluol-4-szuIfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperazin-1 -il} -etanon;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-[4-(trifluor-metil)-benzil]-pirrolidin-3-il]-amid;

[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-metanon;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-(2-ciano-etil)-amid;

[8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-iI]-(4-tieno[2,3-d]pi ridin-4-il-piperazin-1 -il)-metanon;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(benzo[l,3]dioxol-5-il-metil)-amid;

(3-metil-4-m-tolil-piperazin-l-il)-[8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

[4-( l-fenil-etil)-piperazin-l-il]-[8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3 -il] -metánon;

[4-(2,4-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-[8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(2-klór-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid;

(4-naftalin-2-il-metil-piperazin-l-il)-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro [4. 5] dec-2-en-3 -il] -metánon;

8-[3-fenil-2-(toluol-4-szulfonilamino)-propionil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(piridin-3-il-metil)-amid;

8-(5-fluor-2-metil-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid;

8-(4-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzil-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzhidril-amid;

8- [3 -fenil-2-(toluol-4-szulfonilamino)-propionil] -1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-en-3 -karbonsav-(2-ciano-etil)-amid;

[(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-ecetsav-etil-észter;

8-(3-dimetilamino-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-amid;

8-(2,5 -diklór-benzolszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5 ] dec-2-en-3 -karbonsav- [ 1 -(naftalin-2-il-karbamoil)-etil]-amid;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-p-tolil-etil)78

-amid;

[4-(4-klór-fenil)-piperazin-l-il]-(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-acetil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2,5-difluor-benzil-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(l-naftalin-2-il-metil-pirrolidin-3-il)-amid;

8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2-etoxi-benzil-amid;

8-(4-etil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

2-{[8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino} -borostyánkősav-1 -allil-észter-4-tercier-butil-észter;

8- [4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-1 -oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-en-3 -karbonsav-naftalin-2-il-amid;

4-{[8-(2-fenil-ciklopropán-krbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino} -piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;

4-{[8-(2,4-difluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;

8-(toluol-4-szulfonil)-l -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etil)-amid;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-klór-fenil)-etil]-amid;

8-(4-metoxi-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(5-metil-furan-2-il-metil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-klór-fenil)-etil]-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amid;

4-{[8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3,5-diklór-benzil-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(3-metoxi-benzil)-pirrolidin-3-il]-amid;

3-(4-naftalin-2-il-metil-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szul>

fonsav-dimetil-amid;

3- {[8-(7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1 ]hept-1 -il-metánszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-en-3 -karbonil] -amino} -propionsav-etil-észter;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3,4-dimetoxi-benzilamid;

(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -il]-metánon;

3-(4-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid;

[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-metanon;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-fluor-4-(trifluor-metil)-benzil-amid;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

4-[(8-butiril-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter;

8-(toluol-4-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-fenil-ciklopropil)-amid;

[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(5-metil-pirazin-2-karbonil)-piperazin-l-il]-metanon;

8-dimetiIszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2,4-difluor-benzil-amid;

8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-amid;

8-(5-klór.-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,2-difenil-etil)-amid;

3-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -karbonil]-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid;

3-{[8-(3,5-difluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter;'

8-(propán-1 -szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid;

[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -il]-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-etil]-amid;

8-butiril-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklooktil-amid;

8-[2-(2-metoxi-etoxi)-acetil]l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(4-brom-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[3-(metil-fenil-amino)-propil]-amid;

4-{[8-(2-metil-5-nitro-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino} -piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;,

[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-metil-piridin-3-il-metil-amid; ^r

2-(3,4-difluor-fenil)-l-{4-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-en-3 -karbonil] -piperazin-1 -il} -etanon;

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

3- {(8-(2-metil-5-nitro-benzolszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-

- amino} -propionsav-etil-észter;

8-[2-(3-klór-fenoxi)-acetil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-fenetil-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-fenetil-amid,

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-piridin-3-il-metil-amid;

8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amid;

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfbnil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-metil-piridin-3-il-metil-amid;

8-(piridin-4-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-etil-(2-metil-allil)-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-amid;

8-(5-tercier-butil-2-metil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobuti 1 -amid;

8-(3-fenil-akriloil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-[4-(trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-a'mid;

8-[4-(trifluor-metil)-szulfanil-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(5-metil-furan-2-il-metil)-amid;

8-[3-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]hept-l-il-metánszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

8-(2,4-difluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amid;

{[8-(3-klór-tiofen-2-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-ecetsav-etil-észter;

4-oxo-4-{3-[(tiofen-2-il-metil)-karbamoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-il}-vajsav-metil-észter;

8-(2-etilszulfanil-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

3-{[8-(2-klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-etil-észter;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-fenoxi-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-[4-(trifluor-metil)-piridin-2-il]-piperazin-1 -il]-metánon;

8-[2-klór-5-(trifluor-metil)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

4-{[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino} -piperidin-1 -karbonsav-etil-észter;

8-(2-fenoxi-propionil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amid;

8-(2-metilszulfanil-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid;

8-(5-tercier-butil-2-metil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid;

8-(4-klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(5 -klór-tiofen-2-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-en-3 -karbonsav-(naftal in-1 -il-metil)-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-amid;

8-(4-bróm-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(piridin-4-il-metil)-amid;

8-(4-metoxi-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-arpid,^z

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-klór-benzil-amid;

(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-metanon;

(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-metanon;

8-[4-(trifluor-metil)-szulfanil-benzoil]-l -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(4-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid;

2-(3-izobutil-karbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonil)-benzoesav-metil-észter;

2-[(8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil)-amino]-3-fenil-propionsav-tercier-butil-észter;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-etil]-amid;

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-en-3 -karbonsav-(3 -imidazol-l-il-propil)-amid;

4-[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperazin-1 -karbonsav-benzil-észter;

3-(4-cikloheptil-piperazin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav84

-dimetil-amid;

4-metil-2- {[8-(tiofen-2-szulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino} -pentánsav-tercier-butil-észter;

8-(3-klór-2-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

2-{[8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-4-metil-pentánsav-tercier-butiI-észter;

3-{[8-(6-klór-2-fluor-3-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino }-propionsav-etil-észter;

8-(2-fenoxi-propionil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(5-fluor-2-metil-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

[8-(5-klór-tiofen-2-szultonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-l-il]-metanon;

8-(2-klór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(2-fenoxi-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid;

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

l-[8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter;

8-(2-klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(2,3-diklór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-hexanoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(2,3-difluor-4-metil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,5-dimetoxi-benziI)-furan-2-il-metil-amid;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszuifanil-etil)85

-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-metoxi-benzil-amid;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-klór-fenil)-l-metil-etil]-amid;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(3,4-diklór-fenil)-etil]-amid;

8-(2-(3-klór-fenoxi)-acetil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-(2-piridin-2-il-etil)-amid;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(4-klór-fenil)-l-metil-etil]-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

6-difluor-3-metil-benzoil)- l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(2-benziloxi-acetil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(2,3-diklór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil-amid;

8-(5-bróm-2-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopentil-amid;

ecetsav-2-(3-benzilkarbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-il)-l,l-dimetil-2-oxo-etil-észter;

8-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

[4-(3-fenil-propil)-piperazin-l-il]-[8-[4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(naftalin-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobutil-amid; l-[8-(5-tercier-butil-2-metil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3·« ·« ·······» • · · · · · • · · · · ··*· ·*♦· 9» »

-karbonil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter;

8-(3-difluor-metilszulfanil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid’

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-fenil-amid;

8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-fenil-ciklopropil)-amid;

8-(4-fenoxi-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(3-klór-4-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(5-tercier-butil-2-metil-2H-pirazol-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-etilszulfanil-etil)-amid;

[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -il]-metanon;

8-[4-(trifluor-metoxi)-benzoil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(piridin-4-il-metil)-amid;

benzoesav-2-(3-ciklopentil-karbamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonil)-benzil-észter;

3-[4-(4-tercier-butil-benzil)-piperazin-l-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-szulfonsav-dimetil-amid;

{[8-(2-etoxi-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-ecetsav-etil-észter;

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-(naftalin-l-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid,

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(3-fenil-propil)-amid,

8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-2-il-metil)-amid;

l-[8-(4-tercier-butil-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter, • · ·· ··«···*· • · · · · · • · · · * *·*· ·*♦· *· ·

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil]-amid;

8-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(naftalin-2-il-karbamoil)-etil]-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

3-(4-klór-fenil)-2-{[8-(4-metoxi-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-propionsav-metil-észter,

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-fenoxi-etil)-amid;

8-(2-fenoxi-piridin-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(naftalin-2-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-ciklopropil-metil-amid;

8-(3-klór-4-fluor-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(2-fenil-butiril)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-ciano-etil)-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-2-fluor-benzil-amid;

8-(3-klór-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-il-metil)-amid;

(4-benzil-piperazin-1 -il)-[8-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(3-klór-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

(4-benzil-piperidin-l-il)-[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(4-bróm-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[l-(4-nitro-fenil)-etil]-amid;

.··. “’J ···:

9 · · · · *··· ··♦· ·· ·

4-metil-2-{[8-[3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonil]-amino}-pentánsav-tercier-butil-észter,

[4-(4-fluor-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-(8-fenil-metánszulfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il)-metanon;

8-dimetilszulfamoil-l-oxa-2,8-diaza-spiiO[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-(etil-m-tolil-amino)-etil]-amid;

8-(2,5-dimetil-furan-3-karbonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

(4-cikloheptil-piperazin-l-il)-[8-(4-fluor-benzolszulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-il]-metanon;

8-(2-benziloxi-acetil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;

R,R-8-(5-klór-tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-benziloxi-ciklopentil)-amid;

és e vegyületek hidrokloridjai.
10. Eljárás (I) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok előállítására (mely képletben R , R és R jelentése az 1-8. igénypontok bármelyikében megadott), azzal jellemezve, hogy

a) a (II) képletű vegyületet kálium-tercier-butilát jelenlétében tetrahidrofuránban valamely metilénezőszerrel - előnyösen PhjPCHjBr-al - reagáltatunk;

b) a kapott (III) képletű vegyületet valamely bázis - előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát vagy lítium-hidroxid - jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben - különösen előnyösen metanolban, diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban - a (IV) képletű etil-klór-oximido-acetáttal reagáltatj uk;

c) a kapott (V) képletű vegyületet közvetlenül vagy a karbonsav-etil-észter-csoport előzetes elszappanosítása után és adott esetben a képződő karbonsav-csoport aktiválása mellett valamely HNR R általános képletű aminnal reagáltatjuk (ahol R és R jelentése az 1-8. igénypontok bármelyikében megadott);

d) a kapott (VI) általános képletű l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékból a BOC-védőcsoportot eltávolítva R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő; és ·· ·»·· *··> • · * * * · • t ·

9 · · · <

· · · · *·

e) adott esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely R SO₂C1 általános képletű sav-kloriddal történő reagáltatással R^Jhelyén SO₂R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R jelentése az 1-8. igénypontok bármelyikében megadott) vagy valamely R¹³COC1 általános képletű karbonsav-kloriddal történő reagáltatással R³ helyén COR¹³ csoportot tártálmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R jelentése az 1-8. igénypontok bármelyikében megadott).
11. Gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékot tartalmaz, a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában fájdalom, különösen neuropátiás fájdalom és/vagy krónikus fájdalom kezelésére és/vagy migrén kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában *··. ♦ -·ί ··-» • · * ·**· φ· vizelet-inkontinencia és/vagy viszketés és/vagy Tinnitus aurium és/vagy hasmenés kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomeiek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában érzéstelenítésre, különösen helyi érzéstelenítésre alkalmas gyógyszerek és/vagy arritmiák és/vagy hányás és/vagy kardiovaszkuláris megbetegedések és/vagy agyi iskémiák és/vagy alkoholfuggöség és/vagy kábítószerfuggőség és/vagy gyógyszerfuggőség és/vagy gyulladások és/vagy szédülés (vertigo) kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek és/vagy nootropikumok (neurotropikumok) és/vagy izomrelaxánsok előállítására.
15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában gyulladásos és/vagy allergiás reakcók és/vagy gastritis és/vagy fekély és/vagy depressziók és/vagy sokkos állapotok és/vagy narkolepszia és/vagy epilepszia és/vagy túlsúlyosság és/vagy asztma és/vagy glaukoma és/vagy hiperkinetikus szindróma kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.
16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában * ·« ···· ·* 1 » motiválatlanság és/vagy bulimia és/vagy anorexia és/vagy katalepszia kezelésére és/vagy megelőzésére és/vagy anxiolízishez és/vagy vigilencia-növeléshez és/vagy libidofokozáshoz felhasználható gyógyszerek előállítására.
17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-származékok felhasználása a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában bipoláris zavarok és/vagy posztmenopauzás hőingadozások és/vagy amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) és/vagy reflex-szimpatikus distrófia (RSD) és/vagy spasztikus bénulás és/vagy nyugatlan lábszindróma és/vagy szerzett nistagmus és/vagy szklerózis multiplex és/vagy Morbus Parkinson és/vagy Morbus Alzheimer és/vagy Morbus Huntington kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.

A bejelentő helyett a meghatalmazott:

V

C