HU223375B1 - Pirogallol-egységeket tartalmazó reagens, vas(II)só és szerves sav alkotta színes kompozíció, amely színváltós indikátorként szolgál - Google Patents

Abstract

A találmány pirogallolegységeket tartalmazó reagensből, vas(II)sóbólés szerves savból álló színkompozíció, melynek jellegzetessége, hogy avas(II)sót a vas(II)-szulfát, vas(II)-acetát, vas(II)-nitrát, vas(II)-klorid és vas(II)-tri- fluor-acetát közül választják ki, aszínkompozíció pedig –[(A)-komponens] vas(II)sóként vas(II)-szulfátot vagy vas(II)-szulfát-heptahidrátot; –[(B)-komponens]pirogallolegységeket tartalmazó reagensként tannint; és –[(C)-komponens] savként citromsavat vagy citromsav-1-hidrátot – adottesetben valamilyen alkalmas hordozóanyaggal kombinálva – tartalmaz. ŕ

Description

A találmány olyan kompozícióra vonatkozik, amely valamilyen vas(II)sóból, pirogallolegységeket tartalmazó reagensből és szerves savból áll, s amely különösen alkalmas színváltós oxigénindikátorként való felhasználásra. A találmány szerinti indikátorok lehetővé teszik az oxigénre érzékeny gyógyszerek és más termékek tárolóedényei (konténerei) előállításának jobbá, biztonságosabbá tételét.

A gyógyszeriparban komoly igény van arra, hogy a csomagolásra hagyományosan használt üvegedényeket polimerekkel, műanyagokkal helyettesítsék annak érdekében, hogy olcsóbb és célirányosabb csomagolási rendszereket hozzanak létre, amelyeknek a forrásigénye is kisebb. Mindazonáltal jelentékeny műszaki probléma, hogy a polimer anyagokból olyan biztonságos és olcsó konténereket sikerüljön kifejleszteni, amelyek helyettesíthetik az üveget, mint konténerfalanyagot, amely gátat emel a különböző környezeti behatásokkal szemben, és amely sokfajta folyadékkal kompatibilis, beleértve a parenterális táplálásra szolgáló lipofil zsíremulziókat is. Számos próbálkozás történt arra nézve; hogy az ilyen lipofil jellegű ágenseknél is alkalmazzanak polimer anyagokat, ám a tárolóedény falán átjutó oxigén okozta bomlásból eredő problémák, a polimer anyagból a folyadékba migráció révén kijutó komponensek, különösképpen az autoklávban gőzzel történt sterilezést követően, mindeddig megakadályozták a széles körű felhasználást.

Az SE 9601348-7 számú svéd szabadalmi bejelentésben parenterális alkalmazásra szánt oldatok hosszú ideig tartó tárolására készült, bonyolult konténert imák le; ezt összehasonlításképpen az alábbiakban ismertetjük. A polimer anyagok gondos megválogatása révén az ilyen típusú konténerek feltöltött állapotban is ellenállókká válnak a gőzsterilizációval szemben úgy, hogy a külső környezetben található oxigén bejutása elé megfelelő akadályt emelve biztosítják az oxidatív bomlásra érzékeny anyagok védelmét a tárolás folyamán anélkül, hogy akármilyen, a lipidekkel összeférhetetlen anyagot tartalmaznának. Ennek a konténernek van egy belső tartálya, amelyben egy vagy több rekesz van a gyógyszeranyagok tárolására, amelyek így közvetlenül a felhasználás előtt könnyen elegyíthetek is egymással, s amely belső tartály egy lényegében légmentesen záródó külső burkolattal van körülvéve. A külső burkolat és a belső tartály közötti térrészbe egy oxigénelnyelő kompozíciót helyeznek el abból a célból, hogy a maradék oxigént és a külső burkolaton átjutó kis mennyiségű oxigént kösse le. A biztonság javítása érdekében oxigénindikátort lehet elhelyezni a külső burkolat és a belső tartály között, amelynek segítségével az átlátszó külső burkolaton keresztül észlelhető az annak folytonossági hibája következtében esetlegesen bejutott oxigén, az indikátor színének elváltozása révén. Különösen az olyan oxigénre érzékeny anyagoknál, mint amilyenek a többszörösen telítetlen zsírsavakat és bizonyos aminosavakat tartalmazó parenterális táplálófolyadékok, van szükség arra, hogy a termékek bomlatlanságáról, épségéről egyszerű és megbízható indikációs módszer segítségével lehessen meggyőződni, mivel az ilyen terápiára ráutalt páciensek közül sokan otthonukban adják be maguknak a gyógyszert, s a házipatikájukban egyidejűleg nagyobb mennyiségű ilyen konténer található.

A parenterális tápoldatok tárolására szolgáló orvosi konténerek esetében az oxigénindikátor éppen olyan követelmény, mint amilyen magas igényeket támasztanak a konténer egyéb tulajdonságaival kapcsolatban. Ellen kell tudni állnia az autoklávozási eljárásoknak (121 °C hőmérsékleten, az előírt ideig, szokás szerint 19-20 percig végzett gőzsterilizációnak) anélkül, hogy elvesztené jellemző tulajdonságait. Anyagának összetevői között csak nemtoxikus és biztonságos komponensek lehetnek, olyanok, amelyeknek hajlama a migrációra és így arra, hogy a bennük tárolt gyógyszeranyagot beszennyezzék, elhanyagolhatóan csekély. További követelmény, hogy a tárolóedény többi részének anyagával teljesen kompatibilisek legyenek. Az indikátorfúnkciónak megfelelően érzékenynek és megbízhatónak kell lennie, hogy egy jól megkülönböztethető színváltozás vizuálisan jelezzen egy bizonyos, előre meghatározott mennyiségű oxigénnel való érintkezést és ezáltal a termék selejtessé válásának lehetőségét, amelyet így azután ki kell dobni. Ráadásul egy funkcionális indikátornak olcsónak és könnyen előállíthatónak kell lennie, amelyet könnyű a csomagolással egybeépíteni.

A korábbról ismert, hagyományos vizuális oxigénindikátorokat a gyógyszerek vagy bizonyos élelmiszerek csomagolásában elhelyezett tabletták alakjában használják, mint például a Mitsubishi cégtől származó „Ageless-Eye KS” indikátort, amely metilénkék színezőanyagon alapul, és amely nem képes ellenállni az autoklávozásnak. Autoklávozás után a színváltás kevésbé éles és megkülönböztethető lesz, és ehelyett egy homogén kék szín, egy egyenetlen, foltos, kéktől a rózsaszínbe hajló színeződés jelenik meg, amely komoly mértékben rontja az érzékenységet, az oxigénjelző kapacitást. Az ilyen típusú indikátorokat a korlátozott, hat hónapos eltarthatósági idejű termékekhez ajánlják.

Lehetőség van arra is, hogy az oxigénindikátorokat a polimer csomagolóanyagban szétoszlassák, amint azt a WO 95/29394 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (bejelentő: W. R. Grace & Co.) javasolják. Ennek az a hátránya, hogy az indikátor riboflavin-komponense hőre érzékeny, és nem tud ellenállni a tartós autoklávozásnak. Selejtessé válhat az indikátort tartalmazó konténer azáltal is, hogy a csomagolóanyagot magas hőmérsékletű hegesztésnek vetik alá. Nyilvánvalóan fennáll tehát továbbra is az igény az oxigénindikátorok tökéletesítésére vonatkozólag. Különös tekintettel arra a kívánalomra, hogy megbízható, olcsó, nemmigráló, vizuális oxigénindikátorokat sikerüljön találni, amelyek az oxigénre érzékeny parenterális gyógyszerek tárolására szolgáló konténerrendszerekbe beépíthetők, amelyeknél a gyógyszer végső kiszerelését követően a sterilezést gőzzel akarják elvégezni.

A találmány célja, hogy olyan új színösszeállítást állítsunk elő, amely oxigénindikátorokban történő felhasználásra is alkalmas, és ugyanakkor vizes alapú felületkezelő kompozíciókban is megfelelően felhasználható.

HU 223 375 Β1

Az is célja a találmánynak, hogy az említett színösszeállítások alkalmazásával javított tulajdonságú oxigénindikátorokat kapjunk, amelyek különösen megfelelőek egy olyan hosszú ideig tartó tárolásra tervezett konténer részeként, amely parenterális, oxigénérzékeny gyógyszerkészítmények tárolására szolgál.

A találmány egy további célkitűzése olyan oxigénindikátor kifejlesztése, amely képes ellenállni az autoklávozásnak anélkül, hogy fontos jellemző tulajdonságaiból veszítene, és amelynek alkalmas paraméterei vannak, hogy oxigénérzékeny gyógyszerek tárolóedényébe beépíthető legyen.

A jelen találmány célkitűzései közé tartozik az is, hogy olyan oxigénindikátort hozzon létre, amelynek alkotóelemei alacsonyabb potenciális toxicitással rendelkeznek, és ennélfogva kiváltképpen alkalmasak a gyógyszer- és az élelmiszeriparban történő felhasználásra.

Még további célnak számított a találmány kidolgozása során az, hogy olyan oxigénindikátort állítsunk elő, amelynél nagy megbízhatósága folytán garantálható, hogy a parenterális táplálásra rászoruló páciensek véletlenszerűen se kapjanak oxidálódott oldatokat infúzió formájában.

A találmány színösszeállításra vonatkozik, amely egy pirogallolegységeket tartalmazó reagensből, vas(II) sóból és valamilyen savból áll.

A találmány értelmében felhasználható vasasoknak jó oldékonysággal kell rendelkezniük annak érdekében, hogy elkerülhető legyen a gyengén oldódó komplexeknek a színösszeállítás más összetevőivel végbemenő reakciója következtében fellépő csapadékképződés. A találmány szempontjából előnyös, ha a vas(II)sók az alábbiak közül kerülnek ki: vas(II)-szulfát, vas(II)-acetát, vas(II)-nitrát, vas(II)-klorid és vas(II)-trifluor-acetát.

A pirogallolegységek három vegyértékű vas(III) -mal komplexet tudnak képezni, s ezáltal a pirogallolegységeket tartalmazó reagens Fe³⁺-nal színes reakcióterméket ad. A pirogallolegységeket tartalmazó reagensek közül a pirogallolszármazékokat, ezek közül is elsősorban célszerűen a galluszsavat és származékait említhetjük, különösen a galluszsavésztereket. Mindamellett maga a pirogallol vagy a galluszsav (amely nem más, mint karboxilezett pirogallol) is felhasználható, különösképpen akkor, ha a pirogallol toxicitása alárendelt jelentőségű vagy ellenőrizhető keretek között tartható. A találmány szempontjából megfelelő pirogallolegységeket tartalmazó reagens a természetes, szintetikus vagy félszintetikus eredetű tannin, amely a galluszsavegységek többségét összekapcsoló észterhidakat tartalmaz, hálószerű elrendeződésben.

A savkomponenst előnyösen úgy választjuk ki, hogy általa megakadályozhassuk rosszul oldódó komplexek képződését a vasionokkal, és ugyanakkor a savnak nem szabad túlságosan erősnek sem lennie, nehogy hidrolizálja a galluszsavegységeket tartalmazó reagenst, szabaddá téve ezáltal a galluszsavat. Ez utóbbi azért kerülendő, mert a kompozíció előre várható színtulajdonságait, illetve színátcsapási karakterisztikáit módosíthatja. Célszerűen olyan szerves savat választunk, amely legalább két karboxilcsoporttal rendelkezik; az a legelőnyösebb, ha valamilyen

HOOC-ÍCRjR^-COOH általános képletű szerves savat, ahol a képletben n=l-4, Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport, választunk ki. A színreakció megfordíthatósága érdekében valamely legalább két karboxilcsoporttal rendelkező a-hidroxisav, például a citromsav a megfelelően alkalmazható savkomponens a találmány szerinti színösszeállításokban.

A fentiekből kiindulva lehetséges alternatív, egymást helyettesíteni képes vas(II)sók és megfelelő erősségű savak kiválasztása a szinkompozíció összeállításához. Mindazonáltal a jelen találmány szempontjából legelőnyösebb színösszeállítás vas(II)sóként vas(II)-szulfatot vagy vas(II)-szulfát-heptahidrátot és szerves sav gyanánt citromsavat vagy citromsav-l-hidrátot tartalmaz. A találmány szempontjából különösen megfelelő színösszeállítások (A) komponense vas(II)-szulfát vagy vas(H)-szulfát-heptahidrát, (B) komponense - pirogallolegységeket tartalmazó reagensként - tannin, és (C) komponense citromsav vagy citromsav-1-hidrát, adott esetben egy megfelelő hordozóanyaggal kombinálva. Az (A), (B) és (C) komponensek mennyiségének aránya a találmány szerinti kompozíciókban célszerűen a következő: (A):(B) értéke 4:1 és 1:2 között van, míg (C):(B) értéke 6:1 és 1:1 közötti. Hordozóanyagnak alkalmas valamilyen hideg vízben duzzadó keményítőszármazék, éspedig célszerűen keményítő-propilén-oxid-éter, amely a kompozíciónak ad egy bizonyos viszkozitást, és töltőanyagként funkcionál. Más hagyományosan alkalmazott testesítő anyagok is, így például karboxi-metil-cellulóz (CMC) és hígítóanyagok, amelyek a kompozíciónak egy kívánt viszkozitási értéket vagy adhéziós tulajdonságot kölcsönöznek, számításba jöhetnek, akár mint kiegészítők a keményítő mellé, akár annak helyettesítőiként.

A találmány szempontjából előnyös színösszeállítás egy bizonyos idő eltelte után színt vált, ha a környezeti levegő hatásának tesszük ki. Az eredetileg halványsárga színű kompozícióban jelen levő vas(II)só a levegőn vas(III)-má oxidálódik, az utóbbi pedig a tannin aromás rendszerével reagálva a vas(III) és a tannin között végbemenő komplexképződés révén egy feketébe hajló színváltozást eredményez. A kompozíció eredetileg halványsárga színű, amely szín alapjában véve a tannintól származik. Amint oxigén behatása éri, a vas vas(III)má oxidálódik, s az a tanninmolekulák aromás rendszerével reagálni kezd, ami zöld színt eredményez, amely azután feketébe fordul. A találmány szerinti színösszeállítás egy fontos jellemzője a színreakció megfordíthatósága. A rendszer oxigénmentes atmoszférában visszaalakítható az eredeti halványsárga színűvé a vasionok azt követő redukciója segítségével.

A színreakció mechanizmusa azzal magyarázható, hogy a tannin galluszsavegységei viszonylag stabilis pirogallolanionokat tudnak képezni, amelyek vagy a Fe(III)-mal alkotnak fekete színű komplexet, vagy az oxigénnel reagálnak szabad gyököt képezve. A gyökjellegű pirogallolegység is reagálhat a Fe(II)-vel fekete színű komplexet képezve.

HU 223 375 Β1

A kompozícióban a citromsav mennyiségének változtatásával a színváltásig eltelő idő befolyásolható. Egy olyan színösszeállítás esetében, amely 2% FeSO₄, 1,3% tannin és 3,5% citromsav vizes oldatainak elegyéből áll, a színváltozás mintegy 4 óra múlva volt megfigyelhető. Növelve a citromsav mennyiségét, jelentősen meghosszabbodik az átcsapásig eltelő idő, mivel ez a változtatás késlelteti a Fe(II) Fe(III)-má történő oxidációját. A rendszer úgy is kontrollálható, hogy a tannin mennyiségét variáljuk, mert a többletmennyiség ebből az összetevőből sötétebb színárnyalatot eredményez. A tannin és a Fe(II) mennyiségének emelése az indikátorkompozícióban viszont a végső fekete színre történő átváltás idejét rövidíti le.

A találmány szerinti színösszeállításnak olyan az érzékenysége a környezeti oxigénnel szemben, amely nagyon alkalmassá teszi arra, hogy egy oxigénindikátorkompozícióban felhasználást nyerjen, míg az esztétikai megjelenése és a színtartóssága pedig arra, hogy komoly alkalmazási lehetőségei legyenek vizes alapú felületkezelő szerek fő összetevőjeként.

A jelen találmány egy különösen kedvező kiviteli alakja egy, a fenti kompozíciókat tartalmazó oxigénindikátorra vonatkozik. Az indikátorok felhasználhatók arra, hogy jelezzék, ha a tartályban lévő ellenőrzött, oxigénben elszegényített atmoszférába bejutott oxigén szintje elég magas ahhoz, hogy az indikátor színátcsapását előidézze. A találmány szerinti oxigénindikátorok az említett színösszeállításokból állanak, adott esetben tetszőlegesen kombinálva valamilyen hordozóanyaggal.

A hordozóanyag célszerűen egy burkolócsomagolást képező, polimer anyagból készült membrán, amelyen keresztül az oxigén képes átjutni, de valamely porózus anyagból készített impregnált csíkok és hidrogélek is elképzelhető hordozóanyag-alternatívák. Más esetekben az oxigénindikátort tablettaként, gömböcskék alakjában, hidrogélként is megformázhatjuk, vagy különböző szilárd vagy félszilárd halmazállapotú, a szakmában jártas személyek előtt általánosan ismert hordozóanyagokkal kombinálhatok. Például az oxigénjelző színösszeállítás elegyíthető a tablettázásnál, illetve a pelletkészítési eljárásokban szokásosan használt hordozóanyag-kompozíciókkal. Másik alternatíva az, hogy egy laminálással vagy koextrudálással előállított többrétegű polimer anyag egyik rétegébe beledolgozzák az indikátort. Az indikátorkompozíciót azután lehet diszpergálni és egyenletesen szétoszlatni az olvadt polimer anyagban, amelyet a többrétegű, filmszerkezetű polimer egyik rétegeként formálnak réteggé. Ez a polimer filmstruktúra alkalmas a hagyományos technológiával történő konténergyártásra.

Különösképpen a gyógyszeriparral kapcsolatos alkalmazások esetében a színösszeállításokon alapuló oxigénindikátoroknak alkalmasaknak kell lenniük arra, hogy az autoklávozási folyamatban gőzzel történő sterilizálást elviseljék, és kompatibiliseknek kell lenniük a gyógyszerrel megtöltött konténer egyéb anyagaival is. Ennek érdekében a hordozóanyagnak is képesnek kell lennie a hőkezelés elviselésére, és megfelelőnek kell lennie ahhoz, hogy az indikátort egy, a lebontható gyógyszereket tartalmazó konténer anyagához hasonló anyagból készült kis zacskóba, tasakba lehessen zárni, amellyel együtt tárolják. A korrekt indikátorfunkció biztosítása céljából követelmény, hogy az indikátort borító anyag lehetővé tegye az oxigéntranszportot. Kedvezően felhasználható anyagok erre a célra a poliolefmalapú polimerek, amelyek magukban foglalják a hőre lágyuló elasztomereket is, melyek a mechanikai tulajdonságaik javítására szolgáló adalékok. Különösen alkalmasak erre a célra a polietilénés/vagy prolipropilénalapú anyagok és ezek kopolimerjei. A találmány szempontjából különösen előnyös egy jellemzően többrétegű struktúrával rendelkező, nagy mennyiségű polipropilént tartalmazó anyag. Iyen anyagra példaként szolgál az Excel® márkanevű a McGaw Inc. cégtől, amelynek ismertetése a 0 228 819 számú európai szabadalmi leírásban s az említett SE 9601348-7 számú svéd szabadalmi bejelentésben található.

A találmány szerinti indikátorok meglepően ellenállóak a hőkezeléssel szemben, és az oxigénjelző kapacitásuk épségben fennmarad még akkor is, ha 121 °C-os hőmérsékletű gőzzel több mint 19-20 percig sterilizálják őket, sőt azt is kimutatták, hogy ilyen körülményeknek legalább 60 percig képesek ellenállni.

Megjegyzendő, hogy bizonyos találmány szerinti színösszeállítások fényérzékenyek, és amennyiben erős fényben, például napfényen tartják őket, spontán megváltoztathatják a színüket, függetlenül az oxigén behatásától. A reakció feltételezhetően a szerves savnak (citromsav) azon a képességén alapul, hogy fény jelenlétében a Fe³⁺-ionokkal komplexet képez, és ezeket Fémionokká redukálja. Ebben a folyamatban a citromsavmolekula átrendeződik, és szén-dioxid hasad le belőle, aceton esetleges képződése mellett. Mindazonáltal, ha az indikátor elérte már a lényegében fekete színű állapotát, az így képződött fekete csapadék már nem képes visszaalakulni, és a szín fekete marad, tekintet nélkül a fényviszonyokra. Ezzel szemben amennyiben az indikátor még csak a zöld színű állapotába jutott, akkor ez a színváltozás még visszafordítható az eredeti halványsárga színűvé, ha a rendelkezésre álló fény mennyisége ehhez elégséges. Emiatt célszerű lehet a találmány szerinti oxigénindikátort, amelynek színváltozása fényre érzékeny vagy feltehetően fényérzékeny folyamat, olyan csomagolással ellátni, illetve burokkal körülvenni, amelyet előzőleg fényelnyelővé vagy fényvédővé tettek annak érdekében, hogy a kompozíciót megvédje a fénytől, illetve az olyan színű (frekvenciájú) fény behatásától, amely nem kívánt reakciót okozhat. Az indikátort körülvevő csomagolás ennélfogva egy fényvédő film vagy fényvédő borítás formájában biztosítani képes a káros befolyással levő fény kiiktatását. Ilyen funkcióval rendelkező filmanyagok vagy más, a napfény, illetve az ultraibolya sugárzás kiszűrésére alkalmas anyagok jól ismertek a szakember számára, s ezért részletes ismertetésükre nincs szükség. Egy másik lehetőség az, hogy a csak mérsékelten vagy kismértékben fényérzékeny anyagokból álló kompozíciókat tartalmazó indikátorok csomagolásait olyan felhasználási utasítással látjuk el, amely a sötétben való tárolásra utal.

A találmány szerinti indikátorokhoz felhasználható különösen kedvező színkompozíció összetétele az aláb4

HU 223 375 Β1 bi: 1-4 g vas(II)-szulfát vagy vas(II)-szulfát-heptahidrát, 0,5-4 g tannin, 1-10 g citromsav vagy citromsav1-hidrát és - kívánt esetben - 2-15 g töltőanyag, célszerűen keményítő-propilén-oxid-éter, vízzel 100 g-ra feltöltve. A fenti összetételben a töltőanyag szerepeltetését tetszőlegesnek kell tekinteni. A színösszeállítást célszerű mintegy 0,5-2 ml befogadóképességű Excel® zacskókba csomagolva elhelyezni. A találmány alább következő részletes leírásában a jól működő indikátorkompozíciók jellegzetes példáit mutatjuk be. Mindamellett, a szakember képes egyrészt arra, hogy ezektől az adott keretektől eltérjen, másrészt arra is, hogy különösen kedvező szinteket, értékeket találjon azokon belül úgy, hogy mindeközben a jelen találmányi leírásnak a hozzácsatlakozó igénypontok meghatározta oltalmi körén belül marad.

A találmányunk szerinti oxigénindikátort úgy állítjuk elő, hogy a vas(II)só, a tannin és a sav előre meghatározott mennyiségét összekeverjük, és abból homogén kompozíciót készítünk. Az így kapott keveréket vízzel elegyítjük. Ezt az eljárást célszerűen olyan helyen végezzük, ahol ellenőrzött, gyakorlatilag oxigénmentes nitrogénatmoszféra áll rendelkezésre. A keveréket zacskó formájúra kialakított Excel® tasakokba vagy ahhoz hasonló anyagból készültekbe töltöttük, amelyeket azután kontrollált atmoszférában lehegesztettünk. Az indikátorokat oxigénmentes atmoszférában tároltuk mindaddig, amíg a gyógyszertartály többi részével való összeszerelésére sor nem került. Ezek az indikátorok különösen jól alkalmazhatók a korábban említett SE 9601348-7 számú svéd szabadalmi bejelentésben (bejelentő : Pharmacia AB) leírt hajlékony, átlátszó konténerekben, amelyek egy olyan belső folyadéktartályból állanak, amelyben a parenterális alkalmazásra kerülő gyógyszerfolyadék van, és ezt egy légmentesen záró, átlátszó külső burok veszi körül. Amikor az ilyen típusú konténereket összeszerelik, egy oxigénindikátort és egy oxigénelnyelő anyagot helyeznek el a folyadékkal megtöltött belső tartállyal együtt, oxigénmentes vagy oxigénben elszegényített, ellenőrzött atmoszférában, egy mindezeket magában foglaló külső burokban, és ezt a külső burkolatot, illetve tartályt végül lehegesztik. A konténer most már sterilizálással tárolásra alkalmas állapotba hozható.

A tárolás ideje alatt normális körülmények között a konténerben visszamaradó és a tárolt termékben lévő csekély mennyiségű oxigén és az a kis mennyiségű oxigén, amely átdifíundál a burkolaton, megkötődik az oxigénelnyelő anyag által, és nem lesz képes arra, hogy a tartályban tárolt gyógyszerterméket károsítsa, vagy az indikátorra hatással legyen. Azonban ha a konténert hibásan szerelik össze, vagy véletlenül károsodik a burkolata, akkor a környezeti oxigén kellően nagy mennyiségben utat találva a belsejébe előbb az oxigénelnyelő anyagot telíti, majd a többletoxigén az indikátor komponenseivel lép reakcióba, amely végül is annak színét halványsárgáról zöldre, majd egy bizonyos idő után feketére változtatja. A szakember képes arra, hogy megbecsülje az indikátor színváltozásáig eltelő idő hosszát, kalkulációt végezzen a színváltás bekövetkeztéhez szükséges oxigénszintre vonatkozólag, és arra nézve, hogy miként befolyásolja ez az oxigénszint a tartályban lévő, oxigénre érzékeny termékeket.

A fentebb leírtak szerint arra is van lehetőség, hogy a színváltásig eltelő időt az indikátor különböző komponensei mennyiségének megfelelő megválasztásával befolyásoljuk. Az is lehetséges, hogy az indikátor reakcióképességét, reaktivitását megfelelőképpen beállítsuk azáltal, hogy a színösszeállítást magába záró külső csomagolásnál alkalmazott felület/térfogat arány nagyobb, mint az oxigénérzékeny anyaggal töltött konténer esetében. A dimenzionális paraméterek ilyen megfelelő megválasztásával az indikátor egyértelmű színátcsapását érhetjük el, még mielőtt az oxigén a tárolt anyag károsodását okozná. Az oxigénérzékeny termékek konténerrendszereinek gyártója ezáltal nehézség nélkül elláthatja a felhasználót a megfelelő instrukciókkal, tekintetbe véve a termékek oxigénérzékenységét, valamint az indikátor karakterisztikáit. Számos gyakorlati alkalmazásnál, így a többszörösen telítetlen zsírsavakat vagy aminosavakat tartalmazó, tárolásra érzékeny parenterális tápoldatok esetében, az indikátor egy előre meghatározott színváltozása a felhasználó számára világosan fogja jelezni, hogy a konténert ki kell dobnia.

Mivel a szokásos autoklávozási eljárások nem rontják a találmány szerinti indikátorok azon képességét, hogy az oxigént vizuálisan jelezzék, azért ezek az indikátorok különösen előnyösen alkalmazhatók a parenterális felhasználású gyógyszertermékek tárolócsomagolásainál. Továbbmenőleg ezek csak olyan összetevőket tartalmaznak, amelyeknek csekély vagy elhanyagolhatóan kicsi a polimer anyagokon keresztüli migrációra való hajlama. Olyan polimerekről van elsősorban szó, amelyeket gyakorta használnak orvosi célú konténereknél, mint amilyen például az Excel® és más hasonló polipropilént tartalmazó többrétegű filmanyagok. Az indikátorok olyan komponenseket tartalmaznak csak, amelyek alacsony toxicitásúak, olcsók, egyszerűen előállíthatok, és a bennük levő színösszeállítást egy olyan polimer anyagból készült kis zacskóban helyezzük el, amely teljesen kompatibilis az orvosi célú konténer anyagaival.

A találmány szerinti oxigénindikátorok egy további nagyon előnyös tulajdonsága az, hogy reverzibilis színreakciójú színkompozíción alapulhat a működésük. Oxigénmentes környezetben való tárolásuk fény jelenlétében azt eredményezheti, hogy a színváltás alapjául szolgáló reakció megfordul, s így a zöldes színű indikátor színe visszaváltozik a kiindulási halványsárga színre, miután a vas(II)ionok redukálódnak. A teljesen feketére elszíneződött indikátor azonban nem fog visszaalakulni az eredeti sárga színűre. A színreakció megfordíthatóságának fontos következménye az, hogy a környezetnek nem szükséges teljesen vagy lényegében oxigénmentesnek lennie, amikor az oxigénérzékeny gyógyszeranyaggal feltöltött belső konténert, az oxigénelnyelő anyagot és a légmentesen záró külső burokkal körülvett oxigénindikátort magában foglaló konténer végső összeszerelése történik.

Ennélfogva lehetséges a konténergyártás megvalósítása egy olyan anyagú belső konténerből kiindulva,

HU 223 375 Β1 amely legalább részlegesen átjárható az oxigén számára, amely az oxigénérzékeny anyaggal fel van töltve, és amelyet ellenőrzött körülmények között, például inertgáz-atmoszférában lehegesztettek. A belső konténert egy olyan atmoszférában lehet a továbbiakban összeszerelni a jelen találmány szerinti oxigénindikátorral és az oxigénelnyelő anyaggal, amely közönséges, a külső környezetnek megfelelő oxigénszintet mutat, majd azután az egészet egy légmentesen záródó, átlátszó polimer anyagból készült, lehegeszthető burkolattal veszik körül úgy, hogy végül egy lehegesztett konténert kapnak. Az utolsó lépésben ezt a konténert 121 °C hőmérsékletű gőz segítségével legalább 15 percig, előnyösen mintegy 19-20 percig sterilizálják (autoklávozás). A belső konténer, a külső borítás és az oxigénelnyelő kompozíció céljára felhasználható megfelelő anyagokat a 9601348-7 számú svéd szabadalmi bejelentés részletesen ismerteti.

Nagy előny a gyártási folyamat egyszerűsítése szempontjából az, hogy a végső összeszerelést és a tárolótartály lehegesztését közönséges, a környezetinek megfelelő összetételű atmoszférában, de a mikrobiális szennyeződés ellenőrzése mellett lehet elvégezni, a kontrollált atmoszféra biztosítására szolgáló drága és munkaigényes berendezés használata nélkül. A raktáron tárolt, parenterális tápláláshoz általában használt anyagok esetében, mint amilyenek a lipidemulziók és az aminosavoldatok, a konténer előállításának végső lépései közönséges, a környezetitől nem eltérő légkörben elvégezhetők, mintegy 1-2 óra időtartam alatt, miközben a jelen találmány értelmében előnyös indikátorokat és más fentebb ismertetett anyagokat használnak. Az egyéb raktárban tárolt anyagok és a konténer egyes részeinek anyagaként kiválasztott más anyagok esetében az oxigénigényt illetően becsléseket lehet végezni, és kidolgozott biztonsági előírások mellett lehet megkezdeni a konténerek gyártását. Az indikátor reaktivitása, amint fentebb leírtuk, módosítható és hozzáidomítható az összeszerelés alatti különböző körülményekhez és eltérő mértékű oxigénkoncentrációkhoz.

A találmány szerinti színösszeállítás amellett, hogy indikátorkompozícióként történő felhasználásra alkalmas, jó jellemzőkkel rendelkezik felületkezelő kompozíciókban való alkalmazás céljára is, különösen durva felszínű, megmunkálatlan fa- és vastárgyak esetében. Miután a vas(II) a környezetben jelen lévő oxigén hatására vas(III)-má oxidálódik, egy olyan kompozíció, amely ezenkívül tannint és keményítőt tartalmaz, nehezen leoldható fekete vagy feketésszürke terméket képez. Citromsav és vas-szulfát jelenlétében ez a kompozíció a tárolás folyamán a terméknek a mikrobiális lebontástól való megvédését is szolgálja. Egy további pigment, például vörös lakkfesték hozzáadásával egy vörös színű, kültéri használatra, faanyagok felületkezelésére szolgáló kiváló kompozíciót nyerhetünk. A vas(Il)-szulfát a szín kialakulásához való hozzájárulása mellett erőteljes gombaölő szerként is hat. A találmány szerinti felületkezelő kompozíció a kereskedelemben beszerezhető, fakezelésre szolgáló keményítőalapú kompozíciókkal, így a „Falu Rödfarg”-gel szemben előnyökkel rendelkezik a jobb tapadóképessége révén, amely különösképpen akkor válik szembetűnővé, amikor még maximum 10 tömeg% lenolajat is hozzáadnak.

A találmány szerinti színösszeállítások előnyösen használhatók vasáruk felületének kezelésére is, amennyiben kívánatos, hogy azok feketés színű polírfényt, csillogást nyerjenek. A találmány szerinti színösszeállítások a vastárgyakra egyszerűen felvihetők, és rászárítva azokon korrózióálló fekete festékbevonatot képeznek, amely a vas és a tannin egymással képezett oldhatatlan komplexeiből jön létre.

Az alább következő 11. példában egy olyan kompozíciót mutatunk be, amely felületkezelő kompozíciók alapjául szolgálhat, s amelyet a találmány szerinti kompozícióknak a különféle tárgyak védő- és dekoratív bevonataként való felhasználása illusztrálására, nem korlátozó jelleggel mutatunk be.

A találmány részletes leírása

Az 1. ábra a találmány szerinti indikátorok fényelnyelését mutatja be 500 és 600 nm-en.

A 2. ábra az indikátorreakció kinetikáját mutatja különböző hőmérsékleteken fény távollétében. Az indikátor színváltozásának definíció szerinti befejezett stádiumát (sötétzöld, átlátszatlan) az ábrán vízszintes vonallal megjelöltük.

A 3. ábrán a megvilágítás hatása látható a találmány szerinti indikátor színváltozására. Az indikátor becsült színét az egyes fényelnyelési értékeknél az ordinátán tüntettük fel.

A 4. ábra a fény hatását mutatja a találmány szerinti indikátor színváltozására. Az indikátor színváltozásának definíció szerinti befejezett stádiumát (sötétzöld, átlátszatlan) az ábrán vízszintes vonallal megjelöltük.

1. példa

Oxigénindikátorban történő felhasználásra alkalmas színkompozíció összetétele:

Komponens_Mennyiség (tömeg%)

Tannin (csersav)	1,2%
Vas(II)-szulfát-heptahidrát	1,8%
Citromsav-1 -hidrát	3,0%
Keményítő-propilén-oxid-éter	6,0%
Víz	88%
A vas(II)-szulfát-heptahidrát helyettesíthető vas-

(Il)-szulfáttal, a citromsav-l-hidrát pedig citromsavval. A megadott mennyiségek annak a függvényében változtathatók, hogy mi a színátcsapás nagyságának és sebességének kívánatos mértéke. A keményítőkomponens alkalmazása tetszőleges.

A vas(II)-szulfát-heptahidrátot a Kebo cégtől szereztük be (article no. 1.3965, Merck no. 1.03965). A tannin (puriss. minőségben) és a citromsav-l-hidrát (puriss. Ph Eur.) úgyszintén a Kebo cégtől származott (article no. 15599, BDH no. 30337, illetve article no. 1.5584, Merck No. 1.00242). A fentiek szerinti szín6

HU 223 375 Β1 összeállítást kontrollált nitrogéngáz-atmoszférában állítottuk elő, amely kevesebb mint 0,5% oxigént tartalmazott. A kompozíciót 2x2 cm méretű Excel® zacskókba töltöttük le. Eredeti színe halványsárga. A zacskókat sötétben kitettük a környezeti levegő hatásának annak érdekében, hogy tanulmányozzuk a színváltozást. 3-4 óra múlva egy világosan megkülönböztethető halványzöld szín jelenik meg, és mintegy 4 nap elteltével a színösszeállítás majdnem fekete színűvé válik.

2. példa

Autoklávozhatóság

Az 1. példában leírtaknak megfelelően készített indikátorokat elhelyeztük ellenőrzött atmoszférában egy légmentesen zárt külső burokban, amelynek anyagát a 9601348-7 számú svéd szabadalmi bejelentés ismerteti, egy vízzel töltött belső tartállyal, valamint egy oxigénelnyelő anyaggal együtt. A rendszert úgy állítottuk össze, hogy az hasonlítson egy olyan konténerre, amely parenterális tápoldatok tárolására szolgál, majd 121 °C hőmérsékleten 19 percig autoklávozásnak vetettük alá. A színösszeállítás vizuálisan nem mutatott elváltozást az autoklávozás hatására, és színváltozás sebessége az 1. példában ismertetetthez képest változatlan maradt.

3. példa

Megfordithatóság

Az 1. példában leírtaknak megfelelően készített indikátorokat autoklávozásnak vetettük alá, s azután a környezeti levegő hatásának tettük ki mintegy 20 óra hosszáig, mialatt egy sárgából kiinduló, zöldbe hajló színváltozás volt megfigyelhető. A levegő hatásának kitett indikátorokat ezt követően oxigénmentes környezetben tároltuk. 5-10 napos tárolás után, normál fényviszonyok között, mintegy 100-500 lux fényerősség mellett az indikátorok visszanyerték eredeti halványsárga színüket.

4. példa

Oxigén kimutathatósági szintje

Az 1. példában leírtaknak megfelelően készített indikátorokat ellenőrzött oxigénatmoszférában és 0,2% oxigént tartalmazó nitrogéngáz-atmoszférában tartottuk. 24 óra elteltével halványzöld színbe hajló változás volt megfigyelhető.

5. példa

Hosszú időtartamú tárolás jellemzői

Az oxigénindikátorokat tartalmazó konténereket az

1. példa szerint állítottuk elő, majd autoklávoztuk. Ezeket a konténereket ezt követően ellenőrzött környezetben 25 °C, illetve 40 °C-on tároltuk, és megvizsgáltuk 1, 3, 6 és 12 hónap elteltével. Az indikátor kiindulási színét és a színváltozásig eltelő időt megfigyeltük és feljegyeztük. 12 hónapos tárolás után látható színváltozás nem volt észlelhető. Összehasonlításképpen autoklávozásnak alá nem vetett indikátorokat is betároltunk ugyanolyan körülmények között, oxigénmentes környezetben 12 hónapra, anélkül, hogy bármiféle színváltozás észlelhető lett volna.

6. példa

Kísérleteket végeztünk a találmány szerinti oxigénindikátorok színváltozásainak meghatározására a FeSO₄, a tannin és a citromsav mennyiségének függvényében. Ezeket az összetevőket kontrollált atmoszférában 200 g vízben szétoszlatott 14 g keményítő-propilén-oxid-éterrel elegyítettük. Az így kapott keverékeket kis Excel® zacskókba zárva környezeti levegőn tároltuk. Az indikátorok színének sötétségét (D) vizuálisan határoztuk meg 2, 24, 90 és 114 óra elteltével, egy 1-5 terjedő skálán, ahol az 1-es fokozat a világos és az 5-ös fokozat a nagyon sötét, amint azt az alábbi 1. táblázatban bemutatjuk.

Az 1. táblázatból nyilvánvalóan kitűnik, hogy amennyiben a citromsav koncentrációját megnöveljük a kompozícióban, akkor lassúbb színváltozás figyelhető meg. Az is nyilvánvaló, hogy a tannin mennyiségének növelése az indikátorkompozíció színének gyorsabb megváltozásához vezet.

7. példa

A színváltozás sebességének meghatározása céljából és további vizsgálatok elvégzéséhez az alábbi összetételű indikátorkompozíciót készítettük el:

Komponensek _Összetétel (g/1)

Csersav 13

Vas(II)-szulfát-heptahidrát 20

Citromsav-1-hidrát 35

Víz 1 literre literes edénybe 85 °C hőmérsékletű injekciógyártáshoz felhasználható vizet (WFI) töltöttünk. Keverés közben egy gázbevezető cső segítségével mintegy 2 órán keresztül nitrogéngázt buborékoltattunk át a vizen. Lemértük a citromsav-l-hidrátot, és hozzáadtuk a vízhez. A keverést és a nitrogéngáz átbuborékoltatását 10 percig folytattuk. Majd ugyanilyen módon hozzáadtuk a csersavat és a vas(II)-szulfát-heptahidrátot. Az indikátoroldatot egy 0,22 pm-es Millipore szűrőn keresztül 5 1-es üveglombikokba töltöttük.

Az indikátoroldat letöltése Excel® filmből (38 mm) készített zacskókba történt. A filmet a 38 mm-es szélesség 350-400-szorosát tartalmazó tekercsekről vettük le. Az Excel® film tekercsét egy Inpac töltőberendezés tartókeretére helyeztük. Az Excel® film nyomtatását egy fehér, forróbélyeges fólia használatával végeztük. A film duplán volt hajtogatva, és az oldala mentén és átlósan volt lehegesztve. Az üveglombikot, amely az indikátoroldatot tartalmazta, nitrogéngáz-védőatmoszférában lévő edényben helyeztük el, a töltőállomás fölé. A töltési folyamat során a nitrogéntúlnyomást ellenőriztük. Az indikátoroldat egy csövön átáramolva a lehegesztett filmbe jutott, és a haránt irányú hegesztőállomás az indikátortasakokat szalag formában lehegesztette, az egyes szalagok közé 6 mm-es elválasztócsíkot hegesztve. Egy indikátortasak térfogata közelítőleg 1 ml. Az 50 indikátort tartalmazó szalagokat légmentesen záró külső borítást biztosító zacskókba csomagoltuk ezeknek anyaga a 9601348-7 számú svéd szabadalmi bejelentésben leírt volt - a Z-100 oxigénelnyelőkkel együtt.

HU 223 375 Β1

8. példa

Az indikátor színátmenetének vizsgálata

A 7. példának megfelelően előállított és zacskókba letöltött oxigénindikátorokat a külső csomagolásuktól megszabadítottuk és levegőre kitettük. Az első nyilvánvaló színváltozásig eltelt időt, az intenzív zöld szín megjelenéséig eltelt időt és a majdnem fekete szín kialakulásáig eltelt időt mértük és feljegyeztük. Az összehasonlító minták az ép külső csomagolásban maradtak, hogy eredeti színük megmaradjon összehasonlítás céljából.

Az indikátor színátmenetét oly módon is tanulmányoztuk, hogy mértük az indikátoroldat fényelnyelését oxigén távollétében a levegőn töltött idő függvényeként. A zacskókat légmentesen záró külső csomagolásból kialakított tasakokban oxigénelnyelő anyagokkal együtt napfényen tároltuk mindaddig, amíg a zöld szín teljesen el nem tűnt, és az indikátor színe halványsárga nem lett. Az indikátoroldatból a külső csomagoláson keresztül mintákat vettünk, és ezeket 1, 3, 5, 24, illetve 48 óráig tartó oxigénbehatást követően spektrofotométercellákba töltöttük. A minták fényelnyelését 400 és 750 nm között mértük Shimadzu UV-265 spektrofotométerkészülék segítségével. A spektrumokban megközelítőleg 635 nm-nél található csúcsot tekintettük az indikátor színváltozása leírására alkalmasnak.

Az indikátoroldat színe oxigén távollétében átlátszóan halványsárga. Amennyiben a 7. példában leírt standard kompozíciót 5 óra hosszat levegő hatásának tesszük ki, a zöldre történő színváltás nyilvánvaló. Ezt egy folyamatos átmenet követte egy sötétebb zöld szín irányában. Újabb 5 nap múlva az indikátor színe levegőn majdnem teljesen feketére változott.

Az indikátoroldat színváltozásának leírása céljából az ultraibolya- és a látható színképtartományban végzett spektrofotometriát alkalmaztuk. A kapott eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be. Az 500 nm-en és 600 nm-en végzett mérések hasonló fényelnyelési görbéket adtak. A 635 nm-nél levő csúcsot használtuk a továbbiakban arra, hogy a 2., a 3. és a 4. ábrán szereplő indikátorok színátmenetét leírjuk.

9. példa

Az indikátor színváltozásának tanulmányozása különböző hőmérsékleteken és fényintenzitások mellett

A 2. példa szerinti eljárással készített indikátorok színváltozását, halványsárgából a zöldbe történő színátmenetét a hőmérséklet függvényében vizsgáltuk. Az oxigénindikátorokat 5 °C, 25 °C, 40 °C, illetve 50 °C hőmérsékleten, sötétben tartottuk. A fényelnyelést 635 nm-nél mértük Shimadzu UV-240 spektrofotométerkészülék segítségével, miután az indikátorokat 0, 1, 3, 5, 24 és 48 óra időtartamra levegő hatásának tettük ki.

Az indikátorok ellentétes irányú, zöldből a halványsárgába hajló színváltozásának tanulmányozására különböző fényintenzitások mellett került sor. A 635 nmnél mérhető fényelnyelés változását a 0,1800, 3900 és 8500 lux fényerősségnek kitett, és levegőn, 25 °C-on 0,1, 3, 5,24 és 48 órán keresztül, illetve 7,14 és 21 napig tárolt mintáknál vizsgáltuk. Fényforrásként Philips TLD/95 fluoreszcens csövet használtunk. A fény intenzitását a vizsgálat során egy 10, 100 és 1000 luxra kalibrált Hioki 3423 luxméterrel mértük.

A 2. ábrán mutatjuk be a hőmérséklet hatását a színváltozás kinetikájára.

Az indikátoroldat 635 nm-en mért fényelnyelését használtuk fel, hogy segítségével leírjuk az 5 °C, 25 °C, 40 °C, illetve 50 °C hőmérsékleten, sötétben és levegőn tartott minták színváltozását. Az oxigén által kiváltott és fenntartott reakció a 2. ábra tanúsága szerint erősen hőmérsékletfüggő.

Ha a teljes színváltozást a 635 nm-en mért fényelnyelés értékével definiáljuk, ami vizuális becslés esetén körülbelül egy sötétzöld színű, átlátszatlan (abszorpció értéke hozzávetőleg 2,5) indikátornak felel meg, akkor 5 °Con a színváltozásig eltelő idő megközelítőleg 8 nap, a

2. ábrán feltüntetett görbéről extrapolálva. A teljes változás bekövetkezése 25 °C-on 2-3 nap alatt elérhető.

Az indikátor színátmenetét két különböző reakciómechanizmus szabályozza. Az oxigén által kiváltott és fenntartott reakció az indikátor színét halványsárgáról zöldre, majd feketére változtatja, ha az anyag oxigénnel érintkezik, ugyanakkor a fényreakció visszafordítja az indikátor színét zöldről halványsárgára.

Amikor a találmány szerinti oxigénindikátorok fény hatásának vannak kitéve, a színátmenet kinetikája csökken a fény intenzitásának függvényeként, a 3. ábrán látható görbék szerint. Amikor a fény intenzitása elegendően nagy, az ellentétes irányú színátmenet fellép, és az indikátor zöld színűről halványsárga színűre változik vissza. A fekete színű indikátorok mindazonáltal már nem képesek visszaalakulni a sárga színű állapotba, akármekkora is a fény intenzitása.

Levegő hatásának kitéve, a fényintenzitásnak jelentősnek kell lennie annak érdekében, hogy megakadályozza az indikátorok színének sárgáról zöldre változását (3. ábra). Ha az indikátort sötétben (0 lux), levegő hatásának kitéve helyezzük el, a fényabszorpció értékei által leírt színváltozás többé-kevésbé lineáris az expozíció első 50 órája alatt.

Ha az indikátorokat fény hatásának tesszük ki, a fényabszorpció mindaddig csökken, amíg egy állandó értéket el nem ér, amely érték függ a fény intenzitásától. A 3. ábrán feltüntettük az indikátor színét bizonyos fényabszorpció-értékeknél. Az egyensúlyi állapot hozzávetőlegesen 3-4 napig tart. Ezután a színváltozás kinetikája ismét felgyorsul, s az indikátor a fény intenzitásától függően 10-20 nap elteltével teljesen feketévé válik (4. ábra).

Egy 1-2 m távolságra elhelyezett fluoreszkáló fénycsőtől származó normális szobai világítás mintegy 500 luxnak felel meg. 10 cm távolságról a fénycső megközelítőleg 10 000 lux fényintenzitást produkál, és direkt napsütésben 80 000-90 000 lux értékeket figyeltek meg.

10. példa

Migrációanalízis

Annak érdekében, hogy a 7. példa szerint előállított indikátorok egyes komponenseinek az infúziós termé8

HU 223 375 Β1 kekbe történő migrációját vizsgáljuk, az Európai Gyógyszerkönyvnek megfelelő nemspecifikus migrációanalízist hajtottunk végre, valamint a csersavra és annak potenciális bomlástermékeire nézve specifikus migrációanalízist végeztünk.

Az indikátorokból kifelé irányuló nemspecifikus migrációanalízisét az Eur. Ph. VI 2.2.3 „Műanyag konténerek intravénás infúziós célra készített vizes oldatok részére” szerint hajtottuk végre a savasság/alkalinitás, a fényelnyelés és az oxidálható anyagok vizsgálatát végezve csak el. Az oxigénindikátorokat a csomagoláson belül három különböző pozícióban helyeztük el. A normális pozíció a bemeneti nyíláshoz közel volt. Az „emelt szintű eset” annak felelt meg, amikor a primer (belső) zacskóval három indikátor volt érintkezésben, bepréselődve a külső borítás s a belső zacskó közé. A legrosszabb esetet az szimbolizálta, amikor két indikátort az Excel® primer zacskó belsejében, a MilliQvízben helyeztünk el. A legrosszabb esetnek megfelelő minta gőzsterilezését 60 percen keresztül végeztük. A normális sterilizációs idő 19 perc. Két összehasonlító mintát is készítettünk, amelyekbe semmiféle indikátort nem tettünk.

A csersav és a csersav bomlástermékei specifikus migrációanalízisét a nemspecifikus migrációanalízisnél alkalmazott mintaelrendezéseknek megfelelően végeztük. A mintákat oly módon készítettük el, hogy MilliQvízben csersavat és citromsavat oldottunk fel úgy, hogy azok koncentrációja 1,2 tömeg%, illetve 3,0 tömeg% legyen. Az oldatokat Excel® anyagból készült 1 ml-es tasakokba töltöttük. Az 1 ml-es mintákat a MilliQ-vízzel töltött 100 ml-es zacskókkal együtt a 9601348-7 számú svéd szabadalmi bejelentésben ismertetett anyagból készült külső borítócsomagolásban helyeztük el. A zacskókat tartalmazó mintákat normális pozícióba (közel a bemeneti nyíláshoz) elhelyezve gőzzel sterileztük 19 percig (normál ciklus) és 60 percig. Az „emelt szintű” esetnek és a legrosszabb esetnek megfelelő mintákat 60 percig sterilizáltuk. Az 1 ml-es zacskót nem tartalmazó összehasonlító mintát is 60 percig sterilizáltuk. A MilliQ-vizet HPLC-kromatográfia segítségével analizáltuk abból a célból, hogy megvizsgáljuk, a csersav migrációjának nyomai megjelennek-e a vízben. Markerként galluszsavat használtunk a bomlott tannin jelzésére.

Az oxigénindikátort elemeztük migráció szempontjából, mind specifikusan a csersav migrációját tekintve, mind a nemspecifikus migrációra vonatkozólag az Eur. Ph. VI 2.2.3 „Műanyag konténerek intravénás infúziós célra készített vizes oldatok részére” szerint; a „savasság/alkalinitás”-ra, a „fényelnyelés”-re és az „oxidálható anyagok”-ra vonatkozó teszteket végezve el.

A nemspecifikus migrációanalízist úgy végeztük, hogy az indikátorokat a külső burkolaton belül három különböző pozícióba helyeztük el, az alábbi 2. táblázat szerint. A normális pozíció szigorúan az Eur. Ph. VI 2.2.3 szerinti volt, vagyis az indikátor a zacskó bemeneti és ürítőnyílásához közel volt elhelyezve. Az emelt pozíciót úgy definiáltuk, hogy az az Excel® primer zacskó és a külső zacskó közötti elhelyezkedésre vonatkozik. Ha két indikátor a belső Excel® zacskóban van elhelyezve, és a sterilizálás időtartama 1 óra, az jelenti a legrosszabb eset pozícióját. A normális, emelt és legrosszabb pozíciójú mintákat 19 percig sterilizáltuk. A 2. táblázatban feltüntetett eredmények az Európai Gyógyszerkönyvben (Eur. Ph.) megadott határokon belül vannak. Az UVelnyelési küszöbérték 0,20, és a maximálisan megengedett eltérés az oxidálható anyagok esetében egy vakmintától 1,5 ml (titrálási térfogat). Ezekkel az analíziseredményekkel összhangban semmilyen jele nem mutatkozik az oxigénindikátor komponensei migrációjának.

A pirogallol és a galluszsav oldhatósági paramétereinek kiszámítását annak érdekében végeztük el, hogy ezeknek a vegyületeknek az Excel® filmen keresztüli migrációs képességét előre meghatározhassuk. A galluszsavra és a pirogallolra ezen paraméterek értéke 30 cm’^, illetve 35 cm^. Az Excel® anyag oldhatósági paramétere közelített a 16 cm’^ értékhez (6). A paraméterek értékében megmutatkozó nagy különbség jelzi, hogy a migrációs veszély elhanyagolható.

Annak érdekében, hogy a fenti elméleti számításokat igazoljuk, elvégeztünk egy migrációs vizsgálatot. A galluszsavat, a csersav egyik potenciális bomlástermékét használtuk a csersav markervegyülete gyanánt. A legrosszabb esetre vonatkozó vizsgálatot úgy hajtottuk végre, hogy egy „Oxalert” oxigénjelzőt tettünk a MilliQvízbe, amelyet az Excel® primer zacskón belül helyeztünk el, s azután autoklávozást hajtottunk végre 60 percen keresztül. A normális autoklávozási idő 19 perc. A MilliQ-vízmintákat HPLC-kromatográfia segítségével analizáltuk. Galluszsavat egyetlen mintában sem sikerült kimutatni. A küszöbérték 1 pg/ml-re volt beállítva.

Claims (20)

1. Pirogallolegységeket tartalmazó reagensből, vas(Il)sóból és szerves savból álló színkompozíció.

2. Az 1. igénypont szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy a vas(II)sót az alábbiak közül választ- 40 juk ki: vas(II)-szulfát, vas(II)-acetát, vas(II)-nitrát, vas(Il)-klorid és vas(II)-trifluor-acetát.

3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy szerves savként valamilyen, legalább két karboxilcsoportot tártál- 45 mazó szerves savat alkalmazunk.

4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy a pirogallolegységeket tartalmazó reagens természetes, szintetikus vagy félszintetikus eredetű tannin. 50

5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy a sav általános képlete: HOOC-(CR!R₂)n-COOH, ahol a képletben n=l-4,

Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport.

6. Az 5. igénypont szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy a szerves sav valamilyen a-hidroxisav.

7. Az 1. igénypont szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy

35 - [(A)-komponens] vas(II)sóként vas(II)-szulfátot vagy vas(II)-szulfát-heptahidrátot,

- [(B)-komponens] pirogallolegységeket tartalmazó reagensként tannint; és

- [(C)-komponens] savként citromsavat vagy citromsav-1-hidrátot - adott esetben valamilyen alkalmas hordozóanyaggal kombinálva - tartalmaz.

8. A 7. igénypont szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy az (A):(B) komponensek tömegaránya 4:1 és 1:2 között van, és a (C):(B) komponensek aránya 6:1 és 1:1 között van.

9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag valamilyen keményítőféleség, illetve keményítőszármazék.

10. A 9. igénypont szerinti színkompozíció, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként keményítő-propilén-oxid-étert alkalmazunk.

11. Oxigénindikátor valamely ellenőrzött, oxigénmentesített térbe bejutó oxigén szintjének meghatáro55 zására, azzal jellemezve, hogy az oxigénindikátor az 1-10. igénypontok valamelyike szerinti kompozíciót tartalmazza, valamilyen hordozóanyaggal együtt.

12. A 11. igénypont szerinti oxigénindikátor, azzal jellemezve, hogy oxigénáteresztő polimer anyaggal van

60 körülvéve.

HU 223 375 Β1

13. A 12. igénypont szerinti oxigénindikátor, azzal jellemezve, hogy többrétegű, polipropilént tartalmazó polimer anyaggal van körülvéve.

14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti oxigénindikátor, azzal jellemezve, hogy a színkompozícióval zavaró kölcsönhatásba lépő, meghatározott frekvenciájú fény kiiktatására szolgáló eszközökkel van ellátva.

15. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti oxigénindikátor, amelyre jellemző, hogy a színreakciója megfordítható.

16. Eljárás átlátszó, hajlékony konténer előállítására, amely vizuálisan jelzi, ha a benne tárolt, könnyen romló folyadékok elővigyázatlanságból véletlenül a környezeti oxigén hatásának lettek kitéve, azzal jellemezve, hogy az eljárás a következő lépésekből áll:

a) ellenőrzött atmoszférában egy átlátszó, légmentesen záró, külső záróborítással összeszerelünk:

(i) egy, valamilyen részlegesen oxigénáteresztő anyagból készült, a szóban forgó tárolandó folyadék(ok)kal feltöltött primer konténert, (ii) valamilyen oxigénelnyelő kompozíciót, és (iii) egy, a 11-15. igénypontok bármelyike szerinti, megfordítható színreakciójú oxigénindikátort,

b) a légmentesen záródó borítást a hajlékony konténerre ráhegesztjük, és végül

c) a konténert sterilizálásnak vetjük alá.

17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a konténert a levegőben uralkodó oxigénkoncentrációnak megfelelő oxigéntartalmú atmoszférában szereljük össze.

18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sterilizálást 121 °C hőmérsékletű gőzzel, legalább 15 percen keresztül - autoklávban végezzük.

19. A 16-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított konténer.

20. A 19. igénypont szerinti konténer, azzal jellemezve, hogy lipidemulziót tartalmaz, parenterális alkalmazás céljára.