HU222250B1 - 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek - Google Patents
1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU222250B1 HU222250B1 HU9701089A HU9701089A HU222250B1 HU 222250 B1 HU222250 B1 HU 222250B1 HU 9701089 A HU9701089 A HU 9701089A HU 9701089 A HU9701089 A HU 9701089A HU 222250 B1 HU222250 B1 HU 222250B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- imidazo
- quinoline
- methylpropyl
- reference example
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 alkylamido Chemical group 0.000 abstract description 27
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CXYOCSTZCULCAE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=CN=C21 CXYOCSTZCULCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1H-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- FHPSKKXJXJZMBE-UHFFFAOYSA-N (1-benzylimidazo[4,5-c]quinolin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 FHPSKKXJXJZMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHBKBRWAIJTMJP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]ethanol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(C(C)O)=NC3=CN=C21 MHBKBRWAIJTMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMNBVGJQAZZTGK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]pentyl acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C(OC(C)=O)CCCC)=N3)CC(C)C)C3=CN=C21 CMNBVGJQAZZTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZPUVPBMAISIMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CC(C)O)=NC3=CN=C21 BZPUVPBMAISIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPAMQNQIWIJUHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-2-yl acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CC(C)OC(C)=O)=NC3=CN=C21 PPAMQNQIWIJUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMGZLBGJSCANM-UHFFFAOYSA-N CC(OCC1=NC(C=NC2=C3C=CC=C2)=C3N1CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CC(OCC1=NC(C=NC2=C3C=CC=C2)=C3N1CC1=CC=CC=C1)=O PLMGZLBGJSCANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVXHHEFUCZFNTQ-UHFFFAOYSA-N [[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]-phenylmethyl] acetate Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 BVXHHEFUCZFNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(C)=O OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INMPPEDAPCJKNV-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-benzylimidazo[4,5-c]quinolin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1=CC=CC=C1 INMPPEDAPCJKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJNVRYPHHIEJI-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]methanol Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PDJNVRYPHHIEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCC1CCNCC1 YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxyquinolin-8-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N3C4=C5C=CC=CC5=NC=C4N=C3C)=C21 HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPVFCCNLDDNHEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]ethyl acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(C(C)OC(C)=O)=NC3=CN=C21 CPVFCCNLDDNHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCXYHGBAFHJGN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]pentan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C(O)CCCC)=N3)CC(C)C)C3=CN=C21 CSCXYHGBAFHJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEEYDTRCGJQSCC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]pentyl acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C(OC(C)=O)CCCC)=N3)CC(C)C)C3=C(N)N=C21 NEEYDTRCGJQSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGIBFVBUONGNL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CC(C)O)=NC3=C(N)N=C21 QIGIBFVBUONGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJSHZMLFMCARS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyimidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C3N(O)C=NC3=CN=C21 QUJSHZMLFMCARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XLPAQTSMTCHNKW-UHFFFAOYSA-N 2-[methoxy(phenyl)methyl]-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(OC)C1=CC=CC=C1 XLPAQTSMTCHNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoquinoline Chemical group C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JFMKIQOIIMSWIM-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2-methylpropyl)quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)C)=C(N)C=NC2=C1 JFMKIQOIIMSWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKGPTTMXHQAEBO-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzylquinoline-3,4-diamine Chemical compound NC1=CN=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 HKGPTTMXHQAEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- GIIDGARHAYIHHL-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(=O)NC1=C(C=NC2=CC=CC=C21)N Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=C(C=NC2=CC=CC=C21)N GIIDGARHAYIHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNIDDIBCYMXTD-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]-phenylmethanol Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 CMNIDDIBCYMXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Lubricants (AREA)
Abstract
A találmány új (XIV) általános képletű 1- és 2-helyzetbenszubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származé- kokravonatkozik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, R2 és R3jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport; R5jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; P jelentésealkanoil-oxi-csoport. A találmány szerinti vegyületek új, antivirálishatású, a fenti vegyületektől az 1- és 2-helyzetben eltérőszubsztituenst tartalmazó, 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány új, 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható, az 1- és 2-helyen a célvegyülettől eltérő szubsztituenst tartalmazó (XIV) általános képletű intermedierekre vonatkozik.
Az első megbízható közlés az lH-imidazo[4,5-c]kinolin gyűrűrendszerről Backman és munkatársaitól származik [J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)], akik leírták az l-(6-metoxi-8-kinolinil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin szintézisét és lehetséges alkalmazását malária ellen. Ezt követően különböző, szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok szintézisét ismertetik. így például Jain és munkatársai [J. Med. Chem. 11, 87-92 (1968)] szintetizálták az l-[2-(4-piperidinil)-etil]-lH-imidazo[4,5-c]kinolint, amely potenciálisan görcsgátló (antikonvulzív) és kardiovaszkuláris hatású vegyület. Baranov és munkatársai [Chem. Abs. 85, 94 362 (1976)] számos 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-származékot közöltek; Berenyi és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1980)] szintén egyes 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-vegyületeket ismertettek.
Gerster a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-vegyületeket írt le. E vegyületek 1-helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, benzil-, fenil-, etil- vagy szubsztituált fenil-etil-csoporttal, míg 2-helyzetben hidrogénatommal, alkil-, benzil-, szubsztituált benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak. Ismeretes az is, hogy e vegyületek az interferon bioszintézisét váltják ki. További, az 1-helyzetben alkenilcsoporttal szubsztituált, antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat közölt Gerster a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A 4 698 348 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Gerster olyan bronchustágító hatású 1Himidazo[4,5-c]kinolin-származékokat írt le, amelyek például 4-helyzetben - többek között - hidrogén- vagy klóratomot, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmaznak, míg 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituáltak. Ez utóbbi szabadalmi leírás továbbá 4-helyzetben hidroxi-alkil-amino- vagy ciklohexil-metil-amino-csoporttal szubsztituált 3-amino- és 3-nitrokinolin közbenső termékeket, valamint 2-helyzetben többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-N-oxid típusú közbenső termékeket is közöl.
A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek képletében R jelentése hidrogénatom,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
P jelentése 1 -4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport.
Előnyösek azok a (XIV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése 2-metil-propil-csoport;
- P jelentése acetoxicsoport
- R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent;
- mind R2, mind R3 metilcsoportot jelent;
- mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent;
- R2 hidrogénatomot, R3 n-butil-csoportot jelent. Különösen előnyös vegyületek a [4-amino-a-metill-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]acetát és [4-amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát.
A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállításában alkalmazhatók, ahol a képletben
Rj jelentése hidrogénatom; l-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú, szubsztituensként l-től 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3-tól 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként l-től 4ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; l-től 6-ig teijedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; az alkoxirészben l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoportot és az alkilrészben l-től 6 szénatomig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (alkoxi-alkil)-csoport; (acil-oxi)-alkilcsoport, amelyben az acil-oxi-egység 2-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma 1től 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil-etil)-csoport; vagy fenilcsoport; és a legutóbb említett benzil-, (fenil-etil)- vagy fenilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két, 1től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1től 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két fentebb meghatározott szubsztituenst visel, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;
R2 és R3jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoport, l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;
X jelentése l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től 4ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; l-től 4-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; l-től 4-ig teijedő szén2
HU 222 250 Bl atomszámú halogén-alkil-csoport; az alkilrészben
1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-amido-csoport; aminocsoport; szubsztituált aminocsoport, amelynek szubsztituense 1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport; azidocsoport; klóratom; hidroxilcsoport; 4-morfolinil-, 1-pirrolidinilcsoport; valamint l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; l-től 4-ig teijedő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom; vagy l-től 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek például az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R, Rb R2, R3 és X jelentése a fentebb meghatározott, és P jelentése hidroxil-védőcsoport, amely a későbbiekben eltávolítható; ilyenek például az alkanoil-oxi-csoportok (így az acetoxicsoport); vagy az aroil-oxi-csoportok (így a benzoil-oxi-csoport); és R5 jelentése - a hidroxi-alkil-csoportot és a hidrogénatomot kivéve - Rj jelentésével azonos.
Számos (III) általános képletű kinolinszármazék ismert (lásd például a 3 700 674 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást és az abban idézett közleményeket). Az eddig nem ismert kinolinszármazékok ismert módon állíthatók elő, például 4-hidroxi-3-nitro-kinolinszármazékokból, amint ezt az 1. reakcióvázlat (1) lépése mutatja. Ezt a lépést úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származékot klórozószerrel - például tionil-kloriddal vagy foszforoxi-kloriddal - reagáltatjuk. E reakciót előnyösen N,Ndimetil-formamidban (a következőkben röviden: DMF), adott esetben metilén-klorid jelenlétében, előnyösen hevítéssel hajtjuk végre. A nagy feleslegű foszfor-oxi-klorid alkalmazását előnyösen elkerüljük; úgy találtuk, hogy különösen előnyös, ha a 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származék 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 1-2 mól foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.
A (2) lépésben egy (ΠΙ) általános képletű 3-nitro-4klór-kinolint hevítéssel reagáltatunk egy R5NH2 általános képletű aminnal - amelyben Rs jelentése a fenti - alkalmas oldószerben, például vízben, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban (az alábbiakban röviden: THF), s így egy (IV) általános képletű kmolinszármazékhoz jutunk. Az (1) és (2) lépés össze is vonható olyan módon, hogy a 3-nitro-4-klór-kinolin-származékot előzetes izolálás nélkül hozzuk reakcióba az R5NH2 általános képletű aminnal. Ilyen reakció leírása megtalálható például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 134. és 188. példájában (A lépés); e leírást hivatkozásként foglaljuk e bejelentésünkbe.
A (IV) általános képletű vegyületeket a (3) lépésben általában katalizátor, például csontszénre lecsapott platina segítségével redukáljuk, s így jutunk az (V) általános képletű vegyületekhez. A hidrogénező redukciót célszerűen Parr-készülékben, közömbös oldószerben, például toluolban vagy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre.
A (4) lépésben az (V) általános képletű közbenső terméket (i) (OH)(R2)(R3)CCO2H általános képletű karbonsavval, vagy (ii) (OH)(R2)(R3)C-C(O-alkil)3 általános képletű trialkil-ortoészterrel reagáltatjuk, ahol „alkil” jelentése l-től körülbelül 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy (iii) egy fenti karbonsav és egy fenti trialkil-ortoészter kombinációjával reagáltatjuk, s így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. E reakciót minden esetben hevítéssel, például körülbelül 130 °C hőmérsékleten valamilyen sav, előnyösen (OH)(R3)(R2)CCO2H általános képletű karbonsav jelenlétében hajtjuk végre.
A 2-szubsztituált imidazolgyűrű kialakításának egy másik módszerét mutatjuk be az (5) és (6) lépésekben. Az (5) lépésben hasonló reakciót hajtunk végre, mint a (4) lépéssel kapcsolatban, azonban hangyasav vagy trialkil-ortoformiát segítségével alakítunk ki egy (VII) általános képletű közbenső terméket; ez utóbbit erős bázis (például alkil-lítium, így n-butil-lítium) segítségével deprotonáljuk, és
O
II
R2CR3 általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk egy (VI) általános képletű vegyülethez.
A (7) lépésben a hidroxilcsoportot lehasítható védőcsoporttal látjuk el; e célra a hidroxilcsoportot alkanoil-oxi-, például acetoxi-, vagy aroil-oxi-, például benzoil-oxi-csoporttá alakítjuk. Olyan esetekben, amikor az 1-helyzetű szubsztituensben hidroxilcsoport van jelen, azt a (7) lépésben szintén elláthatjuk védőcsoporttal, majd később - ha a soron következő reakciókban már nincs rá szükség - eltávolíthatjuk. Alkalmas védőcsoportok és bevezetésükre és eltávolításukra megfelelő reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismertek; lásd például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 115-123. példáit.
A (8) lépésben egy (IX) általános képletű közbenső terméket készítünk úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet oxidálunk egy közhasználatú oxidálószenei, amely N-oxidok kialakítására alkalmas. E célra előnyös oxidálószerek például a peroxisavak, valamint a hidrogén-peroxid. A reakciósebesség növelésére általában hevítést alkalmazunk.
A (9) lépésben egy (IX) általános képletű N-oxidot megfelelő klórozószer - például foszfor-oxi-klorid jelenlétében melegítve kapjuk a (X) általános képletű közbenső terméket.
A (10) lépésben a 4-helyzetű klóratomot 4-aminocsoportra cseréljük, és a P csoportból a védőcsoportot lehasítjuk. így egy (XII) általános képletű vegyülethez jutunk, amely az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb alcsoportját képviseli. Az aminezést ammónium-hidroxiddal vagy még előnyösebben ammóniával végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (X) általános képletű közbenső terméket 120-175 °C közötti hőmérsékleten nyomás alatt 6-24 órán át hevítjük. E
HU 222 250 Β1 reakciót előnyösen zárt reaktorban ammónium-hidroxiddal vagy ammónia alkanolos oldatával (például előnyösen körülbelül 5-15% ammóniát tartalmazó metanolos oldattal) játszatjuk le.
A (XII) általános képletű vegyületek a (9a) lépés szerint úgy is előállíthatók, hogy (i) egy (IX) általános képletű vegyületet acilezőszerrel reagáltatunk; (ii) az így kapott terméket aminezőszerrel reagáltatjuk; és (iii) a (XII) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A (9a) lépés (i) részlépésében egy N-oxidot acilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő acilezőszerek például az alkilvagy aril-szulfonil-kloridok, így a benzolszulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid és a p-toluolszulfonil-klorid. Előnyösen aril-szulfonil-kloridokat használunk. Legelőnyösebb a p-toluolszulfonil-klorid alkalmazása. A (9a) lépés (ii) részlépéseiben az (i) részlépés termékét valamilyen aminezőszer feleslegével reagáltatjuk. Alkalmas aminezőszer például az ammónia (például ammónium-hidroxid alakjában), valamint különböző ammóniumsók (például ammónium-karbonát, ammóniumhidrogén-karbonát és ammónium-foszfát). Előnyösen ammónium-hidroxiddal dolgozunk. A (9a) lépésben tehát előnyösen úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű N-oxidot közömbös (inért) oldószerben, például diklór-metánban oldunk, ehhez az oldathoz adjuk az aminezőszert, és ezt követően az acilezőszert. Előnyös reakciókörülmények például: az oldatot körülbelül 0-5 °C-ra hűtjük az acilezőszer hozzáadása során; a reakció sebessége melegítéssel vagy hűtéssel szabályozható. A (9a) lépés - amint ezt fentebb a (7) lépéssel kapcsolatban kifejtettük - a P-ben foglalt védőcsoport eltávolítását is magában foglalja.
A (9a), (10) vagy (12) lépésekben egy védőcsoporttal ellátott vegyületből - például acetoxi- vagy benzoil-oxi-származékból - a védőcsoportot eltávolítva jutunk a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez. Egy (I) általános képletű, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakítható. így például tionil-kloridos reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X klóratomot jelent. Ha ez utóbbi klórvegyületet nukleofil reagenssel - így nátrium-aziddal, pirrolidinnel, metántiollal vagy morfolinnal - hozunk kölcsönhatásba, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X (a fenti sorrendben) azido-, 1-pirrolidinil-, tio-metil-, illetve 4-morfolinilcsoportot jelent. Az így kapott azidovegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, ahol X jelentése aminocsoport. Egy ilyen aminovegyület acilezésével olyan vegyületet alakíthatunk ki, amelyben X savamidcsoportot jelent.
Egyes (I) általános képletű vegyületek hasonló reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy az X csoportot a (4) lépésben közvetlenül vezetjük be; ebben az esetben az 1-helyzetű hidroxi-alkil-szubsztituenseket megfelelő védőcsoporttal látjuk el, amelyet később eltávolítunk.
A 2-helyzetben szubsztituensek úgy vezethetők be, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - ahol R és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - lítium bevitelére alkalmas szerrel, például lítium-diizopropilamiddal vagy n-butil-lítiummal poláris aprotikus oldószerben a 2-metilcsoportot lítiumozott alakban tartalmazó közbenső termékké alakítjuk. Az így kapott lítiumvegyületet megfelelő, a 2-metilcsoport lítiumvegyületével reagálni képes kilépőcsoportot tartalmazó reagenssel - például (klór-metil)-metil-éterrel vagy Nmetoxi-N-metil-acetamiddal hozzuk kölcsönhatásba, s így a 2-metilcsoportot módosítjuk. Az így kapott termékeket további reakciókban más (I) általános képletű anyagokká alakíthatjuk.
Jóllehet a fentebb illusztrált reakcióvázlat útmutatása szerint nem mindegyik (I) általános képletű vegyület állítható elő, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az ismert reakcióvázlat könnyen módosítható a példaként felhozott vegyületektől eltérő termékek előállítására. így például azok a vegyületek, ahol R! alkenilcsoportot jelent, a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Gerster és munkatársai) közölt általános reakcióvázlatok szerint, míg azok a vegyületek, ahol R, jelentése hidrogénatom, a közösen átengedett, egyidejű vizsgálat alatt álló 07/484 761 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés közlései szerint állíthatók elő. (Mindkét bejelentést hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.) A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára további, alkalmazható szintézisutat közölnek egyes találmány szerinti vegyületek előállítására a 4 988 815 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: André és munkatársai); e közlést hivatkozásként foglaljuk jelen leírásunkba.
A szakterületen jártas egyén számára nyilvánvaló, hogy a reakció sorrendjének megváltoztatásával, valamint konvencionális szintetikus változatok segítségével olyan találmány szerinti vegyületek is előállíthatók, amelyek a fentebb ismertetett reakcióvázlat szerint nem hozzáférhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, szokásos módszerekkel izolálhatok, például úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot megfelelő oldószerből (például Ν,Ν-dimetil-formamidból) vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk; vagy úgy járunk el, hogy a lepárlási maradékot megfelelő oldószerben (például metanolban) oldjuk, és a célterméket az oldatból egy második oldószer hozzáadásával - amelyben a céltermék oldhatatlan - kicsapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antivirális hatóanyagokként alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy valamennyi reakciót - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - száraz nitrogénatmoszférában, keveréssel végeztük. A példákban adott anyagok és azok mennyiségei, valamint a megadott reakciókörülmények és más részletek nem tekinthetők a találmány korlátozásának.
HU 222 250 Bl
1. referenciapélda
2-(l-Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
29,0 g (0,135 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 36 ml (0,48 mól) tejsav keverékét 140 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd az elegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel derítjük. A szilárd termékeket az elegyből kiszűijük, a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az olajszerű alakban kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot csontszénnel színtelenítjük, az oldatlan részt szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott, zöldes színű, olajos maradék a további reakció céljára kielégítően tiszta. E tennék kis mintáját hexánnal alaposan átdolgozva szilárd terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, így elemzésre alkalmas tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-166 °C.
Elemzés:
számított: C71.4; H7,ll; N 15,6%;
talált: C 71,1; H 7,33; N 15,4%.
2. referenciapélda
1- (Fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
9.5 g (0,038 mól) 3-amino-4-[(fenil-metil)-amino]kinolin és 6,8 g (0,089 mól) glikolsav keverékét 150 °C hőmérsékleten körülbelül 4 órán át melegítjük, majd az így kapott sötét keveréket melegítéssel híg sósavban oldjuk. A hűtéskor kivált csapadékot szűrjük, a szilárd terméket forró vízben oldjuk, és ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk. így kicsapódik a tennék; egy második, kevésbé tiszta, kisebb mennyiségű terméket kapunk úgy, hogy az eredeti szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva zöld port kapunk 82% összhozammal. A terméket metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 211-213 °C.
Elemzés:
számított: C 74,7; H 5,2; N 14,5%;
talált: C74,4; H5,l; N 14,4%.
3. referenciapélda
2- (Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
7.5 g (0,026 mól) 2. referenciapéldában előállított l-(fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 70 ml DKM oldatához 5,7 ml ecetsavanhidridet és 3,2 ml piridint adunk, majd az elegyet körülbelül 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szűrjük, és előbb vízzel, majd metanol és víz elegyével pépeljük. Az így kapott szilárd anyagot az elegyből kiszűijük, szárítjuk, s így 6,7 g (74,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 216-218 °C (metanolból való átkristályosítás után).
Elemzés:
számított: C 72,5; H 5,2; N 12,7%;
talált: C 72,1; H 5,1; N 12,6%.
4. referenciapélda
2-(Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-5-N-oxid előállítása
6,7 g (0,019 mól) 3. referenciapéldában előállított 2-(acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint és 4,6 ml (0,0214 mól) 32%-os perecetsavat adunk 125 ml etil-acetát és 250 ml etanol elegyéhez, majd az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 7,2 g nyersterméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont: 229-232 °C.
Elemzés:
számított: C69,2; H4,9; N 12,1%;
talált: C69,l; H4,9; N 12,0%.
5. referenciapélda
4-Amino-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol előállítása
5,6 g (0,0162 mól) 4. referenciapéldában előállított 2-(acetoxi-metil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 150 ml DKM és 55 ml ammóniumhidroxid elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben, 0-5 °C közötti hőmérsékleten 3,4 g (0,0178 mól) p-toluolszulfonil-klorid 25 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Az elegyből a DKM-t lepároljuk, és a szilárd terméket az oldatból kiszűijük. A sárgásbarna, szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,5 g terméket kapunk, mely a cím szerinti vegyület acetátja. E terméket 300 ml metanol és 100 ml DKM elegyéhez adjuk, az elegyet 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk. Körülbelül 30 perc múlva anyagkiválás kezdődik. A szilárd terméket szűrjük, előbb vízzel, majd metanollal mossuk, szárítjuk, s így 3,1 g (64,6%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek kis mintáját metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 300 °C felett.
Elemzés:
számított: C 71,0; H5,3; N 18,4%;
talált: C71,l; H 5,0; N 18,1%.
6. referenciapélda
2-(tt-Hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
43,5 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propionil)aminoj-kinolint 300 ml hangyasavval elegyítünk, és gőzfürdőn néhány órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat csontszénnel derítjük, majd egyesítjük, és a kapott oldat térfogatát 1200 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a térfogatát 500 ml-re csökkentjük, hűtjük, és a csapadékot szűrjük. így halványzöld, kristályos, szilárd termékként 31,1 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint kapunk.
HU 222 250 BI g (0,017 mól) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml tetrahidrofuránban (röviden: THF) oldva -78 °C-ra hűtünk, és ehhez a hűtött oldathoz 7,75 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás után 15 perccel a reakcióelegyhez 2,7 ml (0,027 mól) benzaldehidet adunk, és a reakcióelegyet enyhén felmelegedni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres részt elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így sárga, olajos termékhez jutunk, melyet DKM és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formában kapjuk, olvadáspont: 160-166 °C.
Elemzés:
számított: C 76,15; H 6,4; N 12,7%;
talált: C 75,9; H6,3; N 12,7%.
7. referenciapélda
2-(a.-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 3 g (9 mmol) 6. referenciapélda szerint előállított
2-(a-hidroxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DKM-ban oldunk, 1,3 ml (13,5 mmol) ecetsavanhidridet és 1,6 ml (11,8 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keveijük. Ekkor a reakcióelegyet DKM-nal hígítjuk, előbb vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 50% etilacetátból és 50% DKM-ból álló elegyet alkalmazva a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd alakban kapjuk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
8. referenciapélda
2-(a-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása 3 g (8 mmol) 7. referenciapélda szerint előállított
2-(a-acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml etil-acetátban oldunk, 2,2 g (8,8 mmol) perecetsavat adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten több napon át keveijük. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, így
2,6 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
9. referenciapélda
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
5,0 g (15 mmol) 6. referenciapélda szerint előállított 2-(a-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 25 ml DMF-dal készült oldatát 0,5 g (16,6 mmol) nátrium-hidrid 100 ml DMF-dal készült, 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk, a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,4 ml (22,6 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá. A keverést addig folytatjuk, amíg a VRK alapján a reakció teljesen le nem játszódik. Ekkor a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és vízzel elbontjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot DKM és hexán elegyével alaposan átkeveijük, így 4,5 g szilárd állapotú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
10. referenciapélda (2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
4,5 g (13 mmol) 9. referenciapélda szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 3,4 g (14 mmol) perecetsavat adagolunk, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. Ekkor az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így 3,9 g cím szerinti, olajszerű vegyülethez jutunk, amely állás közben megszilárdul. Szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.
11. referenciapélda
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imídazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
3,9 g (10,8 mmol) 10. referenciapélda szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 60 ml DKM-ban oldunk, 20 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és jéghűtés közben 2,2 g (11,8 mmol) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és több órán át keveijük, utána a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 183-184 °C.
Elemzés:
számított: C73,3; H6,7; N 15,5%;
talált: C73,l; H 6,7; N 15,3%.
12. referenciapélda
2-(4-Klór-a.-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo]4,5-c]kinolin előállítása A 6. referenciapéldában leírt eljárást követve 2,5 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint reagáltatunk 4-klór-benzaldehiddel, s így 3,1 g hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
HU 222 250 Bl
13. referenciapélda
2-(o.-Acetoxi-4-klőr-benzil)-l-(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt eljárást követve 2,6 g (7,1 mmol) 12. referenciapélda szerinti előállított 2-(4klór-a-hidroxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva a kívánt terméket sűrű, olajszerű formában kapjuk; szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
14. referenciapélda
2-[a.-Acetoxi-(4-!dór-benzil)]-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt eljárással 2,9 g (7,1 mmol) 13. referenciapélda szerint előállított 2-(aacetoxi-4-klór-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet.
75. referenciapélda
2-(l-Hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 14. referenciapéldában leírt eljárás szerint 20 g (89 mmol) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint valeraldehiddel reagáltatva 11,6 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.
16. referenciapélda
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 11,6 g (37 mmol) 15. referenciapélda szerint előállított 2-(l-hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
7. referenciapélda
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 11,5 g (32 mmol) 16. referenciapélda szerint előállított 2-(l-acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
18. referenciapélda
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
All. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 12 g (32 mmol) 17. referenciapéldában előállított 2-(l -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidotp-toluolszulfonil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
19. referenciapélda
4-Amino-a-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol-hemihidrát előállítása 12 g (32 mmol) 18. referenciapéldában előállított 2(1 -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin metanolos oldatához néhány csepp 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 1 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék egy részletét nagy térfogat DKM-nal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és körülbelül 50 ml térfogatra pároljuk. A kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így a cím szerinti vegyületet 2,6 g hozammal fehér, kristályos termékként kapjuk, olvadáspont: 208-211 °C.
Elemzés:
számított: C 68,0; H 8,1; N 16,7%;
talált: C67,8; H7,7; N 16,6%.
20. példa
2-(l -Acetoxi-etil)-1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszerrel
5,8 g (0,02 mól) 1. referenciapéldában előállított 2-(lhidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
27. példa
2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszert követve 6,3 g (0,02 mól) 20. példa szerint előállított 2-(lacetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
22. példa [4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-hidrát előállítása
All. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 4,1 g (2,5 mmol) 21. példa szerint előállított 2-( 1 -acetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk, olvadáspont: 152-155 °C, az elemzés szerint 1/4 molekula vizet tartalmaz.
Elemzés:
számított: C 65,3; H 6,8; N 16,9%;
talált: C65,5; H6,8; N 16,9%.
23. referenciapélda l-[l-(2-Metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 1 g (4,2 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 20 ml vízmentes THF-ban készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, és összesen 2,8 ml (4,2 mmol) lítium-(diizopropil-amid) egy részletét az előbbi, lehűtött oldathoz csepegtetünk. Ezen adagolás után 10 perccel 0,45 g (4,4 mmol) N-metoxi-N-metil-acetamidot adunk az elegyhez. Az N-metoxi-N-metil-acetamid előállítható T. A. Oster és T. M. Harris közlése szerint [Tetrahedron Letters 24, 1851 (1983)]. 15 perc múlva a reak7
HU 222 250 Bl cióelegyet vízzel elbontjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, és szárítjuk. így szilárd formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
24. referenciapélda
2-(2-Hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 8 g (28,4 mmol) 23. referenciapélda szerint előállított 1 - [ 1 -(2-metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 400 ml etanolban szuszpendálunk, 1,64 g (43,3 mmol) nátrium-[tetrahidroborát]-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor körülbelül 20 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést másnapig folytatjuk, majd vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot DKM és víz között megoszlatjuk, a DKM-réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
25. referenciapélda
2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszert követve 9,4 g (33 mmol) 24. referenciapélda szerint előállított 2-(2-hidroxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
26. referenciapélda
2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,7 g (33 mmol) 25. referenciapélda szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetálva jutunk a cím szerinti 5N-oxid-származékhoz, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
27. referenciapélda [4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát előállítása A 11. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,5 g (30 mmol) 26. referenciapélda szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)- 1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
28. referenciapélda
4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol előállítása A 19. referenciapéldában leírt általános eljárást követve 10,2 g (30 mmol) 27. referenciapélda szerint előállított 4-amino-a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát hidrolízisével 2 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 196-197,5 °C.
Elemzés:
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%;
talált: C 68,6; H 7,5; N 18,9%.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A (XIV) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenR jelentése hidrogénatom,Á2 és Áj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Á5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;P jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 szénatomszáma 2-6.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rs szénatomszáma 2-4.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése 2-metil-propil-csoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol P jelentése acetoxicsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol mind R2, mind R3 metilcsoportot jelent.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot, R3 n-butil-csoportot jelent.
- 10. Az 1. igénypont szerinti [4-amino-a-metil-1-(2metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66292691A | 1991-03-01 | 1991-03-01 | |
| US68732691A | 1991-04-18 | 1991-04-18 | |
| PCT/US1992/001305 WO1992015582A1 (en) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9701089D0 HU9701089D0 (en) | 1997-08-28 |
| HU222250B1 true HU222250B1 (hu) | 2003-05-28 |
Family
ID=27098631
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302457A HU222111B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
| HU9701084A HU222251B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok |
| HU9701083A HU222247B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok |
| HU9701089A HU222250B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek |
| HU95P/P00753P HU211242A9 (en) | 1991-03-01 | 1995-07-03 | 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302457A HU222111B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
| HU9701084A HU222251B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok |
| HU9701083A HU222247B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00753P HU211242A9 (en) | 1991-03-01 | 1995-07-03 | 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0872478B1 (hu) |
| JP (1) | JP2955019B2 (hu) |
| AT (2) | ATE229943T1 (hu) |
| AU (2) | AU658621B2 (hu) |
| CA (2) | CA2104782C (hu) |
| CZ (1) | CZ285050B6 (hu) |
| DE (2) | DE69229114T2 (hu) |
| DK (2) | DK0582581T3 (hu) |
| ES (2) | ES2186034T3 (hu) |
| HU (5) | HU222111B1 (hu) |
| IE (1) | IE920605A1 (hu) |
| IL (2) | IL101110A (hu) |
| NO (1) | NO303729B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ241784A (hu) |
| PH (1) | PH31614A (hu) |
| SG (2) | SG70625A1 (hu) |
| UA (1) | UA32546C2 (hu) |
| WO (1) | WO1992015582A1 (hu) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5648516A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| ES2149276T3 (es) * | 1993-07-15 | 2000-11-01 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas. |
| US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5482936A (en) * | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US6133547A (en) * | 1996-09-05 | 2000-10-17 | Medtronic, Inc. | Distributed activator for a two-dimensional shape memory alloy |
| US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| JPH10298181A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤 |
| EP1541572A1 (en) * | 2000-12-08 | 2005-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004009593A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates |
| WO2005032484A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| NZ547467A (en) | 2003-11-25 | 2010-06-25 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring system and methods |
| AU2005283085B2 (en) * | 2004-06-18 | 2012-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US8080560B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| AU2006210392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| SG164344A1 (en) | 2005-02-18 | 2010-09-29 | Novartis Vaccines & Diagnostics Srl | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
| DK2351772T3 (en) | 2005-02-18 | 2016-09-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis-associated Escherichia coli |
| US8158794B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| AU2006216686A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| WO2006098852A2 (en) * | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| AU2006310337B9 (en) | 2005-11-04 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| US8697087B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| US8088790B2 (en) * | 2005-11-04 | 2012-01-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods |
| AU2006310163B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-09-15 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| PL1945252T3 (pl) | 2005-11-04 | 2013-11-29 | Seqirus Uk Ltd | Szczepionki zawierające oczyszczone antygeny powierzchniowe otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej i skwalen jako adiuwant |
| WO2007085969A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins |
| CN101448523A (zh) | 2006-03-24 | 2009-06-03 | 诺华疫苗和诊断有限两合公司 | 无需冷藏储存流感疫苗 |
| SG173336A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-08-29 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
| US20100015168A1 (en) | 2006-06-09 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| WO2008016475A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compositions and methods |
| US20100166788A1 (en) | 2006-08-16 | 2010-07-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
| JP5954921B2 (ja) | 2006-09-11 | 2016-07-20 | ノバルティス アーゲー | 卵を使用しないインフルエンザウイルスワクチンの作製 |
| WO2008068631A2 (en) | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| CA2686163A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Astrazenca Ab | Imidazoquinolines with immuno-modulating properties |
| EA201070066A1 (ru) | 2007-06-27 | 2010-06-30 | Новартис Аг | Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| HRP20150892T1 (hr) * | 2008-03-03 | 2015-09-25 | Novartis Ag | Spojevi i sastavi kao modulatori tlr-aktivnosti |
| AU2009227674C1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-29 | Seqirus UK Limited | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
| CN101980707B (zh) * | 2008-03-24 | 2015-05-20 | 4Sc股份有限公司 | 新的取代的咪唑并喹啉化合物 |
| ES2733084T3 (es) | 2009-03-06 | 2019-11-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos de Chlamydia |
| SG175092A1 (en) | 2009-04-14 | 2011-11-28 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
| WO2010125461A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Novartis Ag | Adjuvanted vaccines for protecting against influenza |
| WO2011004263A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Novartis Ag | Conserved escherichia coli immunogens |
| ES2918381T3 (es) | 2009-07-15 | 2022-07-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas |
| WO2011007257A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Novartis Ag | Detoxified escherichia coli immunogens |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| WO2011084726A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | BIS [4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM] 4-[(3-CARBOXYLATO-2-HYDROXYNAPHTHALEN-1-YL)METHYL]-3-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
| WO2011084725A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
| WO2011080595A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Novartis Ag | Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins |
| EA030813B1 (ru) | 2010-05-26 | 2018-10-31 | Селекта Байосайенсиз, Инк | Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами |
| KR20130081659A (ko) | 2010-06-01 | 2013-07-17 | 노파르티스 아게 | 인플루엔자 백신 항원의 농축 및 동결건조 |
| EP2575872B1 (en) | 2010-06-01 | 2020-08-19 | Seqirus UK Limited | Concentration of influenza vaccine antigens without lyophilization |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| CA2808965C (en) | 2010-08-20 | 2020-01-07 | Novartis Ag | Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines |
| US9994443B2 (en) | 2010-11-05 | 2018-06-12 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
| LT2667892T (lt) | 2011-01-26 | 2019-05-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Rsv imunizacijos režimas |
| AU2012255971A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Pre-fusion RSV F antigens |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| WO2013009564A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Tyrosine ligation process |
| MX354924B (es) | 2011-11-07 | 2018-03-22 | Novartis Ag | Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021. |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| CA2885625A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Nonlinear saccharide conjugates |
| AU2013351182C1 (en) | 2012-11-30 | 2018-11-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pseudomonas antigens and antigen combinations |
| CN108250142B (zh) * | 2013-02-01 | 2021-01-26 | 维尔斯达医疗公司 | 具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物 |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| HUE047808T2 (hu) | 2014-03-26 | 2020-05-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Mutáns Staphylococcus antigének |
| AR100137A1 (es) * | 2014-04-22 | 2016-09-14 | Hoffmann La Roche | Compuestos 4-amino-imidazoquinolina |
| MX364223B (es) | 2015-03-06 | 2019-04-16 | Hoffmann La Roche | Compuestos de dicarboxamida de benzazepinas. |
| KR102161364B1 (ko) * | 2015-09-14 | 2020-09-29 | 화이자 인코포레이티드 | LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체 |
| JP6893501B2 (ja) | 2015-09-17 | 2021-06-23 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン |
| JP7022702B2 (ja) | 2016-05-23 | 2022-02-18 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 |
| EP3464245B1 (en) | 2016-05-23 | 2020-10-14 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function |
| WO2017216054A1 (en) | 2016-06-12 | 2017-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds |
| TWI674261B (zh) * | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
| AU2018270266B2 (en) * | 2017-05-19 | 2022-06-30 | Superb Wisdom Limited | Derivatives of resiquimod |
| KR20200019226A (ko) | 2017-06-23 | 2020-02-21 | 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. | 약학 조성물 |
| CA3140708A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Helen Horton | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1271477A (en) * | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| EP0385630B1 (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-27 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals |
-
1992
- 1992-02-20 JP JP4506455A patent/JP2955019B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 HU HU9302457A patent/HU222111B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 CA CA002104782A patent/CA2104782C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 SG SG1998000326A patent/SG70625A1/en unknown
- 1992-02-20 DK DK92906763T patent/DK0582581T3/da active
- 1992-02-20 EP EP98105754A patent/EP0872478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 EP EP92906763A patent/EP0582581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 AT AT98105754T patent/ATE229943T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 HU HU9701084A patent/HU222251B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 CA CA002289219A patent/CA2289219C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 AT AT92906763T patent/ATE179711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 AU AU15669/92A patent/AU658621B2/en not_active Expired
- 1992-02-20 HU HU9701083A patent/HU222247B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 ES ES98105754T patent/ES2186034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 UA UA94020490A patent/UA32546C2/uk unknown
- 1992-02-20 HU HU9701089A patent/HU222250B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 CZ CZ931788A patent/CZ285050B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 DE DE69229114T patent/DE69229114T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 DK DK98105754T patent/DK0872478T3/da active
- 1992-02-20 SG SG1996005108A patent/SG46492A1/en unknown
- 1992-02-20 DE DE69232878T patent/DE69232878T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-20 ES ES92906763T patent/ES2131070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 WO PCT/US1992/001305 patent/WO1992015582A1/en not_active Ceased
- 1992-02-26 IE IE060592A patent/IE920605A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 NZ NZ241784A patent/NZ241784A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 PH PH43994A patent/PH31614A/en unknown
- 1992-03-01 IL IL10111092A patent/IL101110A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-01 IL IL11457092A patent/IL114570A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-27 NO NO933069A patent/NO303729B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00753P patent/HU211242A9/hu unknown
- 1995-07-25 AU AU27157/95A patent/AU673309B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222250B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek | |
| US5175296A (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation | |
| US6150523A (en) | Process for preparing imidazoquinolinamines | |
| US5741909A (en) | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines | |
| HU217080B (hu) | Új eljárás imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállítására | |
| HU223947B1 (hu) | Közbenső termékként alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok | |
| EP0912564A1 (en) | Process for preparing tetrahydroimidazoquinolinamines | |
| FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| HU220667B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok | |
| EP0544981A2 (en) | Naphthyridone carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them | |
| IE19990988A1 (en) | Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030306 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |