[go: up one dir, main page]

HUP0400565A2 - Ciklohexil-(alkil)-propanol-aminok, előállítási eljárásuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Ciklohexil-(alkil)-propanol-aminok, előállítási eljárásuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400565A2
HUP0400565A2 HU0400565A HUP0400565A HUP0400565A2 HU P0400565 A2 HUP0400565 A2 HU P0400565A2 HU 0400565 A HU0400565 A HU 0400565A HU P0400565 A HUP0400565 A HU P0400565A HU P0400565 A2 HUP0400565 A2 HU P0400565A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
HU0400565A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe R. Bovy
Roberto Cecchi
Gilles Courtemanche
Tiziano Croci
Ambrogio Oliva
Nunzia Viviani
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of HUP0400565A2 publication Critical patent/HUP0400565A2/hu
Publication of HUP0400565A3 publication Critical patent/HUP0400565A3/hu
Publication of HU229583B1 publication Critical patent/HU229583B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre, a képletben Ajelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R jelentésehidrogén- vagy halogénatom, -S(O)z(1-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2(1-4 szénatomos alkil) csoport, -SO2NH(1-4 szénatomos alkil)csoport, -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport vagy -NHSO2fenil-csoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal, 1-4 szénatomosalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettlehet; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CO(1-4 szénatomos alkil) csoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoportvagy -CO-fenilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal vagy 1-4szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet; R2 jelentésehidrogénatom, -SO2(1-4 szénatomos alkil) csoport, -SO2fenil-(1-4szénatomos alkil) csoport vagy -SO2fenilcsoport; X jelentése 5-8atomból álló gyűrű, amely telített vagy telítetlen, és egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet és egy vagy kétkarbonilcsoportot hordozhat; n, m és z értéke egymástól függetlenül 0,1 vagy 2; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomosalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -COO(1-4 szénatomos alkil)csoport, -CO(1-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2(1-4 szénatomosalkil) csoport, -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport, -NO2, -CN,-CONR4R5 általános képletű, -COOH vagy 4,5dihidro-l,3-oxazol-2-il-vagy 4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-ilcsoport; R4 és R5jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, 1-4szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport;vagy R4 és R5 együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak;összesen 5-7 atomból álló gyűrűt alkothat; és a vegyületek sóira vagyszolvátjaira, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre,előállításukra alkalmas eljárásra és az eljárás közbenső termékeirevonatkozik. Ó

Description

SSY-72
Ciklohexil-(alkil)-propanol-aminok, előállítási eljárásuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
A jelen találmány új ciklohexil(alkil)propanolaminokra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, az előállításukra alkalmas eljárásra és ennek az eljárásnak a közbenső termékeire vonatkozik.
A WO 99/65895 számú nemzetközi közrebocsátási iratban olyan fenoxipropanolaminokat írnak le, amelyekben az aminocsoport helyettesített piperidincsoportot hordoz, ezek a vegyületek a béta-3 adrenerg receptorok vonatkozásában agonista hatást mutatnak.
A béta-3 adrenerg receptorral kapcsolatban számos olyan vizsgálatot folytattak, amely vizsgálatok ezen receptor vonatkozásában agonista hatást mutató vegyületek előállítására irányultak; ezek a vegyületek figyelemreméltó elhízásellenes és diabéteszellenes hatást fejtenek ki emberben, amint arról például Weyer C. és munkatársai számolnak be a Diabetes Metab., 25(1), 11-21 (1999) irodalmi helyen.
Most azt találtuk, hogy bizonyos propanolaminok, amelyek az aminocsoporton ciklohexil(alkil)csoportot hordoznak, a béta-3 adrenerg receptorok iránt erőteljes agonista hatást mutatnak.
Ily módon a jelen találmány egyrészt az (I) általános képletű ciklohexil(alkil)propanolaminokra és a vegyületek sóira vagy szolvátjaira vonatkozik, a képletben
Ά jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -S(0)z(l-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport, -SO2NH(l-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport vagy -NHSO2fenil csoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet;
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CO(l-4 szénatomos alkil) csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil) csoport vagy -CO-fenil csoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet;
R2 jelentése hidrogénatom, -SO2(l-4 szénatomos alkil) csoport, — SO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport vagy -SO2fenil csoport;
X jelentése 5-8 atomból álló gyűrű, amely telített vagy telítetlen, és egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet és egy vagy két karbonilcsoportot hordozhat;
n, m és z értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -C00(l-4 szénatomos alkil) csoport, -CO(1-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport, -NO2, -CN, -CONR4R5 általános képletű, -COOH vagy 4,5dihidro-1,3-oxazol-2-il- vagy 4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3oxazol-2-ilcsoport; R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil) csoport; vagy
R4 és R5 együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, összesen 5-7 atomból álló gyűrűt alkothat.
A jelen leírásban az 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport egy vegyértékű csoportokra utal, amelyeket egyenes vagy elágazó láncú 1-4 vagy 1-6 szénatomos telített szénhidrogénből származtatunk.
A jelen leírásban a halogénatom klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot jelent.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben n és m értéke egyaránt 0.
További előnyös vegyületek azok, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom.
Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben R jelentése NHSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport vagy -NHSO2fenil csoport.
További előnyös vegyületek azok, amelyekben R3 jelentése C00(l-4 szénatomos alkil) vagy -CO(1-4 szénatomos alkil) vagy CONR4R5 általános képletű csoport.
További előnyös vegyületek azok, amelyekben R4 a benzolgyűrű
4-helyzetében kapcsolódik.
További előnyös vegyületek azok, a melyekben z értéke 2.
További előnyös vegyületek azok, amelyekben X jelentése metilén-, etilén- vagy propiléncsoport.
További előnyös vegyületek azok, amelyekben X jelentése karbonilcsoport, -CO-CO- csoport, -CO-C(l-4 szénatomos alkil)2~ C0- csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített metiléncsoport vagy -COCH2- csoport.
Előnyös -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) és -SO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport a benzilszulfonilamino-, illetve a benzilszulfonilcsoport.
Amikor R4 és R5 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 atomos gyűrűt alkot, előnyös gyűrű a piperidin- és a pírrólidingyűrű.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sókat, ilyen például a hidroklorid, a hidrobromid, a szulfát, a hidrogén-szulfát, a dihidrogénfoszfát, a cifrát, a maleát, a tartarát, a fumarát, a glükonát, a metánszulfonát, a 2-naftalinszulfonát, és olyan addíciós sókat foglalnak magukban, amelyek az (I) általános képletű vegyületek elválasztását vagy kristályosítását teszik lehetővé, ilyen só a pikrát vagy az oxalát, vagy az optikailag aktív savak, például a kámforszulfonsavak és a mandulasav vagy helyettesített mandulasavak sója.
Amikor az (I) általános képletű vegyületek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, a sók körébe tartoznak a szervetlen bázisokkal, előnyösen az alkálifémekkel, például a nátriummal vagy káliummal, vagy a szerves bázisokkal alkotott sók is.
Az aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikailag tiszta sztereoizomer formái és az izomerek bármilyen arányú keverékei is a jelen találmány részét képezik.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben a hidroxilcsoportot hordozó propanolamin szénatomja (Síkon figurád ój ú.
Az (I) általános képletű vegyületek cisz vagy transz geometriai izomer formában is lehetnek a ciklohexilgyűrű (csillaggal jelölt) 1- és 4-helyzetében levő helyettesitők relatív elhelyezkedésétől függően. Ezek a tiszta izomerek és ezek bármilyen arányú keverékei a jelen találmány részét képezik.
A fenti optikai és geometriai sztereoizomerek bármilyen arányú keverékei szintén a találmány körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben A jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben n, m értéke és R3 jelentése az előzőekben meghatározott, és adott esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy szolvátjává alakítjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, izopropanolban vagy tercbutanolban; dimetil-szulfoxidban, egyenes láncú vagy gyűrűs éterben; egy amidban, például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban, vagy ezen oldószerek elegyében végezzük; a reakcióban előnyösen a reagensek legalább ekvimolekuláris mennyiségeit használjuk.
A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a választott oldószer forráshőmérséklete között van.
Amikor Rx jelentése hidrogénatom, a reakció hozamának növelése érdekében előnyös a funkciós csoportot egy védőcsoporttal megvédeni. Védőcsoportként a fenolcsoportok esetében szokásos csoportokat, például a metoxietoximetil(MEM), a trimetilszililetoximetil- (SEM), a benzil-, az adott esetben helyettesített benzil- vagy a benzoilcsoportot használjuk a jól ismert módszereknek megfelelően.
A további funkciós csoportokat, amelyek adott esetben jelen lehetnek, így például az aminocsoportokat szintén megvédhetjük alkalmas védőcsoportokkal a jól ismert szokásos módszereknek megfelelően.
A (II) általános képletű vegyületek olyan vegyületek, amelyek az irodalomban ismertek vagy a leírthoz hasonló eljárásokkal előállíthatok.
A (III) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton látható módon, (IX) általános képletű közbenső termékből állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlaton a képletekben m értéke a fentebb meghatározott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, míg R'3 jelentése 4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-il-, 4,4-dimetil-4,5dihidro-1,3-oxazol-2-il-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Ezeket a reakciókat a szakemberek jól ismerik; a kondenzációs lépést például a Meyers és munkatársai által a J. Org. Chem. , 34, 2787 (1974) irodalmi helyen leírthoz hasonló módon végezhetjük. A közbenső (VI) általános képletű alkoholt például az A. M. Gonzales-Cameno és munkatársai által a Tetrahedron, 50, 10971 (1994) irodalmi helyen leirt eljárással (VII) általános képletű származékká, vagy az Org. Prep. Proced. Int. című folyóiratban [27, 122 (1995)] ismertetett módon foszforil-kloriddal, egy hagyományos redukciós reakcióval (VIII) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az acetálcsoportot a C. Szantay és munkatársai által leírt eljárással [Tetrahedron, 52(33), 11053 (1996)] hidrolizálhatjuk.
A (IX) általános képletű közbenső vegyületet a (III) általános képletű vegyületek előállítására oly módon használhatjuk, hogy például a ciklohexán karbonilcsoportját a megfelelő oxim redukciójával aminocsoporttá, vagy amikor n értéke 1 vagy 2, egy cianiddal vagy nitrometánnal való reagáltatással aminoalkilcsoporttá alakítjuk, vagy a kívánt foszfonáttal végzett Wittig-reakcióval a jól ismert reakcióknak megfelelően átalakítjuk.
Amikor R'3 jelentése 4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-il- vagy 4,4dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-ilcsoport, az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése karboxilcsoport, hidrolízissel könnyen előállíthatjuk.
A legtöbb (III) általános képletű vegyületet, például azokat, amelyekben R3 jelentése -CN, -CO(1-4 szénatomos alkil) csoport,
-COO(1-4 szénatomos alkil) csoport, szulfonamidocsoport, halogénatom vagy -N02 csoport, ezt követően az R3 helyén -COOH csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek átalakításával kaphatjuk a szakember által jól ismert eljárásokkal, miután az aminocsoportot egy védőcsoporttal·, például BOC csoporttal és/vagy benzilcsoporttal megvédtük.
Más esetben kiindulási vegyületként olyan (V) általános képletű vegyületet használhatunk, amelyben R'3 jelentése -CN csoport, és m értéke 0,1; ebben az esetben az (a) lépés szerinti kondenzációt például a J. Med. Chem. , 35, 320 (1992) irodalmi helyen leírt eljárással valósíthatjuk meg, és a fenti eljárás végén kapott (III) általános képletű vegyületet könnyen olyan származékokká alakíthatjuk, amelyekben R3 jelentése -COOH, -CO(14 szénatomos alkil) vagy -CONR4R5 általános képletű csoport, miután az aminocsoportot egy védőcsoporttal, például BOC csoporttal (terc-butoxikarbonilcsoporttal) és/vagy benzilcsoporttal megvédtük.
A cisz- és transz-izomereket az izomerelegyek elválasztásával, például az izomerek szokásos módszerekkel, például kromatográfiás eljárással vagy szelektív kristályosítással végzett elkülönítésével kaphatjuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek hatásosságát béta-3 aktivitás vonatkozásában például humán vastagbélen végzett in vitro vizsgálatokkal mutathatjuk ki a T. Croci és munkatársai által [Br. J. Pharmacol., 122, 139P (1997)] vagy L. Manara és munkatársai által [Gut, 47, 337-342 (2000) ] leírt vagy az EP-B436435 számú európai közzétételi iratban ismertetett módon.
Megfigyeltük, hogy az (I) általános képletű vegyületek izolált vastagbélen hatásosabbak, mint az átriumon vagy a tracheán.
A találmány szerinti vegyületek ezen meglepő tulajdonságai lehetővé teszik béta-3 agonista hatású gyógyszertermékként való alkalmazásukat.
A fentiek mellett az (I) általános képletű vegyületek aránylag nem toxikusak; közelebbről az akut toxicitásuk kompatibilis a gyógyszertermékként való alkalmazásukkal olyan betegségek kezelésében, ahol béta-3 receptor iránt affinitással rendelkező, közelebbről béta-3 agonista hatású vegyületeket alkalmaznak. Az ilyen betegségek az irodalomban le vannak írva. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói ezért például gasztrointesztinális betegségek, például a bél gyulladásos betegségeinek, így a túlérzékeny bél betegség (irritable bowel disease, IBD) kezelésére, a bél-motilitás modulátoraiként, lipolitikus szerekként, elhizásellenes szerekként, diabéteszellenes szerekként, pszichotrop szerekként, glaukómaellenes szerekként, hegképző szerekként és depresszióellenes szereként, a méhösszehúzódás gátlóiként, tokolitikus szerekként a koraszülés megelőzésére vagy késleltetésére, és a menstruációs zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók. Emellett az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszer bizonyos betegségeinek, így például depressziónak a kezelésére, és a vizeletvezető rendszer bizonyos rendellenességeinek, például a vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmazhatók.
A fenti (I) általános képletű vegyületeknek és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és szolvátjainak gyógyszertermékek előállítására való alkalmazása a találmány egy következő tárgyát képezi.
Ilyen alkalmazásra egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának hatékony mennyiségét adagoljuk az ilyen kezelést igénylő emlősnek.
A fenti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat és szolvátjaikat napi 0,01-20 mg/kg, előnyösen naponta 0,1-10 mg/kg dózisban használhatjuk a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva. Emberekben a dózis előnyösen 0,5 és 1500 mg/nap, különösen 2,5 és 500 mg/nap között változik a kezelendő egyed korától, a kezelés típusától, amennyiben az megelőző vagy gyógyító jellegű, és a rendellenesség súlyosságától függően. Az (I) általános képletű vegyületeket általában 0,1-500 mg, előnyösen 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisként adjuk be napi 1-5 alkalommal.
A fenti dózisegységeket előnyösen gyógyászati készítményekké alakítjuk, amelyekben a hatóanyag gyógyszerészeti segédanyaggal van keverve.
Ily módon, a jelen találmány a továbbiakban gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy fenti (I) általános képletű vegyületet vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményekben, amelyek orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, transzdermális vagy rektális adagolásra alkalmasak, a fenti (I) általános képletű hatóanyagokat egység adagolási formákban, hagyományos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal alkotott keverék formájában adagolhatjuk állatoknak és embereknek a fentebb említett rendellenességek kezelésére. A megfelelő egység-adagolási formák az orális formák, így a tabletták, a gélkapszulák, a porok, a szemcsék és az orális oldatok vagy szuszpenziók, a szublingvális és bukkális adagolási formák, a szubkután, az intramuszkuláris vagy az intravénás adagolási formák, a lokális adagolási formák és a rektális adagolási formák.
Amikor szilárd készítményt tabletták vagy zselatin kapszulák formájában állítunk elő, a fő hatásos komponenst gyógyszerészeti vivőanyaggal, így zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, arabmézgával vagy hasonlóval keverjük. A tabletták szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal bevontak, vagy olyan módon kezeltek lehetnek, hogy hatásuk nyújtott vagy késleltetett legyen, és a hatóanyagnak egy előre meghatározott mennyiségét folyamatosan adják le.
Egy gélkapszula készítményt úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot egy hígítóanyaggal keverjük, és a kapott keveréket lágy vagy kemény gélkapszulákba töltjük.
Egy szirup vagy elixir formában előállított készítmény a hatóanyag mellett édesítőanyagot, előnyösen egy kalóriamentes édesítőanyagot, metilparabén és propilparabén antiszeptikumot, egy ízjavító anyagot és egy alkalmas színező anyagot tartalmazhat.
A vízben diszpergálható porok vagy szemcsék a hatóanyagot diszpergálószerekkel vagy nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel, például polivinilpirrolidonnal, és édesítőanyagokkal vagy ízjavító anyagokkal alkotott keverék formájában tartalmazhatják.
Lokális adagolásra a hatóanyagot krémek vagy kenőcsök előállítására alkalmas segédanyagba keverjük, vagy intraokuláris adagolásra alkalmas vivőanyagban oldjuk, például szemvíz formájában.
Rektális adagolásra kúpokat használunk, amelyeket a végbél hőmérsékletén megolvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal állítunk elő.
Parenterális adagolásra vizes szuszpenziókat, sóoldatokat vagy injektálható steril oldatokat alkalmazunk, amelyek farmakológiailag kompatibilis diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyagot mikrokapszulákká vagy mikrogömbökké is formulálhatjuk, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal· vagy adalékanyaggal együtt.
A találmány egy másik tárgya eljárás olyan patológiai állapotok kezelésére, amelyeket egy béta-3 agonista hatás javít;
az eljárásnak megfelelően egy (I) általános képletű vegyületet vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját adagoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, különösen az izotóppal jelzett (I) általános képletű vegyületek biokémiai meghatározásokban laboratóriumi eszközként is használhatók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek a béta-3 adrenerg receptorhoz kötődnek. Ezek a vegyületek ezért a szokásos receptor-kötési meghatározásokban alkalmazhatók egy szerves szövetben, amelyben ez a receptor különösen nagy számban fordul elő, és az (I) általános képletű vegyületnek azt a mennyiségét mérjük, amelyet egy vizsgálandó vegyület helyettesit, hogy e vizsgálandó vegyület affinitását ezen speciális receptorhelyhez való kötődés szempontjából értékeljük.
A jelen találmány egy másik speciális tárgya ezért egy olyan reagens, amelyet biokémiai meghatározásokban lehet használni, és amely legalább egy megfelelően jelzett (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
A következő példák a találmányt még érthetőbben mutatják be. Ezekben a példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Ph = fenil; Bn = benzil; Me = metil-; Et = etil; Bu = butil; Ox = 4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-il.
1. előállítás
Etil-[4-(4-oxociklohexil)benzoát] (i) 8—[4—(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-il)fenil] -1,4- dioxaspiro[4,5]dekán-8-ol
956 mg (39,3 mmol) magnéziumhoz olyan sebességgel csepegtetjük 8 g (31,5 mmol) 2-(4-brómfenil)-4,4-dimetil-4,5dihidro-1,3-oxazol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült odatát, hogy a forrást fenntartsuk, majd az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 5,41 g (34,65 mmol) 1,4-ciklohexadionmonoetilénacetál 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A képződött elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően 500 ml 10 %-os ammónium-kloridoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Op.: 146-148 °C.
(ii) 2-[4-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-én-8-il)fenil]-4,4-dimetil 4,5-dihidro-l,3-oxazol g (102,6 mmol) előző lépésben kapott termék 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához 73,5 ml piridint adunk, majd 0 °C-ra való hűtés után 15 perc alatt 15 ml (205 mmol) tionilkloridot csepegtetünk. Egy óra eltelte után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és egy további óra eltelte után az elegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 400 ml vizet és 250 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük,
majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ά cím szerinti terméket fehér szilárd anyag alakjában kapjuk, amely etil-acetát és hexán elegyéből kristályosodik.
Op.: 109-111 °C.
(iii) 2-[4-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-il)fenil]-4,4-dimetil-4,5dihidro-1,3-oxazol
33,1 g (105,6 mmol) előző lépésben előállított terméket 350 ml abszolút etanollal készült oldatban, 4,0 g 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 atmoszférás nyomás alatt és 30 °C-on 5 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánban felvesszük, és a fehér szilárd anyagot kiszűrjük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 128-140 °C.
(iv) Etil-[4-(4-oxociklohexil)benzoát] g (9,51 mmol) (iii) lépésben előállított terméket 60 ml etanolban oldunk, az oldathoz 4,0 ml 96 %-os kénsavat adunk, és az elegyet 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószer egy részét lepároljuk, és a visszamaradó elegyhez 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 150 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével· eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet szilárd anyag alakjában kapjuk. Op.: 60-62 °C.
2. előállítás
4-[4-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-il)fenil]ciklohexanon g (6,34 mmol), az 1. előállítás (iii) lépésében kapott terméket 70 ml acetonban oldunk, és az oldathoz 4 ml 6 n sósavat adunk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot 250 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 200 ml etilacetát elegyében felvesszük. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd szűrés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Op.: 118-120 °C. 3. előállítás cisz- és transz-Etil-[4-(4-aminociklohexil)benzoát] és a transzizomer hidrokloridja (i) Etil-{4-[4-(metoxiimino)ciklohexil]benzoát}
2,88 g (11,7 mmol) 1. előállításban kapott terméket 25 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 1,17 g (14 mmol) O-metilhidroxilamint és 5 ml piridint adunk. A képződött elegyet 50 °Con 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyében felvesszük. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd szűrés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon hexán és etilacetát 90:10 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk.
Op.: 74-76 °C.
(ii) cisz- és transz-Etil-[4-(4-aminociklohexil)benzoát] és a transz-izomer hidrokloridja
1,42 g (5,16 mmol) előző lépésben kapott terméket 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz nitrogénatmoszféra alatt és 0 °C-on, 10 perc alatt 11,3 ml (11,3 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános bór-hidrid-oldatot adunk. Ezután az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően 30 ml etanolt adunk hozzá, és az elegyet keverés és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd 3 ml, hidrogén-kloriddal telített etanol hozzáadása után 70 °C-on 2 órán át keverjük. Végül az oldószert lepároljuk, és a maradékot 450 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és 40 ml etil-acetát elegyében felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk, majd szűrés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 94:6:0,6 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti transz vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapj uk. Op.: 98-103 °C.
A vegyület hidrokloridját etanolos hidrogén-klorid-oldattal állítjuk elő. Op.: 305-308 °C.
A cím szerinti cisz vegyületet szilárd anyag alakjában kapjuk.
Op.: 46-48 °C. 4. előállítás 4-Benziloxi-l-((2S)-2,3-epoxipropoxi)-3-(N-fenilszulfonil-Nterc-butoxikarbonilamino)benzol (i) [4-Benziloxi-3-(fenilszulfonilamino)fenil]-acetát
5,0 g (0,0194 mól) (4-benziloxi-3-aminofenil)-acetát, 3,3 ml (0,0236 mól) trietilamin, 3,0 ml (0,0236 mól) benzolszulfonilklorid és 150 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 109-111 °C.
(ii) [4-Benziloxi-3-(N-terc-butoxikarbonil-N-fenilszulfonilamino)fenil]-acetát
5,4 g (0,0136 mól) előző lépésben előállított termék, 3,6 g (0,0163 mól) di (terc-butil)-dikarbonát, 0,33 ml (0, 00272 mól) 4dimetilaminopiridin és 100 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és az így kapott cím szerinti vegyületet etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 172-174 °C.
(iii) 4-Benziloxi-3-(N-terc-butoxikarbonil-N-fenilszulfonil- amino)fenol
3,8 g (0,0076 mol) előző lépésben előállított termék, 200 ml metanol és 9,1 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezután citromsavval pH = 6-ra savanyítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a terméket diizopropiléterrel eldolgozzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 170-172 °C.
(iv) 4-Benziloxi-l-((2S)-2,3-epoxipropoxi)-3-(N-fenilszulfonilN-terc-butoxikarbonilamino)benzol
2,9 g (0,0063 mól) előző lépésben előállított termék, 2,9 g porított kálium-karbonát, 2,0 g (0,0078 mol) (2S)-(+)-glicidilnozilát és 150 ml aceton elegyét egy éjszakán át a forrás hőmérsékletén keverjük. Ezután szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Az így elkülönített cím szerinti vegyületet etil-acetátból átkristályosítjuk. Op.: 152-154 °C. 5. előállítás
4-Benziloxi-3-(N-n-butilszulfonil-N-terc-butoxikarbonilamino)-1((2S)-2,3-epoxipropoxi)benzol
A cím szerinti vegyületet a 4. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként benzolszulfonil-klorid helyett n-butilszulfonil-kloridot használunk.
Op.: 88-90 °C
6. előállítás
4-Benziloxi-3-(N-benzilszulfonil-N-terc-butoxikarbonilamino)-1((2S)-2,3-epoxipropoxi)benzol
A cím szerinti vegyületet a 4. előllításban leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként benzolszulfonilklorid helyett benzilszulfonil-kloridot használunk.
Op.: 123-125 °C
7. előállítás
4-Benziloxi-l-((2S)-2,3-epoxipropoxi)-3-(N-metilszulfonil-Nbenzilamino)benzol (i) [4-Benziloxi-3-(N-metilszulfonil-N-benzilamino)fenil]-acetát
7,7 g (0,023 mól) 4-benziloxi-3-(N-metilszulfonilamino)fenil]-acetát, 4,75 g (0,035 mól) porított kálium-karbonát, 3,3 ml (0,0276 mól) benzil-bromid és 150 ml vízmentes aceton elegyét 4 órán át a forrás hőmérsékletén keverjük. Ezután szűrjük és bepároljuk, és a visszamaradó cím szerinti vegyületet etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 143-145 °C (ii) 4-Benziloxi-3-(N-benzil-N-metilszulfonilamino)fenol
A cím szerinti vegyületet a 4. előállítás (iii) lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként az előző lépésben kapott terméket használjuk.
Op.: 156-158 °C (iii) 4-Benziloxi-l-((2S)-2,3-epoxipropoxi)-3-(N-benzil-N- metilszulf onilamino) benzol
A cím szerinti vegyületet a 4. előállítás (ív) lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként az előző lépésben kapott terméket használjuk. Op.: 112-113 °C 8. előállítás transz-4-(4-Aminociklohexil)-N,N-dietilbenzamid (i) transz-Etil-{4-[4-(N-benziloxikarbonilamino)ciklohexil]benzoát}
2,0 g (0,0008 mól) transz-etil-[4-(4-aminociklohexil)benzoát], 1,25 ml trietilamin, 1,26 ml (0,0084 mól) 95 %-os benzil-klórformiát és 40 ml dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 158-160 °C (ii) transz-4-[4-(N-Benziloxikarbonilamino)ciklohexilJbenzoesav
Az előző lépésben előállított észtert nátrium-hidroxid jelenlétében etanol és tetrahidrofurán elegyével készült oldatban hidrolizáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 249-251 °C.
(iii) transz-4-[4-(N-Benziloxikarbonilamino)ciklohexil]-N,Ndietilbenzamid
650 mg (1,84 mmol) előző lépésben előállított termék, 814 mg (1,84 mmol) BOP, 0,190 ml (1,84 mmol) dietilamin, 0,258 ml (1,84 mmol) trietilamin és 30 ml metilén-klorid elegyét 5 órán át 40 °C-on melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert lepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, és vizes nátrium-hidrogén-kabonátoldattal, majd vizes ecetsav-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 122-125 °C (iv) transz-4- (4-Aminociklohexil) -N,N-dietilbenzamid
610 mg előző lépésben előállított termék 20 ml etanollal készült oldatát 70 mg 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 40 °C-on, hidrogénatmoszféra alatt 7 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó terméket dietiléterrel eldolgozzuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 180-182 °C 9. előállítás transz-4-(4-Aminociklohexil)-N-butilbenzamid
A cím szerinti vegyületet a 8. előállítás (iii) és (iv) lépésében leírt módon állítjuk elő, azonban dietilamin helyett n-butilamint használunk.
Op.: 108-110 °C
10. előállítás transz-(4-N-benzilaminociklohexil)benzol
5,0 g (0,028 mol) 4-fenilciklohexanon, 3,32 g (0,031 mol) benzilamin, 2,14 g (0,034 mol) nátrium-ciano-bórhidrid (amelyet 0 °C-on adunk az elegyhez), 3,75 g ecetsav és 100 ml etanol elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd az etanolt lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumból az oldószert lepároljuk. A terméket etanolban oldjuk, és az oldatot 3 n etanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadása után 3 órán át keverjük. Ezután 1 n nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal meglúgositjuk, az etanolt lepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot, amely a cisz- és transz-izomerek keveréke, gyors kromatográfiás eljárással, metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 98:2:0,2 térfogatarányú elegyével eluálva komponenseire választjuk szét. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk (a transz-izomer Rf-értéke alacsonyabb a cisz-izomerénél). 11. előállítás transz-1-(4-N-Benzilaminociklohexil)benzonitril
A cisz- és transz-izomerek keverékét a 10. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként 4fenilciklohexanon helyett 4-(4-cianofenil)ciklohexanont használunk. A keveréket gyors kromatográfiás eljárással, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva választjuk szét komponenseire. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk (a transz-izomer Rf-értéke alacsonyabb a cisz-izomerénél, amely egy fél-szilárd anyag).
Op.: 117-119 °C 12. előállítás transz-4-(4-N-Benzilaminociklohexil)benzamid
1,1 g (3,90 mmol) 11. előállításban kapott termék, 1 ml 20 %-os nátrium-hidroxid-oldat és 1 ml 30 %-os hidrogén-peroxidoldat elegyét szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd lassan 5 ml metanolt adunk hozzá. A képződött sárga oldatot 5 órán át élénken keverjük. Ezután az így kapott fehér oldatot 50 ml vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel eldolgozzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 207-210 °C 13. előállítás
4-Metoxi-3-[(N-metilszulfonil-N-terc-butoxikarbonil)amino]-1((2S)-2,3-epoxipropoxi)benzol
A cím szerinti vegyületet a 4. előállítás (ii), (iii) és (ív) lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként [4-benziloxi-3-(feniszulfonilamino)fenil]-acetát helyett [4-metoxi-3-(metilszulfonilamino)fenil]-acetátot használunk.
Op.: 133-135 °C 14. előállítás transz-Etil-[1-(4-N-benzilaminociklohexil)benzoát]
A cisz- és transz-izomerek keverékét a 10. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként 4fenilciklohexanon helyett 4-(4-etoxikarbonilfenil)ciklohexanont használunk. Ezt a keveréket gyors kromatográfiás eljárással választjuk szét, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk (a transz-izomer Rf-értéke alacsonyabb a cisz-izomerénél, amely egy fél-szilárd anyag). Op.: 74-76 °C 15. előállítás
3-Metilszulfonil-5((2S)-oxiranilmetoxi)-1,3-benzoxazol-2(3H)-on (i) 5-Metilkarbonil-l,3-benzoxazol-2(3H)-on
4,2 g (0,0277 mól) 2-amino-4-metilkarbonilfenol 100 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 7,8 ml trietilamint és 2,75 g (0,0093 mól) trifoszgént adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 100 ml 0,5 n sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 231-234 °C (ii) 3-Metilszulfonil-5-metilkarbonil-l,3-benzoxazol-2(3H)-on
1,7 g (0,0096 mól) előző lépésben előállított terméket 60 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 1,35 ml trietilamint, majd 0 °C-ra való hűtés után, nitrogénatmoszféra alatt 0,75 ml (0,0096 mól) mezil-kloridot adunk. A képződött elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe öntjük, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A terméket ciklohexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 140-143 °C (iii) (3-Metilszulfonil-l,3-benzoxazol-2(3H)-on-5-il)-acetát
3,3 g (0,013 mól) előző lépésben kapott termék, 16,1 g (0,065 mól) 3-klórperbenzoesav (MCPBA) és 200 ml metilén-klorid elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, 20 %-os Na2S20s-oldattal, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-jodid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A terméket ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk. Op.: 159-162 °C (iv) 5-Hidroxi-3-metilszulfonil-l,3-benzoxazol-2(3H)-on
735 mg (2,71 iranol) előző lépésben előállított terméket 50 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 2,06 g (10,84 mmol) ptoluolszulfonsavat adunk. A képződött elegyet 3 órán át keverjük, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 129-130 °C (v) 3-Metilszulfonil-5-((2S)-oxiranilmetoxi)-1,3-benzoxazol2(3H)-on
A cím szerinti vegyületet a 4. előállítás (iv) lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként 4benziloxi-4-(N-terc-butoxikarbonil-N-fenilszulfonilamino)fenol helyett az előző lépésben kapott terméket használjuk. Op.: 100-102 °C 16. előállítás
5-Metilszulfonil-7-((2S)-oxiranilmetoxi)-2,3,4,5-terahidro-l,5benzoxazepin (i) 7-Hidroxi-5-metilszulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepin
0,568 g (2,32 mmol) (4-hidroxi-3-metilszulfonilaminofenil)acetát, amelyet a megfelelő benziloxi-származék hidrogénezésével állítunk elő, 0,672 g kálium-karbonát és 20 ml dimetilformamid elegyéhez nitrogénáram alatt 0,259 ml 1,3-dibrómpropánt adunk. A képződött elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó bíbor színű olajat 8 ml metanol és 1,88 ml 1 mólos nátriumhidroxid-oldat elegyében felvesszük. Ezután vízzel hígítjuk, majd pikrinsavval semlegesítjük. A metanolt lepároljuk, és visszamaradó elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A terméket ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(ii) 5-Metilszulfonil-7-((2S)-oxiranilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,5-benzoxazepin
A cím szerinti vegyületet a 4. előállítás (ív) lépésében leírt módon állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként a 4. előállítás (iii) lépése szerinti termék helyett az előző lépésben kapott terméket használjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. 17. előállítás
4-(2-Trimetilszililetoximetoxi)-3-klór-l-((2S)-2,3epoxipropoxi)fenol (i) 3-K1ÓX-4- (2-trimetilszililetoximetoxi)benzaldehid g (31,93 mmol) 5-klór-4-hidroxibenzaldehid 300 ml metilénkloriddal és 6,7 ml (38,3 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-aminnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 5,9 ml (33,52 mmol) 2trimetilszililetoximetil-kloridot (SEMC1) adunk. A képződött elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon heptán és etilacetát 95:5 térfogatarányú elegyével, majd 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
(ii) 3-Klór-4-(2-trimetilszililetoximetoxi)fenol
7,5 g (26,14 mmol) előző lépésben előállított termék 260 ml metilén-kloriddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 10,6 g 70 %-os meta-klórperbenzoesavat adunk. A képződött elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó terméket szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
(iii) 4-(2-Trimetilszililetoximetoxi)-3-klór-l-((2S)-2,3epoxipropoxi)benzol
A cím szerinti vegyületet a 4. előállítás (ív) lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként a 4. előállítás (iii) lépésének terméke helyett az előző lépésben kapott terméket használjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. 18. előállítás transz-N-[4-(4-Aminociklohexil)benzoil]pirrolidin
A cím szerinti vegyületet a 8. előállítás (iii) és (iv) lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként dietilamin helyett pirrolidint használunk. 19. előállítás cisz- és transz-4-[4-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2il)fenil]ciklohexánamin
A cím szerinti cisz- és transz-izomerek megközelítőleg 3:7 arányú keverékét a 3. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként 4-[4-(4,4-dimetil-4,5-dihidro1,3-oxazol-2-il)fenil]ciklohexanont használunk, és a reakcióelegyhez nem adunk hidrogén-kloriddal telített etanolt.
Az izomereket HPLC eljárással, az alábbi körülmények között választjuk szét:
Oszlop: CHROMOLITH RP18
Eluálószer: 0,05 mólos KH2P04-oldat (pH 3,5):acetonitril = 80:20
Átfolyási sebesség; 1 ml/perc
λ: 2 54 nm
TRR1: 1,00 (transz-izomer)
TRR2: 1,08 (cisz-izomer)
20. előállítás transz-1-(4-N-benzilaminociklohexil)-4-etilkarbonilbenzol (i) transz-1-[4-(N-benzil-N-terc-butoxikarbonilamino)ciklohexil]benzonitril
380 mg (1,3 mmol) 11. előállítás szerinti terméket 4,5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 343 mg (1,5 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot és 0,220 ml trietilamint adunk. A képződött elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 ml víz hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(ii) transz-1-(4-N-benzil-N-terc-butoxikarbonilamino)ciklohexil4-etilkarbonilbenzol
1,06 g (2,72 mmol) előző lépésben előállított terméket 40 ml vízmentes toluolban oldunk, és az oldathoz 0-5 °C-on nitrogénáram alatt 5,4 ml (5,43 mmol) etilmagnézium-bromidot adunk. A képződött elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml víz hozzáadása után a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(iii) transz-1-(4-N-Benzilaminociklohexil)-4-etilkarbonilbenzol
1,17 g (2,77 mól) előző lépésben előállított termék és 30,7 ml 15 %-os metilén-kloridos trifluorecetsav elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd etil-acetát hozzáadása után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
21. előállítás transz-terc-Butil-[1-(4-N-benzilaminociklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet a 14. lépésben előállított termékből a J. Org. Chem., 62, 8240 (1997) irodalmi helyen leírt módon, átészterezéssel állítjuk elő. 1. példa transz-Etil-[4-(4—{(2S)-3-[4-benziloxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]-2-hidroxipropilamino}ciklohexil)benzoát] (I) általános képletű vegyület: A = (a), Rx = Bn; R = -NHSO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-COOEt
818 mg (1,82 romol) 4-benziloxi-3-(N-terc-butoxikarbonil-Nmetilszulfonilamino)-1-((2S)-2,3-epoxipropoxi)benzol, 450 mg (1,82 mmol) 3. előállításban kapott, bázis alakjában levő transz-izomer és 15 ml abszolút etanol elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, és 3 ml hidrogén-kloriddal telített etanol hozzáadása után 50 °C-on 6 órán át melegítjük. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és a maradékot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml etil-acetát elegyében felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, és szűrés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid
95:5:0,5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk.
Op.: 132-134 °C
2. példa transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát]hidroklorid (I) általános képletű vegyüiet: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-COOEt
500 mg (838 mmol) 1. példában előállított vegyüiet 25 ml etanol/tetrahidrofurán eleggyel készült oldatát 400 mg 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 95:5:0,5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet bázis alakjában kapjuk. A hidrokloridot a bázisból etanolos hidrogén-klorid-oldattal állítjuk elő. Op.: 183-185 °C
Az így kapott terméket ezután izopropanolból végzett kristályosítással tisztítjuk. Op.: 188-190 °C 3. példa cisz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino)ciklohexil)benzoát] (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHS02~Me; n = m = 0; R3 = 4-COOEt
3a) cisz-Etil-[4-(4-{(2S)-3-[4-benziloxi-3-(N-metilszulfonilamino)fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban kiindulási anyagként a 3. előállítás szerinti ciszizomert használva állítjuk elő, és üvegszerű fehér szilárd anyag alakjában kapjuk.
3b) cisz-Etil-[4-(4—{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-
-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát]-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban kiindulási anyagként az 1. példa szerinti termék helyett az előző lépésben előállított terméket használva állítjuk elő. Op.: 135-138 °C (hidroklorid) 4. példa transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3(fenilszulfonil-amino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] és hidrokloridj a (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Ph; n = m = 0; R3 = 4-COOEt
4a) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-benziloxi-3(fenilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban kiindulási anyagként a 4. előállítás szerinti epoxidot használva állítjuk elő. Op.: 113-115 °C.
4b) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3(fenilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] és hidrokloridja
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban kiindulási anyagként az 1. példa szerinti termék helyett a 4a) példa szerinti terméket használva állítjuk elő. Op.: 172-174 °C (hidroklorid) 5. példa transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(n-butilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHS02-nBu; n = m = 0; R3 = 4-COOEt 5a) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-benziloxi-3- (nbutilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban kiindulási anyagként az 5. előállítás szerinti epoxidot használva állítjuk elő. Op.: 108-110 °C 5b) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(nbutilszulfonilamino)fenoxi]propilamino)ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként az 1. példa szerinti termék helyett az 5a) példa szerinti terméket használjuk. Op.: 149-151 °C (hidroklorid) 6. példa transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(benzilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] és hidrokloridja (I) általános képletű vegyület: A = (a); Rx = H; R = -NHSÖ2-Bn; n = m = 0; R3 = 4-COOEt
6a) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-benziloxi-3-(benzilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 6. előállítás szerinti epoxidból kiindulva állítjuk elő, és üvegszerű fehér szilárd anyag alakjában kapjuk.
6b) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3(benzilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] és hidrokloridja
430 mg előző lépésben kapott termék 7,5 ml trifluorecetsavval készült oldatát 60 °C-on 3 órán át melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etilacetát elegyében felvesszük. 300 mg kálium-karbonát hozzáadása után a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon metilénklorid, metanol és ammónia 95:5:0,5 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidrokloridot a bázisból etilacetátos hidrogén-klorid-oldattal állítjuk elő. Op.: 170-172 °C (hidroklorid)
7. példa transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3(metils zulfonil)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -SO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-COOEt
7a) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-benziloxi-3(metilszulfonil)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a WO 99/65895 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt 4-benziloxi-3-metilszulfonil-l-((2S)-2,3epoxipropoxi)benzolból kiindulva és hidrogén-kloriddal telített etanol alkalmazása nélkül állítjuk elő. Op. 142-144 °C 7b) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet a 6b) példában leírt eljárással, azonban a 6a) példa szerinti termék helyett a 7a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 173-175 °C 8. példa transz-N-(5-{[(2S)-3-({4-[4-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazol2-il)fenil]ciklohexil}amino)-2-hidroxipropil]oxi}-2hidroxifenil)metánszulfonamid (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2~Me; n = m = 0; R3 = 4-Ox
8a) transz-N-(5 —{[(2S)-3-({4-[4-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-l,3oxazol-2-il)fenil]ciklohexil}amino)-2-hidroxipropil]oxi}38
2-benziloxifenil)-N-benzil-N-metánszulfonamid
A cím szerinti vegyületet, amely cisz-izomertől mentes, az 1. példában leírt eljárással, azonban hidrogén-kloriddal telített etanol hozzáadása nélkül, a 7. előállítás szerinti epoxidból és a 19. előállítás szerinti termékből kiindulva állítjuk elő.
8b) transz-N-(5-{[(2S)-3-({4-[4-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-l,3oxazol-2-il)fenil]ciklohexil}amino)-2-hidroxipropil]oxi}-2hidroxifenil)metánszulfonamid
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 12. példa szerinti termék helyett a 8a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 75-78 °C 9. példa transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)-N,N-dietilbenzamid (I) általános képletű vegyület: A = (a); Rx = H; R = -NHSO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-CONEt2 9a) transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-benziloxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)-N,Ndietilbenzamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 3. előállítás szerinti termék helyett a 8. előállítás szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 48-50 °C 9b) transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)-N,N-dietilbenzamid
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett a 9a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 69-72 °C 10. példa transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3- (metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)-N-n-butilbenzamid (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-CONHBu 10a) transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-benziloxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)-N-nbutilbenzamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 3. előállítás szerinti termék helyett a 9. előállítás szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 138-140 °C 10b) transz-4-(4—{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(meti1szülfőni1amino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)-N-n-butilbenzamid
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett a 10a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő.
Op.: 144-146 °C 11. példa transz-4-(4—{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3(metils zulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzol (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2~Me; n = m = 0; R3 = H *·’» - ; _
Ila) transz-4-(4—{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-benziloxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propil-(N-benzil)amino}ciklohexil)benzol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 3. előállítás szerinti termék helyett a 10. előállítás szerinti termékből kiindulva állítjuk elő, és eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 11b) transz-4-(4 — {(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzol
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett a 11a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 172-175 °C 12. példa transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}cikiohexil)benzoesav (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-COOH
0,1167 g (0,33 mmol) 2. példa szerinti, bázis formában levő vegyület 1,6 ml metanol és 1,6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidoldat elegyével készült oldatát 4 órán át keverjük. Ezután 1,6 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és metanollal hígítjuk. A cím szerinti vegyületet preparatív HPLC/MS eljárással végzett tisztítás és az oldószerek lepárlása után 0,08 g (hozam: 5 %) trifluoracetát formájában kapjuk.
Készülék: két Shimatzu LC8 pumpa PE Sciex API 100 tömegspektrométerhez kapcsolva; SCL-10A kontroller; Gilson 215 injektor-frakciógyűjtő.
Álló fázis: Xterra MS Cl8, 50 x 30 mm, 5 pm
Mozgó fázis:
A eluálószer: viz:metanol = 95:5 + 0,05 % trifluorecetsav
B eluálószer: viz:metanol = 5:95 + 0,05 % trifluorecetsav
Átfolyási sebesség: 3 ml/perc
Eluálószer-gradiens
t (perc) o\o <1 B %
0 90 10
3 90 10
15 10 90
17 10 90
TR = 8,17 perc [M+H+] = 479,3
A tisztított terméket HPLC eljárással az alábbi körülmények között analizáltuk:
Készülék: két Shimatzu LC8 pumpa egy SPD10-AS-UV-detektorhoz és egy PE Sciex API 100 tömegspektrométerhez kapcsolva; SCL-10A kontroller; Gilson 215 injektor-frakciógyűjtő
Álló fázis: Xterra MS C18, 50 x 4,6 mm, 5 pm
Mozgó fázis:
A eluálószer: víz:metanol = 95:5 + 0,05 % trifluorecetsav
B eluálószer: víz:metanol = 5:95 + 0,5 % trifluorecetsav
Átfolyási sebesség: 3 ml/perc
Eluálószer-gradiens
t (perc) l> o\o B %
0 90 10
1 90 10
9 10 90
10 10 90
TR = 8,79 perc [M+H+] = 479,3
13. példa transz-4-(4—{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3 (metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzonitril (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-CN
13a) transz-4-(4-((2S)-2-Hidroxi-3-[4-benziloxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propil-(N-benzil)amino}ciklohexil)benzonitril
A cim szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 3. előállítás szerinti termék helyett a 11. előállítás szerinti termékből kiindulva állítjuk elő, és eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 13b) transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzonitril
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett a 13a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő, és szénhordozós palládiumkatalizátor helyett szénhordozós palládium-hidroxid katalizátort használunk.
A-NMR (CDC13 + D20; ppm): 1,13-1,66 (4H, m) ; 1,77-2,00 (2H, m) ; 2,00-2,19 (2H, m) ; 2,35-3,09 (4H, m) ; 2,89 (3H, s) ; 3,70-3,93 (2H, m) ; 3,96-4,16 (1H, m) ; 6,42 (1H, dd, 9Hz, 2Hz) ; 6,72 (1H, d, 8Hz) ; 6,92 (1H, d, 2Hz) ; 7,07-7,22 (2H, m) ; 7,48-7,64 (2H, m) .
IR(KBr; cm-1): 3430, 2227, 1324, 1151 14. példa transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzamid (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2~Me; n = m = 0; R3 = 4-CONH2
14a) transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-benziloxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propil-(N-benzil)amino}ciklohexil)benzamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 3. előállítás szerinti termék helyett a 12. előállítás szerinti termékből kiindulva állítjuk elő, és eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 14b) transz-4-(4—{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(metilszulfonilamino) fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzamid
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett a 14a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 79-81 °C 15. példa transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-metoxi-3(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino)ciklohexil)benzoát (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = Me; R = -NHSC^-Me; n = m = 0; R3 = 4-COOEt 15a) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-metoxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propil-(N-benzil)amino}ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 13. előállítás szerinti termékből és a 14. előállítás szerinti termékből kiindulva állítjuk elő, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti veygületet üvegszerű fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. 15b) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-metoxi-3(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett a 15a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 144-146 °C 16. példa transz-Etil-(4-{4-[((2S)-2-hidroxi-3-{[3-(metilszulfonil)-2-oxo2,3-dihidro-l,3-benzoxazol-5-il]oxi)propil)amino]ciklohexil}benzoát) (I) általános képletű vegyület: A = (b) ; X = CO; Rx = SO2Me; n = m = 0; R3 = 4-COOEt 16a) transz-Etil-(4-{4-benzil-((2S)-2-hidroxi-3-{[3-(metilszulfonil) -2-OXO-2,3-dihidro-l,3-benzoxazol-5-il]oxi}propil)amino]ciklohexil}benzoát)
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 15. előállítás szerinti epoxidból és a 14. előállítás szerinti termékből kiindulva, hidrogén-kloriddal telített etanol hozzáadása nélkül és eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva állítjuk elő. 16b) transz-Etil-<4—{4-[((2S)-2-hidroxi-3-{[3-(metilszulfonil)2-OXO-2,3-dihidro-l,3-benzoxazol-5-il]oxijpropil)amino]ciklohexil}benzoát)
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett a 16a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 146-148 °C 17. példa transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[(5-metilszulfonil-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzoxazepin-7-il)oxi]propilamino]ciklohexil)benzoát] és hidrokloridja (I) általános képletű vegyület: A = (b) ; X = CH2CH2CH2; Rí = S02Me; n = m = 0; R3 = 4-COOEt 17a) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[(5-metilszulfonil2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-7-il)oxijpropil-(Nbenzil)amino)ciklohexil)benzoát]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 16. előállítás szerinti epoxidból és a 14. előállítás szerinti termékből kiindulva, valamint hidrogén-kloriddal telített etanol hozzáadása nélkül állítjuk elő, eluálószerként metilén-klorid és etanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
17b) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[(5-metilszulfonil46
2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-7-il)oxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] és hidrokloridja
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett a 17a) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő. Op.: 170-173 °C (hidroklorid) 18. példa transz-Etil-(4-{4-[(2S)-2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-3 klórfenoxi)propilamino]ciklohexil}benzoát) és hidrokloridja (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = Cl; n = m = 0; R3 = 4-COOEt 18a) transz-Etil-[4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-(2-trimetilszililetoximetoxi)-3-klórfenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 17. előállítás szerinti epoxidból kiindulva és hidrogén-klorid-oldat hozzáadása nélkül állítjuk elő.
18b) transz-Etil-(4-{4-[(2S)-2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-3-klórfenoxi)propilamino]ciklohexil}benzoát) és hidrokloridja 0,34 g (0,588 mmol) előző lépésben kapott termék, 0,46 g (1,76 mmol) tetrabutilammónium-fluorid, 0,2 ml hexametilfoszforamid és 5 ml tetrahidrofurán elegyét egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon diklórmetán és etanol 95:5 térfogatarányú, majd 90:10 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az előállított bázist dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva hidrokloriddá alakítjuk.
Op.: 223-225 °C
19. példa transz-N-(4-{4-[(2S)-2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metilszulfonilaminofenoxi)propilamino]ciklohexilJbenzoil)pirrolidin (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n = m = 0; R3 = 4-CO-pirrolidino 19a) transz-N-(4-{4-[(2S)-2-Hidroxi-3-(4-benziloxi-3-metilszulfonilaminofenoxi)propilamino]ciklohexil}benzoil)pirrolidin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 3. előállítás szerinti termék helyett a 18. előállítás szerinti termékből kiindulva állítjuk elő.
19b) transz-N-(4-{4-[(2S)-2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metilszulfonilaminofenoxi)propilamino]ciklohexilJbenzoil)pirrolidin
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással, azonban az 1. példa szerinti termék helyett az előző lépésben kapott termékből kiindulva állítjuk elő. [a]D = -1,6 ° (C = 0,264, EtOH) 20. példa transz-Etil-(4-{4-[(2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxifenoxi)propilamino] ciklohexilJbenzoát)
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban 4-benziloxi-l-((2S)-2,3-epoxipropoxi)benzolból kiindulva és hidrogén-kloridos oldat hozzáadása nélkül, majd a 2. példában leírt eljárást követve állítjuk elő.
Op.: 146 °C
21. példa transz-4-(4-{(2S)-2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)-1-etilkarbonilbenzol (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-CO-Et
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással, azonban a 3. előállítás szerinti termék helyett a 20. előállítás szerinti termékből kiindulva, és eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva, majd a 2. példában leírt eljárást követve, azonban szénhordozós palládiumkatalizátor helyett szénhordozós palládium-hidroxid katalizátort használva állítjuk elő, és világosbarna szilárd anyag alakjában kapjuk.
XH-NMR (DMSO-dg + D2O; 313K; ppm) : 1,08 (3H, t, 7Hz); 1,37-1,68 (4H, m) ; 1,73-2,00 (2H, m) ; 2,05-2,29 (2H, m) ; 2,42-2,70 (2H, m) ; 2,82-3,21 (4H, m) ; 2,94 (3H, s) ; 3,80-3,99 (2H, m) ; 4,034,22 (1H, m) ; 6, 53-6, 74 (1H, m) ; 7,74-6,96 (2H, m) ; 7,30-7,54 (2H, m); 7,79-8,02 (2H, m). 22. példa transz-terc-Butil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3 (metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] (I) általános képletű vegyület: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Me; n = m = 0; R3 = 4-COO-terc-Bu
782,4 mg (1,78 mmol) 7. előállítás szerinti epoxid, 650 mg (1,78 mmol) 21. előállítás szerinti termék és 9 ml terc-butilalkohol elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a terméket szilikagél oszlopon metilén-klorid és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk. 880 mg így előállított termék 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 264 mg 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 7 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon tetrahidrofuránnal eluálva kromatografáljuk. Az így elkülönített vegyületet n-pentánnal eldolgozva tisztítjuk.
(DMSO-d6 + D2O; 313K; ppm) : 1,10-1,28 (2H, m) ; 1,38-1,65 (2H, m) ; 1,53 (9H, s); 1,70-1, 90 (2H, m) ; 1,90-2,09 (2H, m) ; 2,41-2,71 (3H, m) ; 2,71-2,83 (1H, m) ; 2,94 (3H, s); 3,72-3,95 (3H, m) ; 6,61 (1H, dd, 9Hz, 3Hz) ; 6,78 (1H, dd, 9Hz); 6,82 (1H, dd, 3Hz); 7,28-7,37 (2H, m); 7,75-7,85 (2H, m). 23. példa transz-4- (4-{ (2S)-2-Hidroxi-3-[(3-metilszulfonil-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)oxi]propilamino}ciklohexil)benzamid (I) általános képletű vegyület: A = (b); X = CO; R2 = -SO2Me; n = m = 0; R3 = 4-CONH2
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással, azonban a 15. előállítás szerinti epoxidból és a 12. előállítás szerinti termékből kiindulva, és hidrogén-kloriddal telített etanol hozzáadása nélkül, majd a 2. példában leírt eljárást követve állítjuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6; 313K; ppm) : 1, 03-1,29 (2H, m) ; 1,387-1,63 (2H, m) ; 1,72-1, 90 (2H, m) ; 1,90-2,11 (2H, m) ; 2,35-2,48 (1H, m) ;
2,52-2,84 (3H, m) ; 3,39 (3H, s); 3,68-3,84 (1H, m) ; 3,84-4,02 (2H, m) ; 7,09 (1H, dd, 9Hz, 3Hz) ; 7,25-7,33 (2H, m) ; 7,38 (1H, d, 3Hz); 7,41 (1H, d, 9Hz; 7,73-7,82 (2H, m) .
IR (KBr; cm’1): 3381, 3203, 1770, 1657.

Claims (12)

  1. SSY-72
    Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyület, a képletben A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, —S(O)Z(1—4 szénatomos alkil) csoport, -NHSC>2(l-4 szénatomos alkil) csoport, -SO2NH(l-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport vagy -NHSO2fenil csoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet;
    Rx jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CO(l-4 szénatomos alkil) csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil) csoport vagy -CO-fenil csoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet;
    R2 jelentése hidrogénatom, -SO2(l-4 szénatomos alkil) csoport, -SO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport vagy -SO2fenil csoport;
    X jelentése 5-8 atomból álló gyűrű, amely telített vagy telítetlen, és egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet és egy vagy két karbonilcsoportot hordozhat;
    n, m és z értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -COO(l-4 szénatomos alkil) csoport, -CO (1-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport, -N02, -CN, -CONR4R5 általános képletű, -COOH vagy 4,5dihidro-1,3-oxazol-2-il- vagy 4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3oxazol-2—ilesöpört;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport;
    vagy
    R4 és R5 együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, összesen 5-7 atomból álló gyűrűt alkothat; és a vegyületek sói vagy szolvátjai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol n és m értéke egyaránt 0.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rí jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése NHSO2-(l-4 szénatomos alkil) csoport, -NHSO2fenil-(1-4 szénatomos alkil) csoport vagy -NHSO2fenil csoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése -CN, -COOH, -C00(l-4 szénatomos alkil) vagy -CO(1-4 szénatomos alkil) csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol z értéke 2.
  7. 7. Etil-[4-(4-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3(metilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] és a vegyület sói vagy szolvátjai.
  8. 8. Etil— [4—(4 —{(2S)-2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3 (fenilszulfonilamino)fenoxi]propilamino}ciklohexil)benzoát] és a vegyüiet sói vagy szolvátjai.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyüiet előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben A jelentése az 1. igénypontban meghatározott, egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben n, m és R3 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és adott esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy szolvátjává alakítjuk.
  10. 10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy az 1-8.
    igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy a vegyüiet gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza.
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyüiet alkalmazása lipolitikus, elhízásellenes, diabéteszellenes, hegesedést előidéző és tokolitikus hatású gyógyszertermékek, és olyan gyógyszertermékek előállítására, amelyek a túlérzékeny bél-betegség (IBD) vonatkozásában hatásosak.
  12. 12. Gyógyszertermék, amely hatóanyagként legalább egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy a vegyüiet gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
    A Bejelentő helyett a Meghatalmazott a—’-- M j j ,.γ.
HU0400565A 2000-11-30 2001-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same HU229583B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0015477A FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2000-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/003784 WO2002044139A1 (fr) 2000-11-30 2001-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0400565A2 true HUP0400565A2 (hu) 2004-06-28
HUP0400565A3 HUP0400565A3 (en) 2004-08-30
HU229583B1 HU229583B1 (en) 2014-02-28

Family

ID=8857054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400565A HU229583B1 (en) 2000-11-30 2001-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7388031B2 (hu)
EP (1) EP1341753B1 (hu)
JP (1) JP4024149B2 (hu)
CN (2) CN1283622C (hu)
AR (1) AR031438A1 (hu)
AT (1) ATE374177T1 (hu)
AU (2) AU2207902A (hu)
BR (1) BR0115768A (hu)
CA (1) CA2429267C (hu)
CY (1) CY1106997T1 (hu)
CZ (1) CZ305140B6 (hu)
DE (1) DE60130676T2 (hu)
DK (1) DK1341753T3 (hu)
ES (1) ES2290201T3 (hu)
FR (1) FR2817257B1 (hu)
HU (1) HU229583B1 (hu)
ME (1) MEP23308A (hu)
MX (1) MXPA03004884A (hu)
PL (1) PL206695B1 (hu)
PT (1) PT1341753E (hu)
RS (1) RS51571B (hu)
SI (1) SI1341753T1 (hu)
SK (1) SK287551B6 (hu)
WO (1) WO2002044139A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2840304B1 (fr) * 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2840301B1 (fr) * 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
EP2011490A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-07 Sanofi-Aventis Beta adrenergic receptor ligand derivatives for modulating apoptosis
FR2935141B1 (fr) * 2008-08-21 2010-10-08 Sanofi Aventis Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoique et de son sel hemifumarate
AU2009308708B2 (en) * 2008-10-31 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use
CN116143575B (zh) * 2023-04-21 2023-06-30 研峰(天津)科学技术应用研究有限公司 昆虫信息素原料3-环己基-1-丙炔合成方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004028A (en) * 1975-08-06 1977-01-18 Smithkline Corporation Phenoxypropanolamines
DE68920913T2 (de) * 1988-06-03 1995-06-22 Lilly Co Eli Serotonin-Antagonisten.
US5096908A (en) 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5340838A (en) 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
US5158956A (en) 1990-05-04 1992-10-27 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes
US5258379A (en) 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AP9300589A0 (en) 1992-11-18 1994-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase.
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL110857A0 (en) 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
CA2134038C (en) 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
PL325865A1 (en) * 1995-09-21 1998-08-17 Lilly Co Eli Selective antagonists of beta3-adrenergic receptor
EP0792649A1 (en) 1996-02-29 1997-09-03 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
US5958429A (en) 1996-08-16 1999-09-28 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
FR2755439B1 (fr) 1996-11-05 1998-12-24 Virbac Sa Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications
US20020019440A1 (en) 1996-11-05 2002-02-14 Virbac Sa Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
FR2758460B1 (fr) * 1997-01-21 1999-12-31 Sanofi Sa Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants
US5776969A (en) 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
AU2400300A (en) 1998-12-30 2000-07-31 Eli Lilly And Company Solution phase synthesis of compounds including amine alcohol functionality
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US20020019940A1 (en) * 2000-06-16 2002-02-14 Matteson Craig S. Method and apparatus for assigning test and assessment instruments to users
AUPQ841300A0 (en) * 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
HRP20030018A2 (en) 2000-07-13 2003-04-30 Lilly Co Eli Beta3 adrenergic agonists
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
FR2840301B1 (fr) 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
FR2840304B1 (fr) * 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2004006849A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
WO2004019932A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US20070066590A1 (en) 2003-02-24 2007-03-22 Jones Robert M Phenyl-and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
WO2005087751A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FR2817257B1 (fr) 2009-03-20
US7419974B2 (en) 2008-09-02
AU2002222079B2 (en) 2006-12-14
BR0115768A (pt) 2003-12-30
CZ305140B6 (cs) 2015-05-20
PL364746A1 (en) 2004-12-13
SK6522003A3 (en) 2003-11-04
US20080261949A1 (en) 2008-10-23
PT1341753E (pt) 2007-11-13
HU229583B1 (en) 2014-02-28
HUP0400565A3 (en) 2004-08-30
ES2290201T3 (es) 2008-02-16
US20070015745A1 (en) 2007-01-18
DE60130676T2 (de) 2008-07-17
ATE374177T1 (de) 2007-10-15
JP2004514708A (ja) 2004-05-20
AR031438A1 (es) 2003-09-24
US7388031B2 (en) 2008-06-17
CN1935787A (zh) 2007-03-28
RS51571B (sr) 2011-08-31
FR2817257A1 (fr) 2002-05-31
CY1106997T1 (el) 2012-01-25
PL206695B1 (pl) 2010-09-30
SK287551B6 (sk) 2011-01-04
CZ20031499A3 (cs) 2003-08-13
CN1478074A (zh) 2004-02-25
HK1055945A1 (zh) 2004-01-30
WO2002044139A1 (fr) 2002-06-06
CA2429267A1 (fr) 2002-06-06
YU41703A (sh) 2006-05-25
SI1341753T1 (sl) 2007-12-31
AU2207902A (en) 2002-06-11
EP1341753B1 (fr) 2007-09-26
EP1341753A1 (fr) 2003-09-10
DK1341753T3 (da) 2008-01-14
US20040053916A1 (en) 2004-03-18
MEP23308A (en) 2010-06-10
MXPA03004884A (es) 2004-05-04
DE60130676D1 (de) 2007-11-08
CA2429267C (fr) 2010-09-28
JP4024149B2 (ja) 2007-12-19
CN1283622C (zh) 2006-11-08
US7718646B2 (en) 2010-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1242083B1 (fr) Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7718646B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
CN1166622C (zh) 作为选择性多巴胺d3配体的2-氨基-1,2-二氢化茚
OA13165A (en) (2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl-phenyl derivatives as beta2 agonists.
CN1207678A (zh) 兴奋性的氨基酸受体拮抗剂
FI114862B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaanihappojen valmistamiseksi ja välituotteet
JP4852230B2 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
EP1292572B1 (fr) Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
PT1375785E (pt) Fechadura para portas e semelhantes
HK1055945B (en) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JP2005511687A6 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
JPWO2000023437A1 (ja) 含窒素縮合複素環誘導体、その製造法および剤
HK1008897B (en) 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
MXPA06010257A (en) Compounds useful for the treatment of diseases

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: SANOFI, FR

Free format text: FORMER OWNER(S): SANOFI-SYNTHELABO, FR; SANOFI-AVENTIS, FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees