HU230319B1

HU230319B1 - Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására

Info

Publication number: HU230319B1
Application number: HU1300566A
Authority: HU
Inventors: Csaba Sánta; János Csörgei; Sándor Mahó; János Horváth; Aranyi Antal dr.; Béni Zoltán dr.
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt.
Priority date: 2013-10-01
Filing date: 2013-10-01
Publication date: 2016-01-28
Also published as: HK1223105A1; IL244501A0; SMT201900125T1; CA2924553C; EP3052513A1; KR20160062046A; SI3052513T1; JP6796366B2; HUE043002T2; EP3052513B1; JP2016533347A; CY1121286T1; BR112016006979A2; ES2713325T3; CN105593236B; RS58252B1; TR201901381T4; GEP20186827B; CN105593236A; MX2016004263A

Description

A találmány szerinti módszerrel előállított szterold vegyületek a progeszteron származékok körébe tartozpak,

Á progeszteron alapvető fontosságú a terhesség kialakulásában és fönntartásában, emellett pedig a reproduktív rendszer számos szövetére hatással van. A szeletb' progeszteron receptor modulátorok a progeszteron receptorhoz való kötődésük ertdménsekér.t klfoithemek mind agonista, mind antagonista: hálást A nőgyógyászai területén többféle alkalmazásuk ismert. Áz aniiprogesztinek, azaz a progeszteron hatását gátló vegyületek a lennékeayaég ikrrnakolőgiai szabályozásában és különféle betegségek. Illetve kóros állapotok, mint pl, a mellrák és az endometriózís kezelésében játszhatnak szerepet, Legkorábbi fölhasználásuk a fogamzásgátláshoz, illetve a sürgősségi terhesség-megszakítóshoz köthető, ezek mellett pedig alkalmazzák egyéb nőgyógyászati megbetegedések (pl. méhmióma) kezelésére is.

Á találmány tárgya új eljárás az (1) általános képleté progeszteron származékok (ahol R. jelentése dlmetilamino- vagy acetil-csoport) í-he

fo?

előállítására a (Π) általános képietü vegyüietből (ahol R jelentése dimehlamíno- vagy 2-metil1 ö-dfoxolán-ü-il-csoporl) kiindulva.

Az (!) általános képietű vegyület (ahol R jelentése dimetilamino-esoport) a CDB-2914 jelű tdlpriszlsl acetát néven ismert szteránvázax hatóanyag áz nliprisztál acetát biológiai hatását tekintve a szelektív progeszteron receptor modulátorok (SFRM) körébe tartozik. Hatása révén szerepet játszik azon biológiai folyamatok befolyásolásában, amelyek a szervezet progesztoron szintjének változásával vannak összefüggésben.

áz (I) általános képíetü vegyület (ahol R jelentése dlinetílamino-esoport}, a CDS2914 (ultprisztái acetát) előállítására többféle eljárást dolgoztak ki. Szintézisét először az US 4,954,490 szánra USA szabadalomban írták le, melyben 3-metoxi-19-norpregna 1 J,5{líű,lA20}-toixaénböl indultok ki A 17(20) kertőskotés özmium-tetroxldos oxidációjával 17eo20ec~dfok képeznek, majd Bircfe redukcióval 3-mctoxí~l9-norpregna~ _:2,5(lÖ)~diép-l7g,2Öei“dloöá alakították. Ezt kővetően pírldmlum-tohromiádal kialakítva a 4.9-dléa szerkezetet nyerték a 17a,20a-dihidroxí-l9-norpregna-4,9’dien»3“Ont, melyet oxalílklorid jelenlétében dimetiI-szulíox íddal oxidálva 17oc-hidroxi-19~nofpregna-4,9-d.íén-3,’20~ díont kaptak:. Ezután képezték ketáiozássaí a d^^ÖŰÖ-biszCétiléndtoxlj-lÜ-nor-pregne^ 5(10),9(l ipáién-Πα-olt melyet m-klóoperbenzoesavval epoxidálva nyerték az 5oJ0oepoxí~3,3,20,20-biszteíiléndioxi)-d9»ncrpregn-9(l 1 )~éo~ ΠίΧ-oIt Ezt követően 4~(N,N~ dinretrlanrino-leniH-rnagnézíom-bromíddal CuCl katalizált Orlgnard reakcióval nyerték a djjkö.kö-biszéetnéndloxiiócs, l ta-dihldtoxi-1 l.p44~(N,N~dIíuetilamIno)-tonil]~ 19-norprcgn9-ént, melyet ceetsavanhiárid és íoszíbrsav elegyével aellezve kapták az (I) vegyületek A szintézis l;0 lépéses 0,62%-os elméién termeléssel, ezért nagymennyiségű hatóanyag gyártiására alkalmatlan.

Az első ipari eljárást a WÖ96/3Ö39O számú bejelentés tartalmazza. Szintézisének kiindulási anyaga a 3,3-etiléndioxí-norandrosz:ta~5(IO),9(II)“dién-I7-onböl előállitott l?a'*· χ>

tódroxi-17B~ciánbtdrín, amelyből dimeíii~(klőmietíl)-klér-szilánoal 4-(N,N-dimetllamino)piridin jeleni étében 17β -cianö~3 3~etiléndí oxi -17a-(klónnert1 -di metil szi 1 i l t-ösztra5(10)3(1 nyertek. A kapod anyagot íntramolekulárís addíeiőval líímm-di-i-butilbifenil jelenlétében alakították át, majd sósavval kezelték. A nyert 17-bidmxí-19-norpregna~ 4,9-dién-3,20-dion és 5(10)3(11)-díén keverékét további tisztítás nélkül etdéngikollal és tnmebl-orto-íormíáital p-toluol-szulíbnsav katalízis mellett 3,3,20„20-bisz(etilém1mxi)~l 7hidroxí-19-noipregna-5(10),9( ll)-díénné alakították. Ezt követően az 5(10) keüőskötést epoxídálták 30%-os feidrogénperoxiddal hexaíloör-aeetön és diaátótnn-tészíát jelenlétében. Ezután 4^<N,N-dime®wíin<>feml>Ma^^nm-Í3TOntíd.dal CoCl katalizált Grígnardreakcíóval nyerték a 3,3,2í},20-bisz{et.iléndioxi)~5a, 17-dihidroxi-1I p-4-(N.N-dimetílammo~ teoíl)-19-norprcgn-9-ént. Ez utóbbi intermedier savas hidrolízisével és dehidratálásávál kapták a 11 β -|4- (N,N-dimetlfentirto)~íenil j -17-bÍdroxi -19-norpregna-4,9-dí ért-3,20~dioní,_:majd ebből trifluor-ecetsavanhídriddel p-toiuoíszuifonsav jelenlétében ecetsavban az (í) képlettel jelölt aliprisztál-acetátot.. 3,3-etíIéndioxí-norandroszta-5(l0),9( 11 )-díén~17-ónból kiindulva az eljárás nyolc lépésben adja az (.1) általános képietü végterméket

A Steroíás 65 (200¾ 395-409 szakcikkben leírt szintézis az előzőekben ismertetett eljárással lényegében megegyezik.

A W02009rtK)1140 szánté szabadalmi bejelentés az előzőekhez képest módosított eljárást tartalmaz az nlíprtsziál intemrediegemek előállítására, Kiindulási anyaga a 3,3-(1,2etár5diíl~bísz-(oxí)l~ösztr-5(10),9(il)-dién-17-öm amelynek 5{!0)-helyxeré kettős kötését először bídrogén-peroxíddal epexidábák, maid a 17~es pozíciójú oxo-esoportra káliamehnídból jégeeettel in sün előállított hidrogén-cianidot addieíonákattak. A kapott eián-bidrin 17~es helyzetű bídroxil-csoportját tómetil-klör-szílánnal szíblezték, az ílymóden nyert, terméket pedig CaCl jelenlétében 4-(H,H-dimetílamtno-íénil)~magnéztnm-brontid reagenssel reagáltatták (Teutseh-reakcio). A leírt módon előállított Hb-[4~(N_sN~dÍtnetiÍammo)~fteníIj3,3-( 1,2-etándiil-bisz-(oxí)]-5~hidroxi-.17o~(trlmetil~szílíl-(oxí)|~5a~őszír-9-én-l ?S-karéonííril

5-ds helyzetű híréwi-esogortjst trtntettl-kior-szílánnal sxíbleziék, így jutva a )1δ-(4-(ΗΙ,Ηdlmetilammo)-íenill~3,3~(l,2~etándtií~bísz~(oxi)j-5_s17a-bisz-(trtmetíl-szílil“(oxt)]-5<s-ősztr-9én-í7B~karbomtri Ihez.

A W02009/001148 számú szabadalmi bejelentés további részében az előzőekben részletezett módon szintetizált Intermediert az nlipdsxíál rokon származéka, a tdapríszton (llb-j4-('N,N-dim.etílaminö)~féfííÍI-17-híároxi~2I-metoxi-lO-norpregna-dJ-díés-d^Ö-álon) előállításában használták BI.

A CN.1 02516345 számú szabadalmi bejelentésben telít eljárásba® az előzőekkel azonos módos szinté® 3,3-(l,2-etándIil-bísz-(oxí)}-ösztr-5(l 0).9(1 i)-dlé®-17~o®bol indulnak ki Az említett ketont nátríum-eíauiddal reagáliatták metanolban. jégecet jelenlétében, majd a kapott cián-hidria hidroxíl-esoportját p-toluolszulfonsav jelenlétében védték. A következő lépésben a metíl-lítinmmal vagy metil Gdgtwd-reagenssel éter típusa oldószerben meíileziék a eiaztid-esoportoi, maid eres savval történő bontással jutottak ,a 3-oxo-17B-acetilszármazékboz, Áz oxo-esogoríok bétáiként való védése után az 5,iö-helyzsíbe® lévő kettős kötést epoxiddá oxidálták, majd a íí~es helyzetbe az aromás oldalláneot 4-(N,Nditneülamino)-fenibmagnézíum-bromíd reagens segítségével építették be. Az ezt. követő savas kezdéssel mind a ketái-típusú védocsoportok eltávolítását, mind az 5-ös helyzetű hidroxi-csoport eliminációját egy lépésben elvégezték.

A szintezisűt kulcslépését, az epoxidá!ást reakciót az eljárás viszonylag késői .szakaszában, az ötödik lépesben hajtották végre. Az addíeió során mind 5ml0u-. mind 5S₅IÖfö~származék keletkezik, amelyeket elválasztás nélkül vittek, a következő, Grignatdreakcióba. Mivel a í7-es: helyzetű oldd lánc kialakítása a harmadik lépésben történt meg, az ohlalláne heto-csoportját védeni kellett a. lehetséges meilőkreakemk miatt, ezen az eljárás mind a ketálozás, mind a védőcsoport díavoiüásának lépesével meghosszabbodott, ezáltal hét lépésre növelve a reakeiösor hosszát. A szabadalomi bejelentésbe® példaként szerepel a szíiiléferkéni védett eiáuhidri® szteroid molekula reakciója metil-lítiummal, amely reakciót 0ÍCEC-öP végezték. Tapasztalatunk szerint ezen a viszonylag magas hőmérsékleten már sok melléktermék keletkezik a reakcióban, ezért ezt a módszert nem tartjuk alkalmasnak a szibléterfcént védett ciánhídrisek aíkilezésére.

A CDB-29I4 további előállítását írtak le a WO2Ö97Z144674 száma szabadalmi bejelentésben. A szintézis 3,3-etiléndioxi-norandroszt.a-5( 10),9(11)-díén-!7~on-bőí kiindulva nyolc lépésben szolgáltatta a végterméket Az eljárás egy további változata szerepel a GM102477060 számú kínai szabadalmi bejelentésben:, ahoíis a II-es és I7-es oidaíláneok kiépítésének sorrendjét felcserélték.

Az (!) általános képletű aeetll-szánna/ék (ahol M jelentése aeetib a MEP-4510 kődjelű potenciális gyógyszerhatóanyag, amelynek szintézisét először a WQÖI77484Ö számú bejelentésben közölték. A WO96/3Ü39Ö számú szabadalmi bejelentés szu'tt ’tseyát követve 3.3.20,2Ö~biszíetííéndíoxí}-17-hidroxí~l 9-norpregna-5( 1 ö),9í 11 )-díénbol kiindulva epoxidáíás, majd 4-ferom-aeetofenon keláljáhdt képzett Grignard-reagenssel végzett Tentschreakclo útján nyerték & 3,20-feisz-etiIéndioiSÍ-5,n-dÍbidröxí-l lB-(d-(2-mefil-13-diiozolán-2ihfémij-10-nor-5a~pregs-0-és-t, amiből, a védöesoportok kénsavas közegben történő eltávolítása, majd eeefsav-anhidridbői és tríílnorecétsav-anbídndhői képzett vegyes anludriddel végzett teakeióban kapták a !7~aeetoxt végterméket.

A fentiek figyelembe \ ételével megállapítható, hogy szükségesnek mutatkozik olyan eljárás kidolgozása, amely Ipari méretekben, gazdaságosabban és környezetkímélőbb módon valovíja meg a, (3 íbaíanos Kepietü\cgtetmekek előállítását

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fend követelményeknek megfelelő eljáráshoz jutok, ha a következő módion járunk ok

a) - a (Ií) általános képletö v&gydbtet (áltól R jelentése dímelOamiao- vagy 2-metil 13 -dioxolánGAl-csopor·. $

fo) fetraalkil-etil én-rli amin jelenlétében 2-15 mólekvivalens metil-htimnmal reagáltatjuk éter- vagy fermaídehíd-aeetál típusú oldószerben vagy azok megyében -78 - (~20)^sC hőmérsékleten, majd az átmeneti termékként kapott, védóesoportokat tartalmazó rabi. ásványi vagy erős szerves savval reagáltatjuk O’C és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékletén.

A metil-litmm felesleg előnyösen 5-15 mólekvivalens, fetmalkíl-etiíén-díaminként előnyösen teirameói-etílén-diamint alkalmaznak. A tetraalkrl-etílén-dianiaünetillítfom arány előnyösen 0,5:1-5:1. Oldószerként előnyösen dieüléter.

Ο íetrahidrofuríö, jnetd-tetrabídro&rán, inetll-tereler-butilétsr, dözopropöéter, dietoxl-metán, dimetoxí-tnetán, előnyösen iebnhidroÁitán, dhneinxl- és díetoxlmeián alkalmazandó. A makelőtfeierséklet előnyösen -50 - (-30FC Áz mtermediedtént kapott mm tovabbreágáhatására alkalmazóit ásványi vagy esős szerves sav előnyösen sósav, kénsáv, kálinm-hídrogétt-sznllat, náhónnr-bídrogénszulfát, pAelüelszdíonsav vagy perklorsav lehel, még előnyösebben kénsav. Az Imin átalakításét vízzel elegyedő oldószerben, ph alkoholban vagy vízzel elegyedő éterben, előnyösen metanolban, ©tanéiban vagy tetráhidroAtránhan végezzük. Az átalakítás hőmérséklete előnyösen 20 ~ SÖ’C; majd

- a keletkezett (IV) általános képletű vegyület (ahol R jelentése az (1) általános képletnél megadott)

17~es helyzetű hidroxll -csoportját halogénezett oldószerben, előnyösen áíklőnnetánhan, 70%-os perkJórsav jelenlétében -78 ~ Ö°C hőmérsékleten eceísavanhsdriddel aeetiíezzök; majd adott esetben a kapott íh általános képletű (almi R. jelentése dimefíiammo- vagy aeeö-esoport) vegyületet metanolból vagy etanolből tóstályositjnk; vagy

b) - a (II) általános képletű vegyület (ahol R jelentése dimetíiamioo vagy 2-meíil1,3-diöxolán»2-il~esogöd)

ch₃

Ss—CH, \

CH, cm

5-ös helyzetű hidroxil-esoportját fetór-trimetil-szüánnat. feúda&ol jeleniétében haiogénezed oldószerben tetehidroferánőan, vagy ioluolban, előnyösen dlklémtetánban szobahotnérsékleten. szllfiezzak; maid a kapott (III) általános képletö vegyületet (ahol R jelentése a (II) általános képletnél megadott)

R..

N:

///

CH /•<Ö P^K3 \ \ / j St—CH, CH,

C, _: < b

V~o tnólekvivaleos meíll-lltiumm&l

2-15 r-,C CHj (hl) tetraallá s-eti ién~diarnin jel enlóteben reagáltatjnk éter- vagy fetualdehid-aeeiál típusé oldószerben vagy azok elegyében -?8-í-2O}^eC hőmérsékleten, majd a? átmeneti termékként kapott, védöosoportokot tartalmazó Indát ásványi vagy erős szerves savval te&gáiíatjuk (FC és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A meni-Ktmm felesleg előnyösen 5-15 mólekvivalens, tetraalkll-etilen-dlaminként előnyösen tetrametil-etilőn-dlaminí alkahnaxnnk. Á tetraalkil-etlIén-dlaminAnetillmom arány előnyösen 0,5:1 - 5:1, Oldószerként előnyösen dietiléter, tetrahvírotmárs, metll-tetrahidrofurán. ínetíl-tereíer-butíléter, dözopropíléter.

dietoxinoelán, dimetoxí-tnetán, még előnyösebben teteahtdroinrám dimetoxi- és dieioxi-meián alkalmazandó, A reakeiőhömérséklet előnyösen -SO.....(-30)’€, Az, intermedierként kapott innn továbbreagáltatására alkalmazott ásványi vagy erős szerves sav előnyösen sósav, kénsav, kálium-hldrogén-sznlláí, nátrium-hidrogénszálfát, p-toioolsznlfonsav vagy perklórsav lehet, még előnyösebben kénsav, Az fenín átalakítását vízzel elegyedő oldószerben, pl, alkoholban vagy vizzei elegyedő éterben, előnyösen metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban végezzek, Áz: átalakítás hőmérséklete előnyösen.20 - 5Ö°C; majd

- a keletkezett (IV) általános képlete vegyüiet (ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott)

17-es helyzetű hldroxil-csoportját halogénezett oldószerben, előnyösen diklőrnsetánhan, 70%-os perklórsav jelenlétében -78 - (FC hőmérsékleten eeeísavardnúriddel aeetilezzök; majd majd adott esetben a kapott (1; általános képiem (ahol R. jelentése dimetilamíno- vagy acetil-csoport) vegyületet metanolból vagy etanolből kristályosítjuk,

Á. kiindulási (11) általános képleté vegyületet a WO20Ö9/OO.1H8 számú szabadalmi bejelentésben leírtak alapján 3,3-1 1,2-elándhI-bisz-(oxi)]~öszir-5(10),9( 1 Ij-dién-n-onböl kiindulva állítjuk elő.

Előnyösen a tlí) általános képletű karbonitril oldatához ~4S’Ü alatti hőmérsékleten beadagoljunk a meül-líoum díeíoxi-rrsetanos oldatát, majd íetrametil-etilen-diamint. Á reakeiéeiegyet ezután -45 ~ <-40)^s€ között 3 órán. át kevertetjük. A reakeióelegyet vízzel megbontjuk, miközben a hőmérsékletei fokozatosan AirC-íg hagyjuk felemelkedni, Kevertetés után a fázisokat, szétválasztjuk, a szemes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd metanol és IN kénsav-oldat hozzáadása után 4öC-on kevertegük. kógosítás után a kivált anyagot kiszűrjük, majd etanoi-víz elegyböl átknstályosűjufc.

A keletkezett (IV) általános képletü diketon Π-es helyzetű hldroxll-csoportját diklőrmeíánban, 70%-os perklórsav jelenlétében -78.....Ü*C .tömérsékkten ecetsavaithidriddel aceulezzők, majd a kapott (1) képlettel jelölt végferrnékel metanolból kristályositiuk.

A találmány egy további megvalósítási módjában a (11) általános képletü karbonitril 5ös helyzetű hidroxil-csoporti át előnyösen klőr-tometll-szllánnal imidazol jelenlétében diklőrmetánfean szobahőmérsékleten sziklszzuk, majd a kefetekezett (III) általános képletű. karbonitril oldatához ~49*€ alatti hőmérsékleten beadagoljunk a metil-litium dtetoximaeiánoa oldalát, majd retranretll-etiién-diamínt. A reakcióelegyet ezután -4Ö - (--3570 között 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel megbontjuk, miközben a hőmérsékletet íőkozatosan -e2i7C~ig hagyjuk felemelkedni, Kevertetes után a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd metanol és IN kénsav-oldal hozzáadása után 49 ^::C-on kevertetjük. tőgoskás után a kivált anyagot kiszűrjük, .majd etannl-viz elegyböl átkristályosítjuk..

A keletkezett (IV) általános képietö diketon 17-es helyzetű hidroxi i-esoportj át diklórmeíánban, ~0%~os perklórsav jelenlétében -78 - ÖⁿC hőmérsékleten ecetsavanhidriddel acetílezzök, majd a kapott (I) képlettel wlolf végtermékét metanolból kristályosítjuk.

A találmány szerinti eljárás előnyei:;

a) a teíraalkil-efilén-diamm hatására a reakció alacsonyabb hőmérsékleten lejátszódik.

b) a 17-es helyzetben elhelyezkedő oidailábe ketocsoportjának kialakítása a reakciósor utolsó lépésében történik, ami sAtkségtelenné teszi védoesoporítal való ellátását, majd a védőcsoport eltávolhását;

c) az eljárás a. 3341,2-θίάηάΗΐ-^$ζ-(οχί)|-δ5ζίτ-5(ΙΟ),9(11 )-dién~17-on kiindulási anyagból az eddigi eljárásokhoz 'képest kevesebb, négy, Öl. öt lépésben szolgáltaga az (1) általános képletű végterméket.

1.0

PSLOAX.

n0~|4hN,N-dimet0nmbio)~fennhl7-hídruxi-19-nnrpre«ou~4,9~diéo~3,2Ö~dbmelnálhtáss

8,0 g (14,52 mM) nB-[4-(N,N-dime01ammo)~fenil]~3,3-etiléndioxi~5a~bidroxi-17oί(ΡηηοΟΙ-κζίΐί1)οχί]-5α-0«ζΙη·9-0η-1704ί8ί6οηίΜ1-Ι feloHuíik 130 ml teímhidrofuránhan és lehűtjük -50°€-ra. A reakcíóelegy hőmérsékletét -45°C alatt tartva beadagolunk 60 ml 3M koncentrációjú (180 mM) dletnxi-mctános: mettl-btinm-oldatot, majái 27 ml (180 mM) tehumedherilémdiamiat A reakeióelegyet ezután -45 - (~4ö)°C között 3 órán át fceverietjuk. A reafceióelegyhez ezt kővetően övatoaan hezzáos^egtetünk 70 ml vizet, miközben a hőmérsékletet Tbkivnmsan ~2‘,riC~ig hagymk felmenni. 5 perc kevertetek után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2ö ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomásén szárazra pároljuk, A bepáríásí maradékhoz hozzáadunk 80 ml metanolt és 110 ml IN kénsav-oldatot A homogén oldatot 3 órán át 40°Οοή kevertetfSL A savas oldatot 5,8 g sátriom-karbonát 720 ml vízben készült oldatához cswgatjúk, majd a kivált anyagot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk.. Az: 5,2 g nyersterméket etanol-víz elegybol átkristáiyosbjnk. 4,4 g cím szerimi terméket kapunk (7030).

Öívadáspönt: 188 4 90^cC *B NMR (500 MHz, CDCh) δι Ó.9S-7.ÖI {m, 2H), 6.58-6,70 (m, 2H>, 5,76 (s, IH), 4,36 (m, IHh 3.12 (s, IHh 2.91 (s, 6H). 2.71-2.78 {m, IH), 2.64 (m, IH), 2.50 (dd, >8,3, 4.4 Hz, 2H|, 2,47-2.54 (m, IH), 2.29-2.46 (tn, 4H), 2.26 (x, 3H), 1,97-2,07 (m, 3B), 1,84-1.95 (m, 1.H), 1 09~! 80 (m. 1H1 ].60H.tm(m. IH). L47-1.58 (m. Hl). 1,42 fqd, 3M2.O, 6,1 Hz IHl 0.46 (s, 3H) ppm ^I3C NMB (125 MHz, CDCh) & 211.7,199.7, 156,8, 1.48.5, 146.1, 131.9, 129,1, 127,4, 122,7,

112,7, 89,6, 49.9, 48.7, 40.6, 39.3, 38,1, 36.9, 35.9, 33.2, 3L0, 28,0, 27,9, 25,8, 24.3, 16,9 ppm

25.0 g (40,1 mM) llO-(4HN>H-áimethammoBteml}-33-ethéndioxÍ-5,17a-hlszí(trímetiIszlIÍl)oxíj-Sa-ösztr-0-én-17ö-k8rboniml-t íetoldank SOÖ ml dimeíoxi-metánhan és. lehűljük -őíHC-ra. Λ reakeióelegy hőmérsékletét -4Ö^ÖC alatt tartva beadagolunk 66,7 ml 3M koheeníráeiója (200 mM) diemxi-metános metil-lítium-nldatot, majd 30 .ml (200 mM) tetramedl-etilen-dlamint. A reakeiőeiegyet ezután -45 - (--35)- 0 között 3 órán át kevertetjük. A reákoíöelegyhez ezután óvatosan hozzáqsepegtetnnk 21 0 mi vizet, miközben a hőmérsékletét fokozatosan 20A -sg hagyjuk íelemelkedm, 5 pere kevertetek után a ta.z^okat elválasztjuk, a szerves fázist 50 tnl vízzel mossák, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A. hepárlási maradékhoz hozzáadunk 220 ml metanolt és 300 ml Ibi kénsav oldatot, A homogén oldatot 3 órán át 4C}'~C-en kevertetjük, A savas oldatot 16 g nátrium-karbonát 2 1 vízben készült oldatához csurgatjuk. A felvált, anyagot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, A

14,7 g nyersterméket etanol-viz elegybol áikristályoshjufc. 12,3 g cim szerinti terméket kapunk (?Ö,?%),

Olvadáspont: 188-I9ÖH2

WM (500 MHz, CDCb) & 6,95-7.01 (m, 2.0), 6.58-6,70 (m, 2H), 5,76 (s, IH), 4.36 (rn, IH), 3.12 (s, IH). 2.M (s, 6Hk 2 71-2AS um IH), 2.ö4 (m, IHk 2.59 (dd. j 8.3. 4.4 Hz, 21 h. 2.47-2.54 (m, IH), 2.29-2.46 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.97-2,07 (m, 3H), 1.84-1.95 (m, IH),

1.69-1.80 (m, IH), 1.60-1.69 ím, IH), 1.47-1.58 (m, IH), 1.42 (qd, >12.0, 6.1 Hz, IH), 0.46 (s, 3H) ppm ^!3CNMR (125 MHz, CDCb) δ: 211.7, 199.7, 156.8, 148.5, I4Ő.I, 131.9, 129.1, 127.4, 122.7,

112.7, 89.6, 49,9, 48.7, 40,6, 39,3, 38.1, 36.9, 35.9, 33.2, 31.0, 28.0, 27,9, 25,8, 24.3, 16,9 ppm

33^®Wé»áfesMlS-|4-(2-metíM3~^í»xníán-241)-íeanj--5jÍ7a-feh?((tnmetí5sz0il) mdj~5a6sztr-9-én~l 7®~lturbnnítHl előállítása

25,0 g (41,68 aiM) 3:,3-eti1éndíoxí~l W-[4-(2-rnetil-{,3-dioxolán«2-ÍI)4WI)’'5-feiámxi'· I 7a-((tnmetdszih.l)o.xi]-5a-öszU'-9-én-1 ?Ő-karboniírilt (WO20C1 /74840, 25. példa) feloldunk 125 ml díklór-metánhan és 5 g imidazolt ástok hozzá, A kapott oldathoz 2Ö°C-on bozzác-sepegtetönk 8,4 ml klör-trimelil-szílánt A reakeióelegyet 1 órán át 20 - 25°C-on keverted uk, majd 70 m- dAlor-mefánnul ingójuk es ?0 ral vizet adunk hoz za * 0 pere unenzn kevertetés után a. fázisokat elvábsztiuk, a szerves fázist 2*50 ral vízzel mossuk, vízmentes uálrim-szxd&to szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A hepádási mmdékot metanolból krlstályosbjük.. 22,2 g rím szerinti terméket kapunk (80,0%).

Olvadáspont: 134-135^ŰC ^SH NMR (800 MHz, CDC1.0 8: 7.34 (ra, 2Hk 7.16 (m. 2H), 4.33 (m, IH), 3,99-4.05 (m. 2Hk 3.96 <m, IH), 3.88-3,94 (m, IS), 3,13-3.88 (m, IB),. 3.77-3.83 (ra, 2S), 3.73-3.77 (a, ÍH),

2.37-2,46 (m, IS), 2,24-2 JS (ra, 3S), 2.21 (dd, >14.4, 2.6 Hz, IH), 2.12-2.18 (ra, IS), 2.04 (ra, IH), 2.08 (dd >14.4, 0.9 Hz, IH) 1.97 (ddd, AH4.8, 9.1, 5.5 Sz, IS), 1.75-1.88 (m, 2S), 1,65-1,73 (m, 4H), 1.64 (s, 3S), 1.47-1,57 (m, IS), 1.34 to, IS), 1.20 (td, >12.8, 4.0 Sz, IH), 0.48 (s, 3S), 0,26 (s, 9H), 0.18 (s, 9S)ppm ^BC NMR (200 MHz, CDCh) 8: 145.9, 140.3, 136.2, 132A 126.9, 125.1,120.9, 108.8, 1.Ö8.4, 78.8, /3.5, 64.5, 64 5, 64.4, 63.4, 50.1, 49.0, 47.2, 38.9. 38.6, 38.6, 38.5, 35.6, 34.9, 27.4, 24.6,24,5,23.5, 17.0, 2.6,1.1 ppm .1.1 B-(4-acetil-fenil)-17S»droxi“19-nor~pregna~4,9~díén-3,2Ö-<iion előállítása

10,0 g (15,0 tói)· 3_í:3-rííléndiozi-llB-{4-(2-metli-í,3-dioxolán~2~íl)-fénÍij-5,17afeis2[(trimctilszdd)oxij-5iZ~ösztr-9-én-17-karbom(dl-t feloldunk 150 ml dimetoxí-melánban és lehútjdk -5(dC~ra. A reakcíóelegy hőmérsékletét -45”C alatt tartva beadagolunk 50 ml 3 M koneentráríójn (150 raM) díetosi-mríános meríl-lítium oldatot, maid (22,5 ml,. 1.50 mM) tetrametil-etllén-diaraint. A reakeióelegyet ezután -45 - <-4ö)°C között 5 órán <t kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután óvatosan hozzáesepeglríímk 70 ml vizet, miközben a hőmérsékletet fokozatosan 42ö®C4g hagyjuk felmenni, 5 pere kevertetés után a. fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepáríási maradékhoz hozzáadunk 150 ml tetrahidtöíhráni és 50 ml 1034-os sósav oldatot. Áz elegyet 1 órán át kevertetjük, majd d00 ml diklor-metánt adunk hozzá és RFOa hütjak. 14 ml 2585-os ammónia oldattal semlegesítjük, majd 5 pere kevertetes után a tázisökai elválasztjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljak. A bepárlási. ramdekot aeeieohól kdstáiyoslduk, 5,13 g cím szerinti terméket kapunk (79,O%3

NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.80-7N3 (ra, 2H). 7.20-7.30 (ra, 2H). 5.79 (_s, 1H), 4,48 (ra. IH), 3,22 (te. s., Hl), 2.72 (dt, >15.2, 5.5 Hz, IH), 2.59-2.6? (m, 3H), 2.57 {§, 3H), 2.52 (dd, > 13.3,7,9 Hz, 2Hj, 2.39-2.4? (m, Hl), 2.30-2.38 (ra, Hl), 2.29-2.30 (m, 4H), 1.99-2.14 (m, 4H), 1.8R-H98 (m, Hí), 1.76-1.88: (m. IH), 1.66 (ddd, >15,1, 9,4, 6,1 Hz, IH), 1.55 (dq, 7-12.2, 0 Hz, IH), 1.34-1.49 (m, IH), 0.40 (s. 3H) ppm ^ÖC NMR (125 MHz, CDCbjS: 211.5,199.2, 197.5, 156.1, 150.5, 1442 , 135.0, 129.9, 128,7,

127,1, 123,3, 89.4, 49.6,485, 40.4, 38.2,36,7, 36.2, 33.2, 3L9, 28.0, 27.8, 20.5, 25.8, 242,

16,8 ppm

17-acetexi-11 p-[(4~(N,N-dimetilaraiuo)-fendj-l 9~nerpreg&a-4,9-diés-3,20-dí<>n előállítása

I Op (27,7raM) 118~«4~(N ,H~di.raetílamnno)-fe.niI]-17-hidrexí-l 9-nutpregna-4,9diéu-3,20~díont feloldunk 72ml di klór-metánban és hozzáadunk 38ml (402mM) ecetsavanhidridet. A reakeióelegyet lehűtjük ~25 -~ (~20)*€~ra, majd 15-29 pere alatt hecsepegtet&tk 5,2ml (60,6mM) 7Ö%~es peridórsav oldatot,. 30 porcig -25 - (-29'Γ€-οη kevertetjük a reakelóelegyet, majd haxzáadagoljnk 64ml 259s~oa vizes ammónia és lOOml víz 0 - <-5|^eC-ra hűtött ebgyéhez. 79 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 30 percig 20-25°C-on kevertetjük, A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist mossuk 2x50 ml vízzel, majd nátriumszulSíon szántjuk, Szűrés után a diklór-metános oldatot vákuumban bepároljuk, majd metanolból kristályosítjuk. Tömeg: 11,2g (8598)

Olvadáspont: 184-186°C 'Ή NMR (CDC> 590 MHz) 8: 6.95-7.01 (ra, 2H), Ő.6I-6.Ő9 (ra, 2H), 5.78 (s, IH), 4,39 (d, >7.3 Hz. IH), 2.91 <s, 6H), 2.842.90 (ra, 1H), 2.78 (ddd, >15.0, 5.6, 5.3 Hz, 1H), 2.56-2.63 lm. 3H1 2.48-2.56 lm, IHk 2.42-3 48 (ra, IH), 2,30-2 41 (ra 2H), 2.29 íd, >B.2 Hz, Hh.

2.13 (s, 3H). 2,10 (s, 3H), 2.05 (dg, 1===12.7, 4.4 Hz, ÍH), 1,92-2,02 (m, 1B), 1744.SS (m,. 2B), .1.464.57 (rn, IH), 1.32-1,42 (m, 1 Hk 0,36 (s, 3H) ppm ^BC NÍMR (ÜDCh, 125 MHz) 3: 202.8, 199.5,170< 156,5, 145.6, 129.3, 127.3, 122.9, 112.8, 96.2, 50.9,47.0,40,6, 39,3,38.3, 36.8,36.7, 31,0,30,2, 27.8,26.8,25.8,24,2, 21,2, 15.6 ppm

17-Aeetad-11 p“(4~aeetil»feül)- í 9-ner~pregna~4,9~dién~3,2Ö=-diön előállítása

5,9g (Íl,6mM) 1 lB-(4-acettí-fedl)-17-bitfexi-19-sor~pregaa-4,9-dléa-3,20-diötd feloldunk SOml diklőr-metánban es hozzáadunk I7ml (180mM) eeetsavanbidridek A reakeióelegyet lehűtjük -25 - (-20)^eC-ra, majd 15-20 pere alatt becsepegtetünk 2,3ml (38,2mM) 70%-os perklbrsav oldatöt. 30 .percig: -25 - (-20)^t!G-öu kevertetjük a reaketöeíegyel, majd bozzáadagoíjuk 30ml 25%-os vizes ammónia és 50ml víz -5 - 0^oC-ra hatott elegyehez. 50 ml diklőr-metánnal hígítják, majd 30 percig 20 -- 25^0-00 kevertetjük, A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist mossak 2'50 ml vízzel, majd nátómn-szuttátoa szárítjuk. Szűrés titán a diklór-metáaös oldatot vákuum bán bepároljak, majd mefanolből kristályosítjuk, Tömeg; 4,5őg: (83%) vadáspont :249-252°C ^jH NMR (CDCb, 500 MHz) Ó: 7.84-7.90 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 5.81 (s, ÍH), 4,50 (d, .1-7.6 Hz, IH), 2.81-2 *3 (ra, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.63 (dd, .1-8.1, 3,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 31-H. 2.41-2.55 (m, 2Hp 2.32-2.41 fm, 1H1. 2.20-2.32 un, 2H)„ 2.14 (s, 3H|. 2.08-2.12 (ra, IH). 2.05-2.09 (m, IHp 1.99 üd, >12.3, 6.6 Hz. IH), 1.76-1.91 fm, 211). 1.47-1,62 (m, IH),

1.29-1.45 (m, 1H), 0.30 (s. 311) ppm ^í3C NMR(CDCb, 125 Mhz):6:203.6, 199.0, 197.4, 170.4,155.8,150.1, 143.4, 135.1, 130.1,

128.8, 127.0, 123.5, 95.7, 50.6, 47,0, 40.4, 38.4, 37.0, 36.7, 31.0, 30.3, 27.8, 27.0, 26.5,25.8, 24X21.2, 15.6 ppm

Claims

Szabadalmi kíé a v pontok

1. Lfiáras az s 1} áííaíános kepletn

0'

M-K. S h₃c

Y-XÖ ch₃ r _υμ^··ο ·

1 Κ ϊ ) 7—^,^-7

V,;C/ HY >·- X/ vi vegyület (ahol R jelentése dimetiiamino- vagy aeeül-esoport) elöálíítására, azzal ΐ e 11 e m e z ve, hogy

a) ~ a (II) általános: kepietd vegyületet (ahol R jelentése dimetiiamino- vagy 2-meiil1,3 ;-dtox©im>2-il-eá<>poít)

N hí' φ

WxHA ,^ch3

H 1 7 Si-CH,

M j J *

V-ö ÓH

CH₃ tetraalkíl-etilén-díamm jelenlétében 2-15 mólekvivalens meik-lkrammal reagáltatok éter- vagy förmaidehid-aeetál típusé oldószerben vagy azok ©legyében -78 — (~2üyC hőmérsékleten, majd az átmeneti termékként kapott, védőesoporiokat tartalmazó Imim ásványi vagy erős szerves savval reagáltalak Ö’C és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten; majd a keletkezett (IV) általános képletű vegyölet (ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott) '•s.

KyC teö OR f I.X-OH >

/

0^: (tv)

Π-es helyzetű hiöKodl-ssopnrtjiát halogénezett oldószerben, előnyösen diklőrntetásfeaty TÖH-os perklórsav jelenlétében ~~78 - ÖT hőmérsékleten eeetsavanhídríddd aeetOezzük; majd adott esette a kapott (í) általános képlete vegyülstet (ahol R jelentése dímeíilamine- vagy aeséll-esoport) metanolból vagy etanoíhel kristályosítjuk; vagy

b) ~ a (Π) általános kepletű vegyüiet (ahol R jelentése dimetí lanúno- vagy 2-metrl-l 3dicvolán-2~íhcsoporí)

5-ös helyzetű ludfoxn-esoportját klór-trimedl-szilánnal íraidazol jelenlétében halogénezett oldószerben teteíridrofeánban vagy toluolban, előnyösen díldőrmstánhan szobahőmérsékleten sztlílezzük; majd a kapott JID általános képletű veg>öle*et (ahol R R entex a fjb ahalxms képletnél megadott) teiraallul-eűlén-dtaró» jelenlétében 2-13 mölekvívalens metil-lniuntmal reagálhatjuk éter- va^r formaidehid-acetál típusa oldószerben vagy azok eíegyéhen -78 - (-2Ö)T bőmérsékíeten, majd az átmeneti termékként kapod, védöcsoportokat tartalmazó trónt ásványi vagy erős szerves savval reagáltunk Ö°C és az dkalmaxött szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten; majda. keletkezett (IV) általános képleté. vegyület (ahol R jelentése .az (1) általános képletnél megadott)

17-es. helyzetű feidroxll-csoponját halogénezett oldószerben, előnyösen diklérmeíánban, 7ö%~os psrklórsav jelenlétében -78 - O’C hőmérsékleten eeetsavanhldrlddel aeetllezzak; majd majd. adott esetben a kapott (1) általános képlett vegyületet (ahol R jelentése dhnetiíamino- vagy aeedl-esoport) metanolból vagy «fenolból kiístályosítfok.
2. Az 1. Igénypont szerinti a) vagy fe) eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1. lépésében, iíi- a b) eljárás 2. tépésébe®. a metil-litfom felesleg 5-15 mőlekvivalésa.
3. Az 1-2, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1. lépésében, 111, a fe) eljárás 2, lépésében teíraalkii-etüén-diamfokétá előnyösen telrametileúlén-áíaraint alkalmaznák.
4- Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,. azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1. lépésében, ill, a h) eljárás 2, lépésében a tetraalkii-dilén-dímnin/meiil-iíiitan arány 0,5:1 -5:1
5, Az 1-4, igénypontok feármeüike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1. lépésében, ill. a fe'i eljárás 2 lépéseken oldószerként dieníéter. mtrahidroíuran, metütetralndrofc'án, mehfetereier-butíléter, düzoprepiléísr, dfotoxi-metán, dlmetoxi-meíán, előnyösen tetrafeídmforán, dimefoxi- és dletmi-meíán alkalmazandó.
6» Az 1-S, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eij&^s .1, lépésében, ill. a b) eljárás 2. lépésében a reakció hőmérséklete -50 - (~3Ö)°C.

Ί. Az 1 ,-ő. igénypontok ^bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás 1, lépésében, III, a fe) eljárás 2. lépésében az átmeneti termékként kapott, védőesoportokat tartalmazó imint ásványi vagy erős szerves savval, pl. sósav, kénsav, kálium-hidrogénsznltaí, nátrium-hldmgén-szulSt. p-rohutteifossav, perklórsav, előnyösen kénsavval reagáltatjuk.
8. Az 1 -7 igénypontok bmmebme vinni: cfearas azzal jelleme,te, negv az Gyúrás 1, lépésében, ill. a fe) eljárás 2. lépésében az átmeneti termékként kapott, védőesoportokal tartalmazó Imin átalakítását vízzel elegyedő oldószerben, pl. alkoholban vagy vízzel elegyedő éterben, előnyösen metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
9. Az 1.-8. igém pontok bármelyike s/eünü eljárás, azzal idlemezxe, hogy az a) eljárás 1. lépésében, ül. a b) eljárás 2. lépésében az átmeneti termékként kapott, vóáocsoportokat tartalmazó Imin átalakítását (FC és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 ^ÖC közötti hőmérsékleten végezzük.

ΐΟ. Á (ΪΠ) általános ö vegyület ahol R. jelentése 2-metiM3-du‘\oÍan-2-d-cwp©ít