DE2018087A1 - Verfahren zur Herstellung von 17 alpha - Propadienylsteroiden - Google Patents

Description

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dan ν en berg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK ■ DR. P. WEINHOLD · DR. D.GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

OR. ESCHENHEIMER STHASSE 39

Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama

ΡΛ-367

Verfahren zur Herstellung von
steroiden

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung wertvoller steroidaler Verbindungen, insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung steroidaler l?b(-Allene.

Bestimmte Stendverbindungen mit einer l7<j(-äthyleniscJi· ungesättigten Seitenkette, insbesondere einer 17<>(-Propadienyl-(Allen)-Gruppierung_t und vor allen die IToi-Propadienylsteroide der 6,6-Difluorandrostan- und 19-nor- Androstan-Reihe gemäß der folgenden Formel (I), sind neu.

— ν·· Wi-

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Andere 17o(-t'rppadienylsteroide sind bereits beschrieben. So nennen z.B. die US-Patentschriften 3 392 165 und 3 392 166 u.a. die durch die Tollenden Formeln (II)» (III) und (IV) dargestellten Derivate der betrogen-, Üstr-^-en-, i)str-5(10)-en- und Androst-^-en-Reihe:

L...CH=C=CH,

(II)

OR'

...CH=C=CH

(III)

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.,..CH-C—

(IV)

In diesen und den folgenden Formeln steht R für Wasserstoff oder eine

2 niedrige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen; R bedeutet Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl oder eine carboxylische Acylgruppe

3
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; R steht für eine Oxogruppe oder die

H ₆

Gruppe ^.6» '. , in welcher R Wasserstoff, Tetrahydrof uran-2-yl. Tetrahydro-

K U—·

pyran-2-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoff-

if. 5

atomen bedeutet^ R ist Wasserstoff oder Methyl; und R bedeutet Wasserstoff, niedrig Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl^ TetrahyJrofuran2-yl, Tetrahydro pyran-2-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlens toffatomen.

Die l?i(-Propadienylderivate in der Östra-l,3,5(10)-trien-Reihe (Formel II) besitzen östrogene und antiandrogene Wirksamkeit und sind in der

für diese Mittel üblichen Weise zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die auf östrogene und antiandrogene Mittel ansprechen, wie z.B. bei der Kontrolle und Regelung der Fruchtbarkeit, bei der Behandlung von Akne, gutartiger

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Prostatahypertrophie und Hirsutisraus bei Krauen Die 17c(-Propagienylderivate der 6,6-Difluomadrostan-, 6,6-L)ii.'J uor-19-norandrostan-, Östr-5(lO)-en-, Östr-4-en- und AndrosW+-en-Reihen (Formeln I, 111 und IV) zeigen progestatische und die Nebennierenrinden inhibierende Wirksamkeit und eignen sich zur Behandlung von Fällen, die auf eine solche Wirksamkeit ansprechen, wie z.B. bei verschiedenen menstruellen Störungen und der Kontrolle und Regulierung der Furchtbarkeit.

Beim Arbeiten nach den bevorzugten Ausführungsformon eignet aSch die vorliegende Erfindung insbesondere zur Herstellung der 17o(-Propagienylsteroide der Ostrogen-, Östran- und Androstan-Reihe gemäJ3 den obigen Formeln (I), (II), (III) und (IV).

Das erfindungsgemäiSe neue Verfahren aur Herstellung dieser 17^-Propadienylderivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17o(-(3-Halogenpropinyl)-steroidverbindung zusammen mit einem Reagenz aus der Gruppe von Metallen mit einem Oxydationspotential zwischen +3iO^5 und +0,7^ Volt (gemessen bei 25 C.{ vgl. Hodgman et al "Handbook of Chemistry and Physics" the Chemical Rubber Publishing Co., Cleveland, Ohio, 42. Aufl. Seite 17^0) ■ und Salzen, die bei Ionisation Kationen mit einem Oxydationspotential zwischen +0,61 und +0,255 Volt bilden, umsetzt. Metalle der ersten Kategorie umfassen Lithium, Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Mangan, Vanadium, Zink und Chrom. Salze der zweiten Kategorie von Reagenzien für das erfändungsgemäJJe Verfahren umfassen Metallhalogenide, -sulfate und -acetate, wie z.li» Chrom-chlorid, Chromsulfat, Chromacetat, Vanadiumchlorid, Vanadiumsulfat und Vanadiunacetat«

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Das Metall- oder Metallsalzreagenz wird in mindestens chemisch äquivalenten Mengen mit dem Steroidausgangsmaterial verwendet. ZweckmäfJif* verwendet man überschüssige Mengen, d.h. bis zu einem molaren Üborschuß von 20-50« In den bevorzugten Ausführungsformen werden 1,5-20 Mol Metall- oder Metallsalzreagenz pro Mol Ausgangssteroid verwendet.

Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines organischen flüssigen Reaktionsmediums. Zweckmäßige Medien umfassen die üblichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, tert.-Butanöl, n-Propanol usw.; Äther, wie D in et hy lather, üioxan, Methylpropyläther, Tetrahydrofuran usw.j niedrige aliphatische Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon usw.; gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Petan, Hexan, Octan usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Mesitylen usw.; und Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure usw.

Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines Protonenspenders. Geeignete Protonenspender umfassen niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanolj Carbonsäuren, wie Kssig-, Propion-, Butter- und Hexansäurej und Wasser; oder Mischungen derselben. Der Protonensponder ist in etwa |

stöchiometrisch äquivalenten Mengen zur Menge des verwendeten Metall« oder Metallsalzreagenz anwesend.

Bei Verwendung eines niedrigen aliphatischen Alkohols odes·* bxh&p als flüssiges Keaktionsmedium kann dieses auch als Protonenspender Μβάθπο £β können auch Mischungen der verschiedenen Protonenspender oder Misehunganvon Protonenapendern und anderen flüssigen Reaktiunf&odi&n ccier nä

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Mischungen der mit Wasser mischbaren flüssigen Keaktionsmedien verwendet werden., Geeignete Mischungen umfassen Aceton/Wasser, Dioxan/Waaser, Benzol/n-Propanol und Toluol/Essigsäure. * ' "

Bei der Durchführung der Reaktion mit Metallen mit- einem Oxydatiönspotential über etwa +1,5 Volt, wie Lithium, Calcium, Natrium, Magnesium usw., ist das verwendete organische flüssige Reaktionsmedium vorzugsweise frei von aktiven Wasserstoffat an en. Entsprechende Medien umfassen die aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol und Xylol, und die Äther, wie tert.-Butyläther oder Tetrahydrofuran. Bei Verwendung von Metallen mit einem Oxydationspotential unter etwa +1,5 Volt, wie Mangan oder Zink, ist das verwendete orga-• nische flüssige Reaktionsmedium vorzugsweise ein niedriger aliphatischer Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder eine flüssige Garbonsäure mit weniger als 12 Kohl en s t of f atome η _s wie Essigsäure, Buttersäure und Hexansäure. Ist das verwendete Reagenz ein Metallsalz, das ein Kation mit dem entsprechenden Oxydationspotential bildet„ dann erfolgt die Reaktion · gweokmäßig in einem polaren organischen flüssigen, gegenüber diesem Salz inerten Reaktionsmedium» Diese umfassen z.B» die niedrigen aliphatischen Ketone ₉ wie Aceton und Pentanon₉ und die niedrigen aliphatischen Alkohole,* w wie Methanol und Äthanol» Bei Verwendung der zuerst genannten Ketone besteht der-Protonenspender vorzugsweise aus Wasser und Essigsäure,

Die EsalAion kann* auch durchgeführt werden,, indem man ein Reagens aus Mieehung* eines Metalles mit.'den entsprechenden. Oxydationspotentiai siit- ©inem Metali ait einem Oxydationspotential wnter den oben ange Grosissafl. wia Kupfer und Q^ssksilb©r„ verwendet. Diese'sweimetalligen ;.;. . Misefe?mg©K umfas@@n-Sink-Kupfsr-Paare, Natriumaoalgam« Zin'kconalgam und /

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Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen etwa 20-120 C», vorzugsweise beim Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Rückfluß. Die Reaktion .wird ausreichende Zeit zur Beendigung der Reaktion durchgeführt, d.h. etwa 2-48 Stunden lang. Es können längere oder kürzere Zeiten angewendet werden, was von der Wahl der Reaktionstemperatur und den verwendeten Reaktionseteilnehmern abhängt. In einem bevorzugten Verfahren wird die - gegebenenfalls in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium und Protonenspender dispergierte - Ausgangssteroidverbindung mit dem Metall- oder Metallsalzreagenz auf der Basis von mindestens einem Mol pro Mol behandelt. Dann wird die erhaltene Reaktionsmischung unter Rühren längere Zeit erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt abgetrennt und nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung gewonnen, wie z.B. durch Filtrieren, Dekantieren, Verdampfen, Chromatographie, UmkristaHisation usw.

Die erfindungsgemäi3en Ausgangssteroidverbindungen mit einer 17oi-(^-Halogenpropinyl)-gruppierung werden aus den entsprechenden 17^-( 3-Hydroxy prop iny I)-verbindungen hergestellt. Diese Umwandlung erfolgt in der Brom- und Chlor-Reihe durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit Thionylbromid oder Phosphorpentabromid oder mit Thionylchlorid oder Phosphorpentychlorid in Anwesenheit einer tertiären Aminbase, wie die tertiären Alkylamine, Pyridin, Lutidin usw. Die Reaktion erfolgt in jeder zweckmäßigen Reihenfolge oder Weise bei Temperaturen von etwa 0-20 C, und zweckmäßig in einem organischen flissigen Reaktion smedium, wie Äther, Benzol usw.

Die Brom- und Chlorderivate können auch hergestellt werden durch Behandlung der Hydroxylverbindung mit Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff- oder Tetrachlorkohlenstoff in einem organischen Reaktionümedium, wie Dimethylformamid und Dioxari, boi etwa HO⁰Q. fü_r ujnjfx« nimitnn, worauf sinh die

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- 8 üblichen Gewinnungsverfahren anschließen.

In der Fluor-Reihe wird die Hydroxyverbindung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylfluorid, wie Benzylsulfonylfluorid, Tosylfluorid und Mesylfluorid, behandelt. Bei diesen Verfahren wird vorzugsweise auch ein inertes Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan,"Heptan, Benhol, Toluol, oder ein verätherter oder veresterter Alkohol, wie Dirnethoxyglykol, verwendet. Andere geeignete Lösungsmittel sind Chlrcform und Nitromethan. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0 C. bis etwa 150 C. für 1 bis etwa 8 Stunden.

Die 17tfi-(3-Hydroxypropinyl)-steroidverbindungen, aus denen die 3-Halogenpropiny!derivate hergestellt werden, werden ihrerseits nach verschiedenen Verfahren erhalten. In einem derartigen Verfahren wird ein Grignard-Reagenz" durch Behandlung des Produktes aus der Reaktion von Propargylalkohol und Dihydropyran, nämlich 3-(Tetrahydropyran-2^l -yloxypropin), mit Magnesium und Äthylbromid in einem per se bekannten Verfahren hergestellt. Dieses Reagenz wird dann mit einem 17-0xosteroid umgesetzt, wodurch man das entsprechende 17tf-(3-TetrahydropyraTi-2^l-yloxypropinyl)-'Steroidderivat erhält. Das so gebildete Derivat wird dann in üblicher Weise, z.B. mit. einer Mineralsäure oder organischen Säure zur Hydrolyse der Tetrahydropyran-2'..yloxygruppe in die Hydroxylgruppe hydrolysiert«

In einem anderen Verfahren zur Herstellung der 3-Hydroxypropiny!verbindungen, das sich besonders bei der Östrogen-Reihe eignet, wird eine 17-0xoausgangsverbindung in bekannter Weise, d.h. durch Behandlung mit Kaliumacetylid zur Bildung des 17o(-Äthinyl-1713-hydroxyderivates, äthinyliert. Vor der weiteren Reaktion wird die 17ü-Hydroxy gruppe vorzugsweise, z.B. durch Bildung der Tetrahydro nyran-2¹-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2'-yloxyäthergruppe geschützt. In der weiteren Reaktion wird die Athinylgruppe-durch

Π 0 9 8 /, 3 / 1 8 3 3 BAD ORIGINAL

Addition der Hydroxymethylgruppe als Ersatz für das saure Wasseristoffatom ausgearbeitet· Dies erfolgt durch Bildung des Äthinyllithiumsalzes (durch Behandlung des Äthiny!derivates bei Zimmertemperatur mit einer äquivalenten Menge einer Äther lösung von Methyl-, Butyl- oder Ph eny Hit hium) und Behandlung desselben mit einer äquivalenten oder leicht überschüssigen Menge Paraformaldehyd bei mildem Rückfluß in Äther und anschließende Hydrolyse gemäß den Verfahren von Schaap (Rec.Trav.Chim.; 84, 1200 (I965) und den dort genannten Literaturstellen.

Die Verfahren zur Herstellung der 3-Halogenpropinylausgangssteroide sind vollständiger z.B. in der US-Patentschrift 3 029 261 besehrieben.

Bei der Herstellung der 17<<-(3-Halogenpropinyl)-ausgangsderivate in der 6,6-Difluorandrostan- und 19-nor-Androstan-Reihe können die oben genannten Herstellungsweisen mit den entsprechenden ojo-Difluorandrost-^-en^,!?- dionen und oio-Difluor-^-nor-androst-^-en^l^-dionen und den 18-Alkylderivaten derselben durchgeführt werden. In der Praxis wird die 6,6-Difluorgruppe in die Vorläufer-androst-4-en-3,17-dione und i9-nor-Androst-4-en-3,17-dione oder die 18-Alkylderivate derselben eingeführt. Ein solches Verfahren ist in der US-Patentschrift 3 2L9 673 beschrieben. Dabei wird ein ^-Acyloxy-S-fluor-o-ketosteroid (das bekannt ist oder gemäl3 der genannten ■ Patentschrift hergestellt werden kann) mit Schwefeltetrafluorid zur Bildung des entsprechenden 3-Acyloxy-5«6,6-trifluorsteroids behandelt, das zur 3-Hydroxy-5,6,6-trifluorverbindung hydrolysiert wird. Letztere wird in das entsprechende 3-Keto-5,6»6-trifluorderivat oxydiert, das dann mit einem Dehydrofluorierungsmittel, wie Tonerde, zur Bildung der 3-Keto~,A -6,6-difluorverbindung behandelt wird.

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Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser 6,6-üi.fluorvorläufersteroide · erfolgt durch zweimalige aufeinanderfolgende Bildung eines Enoläthers und Behandlung desselben mit Perchlorylfluorid. So wird das Ausgangs-anstro- ^-en-3,17-dion in seinen Enoläther umgewandelt und dieser mit Perchlorylfluorid zur Bildung des 3-Keto- Δ -6-fluorderivates behandelt. Dasselbe Verfahren wird mit dieser Verbindung zur Bildung der 3-Keto-A -6,6-difluorprodukte wiederholt. Die Bildung des Enoläthers und die Fluorierungsbehandlung sind übliche Reaktionen der Steroidtechnik.

In den bevorzugten Ausführungsformen werden die gewünschten, nicht-störenden ausgearbeiteten Gruppen an den anderen wahlweisen Stellung des Moleküls vor der neuen, erfindungsgemäßen Hauptreaktion eingeführt. Es wi-den vorzugsweise solche Gruppen geschützt, die mit der Hauptreaktion konkurrieren oder diese stören könnten oder die die Vorbereitungsveifahren für die Hauptreaktion stören könnten. Ein solcher Schutz besteht z.B. in der Bildung der Ketal- oder Enoläther der 3-Oxofunktion, die später in der Reaktionsfolge regeneriert werden kann.

Bei der Östrogen-Reihe ergibt z.B. die Behandlung des l?o(-Äthinyl-3,17ßdiolderivates mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin selektiv das 3-Acyloxy-17ß-hydroxyderivat. Die Verwendung eines Säureanhydr ids in Anwesenheit der entsprechenden Säure·und eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, liefert daö 3»17ß-Uiacyloxyderivat. Dieser Diester kann dann selektiv, z.B. durch Verwendung von methanolischem Kaliumbicarbonat,- zur Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-l?i3-acyloxyderivates verseift werden. Auch die Verätherung kann nach deniblichen Verfahren erfolgen. So liefert die Behandlung mit üihydropyran in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, üinitrobenzplsulfonsäure usw., das entsprechende Tetrahydropyran-2-yloxyderivat.

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Die Bildung des Monotetrahydropyranyläthers kann durch selektiven ochutz der anderen Hydroxygruppen, z.B. durch rJRterbildung in oben beschriebener

gegebenenfalls

Weise/mit alkalischer Hyrolyse dieser Estergruppen nach Bildung des Äthers erfolgen. Auch die 3-Methoxyderivate können durch Verwendung von Dimethylsulfat und Kaliumhydroxyd in üblicher Weise gebildet werden.

Bei den anderen Reihen der erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen können ähnliche übliche Veresterungs- und Verätherungsverf ahren angewendet werden. Bei der Herstellung der .3i3_t17ß-Diacylatausgangsmaterialien für das erfin- g

dungsgemäße Verfahren können z.B. die 3»17-uioxoverbindungen reduziert und mit etwa 1 chemischen Äquivalent Acylierungsmittel acyliert werden. Dann wird die Produktmischung zur Abtrennung der 3Ö-Acylat-17ß-olverbindung chromatographiert. Dieses Derivat wird dann zur 3ß-Acylat-17-oxoverbindung oxydiert. Anschließend folgt man der Grignard-Methode zur Einführung der Hydroxypropinylgruppe am C-17<< in oben beschriebener Weise einschließlich der Zugabe des entsprechenden Acylierungsmittels vor der Aufarbeitung zwecks Bildung der 3ß»17ß-Diacylat-17^-tetrahydropyranyloxypropijnylyerbindung. Diese Verbindung wird dann in das entsprechende Halogenpropinylderivat umgewandelt. ■ "

Die 3ßjl7ß-Diäther werden zweckmäßig gebildet, indem man zuerst die 3^ß Diäther herstellt und dann der Formaldehyd-Metnode zur Herstellung der 17o(-Hydroxypropinylverbindungen in obiger Weise folgt.

Ist eine gemischte Ester-Ather-Verbindung gewünscht, dann wird der Monoäther in ähnlicher Weise wie bei der Herstellung des Monoacylates hergestellt. Dann folgt man dem beschriebenen Grignard-V erfahr en und endet mit der Acylierung

vor der Aufarbeitung. Das wie oben hergestellte Monoacylat kann auch am äthinyliert und die C-17ß-Hydroxylgruppe veräthert werden. Dann

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Dann folgtL man dem beschriebenen Kormaldehydverfahren zur Herstellung der entsprechenden 1¹^ -Hydraxypropinyl verbindung»

Die hier verwendete Bezeichnung "carboxylisehe Acylgruppe" und "carboxylisc Aeyloxygruppe" bezieht sich auf Acyl- und Acyloxygruppen mit weniger als 12 Kohleostoffatom en, die gerade, verzweigkettig oder cyclisch sein können. Diese Struktur kann weiterhin gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und wahlweise durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxyfgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen usw., substituiert sein. Solche Ester umfassen somit das Acetat, Propionat, Önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cvclopentylpropionat, Amino· acetat, ß-Chlorpropionat, Adamantoat, Bicyclo-^2.2.2j/-octan-l-carboxylat, Bicyclo-^^.^-oct^-en-l-carboxylat, ^-Methylbicyclo-^^.^-cot^-en-lcarboxylat usw. Die hier verwendete Bezeichnung "niedrige Alkylgruppe" bezieht sich auf gerade oder verzweigtkettige Strukturen. Solche Alkylgruppe umfassen Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isooctyl usw. Die Bezeichnung "Cycloalkylgruppe" (vgl. R in den obigen Formeln) umfai3t z.B. Cyclopentyl-, üyclohexylgruppen usw., die gewohn lieh 3-Ö Kohlenstoffatomen enthalten. Die Bezeichnung "3-Halogenpropinyl" umfaßt 3-Brcmpropinyl, 3-Chlorpropinyl und 3-Cluorpropinyl, vorzugsweise 3-Chlorpropinyl.

Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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D Ii'UW, 3 / 1 8 3 3

V e r s u c h

Durch Disjjergieren von 29 g Üstr-^-en-^.lV-dion in (MU ecm Dioxnn boi Zimmertemperatur unter Rühren wurde eine Lösung hergestellt. Zu diener wurdnn 60 ecm Athylorthoformiat und 1,8 g p-Toluolsulfonsäurehydrat zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren und bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltene Reaktionsmischung 3i5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in 2 1 Eiswasser gegossen. D-'inn wurde die gesamte Mischung filtriert und ergab ein kristallines Material; dieses wurde aus Methylencnhlorid/Methanol, das einige Tropfen Pyridin enthielt, umkristallisiert und ergab das gewünschte 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17-onprodukt.

k2 g Propargylalkohol wurden in 63 g 2,3-Dxhydxipyran unter Rühren dispergert. Zur erhaltenen Lösung wurden unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur absatzweise 500 mg Phosphoroxychlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung erwärmte sich schnell und wurde von Zeit zu Zeit in Eis gekühlt. Diese Bedingungen wurden 2 Stunden aufrechterhalten; dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung sich auf Zimmertemperatur stabilisieren gelassen, worauf man eine wässrige Kaliumhydroxydlösung zugab. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte unter allmählicher Erhöhung der Temperaturen und allmählich abnehmenden Drucken destilliert, wodurch man das 3-Tetrahydropyran-2'_yloxypropinprodukt erhielt.

Unter wasserfreion Bedingungen wurden 3*2 g Magnesium, 11 ecm Äthylbromid und I50 ecm abs, Äther zusammen bei Zimmertemperatur gemischt., Zur erhaltenen Losung wurden bei Zimmertemperatur IX.) ;; dos wie obeh erhaltenen 3-Tetrahiydrop.-rnn-ii' -ylox.Tprap.inprGdulctes fiingetiOof t „ Die Temperatur der tirhai. herisn ■ i-ru-ahum-; wurde auf de-a U Lotiepunkt gobivaenh; dann-flirdßn- 5 Hiiiutuj) tÜickt'lui.lDed in-

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Q U 0 U /, J / 1 >i J ο

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kühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 21 g 3-Athoxyöstra-3,5-dien-17-on, in 200 ecm Tetrahydrofuran dispergiert, gemischt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit ^r/0 ecm Essigsäureanhydrid gemischt. Diese Lösung wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in eine Ammoriiumchlorid/Eis-Lösung gegossen und diese mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und konzentrierte Das Konzentrat wurde Chromatographiert und ergab ein kristallines Produkt, das aus Äthylacetat/Hexan/Petroläther kristallisiert'wurde. Die Umkristallisatbn aus derselben Lösungsraittelmischüng ergab das gewünschte 3-Äthoxy-17o6-(3-tetrahydropyran-2' yloxypropinyl)-17ß-acetoxyöstra-3»5-dien als Produkt.

18 g 3-Äthoxy-17«(-(3-tetrahydropyran-2^l -yloxypropinyl)-l?ß-acetoxyöstra-3»5-dien wurden in 750 ecm Methanol bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wurden 20 g Oxalsäure in 150 ecm Wasser dispergiert und die erhaltene wässrige Oxalsäurelösung bei Zimmertemperatur absatzweise zur methanol is ehe η Si.eroidlösung zugefügt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertem-peratur stehen gelassen, dann durch absatzweise Zugabe von Natriumhydroxyd neutralisiert und die neutralisierte Mischung filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eu einem Rückstand konzentriert. Dieser wurde mit einer Äther/Methylaichlorid-Mischung extrahiert, die erhaltene Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft« Dieser wurde auf einer Kolonne von Kieselsäuregel ohroraatographiert, wobei mit Hexan/AtKyIacetat eluiert wmiöj die so erhaltene Suds bans wurde aus Athylacet.at/Ilexan umkristallisiert und ergab das 17?ji-(3-Hyfiro5yp^i!.^ti.-»pirv!/l)-I?ü-aceto3q5röstr-4-en-3-on-.produkt als kristallinen i^eet=:- off.,

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ü 0 b B 4 'i / 1 H j'i -

Bei Zimmertemperatur wurde unter Rühren eine Mischling aus 20 ecm ab:,. Pyridin, 8 ecm frisch destilliertem Thionylchlorid und 90 ecm abs. Tetrahydrofuran hergestellt. Zur erhaltenen Lösung wurden innerhalb von ?A Minuten bei Zimmertemperatur ')_fk g 17^-(3-Hydro>typropinyl)-17id-acetoxyöstr-4-en-3-on, in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsraischung 35" Minuten bei Zimmertemperatur {rerührt, dann in Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung mit Äther/Methylenchlorid extrahiert· Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Material wurde zu einem öl eingedampft und dieses auf Kieselsäuregel Chromatographiert; so erhielt man das gewünschte 17o(-(3-Chlorpropinyl)-17ti-acetoxyöstr-ⁱi—en-3-on als Produkt.

Bei Durchführung der obigen Verfahren mit den entsprechenden 18-Alkylverbindungen erhält man als Produkte 17«(-(Chlorpropiriyl)-17ß-acetoxy-18-methylbstr-4-en-3.-on, 17ei-( 3-Chlorpropinyl) -17ö-acetoxy-18-äthylöstr~4~en-3-on und l^-(3-Chlorpropinyl}-17ß-acetoxy-18-n-propyl-cistr-J4—en-3-on. Versuch 2 .

Zu einer Aufschlämmung von 1,0 g Natriumhydrid in 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wurde unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff langsam 1,0 g 3-Methoxy-l/ib(-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol in lü ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Zu dieser Mischung wurde innerhalb von 10 Minuten 0,9 g 2-Chlortetrahydropyrar} eingetropft.

Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur weitere 30 Minuten gerührt und dann vorsichtig unter Rühren zu einer Kiswassermischung zugegeben. Die organische Phase wurde mit Diäthyläther extr&hiert, getrocknet und unter vermiiidertem Druck eingedampft und ergab das 3-Methoxy»17^-äthinyl-17id-tetraliy(Jrc,;.yran-/⁾.¹-yloxyöstr-l_f3»5(10)-trien, das durch Umkristal!isation aus Ar(jtori/::.:.v;u)

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weiter gereinigt werden kann.

Eine Lösung aus 2,5 g Phenyl lithium in 25 ecm Diäthyläther wurde bei Zimmertemperatur gehalten, dann wurden 10 g 3-^ethoxy-17<X-äthinyl-r/i3-totrah.yriropyran-2'_yloxyöstr-l,3»5( 10)-trien zugefügt, um eino Lösung zu erhalten, die 3-MethcK,y-17₍)(-äthinyllithium-17i3-tetrahydropyran-2^l_yloxyöstr-l,3,5(10)-trien enthielt. Zu der erhaltenen Lösung wurden absatzweise unter Rühren 3 g Paraformaldehyd zugefügt. Die Zugabe erfolgte bei, einer Geschwindigkeit, die die Lösung unter mildem Rückfluß hielt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 20 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab das 3^ethoxy-17^-(3-hydroxypropinyl)-17ß-tetrahydropyran-2'-yloxyöstr-l,3,5(10)-trien.

1 g 3-Methoxy~17(Y—(3-hydroxypropinyl)-17ß-tetrahydropyran-2^l_yloxyöstral,3»5(10)-trien wurde in 50 ecm wasserfreiem Äther bei Zimmertemperatur unter Rühren dispergiert. Zur erhaltenen Lösung wurden bei 0⁰C. absatzweise 1,5 ecm gereinigtes Thionylchlorid zugefügt, die erhaltene Mischung dann 6 Minuten bei 0 C₀ stehen gelassen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab des 3-Methoxy-17^-(3-Ghlorpropinyl)-17ß-tetrahydropyran-2' -yloxyöstra-1,3»5(lu)-trien als Produkt, das aus Äther/Äthylacetat umkristallisiert vatrde.

Zu einer Lösung aus 1 g 3-Methoxy-17ö('-(3-chlorpropin.yl)-17^-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-1,3»5(10)-trien in 30 ecm Essigsäure wurde 0,5 ecm 2N-Salzsäure zugefügt, die Mischung 5 Stunden bei Zimmorteiqperatur stehen gelassen, dann mit Kiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Kxtrakte

BAD ORlGlNM-00 9 843/183 3

wurden mit Wasser neutral gewaschen,.über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergaben das 3-Methoxy-17ö(-(3-chlorpropinyl)-Ö3tra-It3»5(Iu) -trien-l^ß-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. Versuch 3

1»5 g 17<^-(;3-Hydroxypropinyl)-östr-4-en-l^r/ü-ol-3-ori wurden in 75 ecm Toluol gelöst und die erhaltene Lösung mit 2 g Benzolsulfonylfluorid gfsmiseht. Dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung K Stunden auf 80-90°C. erhöhte Nach dieser Reaktionszeit wurde die Mischung abgekühlt und in ftiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit-einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert; so erhielt man das l'^-(3-iⁱ*luorpropinyl)-östr-ⁱJ'-.en-17ß-ol-3-on.

Versuch ^ly

5 g 17o(-(_3-Hydroxypropinyl)-17ß-acetoxyöstr-ⁱ(—en-3-on wurden absatzweise zu einer Mischung aus 6 g Tripheny!phosphin, 2 ecm Tetrachlorkohlenstoff und 50 ecm Dimethylformainid unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde auf 110⁰C. erhitzt und 15 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, dann in iSiswasser gegossen und die wässrige Mischung mit Methylenchlorid/Äther extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben das 17e^-(3-Chlorpropinyl)-17Ü-acetoxyöstr-^-en-3-on als Produkt.

Versuch 5

Gemäß Versuch 1, 2 und 4 erhielt man 17jA-(3-Brompropinyl)-androst~4-en-17tö-ol-3-on, indem man Thionylbromid anstelle von Thionylchlorid in Versuch 1 und 2 und Tetrabromkohlenstoff anstelle ven Tetrachlorkohlenstoff in Versuch ^ verwendete.. Durch Verwendung der entsprechenden iVusgangsverbindungen erhält man die entsprechenden 18-Metnyl-, -Äthyl- und -Propy!derivate, Dia

0.09-8.4 3/1833' BAD ORIGINAL

-Ib-

Verfahren sind auch zur Herstellung der 17^-(Brompropinyl)-fierivato der Ostrogen- und Östran-Roihe geeignet.

V ο r s u c h 6

Zu einer Suspension aus 1 g Ostr-')—en-3,17-dion in '/,5 ecm war;.^r;orl.'reiem, peroxydfreiem Dioxan wurden 1,2 ecm frisch dest. Äthylorthofonniat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt, die Mischung bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dnnn wurden 0,8 ecm Pyridin und dann Wasser bis zur Verfestigung zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und ergab 3-Athoxy-östra-3»5-clien-17-on, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Durch eine auf 0 C, abgekühlte Lösung von 1 g 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17-on in 25 ecm Dimethylformamid wurde 5 Minuten ein Ferchlorylfluoridstrom geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20 C. wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthykcetat extrahiert. Diese Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand zur Trennung der 6a(-Fluor- und oß-Fluorisomeren auf Tonerde Chromatograph ie rti Das vorherrschende ό/3-Fluor isomere wurde in 50 ecm Eisessig gelöst; durch diese Lösung wurde 2k Stunden bei I5 C, ein trockener Chlorwasserstoffstrom geleitet» Die Mischung wurde in kaltes Wasser gegossen und dor gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 6^-Fluorö3-br-V-en-3,17-d.ion, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde»

BAD ORIGINAL

009043/183 3

Zu einer Suspension aus 1 g 6^-Fluoröstr-^-en-3,17-dion in 7,5 ecm wasserfreiem, peroxydfreiem Dioxan wurden 1,2 ecm frisch dest. Athylorthoformiat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt und die Mischung 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden 0,8 ecm Pyridin und anschließend Wasser bis zur Verfestigung zugefügte Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und ergab das 3-Äthoxy~6-fluoröstr-3»5-dien-17-on, das aus Aceton/ Hexan umkristallisiert wurde.

Durch eine auf OC. abgekühlte Lösung aus 1 g 3-Ätboxy-6-fluoröstr-3,5-dien-17-on in 25 ecm Dimethylformamid wurde 5 Minuten ein Perchlorylfluoridstrom geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20 C. wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Juann wurde der Rückstand auf Tonerde chrcmatographiert und ergab das 6,6-Difluoröstr-4-en-3,17-dion, das ausAceton/Hexan umkristallisiert wurde.

In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen 6,6-Difluoran±Ost^J+-en-3,17-dion, 6,6-Difluör-18-methylöstr-ⁱf-en-3,17-dion, 6,6-Difluor-18-methylandrost-4-en-3_t17-dian, 6,6-Difluor-18-äthylöstr-^-en-3,17-dion, o.o-Difluor-lS-äthylandrost-^-en^,17-dion, 6,6-Difluor-18-propylöstr-^-en-Sι17-dion und 6,6-Difluor-l8-propylandrost-^-en-3,17-dion hergestellt.

BAD ORIGINAL 009843/1833

Versuch 7

jyine Lösung aus 2 g 6„6-Difluoröstr-^zl—en-3,17-dion in 2ü ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -75 C. ein einem Bad aus Trockeneis und Aceton abgekühlt und mit einer -vorher abgekühlten Lösung von 0,6 g Lithiumaluminiunitert.-butoxyd in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionmischung 15 Minuten unter Rückfluß gehalten worden war, wurde .sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem ftatrium- ^ sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergaben 6,6-Difluoröstr-^;+~

en-3ß,17ß-diol_o

Eine Mischung aus 3 g 6,6-Difluoröstr-4-en-3ß»17ß-diol, 10 ecm Pyridin und 0,9 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß,17i3-Diacetoxy-6,6-difluoröstr-^-en; 3ß-Acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en-17ß-ol und 6,6-Difluor-17ßacetoxyöstr-4-en-3ß-ol9 die durch Chromatographie auf Tonerde getrennt wurden.

^ Eine Lösung aus 6 g 3ß-Acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en—17ß-ol in 120 ecm Pyridin

wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das /iltrat wurde gut mit Wasser gewaschen,'getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 3ß-Acetoxy-6,6-difluoröstr-ⁱ+-en-17-on, das durch Um kr istall isation aus' Aceton/ Hexan weiter gereinigt werden kann.

BAD ORiGINAL

00 9843/1833

Das so erhaltene Derivate wurde gemäß den Verfahren von Versuch 1, Absatz 3 und k-, behandelt und ergab das 3ß,17i3-Diacetoxy-6,6-difluor-l?^-( 3-hydroxypropinylj-östr-^—en, das nach den Verfahren von Versuch 1 (Absatz 5)-». 3 und 5 in die entsprechenden 17ß(-(3-Halogenpropinyl)-derivate umgewandelt wurde. So wurde auch 3ß»17ß-Diacetoxy-6,6-difluor-17ei-(3-halogenpropinyl)-androst-4-en· hergestellt. ,

Durch Verwendung eines anderen Carbonsäureanhydrids im obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Diacylate, z.B. die Propionate, JJenzoabe,

Pentanoate und Adamantoate, wie ·

3ß»17ß-Dipropio nyloxy-6,6-dif luor-17p( - (3-halo'genpr opinyl)-19-nor-andro st-Λ-βη, ζ 3ß» 17ß-AcBtoxy-6,6-dif luor-17il-(3-halogenpropinyl)-IS-äthyl-östr-^-en, 3ß, 17ß-Dipropionyloxy-6,6-dif luor-17öi-( 3-halogenpropinyl)-androst-ⁱf-en, 3i3,17ß-Dibenzoyloxy-17oi-(3-halogenpropinyl)-östr-^-en_t '

3ß,17ß-Diberizoyloxy-17i(-(3-nalogenpropinyl)-18-methylandrost-ⁱi—en und 3ß, 17ß-Diadaraantoyloxy-17i(-( 3-halogenpropinyl)-18-inethylöstr-5( 10)-en. Versuch 8

Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in 3ocm Wasser wurde zu einer eiskalten Lösung von 1 g 6_t6-Difluoröstr-4-en-3,17-dion in 120 ecm Methanol zugefügt Λ

und die Mischung dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Reagenz wurde durch Zugabe von Essigsäure zersetzt und die Lösung dann unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man o,6-Difluoröstr-4-en-3fl,17ü-diol, das durch UmkristaMsabion aus Aceton/Hexän woiter gereinigt v/ordon kann.

BAD ORIGINAL

0098437 1833

Zu einer Aufschlämmung aus 1,0 g Natriumhydrid in 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wurde unter einer trockenen S ticks to ff atmosphäre langsam 1,0 g 6,6-Difluoröstr-'^/4—en-3ß,17ü-diol in 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Zu dieser Mischung wurde* dann innerhalb von 10 Minuten 0,9 g 2-ChlortetrahydroRyran eingetropft. Die Mischung'Wurde bei Zimmertemperatur weitere 30 Minuten gerrührt und dann vorsichtig zu einer Eis/Wasser-Mischung unter Rühren zugefügt. Die organische Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man 3ß»17ß-Bis-(tetrahydropyran-2'_yloxy)-6,6-difluoröstr-4-en, 3ß-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6»6-difluorb'str-^-en-^ß-ol und 6,o-Difluor-17ß-tetrahydropyran-2'-yloxyöstr-^-en-Oß-ol, die durchChromatographie auf Tonerde getrennt wurden.

ßurch Verwendung von Dähydiofuran im obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Tetrahydrofuran-^' -yloxyderivateo

Eine Lösung aus 6 g 3ß-Tetrahydropyran~2^l _yloxy-6,6-difluoröstr-4-en-17i3-ol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 5 g Chrcmtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugegeben, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertenperatur stehen gelassen, mit Äbhylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das FiItrat wurde gub mit "Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 3ß-Tetrahydropyran-2¹_yloxy-6,6-di-fluoröstr- ^-en-17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

BAD ORIGINAL

003843/18 3 3

. - 23 -

Zu einer Lösung aus 1 g Lithiumalurainiurahydrid in IuU ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde kontinuierlich ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen eine Stunde lang eingeletet. JJann wurde 1 g 3^-Tet^rsih.ydropyran-2^lyloxy-6,6-difluoröstr-4-en-17-on in 10 ecm Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktionsmischung k Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dnnn wurden 8 ecm Wasser zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt, filtriert und das organische Filtrat eingedampft; so erhielt man 3ß-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-dif'luor-17o(-äthinylöstr-4-en-17ß-ol₁ das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

In ähnlicherweise wurde 3ß-Tetrahydrofuran-2^l_yloxy-6,6-diflaor-17o<-äthinylöstr-^-en—l'7ß-ol hergestellt.

Die so hergestellten 3ß-Te'trahydropyran-2^l-yloxy-6,6-diluor-17i?(-äthinylöstr-4-»en-17ß-ol- und 3l3-Tetrahydrofuran-2¹ -yloxy-6,6-difluor-17^-äthinylöstr-4-en-17ß-olverbindungen wurden dann gemäß Verfahren von Versuch 2 (Absatz 3) behandelt und anschließend gemäß Versuch 2, 3» ^ oder 5 halogeniert, wodurch man 3ß-T^etrahydropyran-2^l_yloxy-6,6-difluor-17(K-(3-halogenpropinyl)-östr-ⁱi— en-17ß-ol und 3ß-Tetrahydrofuran-2¹ _yloxy-6,6-difluor-l7^-(3-halogenpropinyl) östr-4-en-17_i:)-oi erhielt.

Die so hergestellten 3ß-Monoäther können dann gemäI3 Versuch 7 zur Herstellung gemischter Ester/Äther-Derivate acyliert werden. So erhielt man z.B.:

3ß-Tetrahydropyran-2' -yloxy-6_f6-difluor-17^-(3-halogenpropinyl)-17ß-acetoxyöstr-4-en,

3ß-Tetrahydrofuran-2^l-yloxy-6,6-difluor-17o(-(3-halogenpropinyl)-17ß-acetoxyöstr-²+-en,

3ß-Tetrahydropyran-2' -yloxy-6,6-dif luor-17o(-(3-halogenpropinyl) -17ß-acetoxyandrost-^-en,

• 0 0 9 8 Λ 3 / 1 8 3 3 BAD ORIGINAL

- 2k -

3ß-Tetrahydrof uran-2' -yloxy-6,6-dif luor-17d~{ 3-halO£enpropiny1}-1713-acetoxyandrost-4~en,

3ß-Tetrahydropy- ran-2« -yloxy-6,6-difluor-l7a(-(3-halogenpropinyl) -17ß-propionyloxyöstr-Λ-βη _f

3ß-Tetrahydrof uran-2'-yloxy-6,6-dif luDr-17e<-( 3-halogenpropiny 1)-17f3-propionyloxyöstr-4-en,

3ß-Tetrahydropyran~2'-yloxy-6,6-difluor-17(j(-( 3-halogenpropinyl)-17ß-propionyloxyandrost-^-en,

3ß-Tetrahydrofuran-2' -yloxy-6,6-difluor-17flC-(3-halogenpropinyl)-17ß-propionyl ■ oxyandrost-^-en,

3ß-Tetrahydropyi'an-2' ~yloxy-6,6-dif luor-l/^-( 3-halogenpropinyl) r—17ß-caproyl-

oxyöstr-i)— en,

3ß-Tetrahydrofuran-2 · -ylo3ty-6,6-dif luor-17a(-( 3~halogenpropinyl) —17ß-caproyloxyöstr-^-en₉

3ß-Tetrahydropyran-2' »yloxy-6₉ 6»dif luor-17<j(-( 3-halogenpropinyl) -!"flj-capropyloxyandrost-4-en,

3ß-Tetrahydrofuran-2¹ yloxy-6,6-difluor-17_e(-( 3-halogenpropinyl)-l7ß-caproyloxyanstrost-^-en usw«

Versuch9

Durch Behandlung von 3ß-Acetoxy-6,6-difluoröstr-^-en-17-on gemäß Absatz 5 von Versuch 8 erhielt man 3ß-Acetoxy-6,6-difluor-17/>(-äthinylb'str-4-en-17ß-ol. Dieses Derivat wurde dann gemäß Absatz 2 oder 3 von Versuch 8 veräthert, wodurch man das entsprechende 3ß-Acetoxy-6,6-difluor-l'?b(-äthinyl-17ß-tetrahydropyran-2^l -yloxyöstr-^-en bzw« 3ß-Acetoxy-6,6-difluor-17e^-äthinyl-17ß-tetrah/drofuran-2' -yloxyöstr-^-en erhielt·

Die obigen Verfahren können mit den anderen 3ß~Ausgangsacylaten, die oben beschrieben wurden, durchgeführt werden.

BAD ORiGiNAL

C) Il 9 ß /* 3/1833

Beispiel

5g 17^-(3-Chlorpropinyl)-17ß-acetoxyöstr-'4-en-3~on, 25 g Zinkstaub und ecm Eisessig wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren zusammen gemischt und die erhaltene Mischung dann 2 Stunden unter ständigem Rühren auf 5O⁰C. erwännt. Nach dieser Zeit wurde sie durch Gelite filtriert, das Filtrat gesammelt und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Das Konzentrat wurde abgekühlt und zur Ausfällung eines festen Materials mit Eiswasser verdünnt. Der Feststoff wurde abf nitriert und aus Aceton/Hexan umkriatallisiert und ergab das l7fl(-Propadi8nyl-17i3-acetoxyöstr-4-en-3-on. Beispiel 2

¹ g 17i/-(3-Chlorpropinyl)-androst-4-en-17-ol-3-on wurde in 50 ecm Äthanol bei Zimmertemperatur dispergiert. 3 g Kupfersulfat wurden in 20 ecm Wasser ■

dispergiert und zur erhaltenen wässrigen Lösung wurden 5 g Zinkstaub zugefügt. Das aus dieser Suspension gebildete Zink-Kupfer-Pulver wurde absatzweise bei Zimmertemperatur zur äthanolischen Steroidlösung zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zum Siedepunkt erhitzt und 16 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Dann wurde durch CeIite filtriert, das Filtrat gesammelt und zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert} so erhielt man das 17oi-Propadienylandrost-ⁱi-en-17-ol-3-on. Beispiel 3

Durch Dispergieren von 2 g 3-Methoxy-17_i(-(3-fluorpropinyl)-östra-l,3i5(10)-trien-l7ß-ol in 10 ecm Benzol bei Zimmertemperatur unter Rühren erhielt man eine Steroidlösung. 5 g fein zerteiltes metallisches Natrium wurden' in 200 ecm Benzol und 5 oem Isopropanol dispergiert und die erhaltene Dispersion absatzweise bei Zimmertemperatur zur Steroidlösung zugefügt, Die Temperatur der erhaltenen Mischung wurde zum Siedepunkt erhöht und unter einer Stiokstoffatmosphärs 24 Stunden unter Rückfluß gehalten» Nach beendeter Reaktion wurde dae überschüssige Natrium vorsichtig rturch Filtrieren entfernt und die ver-

• 009843/1833

BAD ORIGINAL

bleibende Lösung mit 5 ecm Methanol und dann mit 5 ^ccm Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockie eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/ Benzol umkristallisiert und ergab das 3-Methoxy-17e(-propadienylÖ3tra-l,3,5(lO)-trien-l?ii-ol als Produkt.

Beispiel ^

Durch Dispergieren von 1 g 6,6-Difluor-17^-(3-chlorpropinyl)-östr-4-en-17ß-ol-3-on in 200 ecm Aceton wurde eine Steroidlösung hergestellt. 6p ecm ^ einer frisch hergestellten Lösung von Chromochlorid (Rosenkranz et al, J.Am.Chem.Soo. 72-_f kO77 (195O)) wurden zur Steroidlösung zugefügt, und zwar absatzweise bei Zimmertemperatur, wobei die gesamte Mischung unter einer Stickstoff atmosphäre gehalten wurde. 5 Minuten nach der Zugabe wurde das Aceton unter vermindertem Druck entfernt und Wasser zur Einleitung der Ausfällungjsugefügt· Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet und dann aus Aceton/Hexan umkristallisiert j so erhielt man das 6,6-Difluor-17i(-propadienylöstr-4-en-17ß-ol-3-on als Produkt. Beispiel 5

2 g 17^-(3-Bromprpiny!0-östr-5(10)-en-17ß-ol-3-on wurden in einer Mischung aus 50 ecm Methyläthylketon und 10 ecm Wasser bei Zimmertemperatur unter mildem Rühren dispergiert. Dann wurden 5 g Aluminiumamalgam zugefügt. Die so hergestellte Mischung wurde aim Siedepunkt erhitzt und 8 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Dann wurde die wässrige Mischung mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte getrennt und gewonnen. Anschließend wurden sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand wurde aus Aöeton/Heitan umkrietallislert und ergab das 17^(-Propadienylöatr-5(10)-en-17ß-ol-3-on als Produkt. _{ßAD O}r_igwl

009843/1833

Be i s pie 1 6 bis 16

Erfindungsgemäß wurden die folgenden Reaktionen durchgeführt:

Durch Umsetzung von l'^-(3-i^|1luorpropinyl)-17ß-acetox.y-18-methylandrost-4-en-3-on und Zinkstaub mit Äthanol als flüssiges Reaktionsmedium und' Protonenspender gemäß Verfahren von Beispiel JL erhielt man 17<^-Propadienyl-17ü-apetoxy-18-methylandrost-^—en-3-on als Produkt. ■

Durch Umsetzung von 17<j(f-(3-Chlorpropin_iyl)-l8-äth,ylöstr-^— en-17l;J-ol-3-on und metallischem Kalium in Benzol und tert.-Butanol gemäß Verfahren von Beispiel 3 erhielt man 17d(-Propadienyl-l8-äthylöstr-4-en-17ß-ol-3-on als Produkt.

Durch Umsetzung von l'7i(-(3-Fluorpropinyl)-17ß-tetrahydrofuran-2^l-yloxyöstrali3i5(10)-trien-3-on und metallischem Calcium in wässrigem Dioxan bei einer Temperatur von 70 G. gemäß Verfahren von Beispiel 3 erhiel-^nan das entsprechende 17^-Propadienyl-17ß-tetrahydrofuran-2^l -yloxyöstra-l,3,5( lü)-trien-3-ol als Produkt.

Durch Umsetzung von 17o(-(3-Brompropinyl)-17ß-propionyl-oxy-l8-n-propylöstr-5(10)-en-3-on und metallischem Magnesium in Tetrahydrofuran, das 10 i tert.-Butanol enthielt, und Erhitzen zum Rückfluß gemäß Verfahren von Beispiel 3 erhielt man das 17o(-Propadienyl-17ß-propionyloxy-18-n-propylöstr-'ⁱ4-en-3-on als Produkt.

Durch Umsetzung von 17_<j(-(3-Chlorpropinyl)-18-isopropylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol und metallischem Mangan in einem 9:1-Medium aus Isopropyläther und Isopropanol gemäii Verfahren von Beispiel 3 erhielt man das entsprechende 17fl(-Propadienyl-18-isopropylöstra-l,3,5(lu)-trien-3,17ß-diol als Produkt.

00 9 8Λ 3 / 18 3 3

BADORIGiNAL

Durch Umsetzung von 3-Athoxy-l^-(3-fluorpropinyl)-17ß-propionyloxyöstra-I»3i5(lü)-trien und Zinkstaub in einem Propionsäuremedium bei 50 G· gemäß Verfahren von Beispiel 1 erhielt man das 3-Athoxy-l^(-propadienyl-17i3-propio·· nyloxy-l8-methylöstr-l,3,5(10)-trien als Produkt.

Durch Umsetzung von 17^-(3-BrompropinyJ.)-17W-butyryloxy-18-isopropylandrost- ^-en-3-on und Zinkstaub in einem Methanolmedium gemäß Verfahren von Beispiel 1 erhielt man das 17K~Propadienyl-17ß-butyryloxy-18--isopropylandrost-^·- en-3-" on als Produkt.

Durch Umsetzung von 17^-(3-Chlorpropinyl)-17ß-acetoxy-18-methylöstr-'ⁱ»-en-

tbzw. Uly
3-on und und Vanadium-IIT-sulfat in einem wässrigen Acetonmediun unter einer Stickstoffatmosphäre gemäß Beispiel 4 erhielt man das entsprechende 17W-Propadienyl-17ß-acetoxy-18-methylöstr«4-en-3-on^: als Produkt.

Durch Umsetzung von 3-Methoxy-17<?C-(3-fluorpropinyl)-17i3-tetrahydropyran-2^lyloxyöstra-l,3»5(10)-trien und Chromoacetat in wässrigem Diäthylketon'und η-Hexan gemäß Verfahren von Beispiel 5 erhielt man das entsprechende 3-^ethoxy-17«i-propadienyl-17ß-tetrahydropyran-2^l-yloxyöstra-l,3,5(lü)-trien als Produkt.

Durch Umsetzung von 3-Athoxy-17o(-(3-chlorpropinyl)-l,3»5(lO)-trien-17i3-ol und Natriumamalgam in n-Buttersäure gemäß Verfahren von Beispiel 2 erhielt man das entsprechende 3-Äthoxy~17<<-propadienylÖstra-l,3t5(10)-trien-17i3-ol als Produkt.

Durch Umsetzung von 3ß»17ß-Diacetoxy-6,6-difluor-17*("(3-chlorpropinyl)-androst-4-en und Chromoacetat in Acaton und Wasser gemäß Verfahren von Beispiel ^f erhielt man das 3ß»17ß-Di®cetoxy-6,6-difluor-l/ii-propadienylandrost-4-

en als Produkt. __._ _A

BAD ORIGINAL

009843/183 3

Gemäß den obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei die Verwendung einer Säure als flüssiges Reaktionsmedium oder Protonenspender für die Atherderivate vermieden wurde; · 3ß| 17ß-Bis-(tetrahydroypran-2' -yloxy)-6 ,ö-difluor-^^-propadienylöstr-^-en, 6,6-Difluor-17^-propadienyl-17ß-acetoxyöstr-¹f-en-3-on_r 6,6-Dif luor-17^(-propadienyl-l 7J3-propionyloxyandrost-^-en-3-on, 6,6-Dif luor-17j(-propadienyl-l 7ß-benzoyloxyö str-^-en-3-t>n, 6,6-Difluor-17e(-propadienyl-17ß-adaman toyloxyöstr-^-en-3-on, 3ß-Propionyloxy-6,'6-difluor-17<(-.propadienylandrost-4-en-l7ß-ol, 3ß, 17ß-B i s-(adamant oyloxy)-6,6-d if luor-17e(-prop adie nylös t r-^-en» 3ß-(ß^hlorpropionylox^-6,6-difluor-17|(-propadienyl-17ß-tetrahydrof uran-2'-yloxyandrost-4-βη,

3ß-Butyryloxy-6,6-difluor-17tf(-propadienyl-17ß-tetrahydropyran-2^l-yloxyandrost-4-en,

3ß-Tetrahydropyran-2^l-yloxy-6₀6-difluor-17^-propadienyl-17ß-oaproyloxyöstr-^-en, '

3ß-Tetrahydrof uran-2¹ -ylo3y-6 _t6-dif luor-17o(-propad ienyl-17ß-caproyloxyöstr-^-en»

3ß-Tetrahydroypran-2'-yloxy-6,6-difluor-17^-propadienyl-17ß-heptanoyloxyandrost-^-en und .

3ß, 17ß-D ipen tanoyloxy-5,5-dif luo r-17^-pro padienylöa tr-4-en.

Die Ausarbeitung vom C-3ß erfolgte nach der Hauptreaktion wie folgt:

Beispiel !£

Eine Lösung aus 1 g 17/-Propadienylandrost-^/4-en-17ß-ol-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Ruhren zu einer Suspension aus 1 g LithiumaluminiumhydrÜ in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden vorsichtig 5 ocm.Äthylaoetai und 2 ecm Wasser zugefügt« Anschließend wurde -Natrium--*

' . QQ98 A3/1833 BAD ORIGINAL

sulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so gesammelte feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Dann wurden die vereinigten organischen Lösungen eingedampft und ergaben 17ci-Propadienylandrost-²f-en-3i3,17ß-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

In ähnlicher Weise wurden die anderen,, erfindungsgemäß hergestellten 3-Oxo-

derivate mit einer 17«(-Propadienylgruppe z.B. zu den folgenden 3Ö-Hydroxylverbindungen reduziert:

-Propadienyl-17ß-acetoxyöstr-5-en-3ß-ol,
17^-P^r°padienyl-17ß-propionyloxyandrost-4-en-3ß-ol, 17rf-Propadier\yl-17ß-benzoyloxyandrost-4-en-3ß-ol, 17i(-Propadi!8nyl-17ß-adamantoyloxyöstr-ⁱi-en-3ß-ol, 6,6-Dif luor-17#(-propadienylöstr-4-en-3ß| 17ß-diol und 6,6-Difluor-17i/-propadienyl-17ß-03 -chlorpropionyloxy)-androst-ⁱf-en--3ß-ol

Beispiel 18

2 ecm DihyJropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 17^-Propadienyl-17ß-caproyloxyandrost-4-en-3ß-ol in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert} zur abgekühlten Lösung wurde dann 0,4 g p-ToluolsulfonylChlorid zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so ertiielt man 3Ö-Tetrahydropyran-2¹ -yloxy-17o^-propadienyl-17ß-caproyloxyandrost-4-en, das aus Pentan umkristalllsiert wurde.

BAD ORIGINAL

009843/1833

Zu einer Lösung aus 1 g ^^-Propadienylandrost-Jf-en^ß.^ß-diol in 20 ecm · •Benzol wurden 20 ecm Dihydrofuran zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurden 5 ecm abdesialliert und die Mischung dann auf Zimmerbanperatur abkühlen gelassen. Zur abgekühlten Mischung wurde 0,2 g frisch gereinigtes p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde Zk Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einen Überschuß einer 5-^igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Athylacetat extrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem M-agnesiumsulf at getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dei/olige Rückstand kristallisierte nach Zugabe von Äther und lieferte das 3^ß»17ß-Bis-(tetrahydrof uran-2 ^l-yloxy)-17fl(-propadiehylandrost-¹f-en. ^

In ähnlicher Weise wurden die Tetrahydropyranyl- und Tetrahydrofuranyläther der erfindungsgemäßen 17<j(-Propadienylverbindungen hergestellt, wie z.B.

3ß-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17fl(-propadienyl-17ß-acetoxy-18-methylandrost- ^-en,

3ß-Te trahydrof uran-2 ·-yloxy-17ii-prpadieny 1-17ß-heptanoylo3Eyös tr-5( 10)-en, 3ü_f17ß-Bis-( tetrahydropyrane¹ -yloxy)-17^'-propadienyl-18-äthylandrost-ⁱl-en_l

3ß-TetrahydΓoypran-2'-yloxy-17j5l-'Propadienyl-17ß-adamantoyloxy-18-methylöstr-4-en_t und

3ß,17ß-Bis-(tetrahydropyran-2^l-yloxy)-6,6-difluor-17#i-propädienyl-18-äthylandrost-^-en.

Beispiel 18 ·

Eine Mischung aus 1 g 17#(-Propadienyl-17ß-acetoxyöstr-^en-3ß-ol, k ecm Pyridin xind 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß»17ß-Diacetoxy-l^(-propadienylöstr-4-en, das durch ürakristallisierung aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann·

009843/1833 _{BAD 0}R,G,m

In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden 3ß-^l!'Ster der anderen erfindungsgemäßen 17ci-P ro pad ienyl produkte durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen und üblichen Acylierungsmittel hergestellt, wie z.B.: 3ί3-ΐrimethyl·*acetoxy-17ί(-propadienyl-17ß-aöetoxyöstr-^ί^-βn, 3ß,17ß-Dipropionyloxy-17d(-propadienylandrost-ⁱl-en,

3ß-Butyryloxy-6,6-difluor-17ei-propadienyl-17ß-tetrahydropyran-2^l-yloxyöstr-4~en, ·

3ß-Pentanolyoxy-17fl(-propadienyl-17ß-äcetoxyöstr-5( 10)-en, 3ß,17ß-Bis-(benzoyloxy)-17/-propadienylandrost-ⁱl-en und 3ß-Acetoxy-6,6-difluor-17^-propadienyl-17ß-PΓopionyloxyandrΌst-4-en.

Beispiel 20

Gemäß dem obigen Verfahren untei· Verwendung der 3-Hydroxylderivate aus Ausgangsverbindung wurden die entsprechenden 0-3-substituierten Derivate der 17ci-Propadienylprodukte der Üstrogen-Heihe hergestellt. Die Ausgangsverbindung kann nach der erfindungsgemäßen Hauptreaktion nach üblicher Hydrolyse der schützenden Gruppe, z.B. einer Tetrahydropyran-2'-ylo^rgruppe, unter Säurehydrolyse, gebildet werden. So wurden die folgenden 3-^sut>^st^atuierten Verbindungen dieser Reihe hergestellt:

3-Acetoxy-17i(-propadienyl-17ß-tetrahydro pyran-2' -yloxyöstra-1,3,5( 10) -trien, 3,17ß-Diacetoxy-17#(-propadienylöstr-l, 3t 5( 10) -trien, 3,17ß-Bis-(benzoyloxy)-17i<'-propadienyl-18-äthylöetra-l,3,5(10)-trien und

3-C aproyloxy-17^-propadienyl-17ß-te trahydrof uran-2'-y loxy-18-propylö s tral,3,5(10)-trien,

Nach den obigen Verfahren wurden auch die folgenden 6,6-Difluor-17*(-propadienylandröst-^-ene und 19-nor-Derivate hergestellt:

BAD ORIGINAL

0 098A3/1833

- 33 -3i3,1713-Üiacetoxy-6,6^ifluor-17<<-propadier\yl--18-n-proR5rlöstr-^-en, '3ί8,17ß-Diace to3qy-6_t 6-dif luor-17fli-pro padienyl-ie-raethylostr-^-en, 3f31, 7i3-Diacetoxy-6,6-dif luor-^oi-propadienyl-lS-äthylandrost-^-en, 3Ö, 17ß-Dipropiqnyloxy, 6,6-dif luor-17^-propadi enylö str-Λ-βη, 3i3,17ß-Dipropinyloxy-6,6-dif luor-17ei-propadier\yl-18-methylandro st-4-en,

313,17i3-Bis-( tetrahydropyran-2' -yloxy) -6,6-dif luor-^cf-propadienyl-ie-isopropylöstr-^-en, ■·

3ß, 17i3-Bis-( tetrahydro pyran-2· -yloxy) -6,6-difluor-17o(-propadienyl-androst-

313,17M-BIs- (te trahydrof uran-2' -yioxy) -6,6-dif luor-1 'M- propadienyl-18-äthylandroat-'t—en,

3ß,17ß-Bis-(tetrahydrofuran-2'-yloxy)-6,6-difluor-17^-propadienyl-18-äthylöstr-^-en,

6,6-Üifluor-17i(-propadienyl-17ß-propionyloxyöstr-4-en-3>-on_f« 6,6-D if luor-17i(-propadienyl-l 7ß-butyryloxyö str-ⁱi-en-3-on, 6,6-Difluor-17oC-propadienyl-17ß-pentanoyloxyöstr-^-en-3-on_t 6,6 Difluor-17e(-propadienyl-17ß-pentanoyloxyandrost-^-en-3-on, 6,6-Üifluor-17()(-propadienyl-17ß-hexanoyloxyöstr-ⁱl—en-3-on, 6,6-Difluor-17#(-propadienyl-17ß-heptanoyloxyandrost-ⁱl'-en-3-on, 6,6-Dif luor-17o(-propadieny 1-17ß-caproyloxyöstr-^-en-3-on, 6,6-Dif luor-17j(-propadieny 1-17ß-benzoyloxyandro st-^—en-3-on, 6,6*Dif luor-17<(-propadienyl-17ß-adamantoyloxyöstr-^-en-3-on, 6,6-Difluor-17e(-propadienyl-17ß-(ü-chlorpropionyloxy)-Ö8tr-ⁱi-en-3-on, 6, 6^Difluor-l7|f-propadienyl-17ß-trlmethylacetoxyandro8t-4-en-3-on und 6,6-Difluor-17<-prppadienyland«>8t-4-en-17ß-ol-3-on.

009843/183

Claims (1)

1. P atentansprüohe

   ".,-)Verfahren zur Herstellung von 17«C-Propadienylverbindungen der folgenden Formeln:

   ...CH=C=CH,

   F' P

   ...CH=C^CH,

   ORIGINAL INSPECTED

   0U98U/1833

   -35 -

   ..CH=C=CH,

   in welchen R für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-3

   2
   Kohlenstoffatomen steht; R Wasserstoff, Tetrahydrofuran^^yl, Tetrahydropyran-2-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit.weniger als 12 Kohlenstoff-

   3 . H

   atomen bedeutet; R für eine Oxogruppe oder die Gruppe _D6_n I steht, in

   Λ U mm»

   welcher R Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2i.yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedetet; R für Wasserstoff oder Methyl steht} und R^ Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ef~(3-Halogenpropinyl)-steroid mit einem Reagenz aus der Gruppe von Metallen mit einem Oxydationspotential zwischen +3,0*4-5 und 0,7^ Volt und Salzen, die nach Ionisation Kationen mit einem Oxydationspotential zwischen -K),61 und +0,255 Volt bilden, behandelt, wobei das Halogenatom Brom, Chlor oder Fluor ist.

   0 098 A3/ 183 3

   2,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium und in Anwesenheit eines Protonenspenders durchgeführt wird.

   3·- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur, von etwa 20-120 C. durchgeführt wird.

   4.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als metallisches Reagenz Kalium» Calcium, Natrium oder Zink verwendet wird.

   5·- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet., .daß als Metallsalzreagenz Chromochlorid verwendet wird.

   6.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß als Metallreagenz ein Zinlc-Kupfer-Paar verwendet wird.

   7·- Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als 17</-(3-Halogenpropinyl)-steroid ein 17»(-( 3-Chlorpropinyl)-steroid verwendet wird. 8.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß 17e^-Propadienyl-17ß-acetoxyöstr-^-en-3-on aus 17«(-( 3-Chlorpropinyl)-l7ß-acetoxyöstr-¹i-en-3-on hergestellt wird.

   P 9·- Verfahren nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß ein 6,6-Di-' fluor-17e(-propadienylöstr-4-en oder ein 6,6-Difluor-17o(-propadienylandrost-A-t»n als Stero idprodukt hergestellt wird.

   10·- Verfahren nach Anspruch 1 bis 7t dadurch gekennzeichnet, daß als Steroidprodukt 6,6-Difluor-17/-propadi8nyl-17ß-s,cetoxyöstr^-en-3-on hergestellt wird·

   009843/1833

   11,- Verbindungen der Formel:

   in welcher R für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlen-

   2
   stoffatomen steht; R Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-

   2-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen 1 H < •

   bedeutet} K für eine Oxogruppe oder die Gruppe _B6_n I steht, in welcher R

   Wasserstoff, Tetrahydrofuran-^yylj Tetrahydropyran-2-yl oder eine carboxylische

   if

   Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet} und R für Wasserstoff oder Methyl steht.

   12.- Verbindungen nach Anspruoh 11, dadurch gekennzeichnet, dai3 R für Wasser-

   3
   stoff und R für eine Oxogruppe steht. .

   2
   13·- Verbindungen nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für

   Il
   Wasserstoff und R für Wasserstoff steht.

   2
   1^»- Verbindungen nach Anspruch 11 urtd 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für

   L
   Acetyl und R für Wasserstoff steht.

   15·- Verbindungen nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für

   eine carboxylische Acylgruppe, mit weniger ale 12 Kohlenstoffatomen und R für Wasserstoff steht.

   009843/1833 .

   - 38 -

   16,- Verbindungen nach Anspruch 11 und 12, dadurch Rekennzeichnet, daf3 R^c für Wasserstoff und R für Methyl steht.

   17·- Verbindungen der Formel:

   ... .CH=C=CH,

   in welcher R für Wasserstoff oder Methyl steht, und die 170-Acetat- und 18-Methylderivate derselben.

   Der Patentanwalt:

   0 0 9 8 Λ 3 / 1 8 3