[go: up one dir, main page]

HUP0400684A2 - 5-Hidroxitriptamin-6-ligandumként használható heterociklilindazol- és -azaindazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

5-Hidroxitriptamin-6-ligandumként használható heterociklilindazol- és -azaindazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400684A2
HUP0400684A2 HU0400684A HUP0400684A HUP0400684A2 HU P0400684 A2 HUP0400684 A2 HU P0400684A2 HU 0400684 A HU0400684 A HU 0400684A HU P0400684 A HUP0400684 A HU P0400684A HU P0400684 A2 HUP0400684 A2 HU P0400684A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
indole
formula
general formula
piperidin
Prior art date
Application number
HU0400684A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Cecil Cole
Michael Gerard Kelly
William Joseph Lennox
Ping Zhou
Original Assignee
Wyeth
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth filed Critical Wyeth
Publication of HUP0400684A2 publication Critical patent/HUP0400684A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, az ezekettartalmazó, 5-HT6 receptorokkal kapcsolatos vagy azok általbefolyásolt központi idegrendszeri rendellenességek kezelésérealkalmas gyógyszerkészítményekre, az említett vegyületek előállításáraés gyógyászati alkalmazására vonatkozik. Az (I) általános képletben Qjelentése -SO2-, -C(O)-, vagy -CH2- képletű csoport, -CON(R24)- vagy -CSN(R25)- általános képletű csoport; W jelentése nitrogénatom vagy CR6általános képletű csoport; X jelentése nitrogénatom vagy CR7 általánosképletű csoport; Y jelentése -N(R8)- vagy -C(R9R11)- általános képletűcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; Z jelentése -N(R11)- vagy -C(R12R13)-általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke1, Q jelentése -SO2-, -CO- vagy -CH2- képletű csoport és W jelentéseszükségképpen -C(R)6-általános képletű csoport, akkor Z jelentése -C(R12RI3)- általános képletű csoport; és azokkal a továbbimegkötésekkel, hogy amikor Y jelentése -N(R8)- általános képletűcsoport, akkor Z jelentése szükségképpen -C(RI2R13)- általános képletűcsoport, és Y és Z helyettesítők legalább egyike szükségképpen -N(R8)-vagy -N(R11)- általános képletű csoport; Rl, R2 és R7 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, -OCO2(R14)-, -CO2(R15)-, -CON(R29R30), -CN(R16)N(R17R18)-, -SOm(R19)-,-N(R20R21)-, -O(R22)-, -CO(R23)- általános képletű csoport vagyalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagyheteroarilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetbenhelyettesített; R3, R4, R9, R11, R12 és R13 jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesítettalkilcsoport; R5 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, aril-vagy heteroarilcsoport; m értéke 0, 1 vagy 2; R6 jelentésehidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-,alkoxi-, aril- vagy heteroarilcsoport; R8 és Rll jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom, -CN(R26)N(R27R28)- általános képletű csoportvagy alkil-, cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagyheteroarilcsoport, amely csoportok adott esetben helyettesítettek; ésa szaggatott vonal jelentése egyeskötés vagy kettőskötés; továbbá afenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. Ó

Description

FO/té
5-Hidroxitriptamin-6-Iigandumkent használható heterociklilindazol- és -azaindazol-származékok éll<-íc.sd « tiki h.hbicűö
A találmány 5-hidoxitriptamin-6 ligandumokként használható heterociklilindazolés azaindazol-származékokra, ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az ezek alkalmazásán alapuló kezelési eljárásra vonatkozik.
Számos központi idegrendszeri rendellenesség, mint a szorongás, a depresszió, a motoros rendellenességek és hasonlók hátterében feltehetőleg 5-hidroxitriptamin (5-HT) vagy szterotonin neuron átviteli rendellenesség van. A szerotonin a központi és a perifériás idegrendszerekben lokalizálódik és ismert, hogy sokféle típusú állapotot befolyásol, többek között például a pszichiátriai rendellenességeket, a motoros aktivitást, a táplálkozási szokásokat, a szexuális aktivitást és a neuroendokrin szabályzást. A szerotonin hatásait a különböző 5-HT receptor altípusok szabályozzák. Ismert 5-HT receptorok például az 5-HT1, az 5-HT2, az 5-HT3, az 5-HT4, az 5-HT5, az 5-HT6 és az 5-HT7 altípusok.
A nemrégiben azonosított humán 5-hidroxitripamin-6 (5-HT6) receptor altípust klónozták és leírták kiterjedt mRNS eloszlását. A legnagyobb 5-HT6 receptor mRNS szinteket a szagló gumókban, a striátumban, a nukleus accumbens-ben, a dentate cyrusban és a hippokampusz CAI, CA2 és CA3 régióiban észlelték. Az északi foltok azt mutatták, hogy az 5-HT6 receptor mRNS látszólag kizárólag az agyban van jelen, a perifériás szövetekben való jelenlétére csekély bizonyíték van.
Az 5-HT6 receptor egy sor antipszichotikus szerrel szemben mutatott nagy affinitása, emellett mRNS-ének a stritáumban, a szagló gümőkben és a nukleus accumbensben való elhelyezkedése arra utal, hogy ezen vegyületek bizonyos klinikai hatásait ezen receptor közvetítheti. Az 5-HT6 receptorral kölcsönhatásba lépő, azt stimuláló vagy gátló vegyületeket általában 5-HT6 ligandumoknak nevezik. Feltételezik, hogy ezek az 5-HT6 receptor ligandumok különböző központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére potenciálisan használhatók, mint a szorongás, a depresszió, az epilepszia, a rögeszmés kényszeres rendellenességek, a migrén, a felismerési rendellenességek, az alvási rendellenességek, a táplálkozási rendellenességek, a pánikrohamok, a kábítószer elvonással összefüggő rendellenességek, a skizofrénia és hasonlók, továbbá bizonyos gyomorbélrendszeri rendellenességek, mint az irritált bél szindróma.
99048-1846A FO/té
Tehát találmányunk tárgyát olyan vegyületek kutatása képezi, amelyek terápiás szerként használhatók különböző, az 5-HT6 receptorral összefüggő vagy azok által befolyásolt központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére.
Találmányunk kiterjed az 5-HT6 receptorral összefüggő vagy azáltal befolyásolt központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas terápiás eljárásokra és gyógyszerkészítményekre is.
A találmányunk szerinti vegyületek az 5-HT6 receptor további tanulmányozására és vizsgálatára is használhatók.
Találmányunk fent ismertetett, valamint további céljai és jellemzői kitűnnek az alábbi részletes leírásból.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületre vonatkozik, a képletben
Q jelentése -SO2-, -C(O)-, vagy -CH2- képletű csoport, -CON(R24)- vagy -CSN(R25)- általános képletű csoport;
W jelentése nitrogénatom vagy CRé általános képletű csoport;
X jelentése nitrogénatom vagy CR7 általános képletű csoport;
Y jelentése -N(R8)- vagy -CfRgRii)- általános képletű csoport;
n értéke 0, 1 vagy 2;
Z jelentése -N(Ri 1)- vagy -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke 1, Q jelentése -SO2-, -CO- vagy -CH2képletü csoport és W jelentése szükségképpen CR& általános képletű csoport, akkor Z jelentése -C(Ri2R|3)- általános képletű csoport, és azokkal a további megkötésekkel, hogy amikor Y jelentése -N(R8)- általános képletű csoport, akkor Z jelentése szükségképpen -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, és Y és Z helyettesítők legalább egyike szükségképpen -N(R8)- vagy -N(Rn)- általános képletű csoport;
Rí, R2 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, -OCO2(R14)-, -CO2(Ri5)-, -CON(R29R30), -CN(R16)N(R]7Ri8)-, -SOm(Ri9)-, -N(R20R2i)-, -O(R22)-, -CO(R23)- általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben helyettesített;
99048-1846A FO/té
R3, R4, R9, Rn, R12 és Ri3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rs jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2;
Rö jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R8 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CN(R26)N(R27R2g)- általános képletü csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, amely csoportok adott esetben helyettesítettek;
R14, Rí5, R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
Rió, Ri?, Ris, R20, R21, R26, R27, R28, R29 és R30 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R19 jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R24 és R25 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és a szaggatott vonal jelentése egyeskötés vagy kettőskötés; továbbá a fenti vegyületek sztereoizomerei és gyógyászatilag elfogadható sói.
Találmányunk kiterjed továbbá az 5-HT6 receptor által befolyásolt vagy azzal összefüggő központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas eljárásokra és készítményekre is.
Az 5-hidroxitripamin-6 (5-HT6) receptor a legutóbbi időben molekula klónozással azonosított egyik receptor. Azon tulajdonsága, hogy a pszichiátria területén használt terápiás szerek sokféle változatát képes megkötni, valamint az agyban mutatott eloszlása jelentős érdeklődést váltott ki olyan új vegyületek iránt, amelyek ezen receptorral képesek kölcsönhatásba lépni vagy azt befolyásolni. Jelenleg nem ismertek teljesen szelektív agonisták. Jelentős erőfeszítések történtek az 5-HT6 receptornak a pszichiátri
99048-1846A FO/té ában, a felismerési rendellenességben, a motoros funkcióban és szabályzásban, a memóriában, a hangulat kialakulásában és hasonlókban játszott esetleges szerepe megértésére. Ennek eredményeképpen az 5-HT6 receptorhoz való kötődés iránt affinitást mutató vegyületeket mind az 5-HT6 receptor tanulmányozásának elősegítésére, mind a központi idegrendszeri rendellenességek kezelésre használható potenciális terápiás szerek azonosítása céljából kutatják.
Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű heterociklilindazol- és -azaindazol-származékok affinitás mutatnak az 5-HT6 receptor iránt, emellett jelentős receptor altípus szelektivitást is mutatnak. Előnyös módon az említett (I) általános képletű vegyületek az 5-HT6 receptorral kapcsolatos vagy azáltal befolyásolt központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek kezelésére alkalmas hatásos terápiás szerek. Tehát találmányunk az olyan (I) általános képletű heterociklilindazol- és -azaindazol-származékokra vonatkozik, amelyek képletében
Q jelentése -SO2-, -C(O)-, vagy -CH2- képletű csoport, -CON(R24)- vagy -CSN(R2s)- általános képletű csoport;
W jelentése nitrogénatom vagy CR6 általános képletű csoport;
X jelentése nitrogénatom vagy CR7 általános képletű csoport;
Y jelentése -N(Rg)- vagy -CfRgRn)- általános képletű csoport;
n értéke 0, 1 vagy 2;
Z jelentése -N(Ri 1)- vagy -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke 1, Q jelentése -SO2-, -CO- vagy -CH2képletű csoport és W jelentése szükségképpen CR^ általános képletű csoport, akkor Z jelentése -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, és azokkal a további megkötésekkel, hogy amikor Y jelentése -N(Rg)- általános képletű csoport, akkor Z jelentése szükségképpen -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, és Y és Z helyettesítők legalább egyike szükségképpen -N(Rs)- vagy -N(Rii)- általános képletű csoport;
Rí, R2 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, -OCO2(Ri4)-, -CO2(Ri5)-, -CON(R29R3o), -CN(Ri6)N(Ri7Ris)-, -SOm(Ri9)-, -N(R20R2i)-, -O(R22)-, -CO(R23)- általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6
99048-1846A FO/té szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben helyettesített;
R3, R4, R9, Rn, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
m értéke 0,1 vagy 2;
Rö jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R8 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CN(R26)N(R27R28)- általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, amely csoportok adott esetben helyettesítettek;
Rm, Ri5, R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R16, R)7, R18, R20, R21, R26, R27, R28, R29 és R30 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R]9 jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R24 és R25 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és a szaggatott vonal jelentése egyeskötés vagy kettöskötés; továbbá a fenti vegyületek sztereoizomerei és gyógyászatilag elfogadható sói.
A leírásban és az igénypontnokban „halogén” kifejezésen bróm-, klór-, jód- vagy fluoratomot, „aril” kifejezésen fenil- vagy naftilcsoportot és „cikloheteroalkil” kifejezésen olyan 5-7-tagú monociklusos gyűrűrendszert értünk, amely egy vagy két azonos vagy különböző heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot és adott esetben egy kettöskötést tartalmaz. A fent meghatározott cikloheteroalkil-gyűrűrendszerek például az (a) - (j) általános képletű gyűrűs csoportok, amelyek képletében Yi jelentése -N(R)- képletű csoport, oxigén- vagy kénatom, és R jelentése hid
99048-1846A FO/té rogénatom vagy egy, az alábbiakban ismertetésre kerülő adott esetben jelenlévő helyettesítő.
„Cikloheteroalkil kifejezésen például piperidin-, morfolin-, piperazin- vagy pirrolidin-gyűrűből származtatott csoportot értünk.
A leírásban és az igénypontokban „heteroaril” kifejezésen 5-12-tagú mono-, bivagy triciklusos aromás gyürűrendszert értünk, amely 1-3 azonos vagy különböző heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz. Ilyen heteroaril-gyűrűrendszerek például a pirrolil-, az azolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, furil-, tienil-, kinolinil-, izokinolinil-, indolinil-, benzotienil-, benzofuranil-, benzizoxazolil-, imidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[2,l-b]tiazolil-, benzo [djimidazo[2,l-b]tiazolil-csoport és hasonlók. „Halogénalkil” kifejezésen -CnH2n+i általános képletű csoportot értünk, amely 1 és 2n+l közötti számú halogénatomot tartalmaz, ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek. „Halogénalkoxi” kifejezésen -OCnH2n+i általános képletű csoportot értünk, amely 1 és 2n+l közötti számú halogénatomot tartalmaz, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek.
Amikor a leírásban és az igénypontban 1-6 szénatomos akii-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, aril- vagy heteroarilcsoportot tüntetünk fel, amely adott esetben helyettesített, az adott esetben jelenlévő helyettesítő csoportok a gyógyszerészeiben használt vegyületek kifejlesztésénél szokásosan alkalmazott egy vagy több adott esetben jelenlévő csoport lehet vagy ezen vegyületek olyan módosulata lehet, amely befolyásolja ezek szerkezetét/aktivitását, ellenállóképességét, abszorpcióját, stabilitását vagy más előnyös tulajdonságát. Ezen helyettesítőkre vonatkozó specifikus példák a halogénatom, a nitro-, ciano-, tiocianáto-, cianáto-, hidroxil-, alkil-, halogénalkil-, alkoxi-, halogénalkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, formil-, alkoxikarbonil-, karboxil-, alkanoil-, alkiltio-, alkilszulfmil-, alkilszulfonil-, karbamoil-, alkil-amido-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benziloxi-, cikloheteroalkil-, heteroaril- és cikloalkil-csoport, ezek közül előnyös a halogénatom és a kisszénatomszámú alkilcsoport. Jellemzően legfeljebb három helyettesítő lehet jelen. Amikor a fent említett helyettesítők bármelyike alkil helyettesítő csoportot jelent vagy ilyet tartalmaz, ez egyenes vagy elágazó láncú lehet és legfeljebb 12 szénatomot, előnyösen legfeljebb 6 szénatomot, még előnyöseb
99048-1846A FO/té ben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazhat, ilyenek a metil-, etil-, propil-, izopropil- és az n- és terc-butil-csoportok.
A gyógyászatilag elfogadható sók bármilyen, az (I) általános képletű vegyület és egy gyógyászatilag elfogadható sav által képzett savaddíciós sók lehetnek, ahol a gyógyászatilag elfogadható sav például foszforsav, kénsav, sósav, hidrogén-bromid, citromsav, maleinsav, mandulasav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, ecetsav, tej sav, salétromsav, szulfonsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy hasonlók.
A találmányunk szerinti vegyületek észter-, karbamát- vagy más szokásos prodrug formában lehetnek, amelyek általában a találmányunk szerinti vegyületek funkciós csoportot tartalmazó származékai és amelyek in vivo könnyen átalakulnak a találmányunk szerinti aktív vegyületekké. Ennek következtében a találmányunk szerinti eljárás magában foglalja a fent ismertetett különböző állapotoknak a találmányunk szerinti vegyületekkel vagy olyan vegyületekkel végzett kezelését, amely vegyület nincs a jelen leírásban konkrét formában kinyilvánítva, azonban beadáskor in vivo úton (I) általános képletü vegyül étté alakul át. Találmányunk kiterjed a találmányunk szerinti vegyületek aktív anyagként meghatározott metabolitjaira is, amelyek ezen vegyületeknek biológiai rendszerekbe történő bejuttatása során képződnek.
A találmányunk szerinti vegyületek egy vagy több sztereoizomer formában létezhetnek. A különböző sztereoizomrek magukban foglalják az enantiomereket, a diasztereomerek, az atropizomereket és a geometriai izomereket is. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az egyik sztereoizomer aktívabb lehet vagy előnyös tulajdonságokat mutathat, amikor más sztereoizomer(ek)re nézve nagyobb mennyiségben fordulnak elő vagy amikor más sztereoizomer(ek)től el van választva. Ezen túlmenően a szakember számára ismert az említett sztereoziomerek elválasztása, dúsítása és szelektív előállítása is. Tehát találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületeket, ezek sztereoizomereit és gyógyászatilag elfogadható sóit. A találmányunk szerinti vegyületek sztereoizomerek keveréke formájában, egyes sztereoizomerekként vagy optikailag aktív formában létezhetnek.
Rí és R2 jelentése például egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom (például fluor- vagy klóratom), 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- (például metoxi-), hidroxil- vagy cianocsoport, és a helyettesítés például 5- és/vagy 6-helyzetben történhet.
99048-1846A FO/té n értéke például 0, 1 vagy 2. R3 és lejelentése - amikor jelen vannak - egymástól függetlenül például hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Y jelentése például -N(R8)- vagy -CfRgRn)- általános képletű csoport, ahol R8, R9 és Rio jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy például arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése például -CH2-,-NH-, -NMe-, -N(Bz)- vagy -N(CH2CH2-fenil)- képletű csoport lehet.
Z jelentése például -N(Rn)- vagy -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, ahol Rh, R12 és R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy például arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése például -CH2-, -NH-, -NMe-, -N(Bz)- vagy -N(CH2CH2-fenil)- képletű csoport.
Q jelentése például -SO2-, -C(O) vagy -CH2- képletű csoport.
R5 jelentése például arilcsoport, mégpedig fenil- vagy naftilcsoport vagy heteroarilcsoport, például tienil- (például tien-2-il-), tiazolil- (például tiazol-2-il-), benzotienil- (például benzo[b]tien-2- vagy 4-il-), kinolil- (például kinolin-8-il-), imidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[2,l-b]tiazolil-csoport és benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazolil-csoport; ahol az aril- és a heteroarilcsoport helyettesítettlen vagy adott esetben egy vagy több (például 1 vagy 3) azonos vagy különböző fent ismertetett helyettesítővei helyettesített. Ezek a helyettesítők például nitro-, ciano-, tiocianáto-, cianáto-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkoxi)-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, formil-, (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benziloxi-, heteroaril- vagy cikloheteroaril- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport. Az R8 helyettesítő jelentésében az ilyen adott esetben helyettesített csoportok például aril- vagy heteroarilcsoportok is lehetnek az Ri, R2, Re, R7, Rs, R11, R14, R]5, Ri9, R22, R23, R24 és R25 helyettesítő esetén.
W jelentése például CRe általános képletű csoport, ahol Re jelentése például hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy W jelentése nitrogénatom.
X jelentése például CR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése például hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy X jelentése nitrogénatom.
99048-1846A FO/té
Amikor X jelentése nitrogénatom, W jelentése például CR7 általános képletű csoport lehet. Amikor X jelentése CR7 általános képletű csoport, W jelentése például nitrogénatom vagy CRő általános képletű csoport lehet.
Előnyösek azok a találmányunk szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében n értéke 1 és Y jelentése -N(R8)- általános képletű csoport. Szintén előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0. További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében Q jelentése -SO2- vagy -C(O)- képletű csoport és R5 jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azok, amelyek képletében a szaggatott vonal egyeskötést jelent.
Előnyösebbek azok a találmányunk szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében n értéke 0; Q jelentése -SO2- képletű csoport; X jelentése CR7 általános képletű csoport és Z jelentése -N(Rn)- általános képletű csoport. A találmányunk szerinti vegyületek előnyösebb csoportját képező (I) általános képletű vegyületek képletében n értéke 1; Q jelentése -SO2- képletű csoport; Y jelentése -N(R8)- általános képletű csoport; X jelentése CR7 általános képletű csoport és R5 jelentése adott esetben helyettesített arilcsoport. A találmányunk szerinti vegyületek közül előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0; Q jelentése -SO2- képletű csoport; W jelentése CR6 általános képletű csoport; X jelentése CR7 általános képletű csoport; Z jelentése -N(Rh)- általános képletű csoport; R5 jelentése adott esetben helyettesített arilcsoport és a szaggatott vonal jelentése egyeskötés.
A találmányunk szerinti vegyületek közül előnyösek a következők:
-(fenilszulfonil)-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indazol;
-(4-nitrofenil)-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indazol;
-(4-fluorfenil)-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indazol;
1-(3,4-dimetoxifenil-3-(piperidin-4-il)-l H-indazol;
-(4-fluorfenilszulfonil)-3-( 1 -metil-pirrolidin-3-il)-1 H-indol;
-(4-klórfenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
1-(naft-2-ilszulfonil)-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-1 H-indol;
-(4-aminofenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
-(3,4-dimetoxifenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
l-(3,4-diklórfenilszulfonil)-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-indol;
99048-1846A FO/té
- [(4,5 -diklórtien-2-i 1) szulfoni 1 ] - 3 - (1 -metil-pirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
-(2-brómfenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
-(4-j ódfenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
-(2-j ódfenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
-(4-aminofenilszulfonil)-3-(l -benzilpirrolidin-3-il)-1 H-indol;
-(1 -benzilpirrolidin-3 -il)-1 -(4-metilfenilszulfonil)-1 H-indol;
3-(1 -benzilpirrolidin-3 -il)-1-(3,4-diklórfenil-szulfonil)-1 H-indol;
-(1 -benzilpirrolidin-3 -il)-1 -(2-brómfenilszulfonil)-1 H-indol;
5-(3-( l-benzilpirrolidin-3-il)-indol-l-szulfonil]-4-metil-tiazol-2-il-amin;
3-( 1 -benzilpirrolidin-3-il)-1 -[(5-brómtien-2-il)szulfonil]-1 H-indol;
l-fenilszulfonil-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
l-fenilszulfonil-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-indazol;
-fenilszulfonil-3—(1 -metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin;
l-fenilszulfonil-3-(l-metil-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il)-l H-indol;
-fenilszulfonil-3-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol;
1-fenilszulfonil-3 -(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indazol;
l-fenilszulfonil-3-(l-metilazepan-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
1-fenilszulfonil-3 -(1 -metilazepan-4-il)-1 H-indol;
l-fenilszulfonil-5-fluor-3-(l-metilazepan-4-il)-l H-indol;
l-fenilszulfonil-3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-lH-indoI;
l-fenilszulfonil-3-(l-metil-2,5,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-lH-indol;
l-fenilszulfonil-3-( 1 -metil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin;
l-fenilszulfonil-5-fluor-3-(l -metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-l H-indol;
l-fenilszulfonil-5-fluor-3-(l-metil-2,5,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-l H-indol;
-(benzo [b]tioen-4-ilszulfonil)-3-(l -metil-pirrolidin-3-il)-lH-pirrolo [2,3-b]piridin;
l-(3-fluorfenilszulfonil)-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-l H-indazol;
l-(2,5-diklórfenilszulfonil)-3-(2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il)-lH-pirrolo(2,3-b]piridin;
8-[3-(l-metil-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il)indol-l-szulfonil]-kinolin;
l-fenilszulfonil-5-klór-3-(l-metilpiperidin-4-il)-l H-indazol;
99048-1846A FO/té
-metoxi-3 - {1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 -(naft-1 -il-szulfonil)-1 H-indazol;
3-(1 -metilazepan-4-il)-1 -(naft-1 -il-szulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin;
3-(1 -metilazepan-4-il)-1 -(naft-1 -il-szulfonil)-1 H-indol;
-(benzo [b]tien-4-ilszulfonil)-5-fluor-3-(l-metilazepan-4-il)-lH-indol;
8-[3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-indol-l-szulfonil]-kinolin;
3-( 1 -metil-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)-1 -(naft-1 -ilszulfonil)-1 H-indol;
8-[3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-l-szulfonil]kinolin;
8-[5-fluor-3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-indol-l-szulfonil]-kinolin;
-fluor-3 -(1 -metil-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)-1 -(naft-1 -ilszulfonil)-1 H-indol;
-(benzo [b]tien-4-ilszulfonil)-3 -(1 -benzil-pirrolidin-3 -il)-1 H-pirrolo [2,3 -b] piridin;
l-(3-fluor-fenilszulfonil)-3-(l-fenetil-pirrolidin-3-il)-lH-indazol;
-(2,5-diklórfenilszulfonil)-3-( 1 -etil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin;
3-(1 -metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3 -il)-1 -(naft-2-ilszulfonil)-1 H-indol;
-klór-1 -(3 -fluorfenilszulfonil)-3 -piperidin-4-il-1 H-indazol;
-metoxi-1 -(naft-1 -ilszulfonil)-3 -(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-indazol;
l-(naft-l-ilszulfonil)-3-(l-fenetil-azepan-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
-azepan-4-il-1 -(naft-1 -ilszulfonil)-1 H-indol;
-azepan-4-il-l-(3 -klór-5 -metil-benzo [b]tien-2-ilszulfonil)-5 -fluor-1 H-indol;
8-[3-(l-fenetil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-indol-l-szulfonil]-kinolin;
3-(1-(3,3-dimetilbutil)-2,5,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il]-l-(naft-2-ilszulfonil)-1 H-indol;
-(2,3 -diklórfenilszulfonil)-3-( 1 -metil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-]piridin;
l-[(3-klór-5-metoxifenilszulfonil)]-3-(2,2-dimetil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-5-fluor-l H-indol;
3-azepan-4-il-5-fluor-l-(naft-2-ilszulfonil)-l H-indol;
-benzolszulfonil-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
99048-1846A FO/té
-(4-izopropil-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
l-(5-klór-tiofén-2-szulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-indol;
-(3 -klór-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
-(3,4-difluor-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-1 H-indol;
-(4-trifluormetoxi-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
-(4-metoxi-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
-(4-trifluormetil-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
-(3 -klór-4-metil-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
l-(2-klór-4-trifluormetil-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-l H-indol;
-(2-naftilénszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
l-(5-klór-3-metil-benzo[b]tiofén-2-szulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-indol;
l-(2,6-diklór-imidazo[2,l-b]tiazol-5-szulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-indol;
2-klór-3-(3-piperidin-3-il-indol-l-szulfonil)-imidazo[l,2-a]piridin;
2-klór-3-(3-piperidin-3-il-indol-l-szulfonil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol; l-(4-izopropil-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridin; l-(5-klór-tiofén-2-szulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
-(3 -klór-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin;
l-(3,4-difluor-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
-(4-trifluormetoxi-benzolszulfonil} -3 -piperidin-3-il-1 H-pirrolo[2,3 -b] piridin; l-(3-klór-4-metil-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-pinOlo[2,3-b]piridin;
-(2-klór-4-trifluormetil-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3-il-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin;
-(2-naftilénszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin;
-(5-klór-3 -metil-benzo [b]tiofén-2-szulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin;
2-klór-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridin-l-szulfonil)-imidazo[l,2-a]piridin; 2-klór-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridin-l-szulfonil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol;
és a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
Találmányunk kiterjed az (I) általános képletü vegyületek előállítására is, amelynek során
99048-1846A FO/té
a) egy (IVa) általános képletű vegyületet, a képletben W, X, Y, Z, Ri, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, egy megfelelő R5-Q- általános képletű csoportot tartalmazó szulfonilező, acilező, karbamoilező, tiokarbamoilező vagy alkilezőszerrel, ahol R8 jelentése a fent meghatározott és Q jelentése -SO2-, -C(O)-, vagy -CH2- képletű csoport, -CON(R24)- vagy -CSN(R25)- általános képletű csoport, kezelünk, amely reagensek reaktív helyükön és/vagy reaktív szubsztituens csoportjukon kívánt esetben védettek, és bármelyik védőcsoportot eltávolítjuk, így állítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet; vagy
b) egy olyan (Γ) általános képletű vegyületről, amelynek képletében Q, W, X, Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és Y’ és Z’ helyettesítők közül az egyik jelentése -N(G)- általános képletű csoport, ahol G jelentése védőcsoport és a másik jelentése -C/RqRio)- vagy -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport - amelyik megfelelő -, védőcsoportját eltávolítjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében Y vagy Z jelentése -NH- képletű csoport, vagy
c) egy fent meghatározott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R8 vagy Rn jelentése hidrogénatom, egy R8-L vagy Rn-L általános képletű alkilezőszerrel, utóbbi képletben L jelentése távozó csoport, például halogénatom és R8 és R11 jelentése a fent meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, alkilezünk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő; vagy
d) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy reaktív helyettesítő csoportot tartalmaz, egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy
e) egy (I) általános képletű alapvegyületet egy savaddíciós sóvá alakítunk át vagy sójából felszabadítunk;
f) egy (I) általános képletű vegyület izomerjét izomerek keverékéből izoláljuk.
A fent ismertetett reakciók kivitelezésére alkalmas eljárások a szakember számára jól ismertek és/vagy az alábbiakban bemutatjuk ezeket. Az itt ismertetett reakciók bármelyikében a molekulában lévő reaktív helyettesítő csoportokat és helyeket a reakció megkezdése előtt megfelelő, egy a reakciókörülmények között inert védőcsoporttal védjük és ezt a reakció után eltávolítjuk.
99048-1846A FO/té
Részletesebben, a találmányunk szerinti vegyületeket szokásosan alkalmazott szintézis eljárásokkal szokásos módon állíthatjuk elő és kívánt esetben szokásos elválasztási vagy izolálási technikákat alkalmazhatunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amely képletében n értéke 1; Q jelentése -SO2- képletű csoport, Y jelentése -CH2- képletű csoport; Z jelentése -NH- képletű csoport és a szaggatott vonal jelentése kettőskötés [(la) képletű vegyület], úgy állítható elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű védett 4-piperidon-származékkal, például 1-terc-butoxikarbonil-4-piperidonnal reagáltatunk egy bázis jelenlétében, így állítjuk elő a (IV) általános képletű védett tetrahidropiridinil-származékot; a (IV) általános képletű vegyület szulfonálásával az (V) általános képletű védett 1-szulfonil-származékot kapjuk, és az (V) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával kapjuk az előállítani kívánt (la) általános képletű terméket. Egyik változat szerint az (V) általános képletű vegyület redukálásával (VI) általános képletű védett piperidin-4-il-származékot kapunk, a (VI) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében n értéke 1; Q jelentése -SO2képletű csoport; Y jelentése -CH2- képletű csoport; Z jelentése -NH2- képletű csoport és a szaggatott vonal jelentése egyeskötés [(Ib) általános képletű vegyület], A fenti reakciókat az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol G jelentése védőcsoport.
Szokásosan alkalmazott védőcsoportok például a terc-butil-karboxilát-, a benzil-, az acetil-, a benziloxikarbonil-csoport, továbbá bármilyen más ismert csoport, amely szokásos szintézis eljárásokban egy bázisos nitrogén védésére alkalmasak.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése -N(Rn)- általános képletű csoport, ahol Rn jelentése hidrogénatomtól eltérő, az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületnek egy Rn-Hal általános képletű alkilezőszerrel, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, történő alkilezésével állíthatók elő. A reakciót a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Hasonló módon, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1, Q jelentése -SO2- képletű csoport, Y jelentése -NH- képletű csoport és Z jelentése -CH2- képletű csoport [(Id) általános képletű vegyület], úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű védett 3-piperidon-származékkal reagáltatunk egy bázis jelenlétében, így kapjuk a (VIII) általános képletű védett tetrahidropiridinil-származékot, majd a (VIII) általános képletű vegyület kataliti
99048-1846A FO/té kus hidrogénezéssel történő redukálásával (IX) általános képletű vegyületet kapunk; a (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyület szulfonálásával kapjuk a megfelelő védett 1-szulfonil-származékot, és ezen származék védőcsoportjának eltávolításával kapjuk az előállítani kívánt (Id) általános képletű vegyületet. Ezt a reakciósorozatot a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol G jelentése védőcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, Q jelentése -SO2- képletű csoport; Y jelentése -CH2- képletű csoport; Z jelentése -NH- képletű csoport és a szaggatott vonal jelentése egyeskötés [(le) általános képletű vegyület], úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy védett maleinimiddel reagáltatunk egy sav jelenlétében, így kapjuk a (X) általános képletű vegyületet; a (X) általános képletű vegyületnek LiAlH4-gyel történő redukálásával (XI) általános képletű 3-pirrolidinil-származékot kapunk, és ennek fentiek szerinti szulfonálásával és védőcsoportjának eltávolításával kapjuk az előállítani kívánt (le) általános képletű vegyületet. Ezeket a reakciókat a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol G jelentése védőcsoport.
Az 1., 2. és 3. reakcióvázlatban bemutatott reakciók alkalmazásával és a megfelelő pirrolidon- vagy homopiperidon-származékok használatával állíthatók elő az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 2 és Q jelentése -SO2- képletű csoport. Az (Id) és (le) általános képletű vegyületek a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon alkilezhetők, így állíthatók elő az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R8 vagy Rn jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése -C(O)- vagy -CH2- képletű csoport, -CON(R24)- általános képletű csoport, úgy állíthatók elő, hogy a (IV), (VIII), (IX) vagy (XI) általános képletű védett köztiterméket rendre a megfelelő karbonil-halogeniddel, karbamoil-halogeniddel vagy alkil-halogeniddel reagáltatjuk. A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására a fenti, továbbá a szakirodalomban ismert egyéb eljárások használhatók.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyösen használhatók az 5-HT6 receptorral kapcsolatos vagy ezek által befolyásolt központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére, mint a motoros, a hangulatbeli, a pszichiátriai, a felismerési, a neurodegeneratív és hasonló rendellenességek. Központi idegrendszeri rendellenességek például különösen a szorongás, a depresszió, a skizofrénia, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az evési rendellenességek, az alkohol- és kábítószer elvonással kapcsola
99048-1846A FO/té tos rendellenességek, a szexuális működési zavarok, a figyelemhiány, a memóriaromlás és hasonlók. Tehát a találmányunk szerinti megoldással eljárást biztosítunk az 5-HT6 receptorral kapcsolatos vagy által befolyásolt központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegnél, amelynek során a betegnek egy fent ismertetett (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be. A vegyületeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan vagy bármilyen más módon, amelyről ismert, hogy ilyen kezelésre szoruló betegnek a terápiás szer hatásosan beadható.
Egy meghatározott központi idegrendszeri rendellenesség kezelése során a gyógyászatilag hatásos mennyiség a kezelendő állapot(ok)tól, a beteg testtömegétől, életkorától és az adott szerre adott válaszától, a rendellenesség súlyosságától, a kezelő orvos megítéléséről és hasonlóktól függően változhat. A hatásos mennyiség orális beadás esetén általában körülbelül napi 0,01 mg/kg és 1000 mg/kg közötti, előnyösen körülbelül 0,5 mg/kg és 500 mg/kg közötti, parenterális beadás esetén körülbelül 0,1 mg/kg és 100 mg/kg közötti, előnyösen körülbelül 0,5 mg/kg és 50 mg/kg közötti tartományban van.
A gyakorlatban a találmányunk szerinti vegyületeket szilárd vagy folyékony formában, tisztán vagy egy vagy több szokásos gyógyszerhordozóval vagy adalékanyaggal kombinálva adjuk be. Tehát találmányunk kiterjed az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható hordozót és/vagy a fent ismertetett (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét tartalmazzák.
A találmányunk szerinti készítményben használható szilárd hordozó például egy vagy több olyan anyag, amely ízesítőszerként, síkosítószerként, oldódást elősegítő szerként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, kenőanyagként, préselést elősegítő anyagként, kötőanyagként, tabletta szétesést elősegítő anyagként vagy kapszulázószerként is működik. A porokban a hordozó egy finoman eloszlató szilárd anyag lehet, amely egy finoman eloszlatott (I) általános képletű vegyülettel van összekeverve. A tablettákban az (I) általános képletű vegyület egy olyan hordozóval lehet összekeverve, amely megfelelő arányban alkalmazva a szükséges préselési tulajdonságokat mutatja, és a kívánt alakban és méretben préselhető. Ezek a porok és tabletták legfeljebb 99 tömeg% (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti készítményekben szilárd hordozókként például a következők használhatók: kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz,
99048-1846A FO/té nátrium-karboximetil-cellulóz, polivinilpirrolidon, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A találmányunk szerinti készítményekben bármilyen gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozó alkalmazható, amely oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek előállítására alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóban oldhatók vagy szuszpendálhatók, mint a víz, a szerves oldószerek vagy a gyógyászatilag elfogadható olajok és zsírok vagy ezek keveréke. Ezek a folyékony készítmények egyéb megfelelő gyógyszerészeti adalékanyagot is tartalmazhatnak, mint az oldódást elősegítőszerek, az emulgeálószerek, a pufferek, a tartósítószerek, az édesítőszerek, az ízesítőszerek, a szuszpendálószerek, a sűrítőanyagok, a színezőanyagok, a viszkozitást szabályzók, a stabiliátorok, az ozmózist szabályzók és más hasonló anyagok. Az orális és parenterális beadásra alkalmas folyékony hordozók például a következők: víz (amely előnyösen fenti adalékanyagokat, például cellulóz-származékokat tartalmaz, előnyösen nátrium-karboximetil-cellulóz-oldat), alkoholok (például monohidroxi-alkoholok vagy polihidroxi-alkoholok, például glikolok) vagy ezek származékai vagy olajok (például frakcionált kókuszolaj vagy földimogyoróolaj). Parenterális beadás esetén a hordozó egy olajészter, például etiloleát vagy izopropil-mirisztát is lehet.
A találmányunk szerinti vegyületek steril oldatok vagy szuszpenziók formájában intramuszkuláris, intraperitoneális és szubkután injekcióban történő beadásra alkalmasak. A steril oldatok beadhatók intravénásán is. A találmányunk szerinti vegyületek orálisan beadható folyékony vagy szilárd készítmény formában lehetnek.
Az alábbi kiviteli példákat találmányunk jobb megértése és szemléltetése céljából mellékeljük. Azonban ezeket a példákat kizárólag szemléltetés céljából mutatjuk be és találmányunk oltalmi körét és elvét semmiképp nem kívánjuk az ezekben foglaltakra korlátozni.
Ahol nincs másképp feltüntetve, az összes rész tömegrészt jelent. HPLC és NMR rövidítésen rendre nagy teljesítményű folyadékkromatográfiát, illetve magmágneses rezonanciát értünk.
1. Példa
3-(lH-Indol-3-il)-l-metiIpirroIidin-2,5-dion előállítása (5. reakcióvázlat)
99048-1846A FO/té .·: :·..·· ·· ·· ··
3,14 g indol és 6,2 g (3 ekvivalens) N-metil-maleinimid ecetsavval alkotott keverékét 105 °C-on melegítjük 16 órán át, majd szobahőmérsékletre hütjük, 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk és leszűrjük. A szűrőlepényt ecetsavval mossuk és megszárítjuk, így 5,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelyet HPLC eljárással és tömegspektrum analízissel azonosítunk.
2. Példa
3-(l-Metilpirrolidin-3-il)-lH-indol előállítása (6. reakcióvázlat)
1,4 g 3-(l-H-indol-3-il)-l-metil-pirrolidin-2,5-dion tetrahidrofuránnal készült oldatát 12 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú lítium-alumínium-hidriddel (L1AIH4, 2 ekvivalens) kezeljük, 50 °C-on 8 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, a reakciót vízzel és 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal leállítjuk és a reakcióelegyet szűrjük. A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 1,1 g cím szerinti terméket állítunk elő olaj formájában, amelyet HPLC eljárással és tömegspektrum analízissel azonosítunk.
3. Példa
3-(l-Metilpirrolidin-3-il)-l-[4-(metilfenil)szulfonil]-lH-indol előállítása (7. reakcióvázlat)
50,1 mg (0,25 mmól) 3-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-indol tetrahidrofuránnal készült oldatát egymás után 0,75 mmól nátrium-hidriddel (NaH 60 %-os ásványolaj diszperzió) és 47 mg (0,25 mmól) 4-metilfenilszulfonil-kloriddal kezeljük, 12 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, amelyet HPLC eljárással és tömegspektrum analízissel jellemzünk. [M+H] 355,15, LCMS1 retenciós idő: 1,82 perc *LCMS körülmények: HP1100 MSD rendszer; Waters Xterra Cl8, oszlop: 2mmx50mm belső átmérő, 5 pm, injektálás: 10 pl; A oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/víz; B oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/acetonitril; grádiens: 0 időpont: 95 % A; 0,3 perc: 95 % A; 5 perc: 10 % A, áramlási sebesség: 1 ml/perc; detektálás: 254 nm DAD.
4-27. Példa l-(Arilszulfonil)-3-(N-szubsztituált-pirrolidin-3-il)-lH-indol előállítása (8. reakcióvázlat)
99048-1846A FO/té
Lényegében a 3., 4. és 5. példában ismertetettel azonos eljárás, a megfelelő maleinimid-származék és a megfelelő arilszulfonil-klorid-származék alkalmazásával a II. táblázatban feltüntetett vegyületeket állítjuk elő és HPLC eljárással és tömegspektrum analízissel azonosítjuk (LCMS1).
’LCMS körülmények: HP1100 MSD rendszer; Waters Xterra C18, oszlop:
2mmx50mm belső átmérő, 5 μm, injektálás: 10 μΐ; A oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/víz; B oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/acetonitril; grádiens: 0 időpont; 95 % A; 0,3 perc: 95 % A; 5 perc: 10 % A, áramlási sebesség: 1 ml/perc; detektálás: 254 nm DAD.
II. Táblázat (lg) általános képletű vegyület
Példa LCMS
száma Rs___________ R5 ____ M+H (perc)
4 metil 4-fluorfenil 359 1.78
5 metil 4-metoxifenil 371 1.82
6 metil 4-klórfenil 375 1.90
7 metil 5-klórtien-2-il 381 1.94
8 metil 2-naftil 391 2.05
9 metil 4-anilinil 356 1.58
10 metil 3,4-dimetoxifenil 401 1.74
11 metil 3,4-diklórfenil 409 2.07
12 metil 4,5-diklórtien-2-il 415 2.14
13 metil 2-brómfenil 419 1.84
14 metil 2-amino-4-metiltiazol-5-il 377 1.53
15 metil 5-klór-3 -metil-1 -benzo tien-2-il 445 2.28
16 metil 4-jódfenil 467 1.88
17 metil 2-jódfenil 467 2.00
18 benzil 4-metilfenil ' 431 2.17
19 benzil 4-metoxifenil . 447 2.14
20 benzil 4-aminofenil 432 1.68
21 benzil 3,4-diklórfneil 487 2.40
22 benzil 2-brómfenil 495 2.15
23 benzil 2-amino-4-metiltiazol-5-il ' 453 1.60
24 benzil 5-brómtien-2-il 501 2.30
26 benzil 4-jódfenil 543 2.21
27 benzil 2-jódfenil 543 2.34
28. Példa
3-(l-Benzil-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-lH-indoI előállítása (9. reakcióvázlat) g (17 mmól) indol és 7,7 g (34 mmól) l-benzil-piperidin-3-on-hidroklorid-hidrát és 2N kálium-hidroxid/izopropanol keverékét 80 °C-on 14 órán át melegítjük, szobahőmérsékletre hütjük, jég/víz keverékbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk, így állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelyet HPLC eljárással és tömegspektrum analízissel azonosítunk.
29. Példa
3-Piperidin-3-il-lH-indol előállítása (10. reakcióvázlat)
A 28. példában előállított 3-(l-benzil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-lH-indol és 10 % palládium-szén keverékét hangyasav és metanol keverékében szobahőmérsékleten 3 napig keverjük és Celite-n szűrjük. A Celite-t metanollal mossuk. A szürleteket összeöntjük és vákuumban koncentráljuk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelyet HPLC eljárással és tömegspektrumanalízissel azonosítunk.
30. Példa
3-(lH-Indol-3a-il)-piperidin-l-karbonsav-terc-butil-észter előállítása (11. reakcióvázlat)
A 29. példában előállított 3-piperidin-3-il-lH-indol 1:1 arányú aceton/víz eleggyel készült oldatát 0 °C-on 4,1 g (18,7 mmól) di(terc-dikarbonát)-tal és 11,75 g (85 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük, 2 órán át keverjük, közben szobahőmérsékletre melegítjük és vákuumban bepároljuk. A képződő vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az ext
99048-1846A FO/té raktumokat összeöntjük, nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A képződő anyagot oszlopkromatográfíával tisztítjuk (szilikagél, 1 % ammónium-hidroxid metanokkloroform elegyben, 0:100 és 1:90 közötti arányú eluens) így 1,25 g cím szerinti terméket állítunk elő, amelyet HPLC eljárással és tömegspektrum analízissel azonosítunk.
31. Példa l-Benzolszulfonil-3-piperidin-3-il-lH-indol előállítása (12. reakcióvázlat) mg (0,25 mmól) 3-(lH-indol-3-il)-piperidin-l-karbonsav-terc-butil-észter és 50 mg (0,27 mmól) fenilszulfonil-klorid tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 0,275 ml 1 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid-oldattal (0,275 mmól) kezeljük, szobahőmérsékleten 16 órán át rázzuk, 0,5 ml 4N dioxános sósavoldattal kezeljük, 2 órán át rázzuk és vákuumban eltávolítjuk bepároljuk. A visszamaradó anyagot HPLC1 eljárással tisztítjuk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelyet HPLC eljárással és tömegspektrumanalízissel jellemzünk. [M+H] 341,45, LCMS2 retenciós idő: 1,67 perc.
*LCMS körülmények: Gilson preparatív HPLC rendszer; YMC Pro Cl8, oszlop: 20mmx50mm belső átmérő, 5 pm; injektálás: 2 ml; A oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/víz; B oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/acetonitril; grádiens: 0 időpont: 95 % A; 2 perc: 95 % A; 14 perc: 10 % A, 15 perc: 10 % A, 16 perc: 95 % A; áramlási sebesség: 22,5 ml/perc; detektálás: 254 nm DAD.
2LCMS körülmények: HP 1100 MSD rendszer; Waters Xterra Cl8, oszlop: 2mmx50mm belső átmérő, 5 pm, injektálás: 10 pl; A oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/víz; B oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/acetonitril; grádiens: 0 időpont: 95 % A; 0,3 perc: 95 % A; 5 perc: 10 % A, áramlási sebesség: 1 ml/perc; detektálás: 254 nm DAD.
32-57. Példa l-Arilszulfonil-3-piperidin-3-il-lH-mdol előállítása (13. reakcióvázlat)
A 28-31. példákban ismertetettel lényegében azonos eljárások alkalmazásával és a megfelelő indol- vagy azaindol-szubsztrátum és a megfelelő aril-szulfonil-klorid-származék használatával állítjuk elő a III. táblázatban megadott vegyületeket és HPLC eljárással és tömegspektrum analízissel azonosítjuk őket (LCMS1).
99048-1846A FO/té 'LCMS körülmények: HP1100 MSD rendszer; Waters Xterra C18, oszlop: 2mmx50mm belső átmérő, 5 pm; injektálás: 10 μΐ; A oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/víz; B oldószer: 0,02 % trifluorecetsav/acetonitril; grádiens: 0 időpont: 95 % A; 0,3 perc: 95 % A; 3 perc: 10 % A, áramlási sebesség: 1 ml/perc; detektálás: 254 nm 5 DAD.
III. Táblázat (Ih) általános képletű vegyület
Példa LCMS
száma R5 X M+H (Perc)
32 4-izopropilfenil CH 384 1.95
33 5-klórtien-2-il CH 382 1.83
34 3-klórfenil CH 376 1.90
35 3,4-difluorfeniI CH 377 1.79
36 4-trifluormetoxifenil CH 425 1.94
37 4-metoxifenil CH 371 1.76
38 4-trifluormetilfenil CH 409 1.94
39 3 -klór-4-metilfenil CH 390 1.96
40 2-klór-4-trifluorfenil CH 444 2.02
41 2-naftil CH 392 1.94
42 5-klór-3-metilbenzo[B]-tien-2-il CH 446 2.15
43 2,6-diklór-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il CH 456 1.90
44 2-klór-imidazo[l ,2-a]pirid-3-il CH 416 1.72
45 2-klór-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-3-il CH 472 1.92
46 4-izopropilfenil N 385 1.95
47 5-klórtien-2-il N 383 1.63
48 3-klórfenil N 377 1.65
49 3,4-difluorfenil N 378 1.62
50 4-trifluormetoxifenil N 426 1.94
99048-1846A FO/té
51 4-trifluormetilfenil N 410 1.86
52 3-klór-4-metilfenil N 391 1.84
53 2-klór-4-trifluorfenil ' _ N 445 1.99
54 2-naftil N 393 1.82
55 2,6-diklór-imidazo [2,1 -b]ti azol-5 -i 1 N 447 2.13
56 2-klór-imidazo[ 1,2-a]pirid-3 -il N 417 1.63
57 2-klór-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-3-il N 473 1.88
58. Példa
A vizsgálati vegyületek 5-HT6 affinitásának összehasonlító vizsgálata
A vizsgálati vegyületek szerotonin 5-HT6 receptorral szemben mutatott affinitását az alábbiak szerint vizsgáljuk. Humán klónozott 5-HT6 receptorokat expresszáló tenyésztett Hela sejteket összegyűjtünk és a tenyésztő közeg eltávolítása céljából kis sebességen (1000 x g) 10,0 percig centrifugáljuk. Az összegyűjtött sejteket fél térfogat friss fiziológiás foszfáttal puffereit sóoldatban szuszpendáljuk és ugyanezen sebességgel újra centrifugájuk. Ezt a műveletet megismételjük. Az összegyűjtött sejteket ezután 10 térfogat 50 μιηοΐ/ΐ koncentrációjú írisz.HC1 oldattal (pH 7,4) és 0,5 mmol/1 koncentrációjú EDTA-oldattal homogenizáljuk. A homogenizátumot 40 000 x g értéken centrifugáljuk 30,0 percig és a felülúszót összegyűjtjük. A kapott csapadékot 10 térfogat írisz.HC1 pufferrel újraszuszpendáljuk és ugyanezen sebességgel újra cenírifugáljuk. A kapott csapadékoí kis íérfogat írisz.HC1 pufferrel szuszpendáljuk, és a szöveí fehérjeíaríalmáí 10-25 μΐ íérfogaíú alikvoí mennyiségekben meghaíározzuk. A fehérje meghaíározáshoz síandardkéní marhaszérum albuminí használunk, amelyeí Lowry és munkaíársai szeriníi eljárással végzünk [J. Biol. Chem. 193-265 (1951)]. A szuszpendálí sejtmembránok íérfogaíáí 1,0 mg/ml szöveí proíein koncenírációjú szuszpenzió előállításának megfelelően állítjuk be. Az előállított membrán szuszpenzióí (10-szer koncenírált) 1,0 ml íérfogaíú alikvoí mennyiségekben íároljuk -70 °C-on az ezí követó köíési vizsgálatokban történő felhasználásig.
A kölődési vizsgálaíokat 96 mérőhelyes mikroíiíer íálcán végezzük összesen 200 μΐ íérfogalban. Mindegyik mérőhelyhez a következő keveréket adjuk: 80,0 μΐ
99048-1846A FO/té inkubálópuffer, amelyet 50 mmol/1 trisz.HCl pufferből (pH 7,4 ) állítunk elő, ez a következőket tartalmazza: 10,0 mmol/1 magnézium-klorid és 0,5 mmól EDTA és 20 μΐ [3H]LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, beszerezhető: Amersham Life Science), koncentrációja 3,0 nmol/1. A [ H]LSD Kd disszociációs állandója a humán szerotonin 5-HT6 receptorra nézve 2,9 nmol/1, amelyet növekvő [ H]LSD koncentrációnál bekövetkező telítési kötődéssel határozunk meg. A reakciót 100,0 μΐ szövet szuszpenzió végső hozzáadásával indítunk meg. A nem specifikus kötődést 10,0 pmol/l metiotepin jelenlétében mérjük meg. A vizsgálati vegyületeket 20,0 μΐ térfogatban adagoljuk.
A reakciót szobahőmérsékleten 120 percig sötétben hagyjuk végbemenni, ekkor a kötött ligandum receptor komplexet egy Packard Filtermate® 196 Harvester-rel ellátott 96 mérőhelyes unifilteren leszűrjük. A szűrőkorongon visszamaradó kötött komplexet levegőn hagyjuk megszáradni és radioaktivitását egy hatszoros fénytöbbszöröző detektorral ellátott Packard TopCount®-vel megmérjük, miután minden sekély mérőhelyhez 40,0 μΐ Microscint®-20 szcintillánst adunk. Az unifilter tálcát hővel lezárjuk, és Packard TopCount®-ben megszámláljuk 31,0 %-os trícium hatékonysággal.
Az 5-HT6 receptorhoz való specifikus kötődést úgy határozzuk meg, hogy a teljes kötött radioaktivitásból kivonatjuk a 10,0 pmol/l jelzetlen metiotepin jelenlétében kötött mennyiséget. A vizsgálati vegyületek különböző koncentrációjának jelenlétében való kötődést a vizsgálati vegyület távollétében mért specifikus kötődés %-os mennyiségében fejezzük ki. Az eredményeket kötött log %-ban ábrázoljuk a vizsgálati vegyület koncentrációja logaritmusának függvényében. Az adatpontok nem lineáris regressziós analízisét Prism® programmal ellátott komputerrel végezzük, amely a vizsgálati vegyületek mind IC50, mind Ki értékeit 95 %-os biztonsági határon belül szolgáltatja. Az adatpontok lineáris regressziós vonalát ábrázoljuk, amelyből az alábbi egyenlet alapján meghatározzuk az IC50 értéket és a K, értéket:
Kí=IC50/(1+L/Kd) ahol L jelentése a használt radioaktív ligandum koncentrációja és KD jelentése a receptor ligandumának disszociás állandója, mindkettő nmol/1 egységben kifejezve.
Ezen vizsgálat alkalmazásával az alábbi Ki értékeket határoztuk meg, és összehasonlítottuk olyan reprezentatív vegyületek esetében meghatározott értékekkel, amelyekről ismert, hogy kötődnek az 5-HT6 receptorhoz. Az adatokat a IV. táblázatban mutatjuk be.
99048-1846A FO/té
Vizsgálati vegyület (példa száma) IV. Táblázat 5-HT6 kötődés Ki értéke (nmol/1)
4 2
6 1
8 3
9 1
10 5
11 3
12 4
13 1
16 1
17 2
18 8
20 1
21 15
22 14
23 3
24 9
31 2
32 5 .
33 3
34 2
35 7
37 10
38 10
39 6
41 8
47 7
48 6
klozapin 6.0
loxapin 41.4
metiotepin 8.3
bromokriptin 23.0
mianszerin 44.2
olzanzepin 19.5
A II. táblázatban bemutatott adatokból látható, hogy a találmányunk szerinti ve10 gyületek nagy affinitást mutatnak az 5-HT6 receptorok iránt.
99048-1846A FO/té

Claims (20)

  1. 27 .........
    Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyület, a képletben
    Q jelentése -SO2-, -C(O)-, vagy -CH2- képletű csoport, -CON(R24)- vagy -CSN(R25)- általános képletű csoport;
    W jelentése nitrogénatom vagy CR6 általános képletű csoport;
    X jelentése nitrogénatom vagy CR7 általános képletű csoport;
    Y jelentése -N(R8)- vagy -C(R9Rn)- általános képletű csoport;
    n értéke 0,1 vagy 2;
    Z jelentése -N(Ri 1)- vagy -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke 1, Q jelentése -SO2-, -CO- vagy -CH2képletű csoport és W jelentése szükségképpen CR6 általános képletű csoport, akkor Z jelentése -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, és azokkal a további megkötésekkel, hogy amikor Y jelentése -N(R8)- általános képletű csoport, akkor Z jelentése szükségképpen -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport, és Y és Z helyettesítők legalább egyike szükségképpen -N(R8)- vagy -N(Ri 1)- általános képletű csoport;
    Rí, R2 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, -OCO2(R14)-, -CO2(R15)-, -CON(R29R3o), -CN(RI6)N(R17R18)-, -SOm(Ri9)-, -N(R2oR2i)-, -O(R22)-, -CO(R23)- általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben helyettesített;
    R3, R4, R9, Rh, Ri2 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril- vagy heteroarilcsoport;
    R8 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CN(R26)N(R27R28)- általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos
    99048-1846A FO/té cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, amely csoportok adott esetben helyettesítettek;
    Ri4, Ris, R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
    Rió, Rí7, Ris, R20, R21, R26, R27, R28, R29 és R3o jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R19 jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
    R24 és R25 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és a szaggatott vonal jelentése egyeskötés vagy kettőskötés; továbbá a fenti vegyületek sztereoizomerei és gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1 -6 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy cianocsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Y jelentése -N(R8)- vagy -C(R9Rn) általános képletű csoport, ahol R8, R9 és Rio jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoportal helyettesített 1 -6 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Z jelentése -N(Rh) vagy -CXR12R13) általános képletű csoport, ahol Rh, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoporttal helyettesített 1 -6 szénatomos alkilcsoport.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Q jelentése -SO2- képletű csoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R5 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport.
    99048-1846A FO/té
  8. 8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyület, amelynek képletében R5 jelentése fenii-, naftil-, tienil-, tiazolil-, benzotienil-, kinolil-, imidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[2,l-b]tiazolil- vagy benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazolil-csoport, amely csoportok helyettesítetlenek vagy adott esetben 1-3 helyettesítővel, mégpedig nitro-, ciano-, tiocianáto-, cianáto-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogénalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos halogénalkoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, forrni!-, (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-amido-, fenii-, fenoxi-, benzil-, benziloxi-, heteroaril-, cikloheteroalkil-csoporttal vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vannak helyettesítettve.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyület, amelynek képletében W jelentése CR6 általános képletú csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy W jelentése nitrogénatom.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyület, amelynek képletében X jelentése CR7 általános képletú csoport, ahol R7jelentése hidrogénatom.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyület, amelynek képletében a szaggatott vonal jelentése egyeskötés.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek közül a következők:
    1 -(fenilszulfonil)-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indazol;
    1 -(4-nitrofenil)-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indazol;
    1 -(4-fluorfenil)-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indazol;
    1 -(3,4-dimetoxifenil-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indazol;
    1 -(4-fluorfenilszulfonil)-3-( 1 -metil-pirrolidin-3-il)-1 H-indol;
    1 -(4-klórfenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 - il) -1 H-indol;
    1 -(naft-2-ilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
    1 -(4-aminofenilszulfonil)-3-( 1 -metilpirrolidin-3-il)-1 H-indol;
    1-(3,4-dimetoxifenilszulfonil)-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-l H-indol;
    1 -(3,4-diklórfenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
    l-[(4,5-diklórtien-2-il)szulfonil]-3-(l-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol;
    1 -(2-brómfenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
    99048-1846A FO/té l-(4-jódfenilszulfonil)-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-indol;
    l-(2-jódfenilszulfonil)-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-ÍH-indol;
    1 -(4-aminofenilszulfonil)-3 -(1 -benzilpirrolidin-3 -il)-1 H-indol;
    3-( 1 -benzilpirrolidin-3 -il)-1 -(4-metilfenilszulfonil)-1 H-indol;
    3 -(1 -benzilpirrolidin-3 -il)-1 -(3,4-diklórfenil-szulfonil)-1 H-indol;
    3-( 1 -benzilpirrolidin-3-il)-1 -(2-brómfenilszulfonil)-1 H-indol;
    5 - [3 -(1 -benzilpirrolidin-3 -il)-indol-1 -szulfonil] -4-metil-tiazol-2-il-amin;
    3 -(1 -benzilpirrolidin-3 -il)-1 - [(5-brómtien-2-il)szulfonil] -1 H-indol;
    l-fenilszulfonil-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    l-fenilszulfonil-3-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-indazol;
    l-fenilszulfonil-3—(l-metil-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    l-fenilszulfonil-3 -(1 -metil-2,5 -dihidro-1 H-pirrol-3 -il)-1 H-indol;
    1 -fenilszulfonil-3-( 1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol;
    l-fenilszulfonil-3-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indazol;
    l-fenilszulfonil-3-(1 -metilazepan-4-il)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin;
    l-fenilszulfonil-3 -(1 -metilazepan-4-il)-1 H-indol;
    l-fenilszulfonil-5-fluor-3-(l-metilazepan-4-il)-lH-indol;
    l-fenilszulfonil-3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-lH-indol;
    l-fenilszulfonil-3 -(1 -metil-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)-1 H-indol;
    l-fenilszulfonil-3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin;
    l-fenilszulfonil-5-fluor-3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-l H-indol;
    l-fenilszulfonil-5-fluor-3-(l-metil-2,5,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-lH-indol;
    1-(benzo [b]tioen-4-ilszulfonil)-3-(l-metil-pinOlidin-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    1 -(3 -fluorfenilszulfonil)-3 -(1 -metilpirrolidin-3 -il)-1 H-indazol;
    l-(2,5-diklórfenilszulfonil)-3-(2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    8- [3 -(1 -metil-2,5 -dihidro-1 H-pirrol-3 -il)indol-1 -szulfonil] -kinolin;
    l-fenilszulfonil-5-klór-3 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol;
    5-metoxi-3- {1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 -(naft-1 -il-szulfonil)-1 H-indazol;
    99048-1846A FO/té
    3-(1 -metilazepan-4-il)-1 -(naft-1 -il-szulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin;
    3 -(1 -metilazepan-4-il)-1 -(naft-1 -il-szulfonil)-1 H-indol;
    1 -(benzo [b] tien-4-ilszulfonil)-5 -fluor-3 -(1 -metilazepan-4-il)-1 H-indol;
    8-[3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-indol-l-szulfonil]-kinolin;
    3-( 1 -metil-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)-1 -(naft-1 -ilszulfonil)-1 H-indol;
    8-[3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-l-szulfonil]kinolin;
    8-[5-fluor-3-(l-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-indol-l-szulfonil]-kinolin;
    5-fluor-3-( 1 -metil-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)-1 -(naft-1 -ilszulfonil)-1 H-indol;
    1-(benzo [b]tien-4-ilszulfonil)-3-(l-benzil-pirrolidin-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    1 -(3 -fluor-fenilszulfonil)-3 -(1 -fenetil-pirrolidin-3 -il)-1 H-indazol;
    1 -(2,5-diklórfenilszulfonil)-3-(l -etil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin;
    3-(1 -metil-2,5 -dihidro-1 H-pirrol-3 -il)-1 -(naft-2-ilszulfonil)-1 H-indol;
    5-klór-1 -(3-fluorfenilszulfonil)-3-piperidin-4-il-1 H-indazol;
    5-metoxi-l-(naft-l-ilszulfonil)-3-(l,2,2-trimetil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-indazol;
    1 -(naft-1 -ilszulfonil)-3-( 1 -fenetil-azepan-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin;
    3 -azepan-4-il-1 -(naft-1 -ilszulfonil)-1 H-indol;
    3 -azepan-4-il-l-(3 -klór-5 -metil-benzo [b] tien-2 - i 1 szulfonil)-5 -fluor-1 H-indol;
    8-[3-(l-fenetil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-indol-l-szulfonil]-kinolin;
    3 - [ 1 -(3,3 -dimetilbutil)-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il]-1 -(naft-2-ilszulfonil)-1 H-indol;
    1 -(2,3 -diklórfenilszulfonil)-3 -(1 -metil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-]piridin;
    l-[(3-klór-5-metoxifenilszulfonil)]-3-(2,2-dimetil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-5-fluor-1 H-indol;
    3-azepan-4-il-5-fluor-l-(naft-2-ilszulfonil)-lH-indol;
    1 -benzolszulfonil-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
    1 -(4-izopropil-benzolszulfonil)-3 -piperi din-3 -il-1 H-indol;
    1 -(5 -klór-tiofén-2-szulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
    99048-1846A FO/té
    1 -(3 -klór-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
    1 -(3,4-difluor-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
    1 -(4-trifluormetoxi-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-1 H-indol;
    1 -(4-metoxi-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
    1 -(4-trifluormetil-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
    1 -(3 -klór-4-metil-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
    l-(2-klór-4-trifluormetil-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-l H-indol;
    1 -(2-naftilénszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-indol;
    1 -(5 -klór-3 -metil-benzo [b] tiofén-2-szulfonil)-3-piperidin-3 -il-1 H-indol;
    l-(2,6-diklór-imidazo[2,l-b]tiazol-5-szulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-indol;
    2-klór-3 -(3 -piperidin-3 - i 1 -indo 1 -1 -szulfonil)-imidazo [ 1,2-a]piridin;
    2-klór-3 -(3 -piperidin-3 -il-indol-1 -szulfonil)-benzo [d] imidazo [2,1 -b]tiazol;
    1 -(4-izopropil-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin;
    l-(5-klór-tiofén-2-szulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    1 -(3 -klór-benzolszulfonil)-3-piperidin-3 -il-1 H-pirrolo[2,3 -b] piridin;
    1 -(3,4-difluor-benzolszulfonil)-3 -piperidin-3 -il-1 H-pirrolo [2,3 -b] piridin;
    1 -(4-trifluormetoxi-benzolszulfonil} -3-piperidin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin; l-(3-klór-4-metil-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-pinOlo[2,3-b]piridin;
    l-(2-klór-4-trifluormetil-benzolszulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    l-(2-naftilénszulfonil)-3-piperidin-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    l-(5-klór-3-metil-benzo[b]tiofén-2-szulfbnil)-3-piperidin-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridin;
    2-klór-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridin-l-szulfonil)-imidazo[l,2-a]piridin;
    2-klór-3 -(3 -piperidin-3 -il-pirrolo [2,3 -b] piri din-1 -szulfonil)-benzo [d] imidazo[2,l-b]tiazol;
    és a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
  13. 13. Eljárás 5-HT6 receptorral kapcsolatos vagy ezáltal érintett központi idegrendszer kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegnél, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy sztereoizomere vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
    99048-1846A FO/té
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rendellenességként hangulatbeli rendellenességet, motoros rendellenesség vagy felismerési rendellenességet kezelünk.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rendellenességként skizofréniát kezelünk.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rendellenességként szorongást vagy depressziót kezelünk.
  17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rendellenességként memóriavesztést vagy figyelemhiányos rendellenességet kezelünk.
  18. 18. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy segédanyagot és az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy sztereoizomerét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
  19. 19. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IVa) általános képletű vegyületet, a képletben W, X, Y, Z, Rb R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, egy megfelelő R5-Q általános képletű csoportot tartalmazó szulfonilező, acilező, karbamoilező, tiokarbamoilező vagy alkilezőszerrel, ahol R8 jelentése a fent meghatározott és Q jelentése -SO2-, -C(O)-, vagy -CH2- képletű csoport, -CON(R24)- vagy -CSN(R25)- általános képletű csoport, kezelünk, amely reagensek reaktív helyükön és/vagy reaktív szubsztituens csoportjukon kívánt esetben védettek, és bármelyik védőcsoportot eltávolítjuk, így állítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet; vagy
    b) egy olyan (Γ) általános képletű vegyületről, amelynek képletében Q, W, X, Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és Y’ és Z’ helyettesítők közül az egyik jelentése -N(G)- általános képletű csoport, ahol G jelentése védőcsoport és a másik jelentése -C(R9Ri0)- vagy -C(Ri2Ri3)- általános képletű csoport - amelyik megfelelő -, védőcsoportját eltávolítjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében Y vagy Z jelentése -NH- képletű csoport, vagy
    c) egy fent meghatározott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R8 vagy Rh jelentése hidrogénatom, egy R8-L vagy Rn-L általános képletű
    99048-1846A FO/té alkilezőszerrel, utóbbi képletben L jelentése távozó csoport, például halogénatom és R8 és Ríi jelentése a fent meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, alkilezünk, így a megfelelő (I) általános képletú vegyületet állítjuk elő; vagy
    d) egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amely egy reaktív helyettesítő csoportot tartalmaz, egy másik (I) általános képletú vegyületté alakítunk át; vagy
    e) egy (I) általános képletú alapvegyületet egy savaddíciós sóvá alakítunk át vagy sójából felszabadítunk;
    f) egy (I) általános képletú vegyület izomerjét izomerek keverékéből izoláljuk.
  20. 20. Eljárás az (If) általános képletú vegyület, a képletben
    W jelentése nitrogénatom vagy CR6 általános képletú csoport;
    X jelentése nitrogénatom vagy CR7 általános képletú csoport;
    Y jelentése -N(R8)- vagy -CfRgRn)- általános képletú csoport;
    n értéke 0, 1 vagy 2;
    Z jelentése -N(Ri i)- vagy -CfR^Ris)- általános képletú csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke 1, Q jelentése -SO2-, -CO- vagy -CH2képletű csoport és W jelentése szükségképpen CR6 általános képletú csoport, akkor Z jelentése -C(Ri2Ri3)- általános képletú csoport, és azokkal a további megkötésekkel, hogy amikor Y jelentése -N(R8)- általános képletú csoport, akkor Z jelentése szükségképpen -C(Ri2Ri3)- általános képletú csoport, és Y és Z helyettesítők legalább egyike szükségképpen -N(R8)- vagy -N(Rn)- általános képletú csoport;
    Rí, R2 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, -OCO2(Ri4)-, -CO2(Ri5)-, -CON(R29R30), -CN(Ri6)N(R17Ri8)-, -SOm(Ri9)-, -N(R2oR2i)-, -O(R22)-, -CO(R23)- általános képletú csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben helyettesített;
    R3, R4, R9, R11, Ri2 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
    99048-1846A FO/té
    m értéké 0, 1 vagy 2;
    Ré jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril- vagy heteroarilcsoport;
    R8 és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CN(R26)N(R27R28)- általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, amely csoportok adott esetben helyettesítettek;
    Rm, Ris, R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, cikloheteroalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
    R16, Ri7, Ris, R2o, R21, R26, R27, R28, R29 és R3o jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Ri9 jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
    a szaggatott vonal jelentése egyeskötés vagy kettőskötés;
    előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W, X, Y, Z, n, Rí, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, egy bázis jelenlétében egy R5SO2C1 általános képletű szulfonilklorid-származékkal, amelynek képletében R5 jelentése a fent meghatározott, reagáltatunk.
    A meghatalmazott:
    DANUB1A
    Szabád^pf§s Védjegy Iroda Kft
    Dr. Fehérvári Flóra szabadalmi ügyvivő
    ICO
    99048-1846A FO/té
HU0400684A 2000-12-22 2001-12-11 5-Hidroxitriptamin-6-ligandumként használható heterociklilindazol- és -azaindazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUP0400684A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25762700P 2000-12-22 2000-12-22
PCT/US2001/047935 WO2002051837A2 (en) 2000-12-22 2001-12-11 Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0400684A2 true HUP0400684A2 (hu) 2004-07-28

Family

ID=22977057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400684A HUP0400684A2 (hu) 2000-12-22 2001-12-11 5-Hidroxitriptamin-6-ligandumként használható heterociklilindazol- és -azaindazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6767912B2 (hu)
EP (1) EP1355904B1 (hu)
JP (1) JP4307073B2 (hu)
KR (1) KR20030062442A (hu)
CN (1) CN1281605C (hu)
AR (1) AR034283A1 (hu)
AT (1) ATE368658T1 (hu)
BR (1) BR0116323A (hu)
CA (1) CA2432654A1 (hu)
DE (1) DE60129746T2 (hu)
DK (1) DK1355904T3 (hu)
EA (1) EA200300717A1 (hu)
ES (1) ES2290187T3 (hu)
HU (1) HUP0400684A2 (hu)
IL (1) IL156517A0 (hu)
MX (1) MXPA03005432A (hu)
NO (1) NO20032840L (hu)
PL (1) PL363241A1 (hu)
WO (1) WO2002051837A2 (hu)
ZA (1) ZA200305622B (hu)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1281605C (zh) * 2000-12-22 2006-10-25 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配基的杂环基－吲唑或氮杂吲唑化合物
EP1392682A2 (en) * 2001-04-20 2004-03-03 Wyeth Heterocyclylalkoxy-, -alkylthio- and -alkylaminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MXPA03009476A (es) * 2001-04-20 2004-02-12 Wyeth Corp Derivados de heterocicliloxi-,-tioxi-y-aminobenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
DE60218037T2 (de) * 2001-06-07 2007-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
EP1476151B1 (en) * 2002-02-12 2008-07-16 N.V. Organon 1-arylsulfonyl-3-substitued indole and indoline derivates useful in the treatment of central nervous system disorders
ES2201899B1 (es) 2002-04-01 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
EP2423190A1 (en) * 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR20050101551A (ko) * 2003-02-14 2005-10-24 와이어쓰 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의헤테로사이클릴-3-설포닐인다졸
US7169801B2 (en) * 2003-03-17 2007-01-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005005439A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
JP2006528184A (ja) * 2003-07-23 2006-12-14 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物
ES2222828B1 (es) * 2003-07-30 2006-04-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 1-sulfonilindoles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005066157A1 (en) * 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
DK1704154T3 (da) * 2004-01-02 2009-08-31 Suven Life Sciences Ltd Nye indeno(2,1-A)indener og isoindol(2,1-A)indoler
JP2007523937A (ja) 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー インダゾール誘導体およびそれを含む医薬組成物
CN1926139A (zh) 2004-02-27 2007-03-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 稠合吡唑衍生物
EP1720878A1 (en) 2004-02-27 2006-11-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives
KR101298951B1 (ko) 2004-03-30 2013-09-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한아자인돌
TW200616967A (en) 2004-06-24 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp Novel indazole carboxamides and their use
CA2573362A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1778687A2 (en) 2004-07-27 2007-05-02 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
AP2007004024A0 (en) * 2004-11-29 2007-06-30 Warner Lambert Co Therapeutic pyrazoloÄ3,4-BÜpyridines and indazoles
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
CN101282938A (zh) * 2005-08-15 2008-10-08 惠氏公司 作为5-羟色胺-6配体的经取代3-磺酰基吲唑衍生物
RU2008103700A (ru) * 2005-08-15 2009-09-27 Вайет (Us) Производные азинил-3-сульфонилиндазола в качестве лиганд 5ов 5-гидрокситриптамина-6
WO2007023111A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
WO2007032572A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Korea Reserach Institute Of Chemical Technology N-substituted-1h-quinoline-2, 4-diones, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007050381A2 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
MX2008010481A (es) * 2006-02-17 2008-12-19 Memory Pharm Corp Compuestos que tienen afinado para el receptor f-ht6.
EP2001865A1 (en) * 2006-04-05 2008-12-17 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Sulfonyl-3-heterocyclylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
EP2815750A1 (en) 2006-12-21 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3b] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
US20080200471A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Memory Pharmaceuticals Corporation 6' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
DK2124944T3 (da) 2007-03-14 2012-04-23 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivater som phosphodiesteraseinhibitorer
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2078020A4 (en) 2007-04-10 2011-10-19 Sgx Pharmaceuticals Inc HETEROCYCLIC MODULATORS WITH FUSED CYCLES FOR KINASES
CA2687132A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
BRPI0814932A2 (pt) * 2007-08-15 2014-09-30 Memory Pharm Corp Compostos 3'substituídos tendo afinidade em relação ao receptor de 5-ht6
BRPI0819219B1 (pt) * 2007-11-05 2021-09-21 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrãnkter Haftung Derivados de 7-azaindol como inibidores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 seletivos, seu uso e seu método de preparação, composição farmacêutica e seu processo de fabricação, e kit
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8546576B2 (en) 2008-06-06 2013-10-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. 3 or 4-substituted piperidine compounds
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
PE20120508A1 (es) 2009-06-17 2012-05-09 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe
US8293738B2 (en) 2010-05-12 2012-10-23 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
WO2012083117A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
PE20150153A1 (es) 2012-06-29 2015-02-05 Pfizer 7H-PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDINAS 4-(AMINO-SUBSTITUIDAS) NOVEDOSAS COMO INHIBIDORES DE LRRK2
SI3421468T1 (sl) 2013-11-13 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev replikacije virusov influence
SG10201804026WA (en) 2013-11-13 2018-06-28 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
JP6515175B2 (ja) 2014-07-08 2019-05-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族ヘテロ環誘導体及びその医薬的適用
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
KR102161364B1 (ko) 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
CN109678776B (zh) * 2019-01-24 2020-07-14 苏州大学 3-芳基琥珀酰亚胺类化合物的制备方法
WO2022067165A1 (en) * 2020-09-28 2022-03-31 Yale University Selective agonists of 5-ht2a receptor and methods of use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US5196425A (en) * 1988-09-02 1993-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
US5409941A (en) 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
ZA951822B (en) * 1994-12-23 1996-09-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1997049698A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
DE69725337T2 (de) * 1996-11-26 2004-07-15 Nps Allelix Corp., Mississauga 5-cyclo-indolverbindungen als 5-ht1d rezeptor liganden
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GB9805716D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6133287A (en) 1998-03-24 2000-10-17 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US6066637A (en) 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
ATE375990T1 (de) * 1999-04-21 2007-11-15 Nps Allelix Corp Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität
US6191141B1 (en) 1999-08-12 2001-02-20 Nps Allelix Corp. Azaindoles having serotonin receptor affinity
CN1281605C (zh) * 2000-12-22 2006-10-25 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配基的杂环基－吲唑或氮杂吲唑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN1281605C (zh) 2006-10-25
US20040092526A1 (en) 2004-05-13
BR0116323A (pt) 2003-10-14
ATE368658T1 (de) 2007-08-15
ES2290187T3 (es) 2008-02-16
WO2002051837A3 (en) 2003-01-16
PL363241A1 (en) 2004-11-15
JP4307073B2 (ja) 2009-08-05
KR20030062442A (ko) 2003-07-25
ZA200305622B (en) 2004-10-21
NO20032840L (no) 2003-08-20
DK1355904T3 (da) 2007-10-15
MXPA03005432A (es) 2003-09-10
CN1553910A (zh) 2004-12-08
JP2004518668A (ja) 2004-06-24
EP1355904B1 (en) 2007-08-01
US20020198213A1 (en) 2002-12-26
IL156517A0 (en) 2004-01-04
US20050124603A1 (en) 2005-06-09
AR034283A1 (es) 2004-02-18
DE60129746T2 (de) 2008-04-30
NO20032840D0 (no) 2003-06-20
EA200300717A1 (ru) 2003-12-25
DE60129746D1 (de) 2007-09-13
US6903112B2 (en) 2005-06-07
US6767912B2 (en) 2004-07-27
CA2432654A1 (en) 2002-07-04
WO2002051837A2 (en) 2002-07-04
EP1355904A2 (en) 2003-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400684A2 (hu) 5-Hidroxitriptamin-6-ligandumként használható heterociklilindazol- és -azaindazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA05000649A (es) Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilindol o indazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
EP1455779B1 (en) Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
HUP0400682A2 (hu) 5-Hidroxitriptamin-6-ligandumként használható heterociklilalkilindol- és -azaindol-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA05000650A (es) Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilazaindol o azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
US6906095B2 (en) Indolylalkylidenehydrazine-carboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW200524864A (en) Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1803720A1 (en) Heterocyclindazole and -azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002236613A1 (en) Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
HK1065949B (en) Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands