HU230786B1

HU230786B1 - Pharmaceutical compositions suitable for treating primary insomnia

Info

Publication number: HU230786B1
Application number: HU0401042A
Authority: HU
Inventors: Nava Zisapel
Original assignee: Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Priority date: 2001-08-14
Filing date: 2002-08-12
Publication date: 2018-05-02
Also published as: NO334788B1; CN100453078C; JP2005501095A; EP1441702A4; WO2003015690B1; AR034975A1; DK3103443T3; EP3103443A1; CY1118924T1; IS3004B; ES2626591T3; JO3446B1; US20040248966A1; AU2002326114A1; PE20030331A1; HUP0401042A2; EP1441702B1; GT200200164A; UA87262C2; PA8552301A1

Description

iYÓGYSZERKESZITMÉHYEK

A TALÁLMÁNY SZAKTERÜLETE

S A találmány tárgya melatonint tartalmazó nyújtott felszabadulási készítmény alkalmazása egységdózis formában, ahol mindegyik egységdözis 0,026-10 mg meiatoníní tartalmaz, nem-regeneráló alvással jellemzett primer álmatlanságban szenvedő betagnel az alvás regeneráló minőségének javítására alkalmas gyógyszer előállítására (ahol a primer álmatlanság a DSM-iV szerint meghatározott álmatlanság vagy az ICD-10 szerint meghatározott nem-organikus álmatlanság), amely gyógyszer legalább agy gyógyszerészetileg elfogadható hígitószert, tartósítószert, anfioxidánst, oldódást elősegítő szert, emulgeálő adalékanyagot, hatásfokozót vagy hordozót is tartalmaz, A találmány kiterjed továbbá magára az említett gyógyszerre,

A TALÁLMÁNY .SZAKIRODALMI HÁTTERE

Az alvási rendellenességek igen összetettek és különösen a nyugati iparosodott országokban gyakoriak, ahol a becslések szerint a felnőtt lakosság körülbelül egy harmada számol be legalább alkalmi alvási problémákról, továbbá az. alvási rendellenességben szenvedő népesség legalább felének évek óta vannak alvási panaszai. Az ó 776 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (James) eljárást ismertettek különböző alvási rendellenességeknek meghatározott vegyületkomblnáoiőn alapuló terápiával történő keze25 lésére, külön tárgyalták főbbek között a primer álmatlanságot, amelyre jellemző vagy nem jellemző a nem-regeneráló alvás.

A mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének 4, átdolgozott kiadásában (DSMIV) (American Psychiafric Assooiation, (1994)] a primer álmatlanság meghatározása a követke30 zó; ”Á fő panasz a nehéz eíaivás vagy alvó állapotban maradás vagy a nem-regeneráló alvás, amely panasz legalább egy hónapig fennáll.

Az alvási zavar (vagy az ehhez, kapcsolódó nappali fáradtság) kiinikailag kimutatható mértékű szorongást vagy szociális, foglalkozási vagy tőhööem? μ AO/7H 'Ul ljpHU ff f szTNH-iooobsoU egyéb fontos területen jelentkező elégtelenséget okoz/' Ezen túlímenöen. definíciójának megfelelően, a nem-regeneráló alvás ónmagában elegendő a primer álmatlanság diagnózisának megalapozására, ami elégtelen nappali működést okoz.

A betegségek nemzetközi osztályzásának ÍiCD-10) 4. átdolgozott kiadásában [World Heahn Organisatlon (1991}] a nem-organikus álmatlanságot úgy írták le, mint “nem kielégítő mennyiségű és/vagy minőségű alvás; áOapot~ot. Azt Is állítják, hogy “vannak emberek, akiknek a gyenge mrnösógű alvás nagy szenvedést okoz, emellett alvásuk szubjektiven és/vagy objektívon megítélve mennyrségiieg a normális határok között van.

Az ICD-10 dokumentumban található diagnosztikai iránymutató szerint a primer álmatlanság meghatározó diagnózisának alapvető klinikai jellemzői a következők' a) elaivásra vagy alvó állapotban maradásra vagy gyenge eivásmínóségre vonatkozó panasz; b) az alvási zavar hetente legalább háromszor jelentkezik legalább egy hónapon át; o) álmatlansággal kapcsolatos gond és ennek következményeivel kapcsolatos nagymértékű aggodalom éjszaka és a nap folyamán, dl a nem kielégítő mennyiségű és minőségű alvás jelentős szorongást okoz vagy befolyásolja a szociális és foglalkozásbeli tevékenységet. Tehát az ICD-10 iratban többször hangsúlyozták, hogy az alvás minőségének és az alvás mennyiségének egyforma jelentősége van az álmatlanság diagnózisában. Találmányunk primer álmatlanságra (DSM-iV) és nem-organikus álmatlanságra (ICD-10) vonatkozik ívűvel a normális személyeknél a természetes melatonin hormon koncentrációja a vérben éjszaka megnő (egy meghatározott profil szermt, ahogy ezt az 5 498 423 számú amerikai egyesült áiiamokbeli szabadalmi leírásban (Zisapel) Ismertették) a nappali koncentrációval összehasonlítva, továbbá mivel úgy tűnik, hogy az éjszaka; melatonin hiánya összefüggésben van az alvási rendellenességek jelentkezésével, különösen - bár nem kizárólag - Idősebb korban, megvizsgálták az ezogén melatonin alvási rendellenességek enyhítése célfábői történő beadásának lehetőségét, és ennek vizsgálata számos tudóményes irat tárgyát képezi.

Például James, S, R. ée munkatársai |Neuropsychópharmacology, 3, 19-23 (1000}] este 10 óra 4 0 perekor egy éjszakéra 1 mg és 5 reg méla tón int vagy piacéból adtak be 10 álmatlanságban szere védő 33,4 év közepes életkorú személynek, akiket előzőleg pöíl· szomnográffai megvizsgáltak Ezeknek a betegeknek (akik nem szükségképpen szenvedtek nem-regeneráló alvással kapcsolatos álmátlanságban) PSG-vel kimutatható mennyiségű alvásiemaradásuk volt, A melatonin beadása nem változtatta meg az alvás látenciát, az alvás hatékonyságát, a teljes alvási időt vagy az elalvás utáni felébredést, A páciensek jobb alvás minőségről számoltak be. habár reggel nem voltak kipibentebbek és úgy gondolták, hogy teljes alvásídepik rdvidebb volt, amikor mélatonint kaplak.

Ellís, C. M. és munkatársai fd. Sleep Rés., 5, 61-65 (1998}j pszichofizioiógiás álmatlanságban szenvedő betegeknek egy héten át este 8 órakor 5 mg melalonlnt adtak be, az alvás mennyiségével és minőségével kapcsolatos változásról nem számoltak be. A 15 betegből 8 nem volt képes megkülönböztetni az aktív meialoninnai végzett kezelés Időtartamát.

Hughes. R. J és munkatársai (Sleep, 21, 52-68 0993}] alvó állapotban maradással kapcsolatos álmatlanságban szenvedő, előzőleg poliszomnográftal vizsgált idősebb betegeknek elalvás előtt 30 perccel 0,5 mg és 5 mg meiatonint tartalmazó azonnal felszabaduló és szabályzót! felszabadulási) készítményt adtak be, emellett az éjszaka közepén 0,0 mg melafoninf tartalmazó azonnal felszabaduló készítményt adtak be. Azt találták, hogy mindkét melatonin tartalmú készítmény csökkentette az alvási Látenciát, de nem változtatta meg az elalvás utáni felébredés! időt (az alvó állapotban maradással kapcsolatos álmatlanság fontos változója) és a teljes alvási Időt, A közölt ab vásminöségben vagy a napközbeni hangulatban vagy az. éberség mértekében nem észleltek meialoninnai kiváltott változásokat

Mack'ariane, >.L G és .munkatársai (Bioi. Psychsatry, 30ΕΉ, 371«

376 (1091)j leírták, hogy 13 álma11aneágban szenvedö be t e gnek 14 egymást kővető napon este 10 órakör háponta_: 76 mg pár ő§ melatonint beadva a teljes alvási idő és a napközbeni éberség szubjektív megítélése jelentősen javul· ezzel szemben a 13 beteg közül 7 nem számolt be a szubjektiven megítélt közérzetre gyakorolt, jelentős hátáéról.

Farostéin és munkatársai (.E'^ects melatonin In elderly pafients with sieep d islerben se: a pílot study^:: Current Therapeutic Research 58. 12, 1997. december 1valamint Brusco és munkatársai l„Effeot of melaionin in seiected populations of sleep-disturbed patientsh Biologicaí S;gnal And Receptora, 8, 126-131, 1990. január 1J le Írták, hogy 3 mg-os méla fon in kapszula beadásának hatására primer álmatlanságban szenvedő betegek másnapi ébersége javult.

Tehát úgy tűnik, hogy a irodalmi publikációkban csekély bizonyíték található vagy nem található arra, hogy a melatonin (vagy egyéb melatonerg szer, melatonin agonista vagy melatonin antagonísta) a találmányunk szerinti megoldásban alkalmazott dózisban exogén módon beadva javítaná a nem-regeneráló alvással jellemzett primer álmatlanságban szenvedő egyedeknéi a regeneráló alvásmin Őségét.

Azonban a fent említett publikációkban közölt eredményekkel ellentétben jelen feltalálók arra a meglepő eredményre jutottak, hogy a meiai.onro (továbbá az egyéb melatonerg anyagok, roelatonm agonisták vagy melatonin anfagonisták) javítják a regeneráló alvás minőségét primer álmatlanságban szenvedő egyedeknéi. A találmányunk szerinti megoldásban alkalmazható megfelelő melatonin agonisták és antagonisták például az 5 151 446, 5 316 994,

385 944 és 5 403 851 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a Wö 97/00889 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyületek.

A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA

Találmányunk egyik kiviteli alakja a következőre vonatkozik:

melatonint tartalmazó nyújtott felszabadulású készítmény alkalmazósa egységdózis formában, ahol mindegyik egységdózis 0,025-10 mg meláfonínf tartalmaz, nem-regeneráló alvással jellemzett primer álmatlanságban szenvedő betegnél az alvás regeneráld minőségének jevítására alkalmas gyógyszer előállítására, amely gyógyszer ieg5 alább egy gyógyszerészetiieg elfogadható hígííószert, tartósítószert, antioxidánst, oldódást elősegítő szert, emuigeáió adalékanyagot, hatásfokozót vagy hordozói le tartalmaz.

Találmányunk egy másik kiviteli alakja a kővetkezőre vonatkozik: gyógyszer nem-regeneráló alvással jellemzett primer álmatlan10 Ságban szenvedő betegnél az alvás regeneráló minőségének javítására, amely melatonínt tartalmazó nyújtott felszabadulásu készítményt. tartalmaz egységdózis formában, ahol mindegyik egységdózis 0,025-10 mg melaionint tartalmaz, továbbá a gyógyszer legalább egy gyógyszerészetííeg elfogadható hígítószert, tartósítószert, antioxiIS dánsf, oldódást elősegítő anyagot, emuigeáió adalékanyagot, hatásfő közét vagy hordozót tartalmaz..

Bemutatunk továbbá primer álmatlanságban szenvedő betegeknél mind az alvás minőségének, mind mennyiségének javítására alkalmas gyógyszereket, amelyek melatcmm, egyéb melatonerg anya20 gok, meiatonín agonisták és meiatonín antagonisták közül választott legalább egy vegyületet, továbbá legalább egy további terápiás szert, mégpedig szorongásgátló szert, antídepresszánst, bipnotikumot, nyugtaiét, vérnyomésesökkentőt, analgefíkumof, dopaminerg agonistát, antipszicbotikumot, enyhe nyugtától, étvágycsökkentőt vagy gyulladásgáiíó hatóanyagot, emellett legalább egy gyógyászatilag elfogadható hígítószert, tartósítószert, antioxidánst, oldódást elősegítő anyagot, emuigeáió adalékanyagot, haíásfokozót vagy hordozót tartalmaz,

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE

A találmányunk szerinti megoldásban alkalmazható gyógyszerkészítmény előnyösen az alábbi jellemzők legalább egyikével is jellemzett:

(Ο orális, rekfáiis, parenteráiis, transzbukkális, intrapuimonáns (például inhalálással történői vagy transzáét mális beadáshoz van kialakítva;

fii) depó formában van, amelyből a me laton in a lest ben előre 5 meghatározón időtartam a Iáit lassan szabadó! föl·

A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmény szokásosan alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható hlgltószereket. larlósítószereket, oldódást elősegítő anyagokat, emuigeálószereket, adalékanyagokat, hatást okozókat ős hordozókat is tartalmaz,

Orális beadás esetén a gyógyszerkészítmény például tabletták, kapszulák, emulziók, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában használhatók, Parenteráiis beadás esetén a gyógyszerkészítmény ampullákban vagy egyéb módon, vizes vagy olajos hordozóval készült szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában használható. A

TS szuszpéndálő, stabilizáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásánál természetesen figyelembe kei! venni a hatóanyagoknak az adott kiviteli alakokban használ! hordozókban mutatott oldhatóságát és egyéb tulajdonságait. A gyógyszerkészítmény emellett például fiziológiásán összeférhető tartósítószereket és antioxidánsokat is tartalmazhat.

A gyógyszerkészítmény szokásos kúp alapokkal, például kakaóvajjal vagy egyéb ghoeridekkel készült kúpok formájában m használható .

Bemutatjuk, hogy a melatonin beadható olyan egyéb vegyületekkel együtt (azaz egyidejűleg, kólón vagy egymás után), amelyek a szakirodalomban ismert módon az alvásmennyiség növelésére használhatók, az ilyen legalább egy további terápiás szer lehet például s z o r ο n g á s g á t i ó, a n t i d e p r e s s z á n s, h i ρ η o 11 k u m (b e η z o d 1 a z e p in e k v a g y nem-beηzodiazeρinek), nyugtató, vérnyomáscsökkentő, anaIgetikurn, dopaminerg agonista, anhpsxiohobhum, gyenge nyugtató, étvágyat) csökkentő vagy gyulladásgáilé szer. Ilyen terápiás szerek például a következők: adinazolám, allobarbitál, alonimid, aiprazolám, amiíriptilin, a moher hit ál, amoxapin. bentazepám, henzoktaroin, brotizoiám, bupropion, buszption, butaharbiiáí, bufelbltál, kapurid.

·ϊ··perfenazi η, profriptlhn , karboklőréi_; klórat-befaiη, klorál-hidráf. klordiazepoxId, ktomlpramln. kloperidon, klorazepáf, klórétól, klozapln, oiprazepám, deszíprarnin. dexklarnol, diazepám, dlklóralfenazon, divalproex., difenhidramin. dőxepln. eezfazolám, efklórvinol. etomidáh fonodám, ílunlfrazepárn, 5 flurazepám. fluvoxamín, ítuoxehn, foszazepám. glufetinud, halazepám, hldroxizm, imlprarrpn, lítium, lorazepám, lormefazepám, m a ρ r ot 111n, rn e klók y a Ion, m a f o b a r b i t á I, rn e p r o b a m á t, rn o 1 a k v a I o n. níldaflur, midazolám, nefazodon, nizobamát, nltrazepám, nortriptiiim oxazepárn. paraldehld, paroxetín, peníobarbiiál, peHapin, í e n e I z i π. f e η o b a r b ital, ρ r a z. a p á m, p r o m e t a z I η_: p r ο ρ o tol, kvazepám, reklazopám, roietamid, szekobarbitái, szertrahn, azuprO' klón, temazepám, tlöhdazín, trakazoiát, tranilclprornairh frazodon, iríazolám, trepípám, trleetamld. triklefosz, trlfiuoperazln. trlmefozin, trimlpramin, uldazepárrs. valproáf, venlafaxm, zaleplon, zolazepám,

IS zolpidern. zopikion, továbbá ezek sói vagy kombinációi.

Megfelelő antidepresszáns osztályok például a következőknorepsnefrin újra fel vét el Inhibitorok, szelektív szeretőn in új rafe Ivó tel inhibitorok (SSRI-k), monoamin-oxldáz Inhibitorok (MAOI-k), reverzibilis monoamin-oxldáz Inhibitorok (RIMA-k), szeroionln és noradronalln újrafelvétel Inhibitorok fSNRS-k), korhkofropin felszabadító faktor (GRF) antagonisták, alfa-adrenoreeeptor antagonisták ás atipasos antl depresszánsok Megfelelő norepinefrin újrafelvétel inhibitorok például a trieikíusos tercier aminek és trieikíusos szekunder a na nők Tri Ciklusos tercier arn inok például a kővetkezők' ami Pipi Ilin, kíomipramin. doxepin, irnlpraabn és trnnipramln, továbbá ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Trieikíusos szekunder aminek például a következők; smoxapin, deszíprarnin. rnaprolliin, norfriptllln vagy profripiilln, továbbá gyogyszerészefdeg elfogadható sóik. Megfelelő szelektív szeroionln újrafetvéfei inhibitorok például a kővetkezőkéi) fiuoxetin, fiuvoxamln, paroxefín vagy szertrahn, továbbá ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Megfelelő monoamin-oxsdáz Inhibitorok például a kővetkezők; izokarboxazrd, fenelzin, tranilcipromin vagy szeiegilin, továbbá győgyszerészetííeg elfogadható sóik Megfelelő

-810 reverzibilis monoamin-oxidáz inhibilorok például a következük: moklobemld és gyógyszerészetileg elfogadható sói. A találmányunk szerinti megoldásban alkalmazható megfelelő szerotonin és noradrenalin űjrafelvétel Inhibitorok például a következők: venlafaxin és győgyszerészetdeg elfogadható sói. Megfelelő CRF antagonisták például a WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 és WO 94/1367? számú nemzetközi közzétételi hatban ismertetett vegyületek. Megfelelő afipuaos anfrdepresazánsok például a kővetkezők: hnpropion, lítium, nefazoden, trazodon vagy v.úoxazm, továbbá ezek gyögyszerészeflleg elfogadható sói. A szorongás-gátló szerek megfelelő osztályai például a kővetkezők: benzodlazepmek és 5HT1A agomsták és antagonisták, különösen 5-HT1A részleges agonisták, továbbá kortlkoiropin felszabadító faktor (CRF) antagonisták. Megfelelő benzodlazepmek például a kővetkezők: alprazolam, klérdiazepoxrd. klonazepám, kiorazepáf, diazepám, baiazepám, lorazepám, oxazepám vagy prazepám, továbbá ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Különösen előnyös 5-ΗΪ1Ά receptor agomsták vagy antagonisták például a kővetkezők, az 5-HT1A receptor részleges agernsta buspsron. fíeszinoxán, gépírón vagy ipszapíron. továbbá ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A további terápiás szerek választhatók lehet például az alábbiak közül: gyuliadasgátlo kortikoszferoid, mint a dexarnetaszon, a belametaszom a l.rlamkinolon, a triamkinoion-acetonid, a fluniszohd, a budeszonid és egyebek, amelyeket a 2 789 113, 2 99Ö4Ö1,

048 661. 3 126 375. 3 9.29 788, 3 996 359, 3 928 328 és 3 '749 '71.2 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek. Különösen előnyös a Desamethasone (Decadron.TM.p

A melatonin beadható fszlkas eljárások alkalmazásával egyidejűleg, rnmt a fényterápia vagy az elektromos shmuláiás, ilyen például az ütemezett napfény adagolás, közönséges intenzitású fénybesugarzás vagy halvány fénnyel való kezelés vagy sötétség. Találmányunk egyik megvalósítási módjánál a beadást sötét vagy vörös szemüveg viselésével kapcsoljuk össze, ezzel a kezelés plusz a sö- 9 tétség összeadódó hatását biztosítjuk. Egy másik megvalósítás! módnál egy másik terápiás szerként egy étvágycsökkentő szert alkalmazhatunk evést rend el len esség. például bulima nervosa vagy buli mse kezelésére vagy megelőzésére, érni csökkentheti az alvás idötarta5 mát Megfelelő étvágycsökkentő szerek például a következők; aminorex, amfeklorál, amfetamm, benzíetamlo, klőríentermm, klobenzorex, kloforex, klommerez. kiőrtermm, eiklexednn, dexfonfluramin. dextroamfetamin, dletllpropiom difometoxldln, N-etilamfeternln. íenbutrazáí, íenüuramm. íenlzorex, fenproporex. fludorex, fiuminorex, íerferllmetllamfeíamim ievamfefamin, levcdaoetoperám maz.indοI, mefeηnrex, metamfepramοn, rnetamfafarr>iη, πorpszeudoeffedrm, pentorex, fendimeírazin fenmetrazin, fentermin, fend propanolamln, plkiiorex vagy szlhutramin. Különösen előnyösen alkalmazható étvágycsökkentő szerek például az amfetamm és szárié mazékai. mint az amfetamm, a benzfetamln, klőrfentormln, kiobenzorex, kloforex, kloternun, dexfenHuramih, dexíroamíetamm, d ie1111) rοp iο η, N -e t i I am fetamm, f enf i u ra min, fen prοpo rex, f u r f u r 11 m e t i 1 a m f e t a m i n, le v a m f e I a m In, m e f e η o r e x. m e t a m f e ρ r a m ο n, méta mf eta m í n, norpsze u doef fed r 1 π. pedtörex, fend I rnef f azib, fenmetrazin, fentermin, tenjlpropanolamm, pikuerex és szllbuiramln. Az étvágycsökkentő szerek egy különösen megfelelő osztályát képezik a halogénezett amíetam-nszármazékok, mint a klötfenfernnn. a kloíorex, a klórtermin, a dexfenfiuramm, a fenfiuramin, a plkiiorex és a azibutramin. A találmányunk szerinti vegyületekkel kombinált alkal25 mazásban különösen előnyösek a halogénezett amfetamm-szárma· zékok, mint a feníluramm vagy a dexfenfluramln, Természetesen az elhízás kiegészítő kezelése vagy megelőzése esetén a találmányunk szerinti vegyületek szelektív szerofomn újrafelvéiel inhibitorokkal (SERI) kombinálva is használhatók. Megfelelő szelektív szerotonín újrafelvéiel Inhibitorok a következők, fleoxelín, fluvoxarnín, paroxetín vagy szerlralln. Természetesen ide értendők ezen vegyületek gyógyszerészetíleg elfogadható sói is, ahol ezek alkalmazhatók.

Találmányukat az alábbi példákkal szemléltetjük.

- ΙΟΙ, Referenciapélda Eliárás

Melafonint tartalmazó nyújtott felszabadulása készítménynek az alvás minőségére és mennyiségére gyakorolt hatását vizsgáljak két párhuzamos csoporton alapuló véletlenszerű kettős vak vizsgálatban 40 primőr álmatlanságban szenvedő idős (76 [SD β] éves) betegnél, A személyeket 3 hétig minden este 2 mg meiatoninf tartalmazó nyújtót! felszabadulásé készítmény vagy piacébó beadásával kezeljük A kezelés utolsó két napján egész éjszakán át poliszomnográíos íeivé10 telt. készítünk az alvás mennyiségi vonatkozásának meghatározására Az alvást követően a laboratóriumban minden reggel az. összes beteggel pszichomotoros vizsgálatsorozatot készítünk a napközben éberség becslése céljából· Ezen túlmenően a betegek naplójukba minden nap feljegyzik az előző éjszakai alvás minőségét

Eredmény ek

Az alvás indukció [amelyet az alvás kezdetének látenciája (SL). az alvás kezdetét megelőző ébrenlét! Időtartam (DWAPSO) és az alvás kezdetét megelőző elhívással töltött idő százalékban kifejezve (DWAPSOP) alapján határozunk meg] a méla fon in hatására jelentő20 sert javul a placebővai összehasonlítva az SL időtartam átlagosan S perccel rövidül (P - 0,011), a DWÁPSÖ és a ÖWAFS'ÖP szintén jelentősen javul, rendre p · 0,011 és p ~ 0,02. Az alvó állapot fennmaradásának változói! tekintve [felébredések száma, alvás kezdete utáni ébrenlét időtartama (DWASO), alvás hatékonysága, teljes alvással töltött időtartam], nincs különbség a rneiatonin és a piacéba között A csoportok között nem mutatkozik eltérés az alvás szerkezetében és a teljes éjszakára kiterjedő EEG spektrum analízis eredményében.

É.f.fékeié.s

Az eredmények a melatoninnak a hipnotikus hatóanyagok elai30 vasra gyakorolt hatásához hasonló előnyös hatását mutatják. A rneiatonin hipnotikus hatása egyezést mutat a szakirodalomban leírtakkal· ami azt jelzi, hogy a rneiatonin az alvást az embereknél a normális alvási szerkezet megváltoztatásé nélkül segíti elő. Ezen '0 észleli hipnotikus hatással ellentétben a psziohomotoros hatás lényegesen nagyobb a meiaienin esetében a placébóval kezeit csoporttal összehasonlítva; a Kritikus Fhcker fúziós vizsgálat esetén jelentős kezelési hatást és a placébóval szemben melatonin esetében teljes reakcióidőt észlelünk a kezelés végén.

Ezekkel az eredményekkel először demonstráljuk a melatonin hipnotikus hatásénak (alvás látencia rövidülése) napközbeni fokozott éberséggel való kapcsolatát primer álmatlanságban szenvedő betegeknél, ami arra utal· hogy az alvás regeneráló értéke ezeknél a betegeknél nö A hipnotikus hatású szereknél az alvás látencia rövidülése és a jobb alvásminöség reggel elégtelen psziohomotoros képességekkel társul vagy legjobb esetben is nincs jelentős rosszabbodás. Mostanáig nem ismertettek olyan hipnotikus hatású anyagot, amelynél a napközbeni éberség fokozódik. Meglepő módon a betegek naplójukban nem jelezték, hogy az elalvás könnyebb lenne melatoninnal· mint placébóval. Tehát a betegek aivásminőségüket melatoninnal jobbnak ítélték, de piac-éhé kezeléssel nem. Az elalvás regeneráló értéke tehát az. alvásminöség érzékelhető javulásával társulhat.

A.ljáras

Meiatonint tartalmazó nyújtott felszabadulásé készítménynek szubjektiven értékelt alvásminőségre és napközbeni éberségre gyakorolt hatását, vizsgáljuk két párhuzamos csoporton alapuló véletlenszerű kettős vak vizsgálatban 1 ZO primer álmatlanságban szenvedő idős (68.5 (SD 8 31 évest betegnél, A személyeket 2 hétig placébóval kezeljük az alapvonal karakterisztika meghatározása céljából· ezután 3 hétig melatoninnal (éjszakánként 2 mg nyújtott felszabadulásé készítmény) vagy placébóval kezeljük ókat. Az alapvonal és a kezelési Időtartam utolsó 3 napján megkérjük a betegeket, hogy becsüljék meg előző éjszakai aivásminőségüket és tájékoztassanak róla., hogy hogy érzik magukat reggel. Az alvás minőségére vonatkozó kérdés a következő; Hogy hasonlítaná Össze az alvás minőségét a gyógyszer alkalmazása esetén és a gyógyszerezés nélküli (szokásos) alvás esetán?. A betegek észlelt alvásminőségük szintjét egy iOO mm-es két. végén lezárt nem-szaggatott vízszintes vonalon jelölik be. A hal végpontot a ''nyugtalanabb, mint általában” felirattal jelezzük ás a jobboldaü végpontot a nyogtatébb, mmt általában” végponttal jelezzük.

Az ébrenlét! állapotra vonatkozó kérdés a kővetkező volt ''Hogy érzi most magát?”. A betegek az ébrenlét! állapot érzékelt szintjét egy 100 rnm-es kél végponttal lezárt nem-szaggatott vízszintes vonalon jelölik be. A bal végpontot a fáradt” kifejezéssel jelöljük és a jobboldali végpontot az éber” kifejezéssé! jelöljük, Mütiméterben megmérH) jók a beteg jelének a jobb végponitöl veit távolságát (Igy az érték csökkenése jobb alvást vagy kevésbé fáradt állapotot jelöl). Kiszámítjuk a bárom éjszakára vonatkozó jelölés közepes távolságát

Hrödnién.y.ek

Azt találtuk. hegy mind az alvás minősége, mmt a napközbeni éberség jelentősen javul a melátonln hatására a placébéval összehasonlítva, ahogy ez. az. 1. táblázatban látható, ahol a pihentető alvás javulása és a kisebb médékö reggeli -fáradtság közötti kapcsolat látható.

1. Táblázat

Melatonm és placébé hatása a szubjektiven becsült aivásmlnöségre és a napközbem éberségre primer álmatlanságban szenvedő betegeknél

Válasz	Oe Istenin eseté b e n m m - b e n m e g h átárazott közepes változás IS Ej	Fia oebo e seté ben m m - b e n m e g h a tározót! közepes változás (SE)
AI v á s rn I n ö s é g é r z é - kelt változása	-2.4,3 (3,6)’	1?6 (2.1)
Napközbeni éberség érzékelt vá hozása	-16,8 (2,71	-6,6 (2,0)

* A placébétöl való eltérés jelentős íp<0,06).

ÉiOfdíi

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a melatonm fokozza az alvás regeneráló értékét a vizsgált primer álmatlanságban szenvedő betegeknél.

3.. Példa

SIMM

A melatonm szubjektiven értékelt alvásminöségre és napközbeni éberségre gyakorolt hatását vizsgáljuk két párhuzamos csoporton alapuló véletlenszerű kettes vak vizsgálatban 131 primer álmatlan1.Ö Ságban szenvedő Í20-80 éves) betegnél, Áz egyedeket 1 hétig piacébőval kezeljük az alapvonal karakterisztika meghatározása céljából, ezután 3 hétig melatonmnai (éjszakánként 2 mg nyújtott felszabadóIásü készítményben) vagy piacébóvai kezeljük. Az alapvonal és a kezelési időtartam utolsó 3 napján megkérjük a betegeket, hogy becsülIS jók meg előző éjszakai aivásrninöségukel és tájékoztassanak róla. hogy hogy érzik magokat napközben, ahogy ezt a 2 példában leírtuk.

EMmétvyek

Az 55 éves vagy érmét idősebb betegek esetében az alva aminőség és a napközbeni éberség javuk ahogy ezt az. Idősekre vonat20 kozó egyéb vizsgálatokban., például a 2. példában is észleltük. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 55 évesnél fiatalabb betegeknél az, alvás minősége és a napközbeni éberség jelentősen romlott a piacébőhoz köpést Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2 Táblázat

Méla tón in és piacé bő hatása a szubjektiven becsült alvásminöségre és a napközbeni éberségre 55 éves vagy ennél Idősebb korú primer álmatlanságban szenvedő betegeknél és 55 évesnél fiatalabb betegeknél (köze pert ék mm-ben (SE) I

Válasz	Melatonin	Plaeebo
Alvásmmöség észleli változása 56 éves és ennél idősebb betegeknél	-13,1 (4)	-7,4(3)
Napközbeni éberség észlelt változása 55 éves és ennél idősebb betegeknél	•16,3 (3,7)	-7,5 (3,3)
Alvás minőség észlelt változása 55 évesnél fiatalabb betegeknél	-1 ő (2:	⁵ 3 W)
Napközbeni éberség észlelt változása 56 évesnél fiatalabb betegeknél	+ 2.9 (3)	-4_SÖ (4) ..............................................

bfedinények

Az idősebb éknél gyakoribb az alvó állapotban maradás és a nem-regeneráló alvás problémája, Így az idősebb személyek 40 %-e alvási problémákról számol be, beleértve a zavart vagy ''felszínes” alvást és a nemklvánt napközbeni álmosságot (Vitiello, Mmhael, G e r i a f r I c s, .5.4.( 11), 4 7 -52 (10 9 9) j. A fiatal a b b e m b erek n él jeli e m z ő e n elaIvési problémák jelentkeznek IRoth, Thomas és Roehrs, Timothy, Sieep, 19(8). 48-49 {1996}), és fő problémájuk a nem-regeneráló allö vásból eredő alváshiány A 2 táblázatban bemutatott eredmények világosan jelzik, hogy a melatonin nem-regeneráló alvással kapcsola tos primer álmatlanság esetén hatásos, de káros lehet egyéb etiológlákkaí összefüggő álmatlanságnál, mint például az elalvásra való képtelenség következtében jelentkező aiváshlány.

4. Referenolapélda OJlÁíz

Melatonin (2 mg-os nyújtott felszabadó lásd készítményben}, N.N,8-trlmet}i-2-p'to!lllmidazop ,2-a]plridm-3-acetemid (zolpldem, 10 mg) és plaeébó pszichomotoros képességre és vezetési teljesítményre gyakorolt hatását vizsgáljuk 16 egészséges idősebb, 59,4 év (SE 3,2) közepes életkorú önkéntesnél. Véletlenszerű kettős vak kereszt·· •irt vizsgálatban az egyebeknek piacé bő tablettát adunk este az alapvonal meghatározása céljából, ezután véletlenszerű sorrendben esténként rnelatonin, zolptóem vagy piaeébö tablettát adunk be a kezelések között egy hetes nem kezelt Időszak beiktatásával. A szeméiyek5 nél a tabletta beadása után előre kiválasztott időtartamokban vizsgáljuk pszichornotoros feladatok sorozatát, a vezetési teljesítményi és a vezetési vizsgálat kézben meghatározóit ébrenlét! EEG4.

El'édm.ények

A zolpidem esetében néhány akut elégtelenség látható a piacéit) óéval össze hasonlítva, amely a dözas beadása után 12.5 órával megoldódik. A zolpidemmei észlelt hatások a figyelemmel, az epizód szerű szekunder memóriával és a motoros koordinációs vizsgálatokkal kapcsolatos méréseknél láthatok. A 10 mg zolpidem hatására a memória hatékonysága mindkét emlékezetnél (közvetlen és késlelteteti) csők15 ken a placéböval és a 2 mg molatonlnnai összehasonlítva A melatonm esetében észlelési hatást, káros vagy egyéb hatást nem azonosítónk. A vezetési teljesítményben 10 mg zolpidem esetén jelentős különbséget észlelünk a paraméterek (abszolút sebesség, se-hességhalártól való eltérés és az ideális útvonaltól való eltérés) standard deviációjában és az ütközések számában. Tehát az: abszolút sebesség és -a sebességhatártól és az ideális útvonal paraméterektől való eltérés standard deviációja 2 órával a 10 mg zolpidem dózis beadása után megnő A standard deviációban bekövetkező ezen növekedés arra utal, hogy a vezetés szabálytalan, továbbá nem csak a sebesség, de az úttartás tekintetében is Ingadozó. A 10 mg zolpidemmei kezelt csoportban az Ideális üt tartási paraméterben megfigyelt változások összhangban vannak a dózis beadása után 2 órával megszámolt ütközések számával. Ilyen hatás nem látható a melatomnnal kezelt egyebek esetében (2 mg nyújtott felszabadulásit

0 k é s ζ 11 m é n y b e n)

A.r.téh.féLé.3.

Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a betegek által közölt alva aminőség javulás (akárcsak zolpidem esetében) nem szükség kép18pen jelzi a regeneráló alvás javulásét, mivel nem jár együtt a napközbeni éberség javulásával. Ez a példa általánosságban azt mutatja, hogy a meíatomn nem javítja a nem álmatlan betegek éberségét.

5. Példa

Nyújtott felszabadulás») melatonin tartalmú készítmény elöállb láSS

Az 1-4, példákban használt nyújtott felszabadulási! orális dózisformát őrölt Eudragit (Rohm Pharma) akrllgyanta porral történő közlő vétlen összépféseléssei állltjbk elő. 2 mg Melatonlnt (Bygena, Svájc) száraz állapotban összekevérúnk 40 mg kalcium-hidrogén-foszfáttal és 80 mg lakfózzai, és egy 40 mg~os őrölt Eudragit (RSPO) táblába keverjük, majd a keverékei '7 mm átmérőjű hengeres lyukasztóban 2,6 tonna tömeggel összepréseljúk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Melafonint tartalmazó nyújtott felszabadulásé készítmény alkalmazása egységdózis formában, ahol mindegyik egységdőzls

20 0,026-1 Ö mg meíatörúei tartalmaz, nem-regénérálő alvással jellemzett primer álmatlanságban szenvedő betegnél az alvás regeneráló minőségének javítására alkalmas gyógyszer előállítására, amely gyógyszer legalább egy gyógyszerészeilleg elfogadható higítószert, tartósítószert, anfiöxidánst, oldódást elősegítő szert, emulgeáto adalék25 anyagot, batásföközőt vagy hordozol is tartalmaz.
2. Az 1. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer az alábbi tulajdonságok legalább egyikével is jellemzett;

(1) orális, rektális, parenterális, trsnszbukkálls, intrapulmonáris

30 (például inhalálással történő) vagy tránszdermális beadáshoz van kiál ekl tve;

(ii) depó tormában van, amelyből a melatonin a testben előre meghatározott időtartam alatt lassan szabadul föl.

-173. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nyújtott felszabadulásé készítmény tartalmaz egy akrilgyantát.
4. Gyógyszer nem-regeneráló alvással jellemzett primer álmatlanságban szenvedő betegnél az alvás regeneráló minőségének javítására, amely melatonint tartalmazó nyújtott felszabadulású készítményt tartalmaz egységdózis formában, ahol mindegyik egységdózis 0,025-10 mg melatonint tartalmaz, továbbá a gyógyszer legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítószert, tartósítószert, antioxidánsf, oldódást elősegítő anyagot, emulgeáló adalékanyagot, hatásfokozó* vegy hordozót tartalmaz.
5. A 4, igénypont szenbfí gyógyszer a megadott alkalmazásra, amely az alábbi tulajdonságok legalább egyikével is jellemzett:

(ifi) orális, rektális, parenterális, franszhukkális, intrapnímanáris (például inhalálással történő) vagy transzdermáils beadáshoz van kialakítva;

(ív) depó formában van, amelyből a melatonin a testben előre 20 meghatározott Időtartam alatt lassan szabadul föl.
8. A 4 vagy 5, igénypont szerinti gyógyszer a megadott alkalmazásra, ahol a nyújtott felszabadulásé készítmény tartalmaz egy akrilgyantát