[go: up one dir, main page]

HU222247B1 - 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok - Google Patents

1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU222247B1
HU222247B1 HU9701083A HU9701083A HU222247B1 HU 222247 B1 HU222247 B1 HU 222247B1 HU 9701083 A HU9701083 A HU 9701083A HU 9701083 A HU9701083 A HU 9701083A HU 222247 B1 HU222247 B1 HU 222247B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
imidazo
quinoline
methylpropyl
preparation
give
Prior art date
Application number
HU9701083A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9701083D0 (en
Inventor
Stephen L. Crooks
John F. Gerster
Kyle J. Lindstrom
Original Assignee
Minnesota Mining And Manufacturing Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining And Manufacturing Company filed Critical Minnesota Mining And Manufacturing Company
Publication of HU9701083D0 publication Critical patent/HU9701083D0/hu
Publication of HU222247B1 publication Critical patent/HU222247B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (IXa) általános képletű vegyületek, ahol aképletben R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1–6 szénatomosalkilcsoport, 1–4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy fenil-metil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport; G jelentése 1–4 szénatomosalkoxicsoport, 1–6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport; R jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek új,antivirális hatású 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-- amin-származékok előállításában köztitermékkéntalkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány új, 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában köztitermékként alkalmazható (IXa) általános képletű lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékokra vonatkozik.
A (IXa) általános képletben
Áj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1 -4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport vagy fenil-metil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
Áj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
G jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport;
Á jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti (IXa) általános képletű lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxidok fontos intermedierek az alábbiakban részletesen bemutatott (I) általános képletű 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában. Ez utóbbi vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik antivirális hatással rendelkeznek, és így vírusfertőzések leküzdésére alkalmazhatók.
Az első megbízható közlés az lH-imidazo[4,5-c]kinolin gyűrűrendszerről Backman és munkatársaitól származik [J. Org. Chem. 75, 1278-1284 (1950)], akik leírták az l-(6-metoxi-8-kinolinil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin szintézisét és lehetséges alkalmazását malária ellen. Ezt követően különböző, szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok szintézisét ismertetik. így például Jain és munkatársai [J. Med. Chem. 77, 87-92 (1968)] szintetizálták az l-[2-(4-piperidinil)-etil]-lH-imidazo[4,5-c]kinolint, amely potenciálisan görcsgátló (antikonvulzív) és kardiovaszkuláris hatású vegyület. Baranov és munkatársai [Chem. Abs. 85, 94362 (1976)] számos 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-származékot közöltek; Berenyi és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1980)] szintén egyes 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-vegyületeket ismertettek.
Gerster a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-vegyületeket írt le. E vegyületek 1-helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, benzil-, fenil-, etil- vagy szubsztituált fenil-etil-csoporttal, míg 2-helyzetben hidrogénatommal, alkil-, benzil-, szubsztituált benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak. Ismeretes az is, hogy e vegyületek az interferon bioszintézisét váltják ki. További, az 1-helyzetben alkenilcsoporttal szubsztituált, antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat közölt Gerster a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A 4 698 348 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Gerster olyan bronchustágító hatású 1Himidazo[4,5-c]kinolin-származékokat írt le, amelyek például 4-helyzetben - többek között - hidrogén- vagy klóratomot, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmaznak, míg 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituáltak. Ez utóbbi szabadalmi leírás továbbá 4-helyzetben hidroxi-alkil-amino- vagy ciklohexil-metil-amino-csoporttal szubsztituált 3-amino- és 3-nitrokinolin közbenső termékeket, valamint 2-helyzetben - többek között — hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-N-oxid típusú közbenső termékeket is közöl.
A találmány szerinti (IXa) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállításában alkalmazhatók, ahol a képletben
Rj jelentése hidrogénatom; 1-től 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teqedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy 3-tól 6-ig teqedő szénatomszámú, szubsztituensként 1-től 4-ig teqedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től 10-ig teqedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-től 10-ig teqedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3-tól 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként 1-től 4ig teqedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 1-től 6-ig teqedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; az alkoxirészben 1-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkoxicsoportot és az alkilrészben 1-től 6 szénatomig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (alkoxi-alkil)-csoport; (acil-oxi)-alkilcsoport, amelyben az acil-oxi-egység 2-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma 1től 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil-etil)-csoport; vagy fenilcsoport; és a legutóbb említett benzil-, (fenil-etil)- vagy fenilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két, 1től 4-ig teqedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1től 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két fentebb meghatározott szubsztituenst visel, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense l-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkilcsoport, l-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;
X jelentése l-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től 4ig teqedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; l-től 4-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; l-től 4-ig teqedő szén2
HU 222 247 Β1 atomszámú halogén-alkil-csoport; az alkilrészben
1-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-amido-csoport; aminocsoport; szubsztituált aminocsoport, amelynek szubsztituense 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport; azidocsoport; klóratom; hidroxilcsoport; 4-morfolinil-, 1-pirrolidinilcsoport; valamint 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkil-tio-csoport, és
R jelentése hidrogénatom; 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom; vagy 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
A (IXa) általános képletben R5 legelőnyösebb jelentése 2-metil-propil- vagy benzilcsoport.
A (IXa) általános képletű vegyietekben G előnyösen etoxi- vagy metoxicsoportot jelent, különösen olyan esetekben, ha R5 jelentése 2-metil-propil-, 2-hidroxi-2-metil-propil- vagy benzilcsoport.
A (IXa) általános képletű vegyietekben azok a többi szubsztituensek, amelyek alkilcsoportot tartalmaznak, előnyösen minden egyes alkilcsoportban 2 szénatomot, még előnyösebben 1 szénatomot tartalmaznak.
Egy találmány szerinti vegyiét például az 1. reakcióvázlat (1)-(8) lépése szerint állítható elő. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R, Rb R2, R3 és X jelentése a fentebb meghatározott, és P jelentése hidroxil-védőcsoport, amely a későbbiekben eltávolítható; ilyenek például az alkanoil-oxi-csoportok (így az acetoxicsoport); vagy a benzoil-oxi-csoport; és R5 jelentése - a hidroxi-alkil-csoportot kivéve - a fenti.
Számos (III) általános képletű kinolinszármazék ismert (lásd példái a 3 700 674 számú egyesit államokbeli szabadalmi leírást és az abban idézett közleményeket). Az eddig nem ismert kinolinszármazékok ismert módon állíthatók elő, például 4-hidroxi-3-nitro-kinolinszármazékokból, amint ezt az 1. reakcióvázlat (1) lépése mutatja. Ezt a lépést úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származékot klórozószerrel - például tionil-kloriddal vagy foszforoxi-kloriddal - reagáltatjuk. E reakciót előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban (a következőkben röviden: DMF), adott esetben metilén-klorid jelenlétében, előnyösen hevítéssel hajtjuk végre. A nagy feleslegű foszfor-oxi-klorid alkalmazását előnyösen elkerüljük; úgy találtuk, hogy különösen előnyös, ha a 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származék 1 móljára vonatkoztatva körülbeli 1-2 mól foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.
A (2) lépésben egy (III) általános képletű 3-nitro-4klór-kinolint hevítéssel reagáltatunk egy R5NH2 általános képletű aminnal - amelyben R5 jelentése a fenti alkalmas oldószerben, például vízben, metilén-kloridban vagy tetrahidrofüránban (az alábbiakban röviden: THF), s így egy (IV) általános képletű kinolinszármazékhoz jutunk. Az (1) és (2) lépés össze is vonható olyan módon, hogy a 3-nitro-4-klór-kinolin-származékot előzetes izolálás nélkül hozzuk reakcióba az R5NH2 általános képletű aminnal. Ilyen reakció leírása megtalálható például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 134. és 188. példájában (A lépés); e leírást hivatkozásként foglaljuk e bejelentésünkbe.
A (TV) általános képletű vegyületeket a (3) lépésben általában katalizátor, például csontszénre lecsapott platina segítségével redukáljuk, s így jutunk az (V) általános képletű vegyületekhez. A hidrogénező redukciót célszerűen Parr-készülékben, közömbös oldószerben, például toluolban vagy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre.
A (4) lépésben az (V) általános képletű közbenső terméket (i) (OH)(R2)(R3)CCO2H általános képletű karbonsavval, vagy (ii) (OH)(R2)(R3)C-C(O-alkil)3 általános képletű trialkil-ortoészterrel reagáltatjuk, ahol „alkil” jelentése 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy (iii) egy fenti karbonsav és egy fenti trialkil-ortoészter kombinációjával reagáltatjuk, s így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. E reakciót minden esetben hevítéssel, például körülbelül 130 °C hőmérsékleten valamilyen sav, előnyösen (OHXR3)(R2)CCO2H általános képletű karbonsav jelenlétében hajtjuk végre.
A 2-szubsztituált imidazolgyűrű kialakításának egy másik módszerét mutatjuk be az (5) és (6) lépésekben. Az (5) lépésben hasonló reakciót hajtunk végre, mint a (4) lépéssel kapcsolatban, azonban hangyasav vagy trialkil-ortoformiát segítségével alakítunk ki egy (VII) általános képletű találmány szerinti vegyülethez. A találmány szerinti (Vlla) általános képletű vegyületeket az
1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás (6)-(12) lépésében alakíthatjuk (I) általános képletű 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékokká. Ezt az eljárást az alábbiakban ismertetjük. Egy találmány szerinti (VII) általános képletű vegyületet erős bázis (például alkil-lítium, így n-butil-lítium) segítségével deprotonáljuk, és
O
II
R2CR3 általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk egy (VI) általános képletű vegyülethez.
A (7) lépésben a hidroxilcsoportot lehasítható védőcsoporttal látjuk el; e célra a hidroxilcsoportot alkanoil-oxi-, például acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoporttá alakítjuk. Olyan esetekben, amikor az 1-helyzetű szubsztituensben hidroxilcsoport van jelen, azt a (7) lépésben szintén elláthatjuk védőcsoporttal, majd később - ha a soron következő reakciókban már nincs rá szükség - eltávolíthatjuk. Alkalmas védőcsoportok és bevezetésükre és eltávolításukra megfelelő reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismertek; lásd például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 115-123. példáit.
A (8) lépésben egy (IX) általános képletű közbenső terméket készítünk úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet oxidálunk egy közhasználatú oxidálószerrel, amely N-oxidok kialakítására alkalmas. E célra előnyös oxidálószerek például a peroxisavak, valamint a hidrogén-peroxid. A reakciósebesség növelésére általában hevítést alkalmazunk.
HU 222 247 Β1
A találmány szerinti (IXa) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás (9)-(12) lépésében alakíthatjuk (I) általános képletű 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminszármazékokká. Ezt az eljárást az alábbiakban ismertetjük.
A (9) lépésben egy (IX) általános képletű N-oxidot megfelelő klórozószer - például foszfor-oxi-klorid jelenlétében melegítve kapjuk a (X) általános képletű közbenső terméket.
A (10) lépésben a 4-helyzetű klóratomot 4-aminocsoportra cseréljük, és a P csoportból a védőcsoportot lehasítjuk. így egy (XII) általános képletű vegyülethez jutunk, amely az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb alcsoportját képviseli. Az aminezést ammónium-hidroxiddal vagy még előnyösebben ammóniával végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (X) általános képletű közbenső terméket 120-175 °C közötti hőmérsékleten nyomás alatt 6-24 órán át hevítjük. E reakciót előnyösen zárt reaktorban ammónium-hidroxiddal vagy ammónia alkanolos oldatával (például előnyösen körülbelül 5-15% ammóniát tartalmazó metanolos oldattal) játszatjuk le.
A (XII) általános képletű vegyületek a (9a) lépés szerint úgy is előállithatók, hogy (i) egy (IX) általános képletű vegyületet acilezőszerrel reagáltatunk; (ii) az így kapott terméket aminezőszerrel reagáltatjuk; és (iii) a (XII) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A (9a) lépés (i) részlépésében egy N-oxidot acilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő acilezőszerek például az alkilvagy aril-szulfonil-kloridok, így a benzolszulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid és a p-toluolszulfonil-klorid. Előnyösen aril-szulfonil-kloridokat használunk. Legelőnyösebb a p-toluolszulfonil-klorid alkalmazása. A (9a) lépés (ii) részlépéseiben az (i) részlépés termékét valamilyen aminezőszer feleslegével reagáltatjuk. Alkalmas aminezőszer például az ammónia (például ammónium-hidroxid alakjában), valamint különböző ammóniumsók (például ammónium-karbonát, ammóniumhidrogén-karbonát és ammónium-foszfát). Előnyösen ammónium-hidroxiddal dolgozunk. A (9a) lépésben tehát előnyösen úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű N-oxidot közömbös (inért) oldószerben, például diklór-metánban oldunk, ehhez az oldathoz adjuk az aminezőszert, és ezt követően az acilezőszert. Előnyös reakciókörülmények például: az oldatot körülbelül 0-5 °C-ra hűtjük az acilezőszer hozzáadása során; a reakció sebessége melegítéssel vagy hűtéssel szabályozható. A (9a) lépés - amint ezt fentebb a (7) lépéssel kapcsolatban kifejtettük - a P-ben foglalt védőcsoport eltávolítását is magában foglalja.
A (XII) általános képletű vegyületek egy további előállítási eljárását illusztrálják a (11) és (12) lépések. A (11) lépésben egy N-oxidot valamilyen izocianáttal reagáltatunk, ahol az izocianátcsoport egy „hidrolízis szempontjából reakcióképes funkciós csoport”-hoz kötődik. A „hidrolízis szempontjából reakcióképes funkciós csoport” olyan funkciós csoportot jelent, amely a reakcióvázlat (12) lépésében nukleofil kicserélődési reakcióba vihető. Ilyen reakcióképes funkciós csoportok
O
II például a -C- karbonilcsoportot tartalmazzák. Az ilyen izocianátvegyületek egy különleges csoportját alkotják az Rj-E-NCO általános képletű izocianátok, ahol Rj jelentése a (11) lépés körülményei között kinolin-N-oxidokkal szemben lényegében inért szerves csoport, és E az említett, hidrolízis szempontjából reakcióképes funkciós csoportot jelenti. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén a megfelelő R; csoportokat könnyen kiválaszthatja. Előnyösen alkalmazható Rj csoportok például az alkil-, aril-, alkenil-csoportok, valamint ezek kombinációi. Különösen előnyös például aroil-izocianátok, így benzoil-izocianát használata. Az N-oxidot az izocianátvegyülettel lényegében vízmentes körülmények között reagáltatjuk úgy, hogy az N-oxid inért oldószerrel, például diklór-metánnal készült oldatához adjuk az izocianátvegyületet.
A (12) lépésben a (XI) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. Ebben az esetben a,hidrolízis” fogalmán nemcsak a vízmolekulával lejátszódó nukleofil kicserélődést, hanem más nukleofil vegyületekkel végbemenő kicserélődési reakciót is értünk. E reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára közismert módszerekkel valósíthatók meg, például úgy, hogy a (XI) általános képletű vegyületet nukleofil oldószer - például víz vagy rövid szénláncú alkanol - jelenlétében, adott esetben valamilyen katalizátor, például alkálifém-hidroxid, vagy rövid szénláncú alkanolát jelenlétében melegítjük.
A (9a), (10) vagy (12) lépésekben egy védőcsoporttal ellátott vegyületből - például acetoxi- vagy benzoiloxi-származékból - a védőcsoportot eltávolítva jutunk a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez. Egy (I) általános képletű, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakítható. így például tionil-kloridos reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X klóratomot jelent. Ha ez utóbbi klórvegyületet nukleofil reagenssel - így nátrium-aziddal, pirrolidinnel, metántiollal vagy morfolinnal - hozunk kölcsönhatásba, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X (a fenti sorrendben) azido-, 1-pirrolidinil-, tiometil-, illetve 4-morfolinilcsoportot jelent. Az így kapott azidovegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, ahol X jelentése aminocsoport. Egy ilyen aminovegyület acilezésével olyan vegyületet alakíthatunk ki, amelyben X savamidcsoportot jelent.
Egyes (I) általános képletű vegyületek hasonló reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy az X csoportot a (4) lépésben közvetlenül vezetjük be; ebben az esetben az 1-helyzetű hidroxi-alkil-szubsztituenseket megfelelő védőcsoporttal látjuk el, amelyet később eltávolítunk.
A 2-helyzetben szubsztituensek úgy vezethetők be, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - ahol R és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - lítium bevitelére alkalmas szerrel, például lítium-diizopropil-amiddal vagy n-butil-lítiummal poláris aprotikus oldószerben a 24
HU 222 247 Bl metilcsoportot lítiumozott alakban tartalmazó közbenső termékké alakítjuk. Az így kapott lítiumvegyületet megfelelő, a 2-metilcsoport lítiumvegyületével reagálni képes kilépőcsoportot tartalmazó reagenssel - például (klórmetil)-metil-éterrel vagy N-metoxi-N-metil-acetamiddal hozzuk kölcsönhatásba, s így a 2-metilcsoportot módosítjuk. Az így kapott termékeket további reakciókban más (I) általános képletű anyagokká alakíthatjuk.
Jóllehet a fentebb illusztrált reakcióvázlat útmutatása szerint nem mindegyik (I) általános képletű vegyület állítható elő, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az ismert reakcióvázlat könnyen módosítható a példaként felhozott vegyületektől eltérő termékek előállítására. így például azok a vegyületek, ahol Rq alkenilcsoportot jelenti a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Gerster és munkatársai) közölt általános reakcióvázlatok szerint, míg azok a vegyületek, ahol Rj jelentése hidrogénatom, 07/484 761 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés közlései szerint állíthatók elő. (Mindkét bejelentést hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.) A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára további, alkalmazható szintézisutat közölnek egyes találmány szerinti vegyületek előállítására a 4 988 815 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: André és munkatársai); e közlést hivatkozásként foglaljuk jelen leírásunkba.
A szakterületen jártas egyén számára nyilvánvaló, hogy a reakció sorrendjének megváltoztatásával, valamint konvencionális szintetikus változatok segítségével olyan (I) általános képletű vegyületek is előállíthatok, amelyek a fentebb ismertetett reakcióvázlat szerint nem hozzáférhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, szokásos módszerekkel izolálhatok, például úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot megfelelő oldószerből (például Ν,Ν-dimetil-formamidból) vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk; vagy úgy járunk el, hogy a lepárlási maradékot megfelelő oldószerben (például metanolban) oldjuk, és a célterméket az oldatból egy második oldószer hozzáadásával - amelyben a céltermék oldhatatlan - kicsapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antivirális hatóanyagokként alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy valamennyi reakciót - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - száraz nitrogénatmoszférában, keveréssel végeztünk. A példákban adott anyagok és azok mennyiségei, valamint a megadott reakciókörülmények és más részletek nem tekinthetők a találmány korlátozásának.
1. példa
2-(Hidroxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
300 ml etil-acetát, körülbelül 1 g 5%-os csontszenes platinakatalizátor és 30 g magnézium-szulfát keverékéhez 36,8 g (0,15 mól) 3-nitro-4-(2-metil-propil-amin)-kinolint adunk. Az elegyet 340 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeződése után a szilárd anyagokat kiszűrjük, és a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. Az így kapott, közbenső diaminterméket 26,9 g (0,35 mól) glikolsawal elegyítjük, és körülbelül 3 órán át 150-160 °C hőmérsékleten melegítjük, időnként kézzel átkeveqük. Ezt követően a reakcióelegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel színtelenitjük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgositjuk. így a terméket zöldes csapadék alakjában kapjuk, amelyet szűrünk, szárítunk, s így 34,3 g (89,6%) nyersterméket kapunk. E terméket a fentebb leírtak szerint ismételten kicsapjuk, és az így kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet zöldes kristályok alakjában kapjuk, olvadáspont: 165-168 °C. Elemzés:
számított: C70,6; H6,7; N 16,5%; talált: C 70,4; H 6,7; N 16,3%.
2. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
51,4 g (0,2 mól) 1. példában előállított terméket
500 ml diklór-metán és 30,9 ml (0,22 mól) trietil-amin elegyében oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 24 órán át keverjük, majd előbb vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 58,1 g (97%) hozammal, barnás szilárd termékként kapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva drapp, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 147-154 °C. Elemzés:
számított: C68,7; H6,4; N 14,1%; talált: C68,l; H6,4; N 13,8%.
3. példa
2-(Benzoil-oxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása E vegyületet az 1. példa szerint előállított 2-(hidroxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolinból a 2. példában megadott általános eljárással, benzoil-klorid alkalmazásával állítjuk elő.
4. példa
2-(Acetoxi-metil)-[1 -(2-metil-propil)-IH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
63,0 g (0,21 mól) 2. példa szerint előállított [l-(2metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát és 475 ml etanol szuszpenziójához 89 ml (0,42 mól) 32%-os perecetsavat adagolunk, s a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A szilárd anyag melegítéskor feloldódik, majd körülbelül másfél óra elmúltával nehéz csapadék képződik. E csapadékot szűqük, szárítjuk, s így 33,7 g Noxid-vegyületet kapunk. A szűrletet 100 ml térfogatra bepárolva további 15,2 g szilárd terméket kapunk. így a nyerstermék összhozama 48,9 g (74,3%). Etanolból át5
HU 222 247 Bl kristályosítva halványsárga, kristályos, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 233-240 °C.
Elemzés:
számított: C65,l; H6,l; N 13,4%; talált: C 64,6; H 6,1; N 13,2%.
5. példa
2-(Benzoil-oxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása E vegyületet a 3. példa szerint előállított [l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoátból a 4. példában leírt eljárással állítjuk elő. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 192—195 °C. Elemzés:
számított: C70,4; H5,6; N 11,2%; talált: C 70,6; H 5,7; Nll,2%.
6. referenciapélda [4-Klör-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát előállítása
48,9 g (0,156 mmol) 2-(acetoxi-metil)-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid (a 4. példa cím szerinti vegyülete) és 500 ml diklór-metán szuszpenziójához keverés közben 17,5 ml (0,187 mól) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk, miközben a heves reakciót az adagolás sebességével szabályozzuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal igen óvatosan közömbösítjük. A szilárd anyag diklór-metánban teljesen feloldódik. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így 43,6 g (84,2%) nyersterméket kapunk. Ennek csekély mintáját szilikagélen gyors- („flash”) kromatográfiának vetjük alá, eluálásra etil-acetátot használunk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyület tiszta mintáját kapjuk, olvadáspont: 182-188 °C.
Elemzés:
számított: C 61,5; H 5,5; N 12,7%; talált: C 61,5; H 5,4; N 12,6%.
7. referenciapélda [4-Klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoát előállítása A cím szerinti vegyületet az 5. példában előállított
2-(benzoil-oxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid a 6. példában leírt eljárással állítjuk elő, és a kapott terméket elemzés és jellemzés céljából etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 143-150 °C.
Elemzés:
számított: C 67,1; H5,l; N 10,7%; talált: C 67,2; H5,l; N 10,6%.
8. referenciapélda
4-Klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása
14,3 g (0,36 mól) 7. referenciapéldában előállított [4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2metilj-benzoátot 350 ml száraz metanolban szuszpendálunk, az elegyet 10-es pH-érték eléréséig 25%-os nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ebben az időpontban a szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) vizsgálat szerint a reakcióelegyben a kiinduló anyagnak csak nyomai vannak jelen (a VRK kifejlesztéséhez eluálószerként etil-acetátot használunk). Az elegyet ecetsavval savanyítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot éterben felpépeljük. A szilárd csapadékot szűrjük, és vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, a terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így drapp, szilárd termékként 7,5 g (71,4%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet etanolból átkristályosítunk. így 4,8 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 162-166 °C. Elemzés:
számított: C 62,2; H 5,6; N 14,5%; talált: C 62,2; H 5,6; N 14,3%.
9. referenciapélda
4-Amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása ml 15%-os metanolos ammóniaoldathoz 5,0 g (0,13 mól) [4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-2-metil]-benzoátot (a 7. referenciapéldában készített vegyületet) adunk, és a reakcióelegyet Parrbombában 175 °C hőmérsékleten 7 órán át hevítjük. Az így kapott oldatot kisebb térfogatra pároljuk, közben tapadós szilárd termék kristályosodik az oldatból. A szilárd terméket szűrjük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felpépeljük, a szilárd anyagot ismét szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s igy 2,1 g (61,7%) cím szerinti nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot etanolból többször átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 226-231 °C.
Elemzés:
számított: C 66,6; H 6,7; N 20,7%; talált: C 66,4; H 6,5; N20,4%.
10. referenciapélda
2-(Klór-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-atnin-hidroklorid előállítása ml erélyesen kevert tionil-kloridhoz kis részletekben 5,0 g (0,0185 mól) 9. referenciapéldában előállított 4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanolt adagolunk, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, a szilárd terméket szűrjük és alaposan megszárítjuk. Az így kapott termék tisztasága a további reakcióban való felhasználásra megfelelő. Egy mintát etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 279-292 °C (bomlás közben).
Elemzés:
számított: C 55,4; H 5,6; N 17,2%; talált: C 55,3; H 5,5; N 17,1%.
11. referenciapélda
2-(Azido-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
HU 222 247 Bl
2,5 g (0,0077 mól) 10. referenciapéldában előállított 2-(klór-metil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid 15 ml N-metil-pirrolidonnal készült szuszpenziójához 45 ml vízben oldott
2,3 g lítium-azidot adunk, és az így kapott elegyet gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, majd körülbelül 45 ml vízzel hígítjuk. A sárgásbarna, szilárd terméket vízzel mossuk, szárítjuk, s így 1,4 g (60,9%) nyersterméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva a cím szerinti tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 174-178 °C.
Elemzés:
számított: C 61,0; H 5,8; N 33,2%; talált: C 60,9; H 5,6; N 32,6%.
12. referenciapélda l-(2-Metil-propil)-2-(morfolino-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
2,0 g megfelelő hidroxil vegyületből a 10. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridhoz 5 ml morfolint adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd csapadékot szüljük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban pépeljük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így
1,7 g (68,0%) szilárd terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti, tiszta vegyülethez, olvadáspont: 228-234 °C.
Elemzés:
számított: C 67,2; H 7,4; N 20,6%; talált: C67,3; H7,9; N20,6%.
13. referenciapélda l-(2-Metil-propil)-2-(pirrolidino-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 10. referenciapéldában előállított 2-(klór-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridból állítjuk elő a 12. referenciapéldában leírt eljárással, morfolin helyett azonban pirrolidint használunk. így 1,90 g (63,3%) nyersterméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 172-180 °C.
Elemzés:
számított: C 70,6; H 7,8; N 21,7%; talált: C 70,6; H 7,8; N21,5%.
14. referenciapélda
4-Amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin előállítása
300 ml etanolhoz előbb 3,2 g (0,0108 mól) 11. referenciapéldában előállított 2-(azido-metil)-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint, majd körülbelül 1 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ekkor a reakciótérből a hidrogént eltávolítjuk, és a reakcióelegyet a katalizátor regenerálása céljából hidrogénnel átöblítjük, majd a hidrogénezést megismételjük. Ezt az eljárást addig ismételjük, amíg a reakcióelegy több hidrogént már nem fogyaszt. Ekkor a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból többször átkristályosítjuk. így sárgás kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 287-291 °C.
Elemzés:
számított: C 66,9; H 7,1; N 26,0%; talált: C66,5; H 7,2; N25,l%.
75. referenciapélda
N-Acetil-4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin előállítása 3 ml ecetsavanhidridhez 1,1 g (0,004 mól) 14. referenciapéldában előállított 4-amino-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 50 ml metanollal hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal lúgosítjuk, és kivált, olajszerű anyagot diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta terméket kapjuk, olvadáspont: 214-218°C.
Elemzés:
számított: C 65,6; H 6,8; N 22,2%; talált: C65,l; H 6,6; N22,0%.
76. példa
2-(l-Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
29,0 g (0,135 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 36 ml (0,48 mól) tejsav keverékét 140 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd az elegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel derítjük. A szilárd termékeket az elegyből kiszűijük, a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az olaj szerű alakban kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot csontszénnel színtelenítjük, az oldatlan részt szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott, zöldes színű, olajos maradék a további reakció céljára kielégítően tiszta. E termék kis mintáját hexánnal alaposan átdolgozva szilárd terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, így elemzésre alkalmas tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-166°C.
Elemzés:
számított: C71,4; H7,ll; N 15,6%; talált: C 71,1; H 7,33; N 15,4%.
7. példa
2-(l-Benzoil-oxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
20,0 g (0,074 mól) 16. példában előállított 2-(l-hidroxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin és 200 ml diklór-metán (a továbbiakban röviden: DKM) oldatához 11,4 ml (0,082 mól) trietil-amint adunk, majd az így kapott oldathoz 9,5 mml (0,082 mól)
HU 222 247 Bl benzoil-kloridot csepegtetünk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keveijük, majd az oldatot előbb vízzel, utána vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 26,6 g zöldes, viszkózus olaj szerű terméket kapunk, amely a soron következő N-oxidációs lépésre kielégítően tiszta. E termék kis mintáját szilikagélen gyorskromatográfiának vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, s így a cím szerinti vegyületet elemzés és jellemzés céljára alkalmas tisztaságban kapjuk, olvadáspont: 158-163 °C. Elemzés:
számított: C 74,0; H 6,2; NI 1,3%; talált: C 73,7; H6,2; N 11,2%.
18. példa
a.-Metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoát-5-N-oxid előállítása
11,7 g (0,031 mól) 17. példában előállított 2-(l-benzoil-oxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin etanolos oldatához 11,1 ml (0,0092 mól) 32%-os perecetsavat adunk, a reakcióelegyet 5 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így olajszerű maradékot kapunk, amely nyommennyiségű kiinduló anyagot tartalmaz, azonban további reakció céljára így használjuk.
19. referenciapélda [4-Klór-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoát előállítása 9,2 g (0,0236 mól) 18. példában előállított [a-metil1- (2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]benzoát-5-N-oxid 200 ml DKM-nal készült oldatához
2,6 ml (0,0283 mól) foszfor-oxi-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet és ammónium-hidroxidot adunk, és a kivált olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet 7,6 g (79,2%) hozammal üvegszerű, szilárd alakban kapjuk, melyet tisztítás nélkül használunk a következő reakcióban.
20. referenciapélda
4-Amino-a.-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása ml 15%-os metanolos ammóniaoldathoz 3,7 g (0,009 mól) 19. referenciapéldában előállított [4-klórα-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo [4,5-cjkinolin2- metil]-benzoátot adunk, és az elegyet Parr-készülékben 165 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A terméket DKM-nal extraháljuk, az egyesített kivonatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, s így a cím szerinti vegyületet, valamint annak 4-(N-metil)származékát kapjuk. A cím szerinti nyersterméket (Rf értéke szilikagél-VRK vizsgálat során etil-acetáttal kifejlesztve 0,36) etanolból átkristályosítva szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 190-195 °C.
Elemzés:
számított: C 67,6; H7,l; N 19,7%; talált: C 67,6; H7,l; N 19,7%.
A 4-(N-metil)-származékot etil-acetátból átkristályosítva szintén szilárd termékhez jutunk, olvadáspont: 145-149 °C.
Elemzés:
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%; talált: C68,3; H 7,4; N 18,7%.
21. referenciapélda a,a-Dimetil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása
28,7 g (0, 133 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)aminoj-kinolin és 27,8 g 2-hidroxi-izovajsav keverékét 160 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A sötét színű keverékhez vizet adva zöld színű, olajos termék képződik, melyet éterrel extrahálunk, s így 8,6 g olajszerű terméket kapunk, amely két komponenst tartalmaz. E keveréket szilikagéloszlopon kromatografálva 3,2 g cím szerinti terméket kapunk. Ennek kis mintáját etilacetátból átkristályosítjuk elemzés és jellemzés céljára, olvadáspont: 156-164 °C.
Elemzés:
számított: C72,l; H7,5; N 14,8%; talált: C71,9; H 7,4; N 14,6%.
22. referenciapélda
4-Klór-a, <x-dimetil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása
3,0 g (0,0106 mól) 21. referenciapéldában előállított a,a-dimetil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-2-metanol 30 ml etanollal készült oldatához 3,8 ml (0,0108 mól) 32%-os perecetsavat adunk, a reakcióelegyet 4 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A kivált olajszerű terméket etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így közbenső termékként 2,8 g sárga, szilárd N-oxidot kapunk. E terméket DKM-hoz adjuk, és erélyes keverés közben 1,1 ekvivalens foszfor-oxi-kloridot adagolunk hozzá, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keveijük, utána betöményítjük. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal alaposan átkeveijük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az így nyert terméket gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó DKM-t alkalmazunk. Az így kapott termék egy kis mintáját etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 205-210°C.
Elemzés:
számított: C64,2; H 6,3; N 13,2%; talált: C 64,2; H6,3; N 13,1%.
HU 222 247 Bl
23. referenciapélda
4-Amino-a, a-dimetil-1 -(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása A 22. referenciapéldában előállított 4-klór-a,adimetil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanolt 15%-os metanolos ammóniaoldattal Parrbombában 150 °C hőmérsékleten aminezzük. Az így kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. Az így nyert anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, olvadáspont: 214-217 °C.
Elemzés:
számított: C68,4; H 7,4; N 18,8%; talált: C68,2; H7,4; N 18,7%.
24. példa
1- (Fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
9.5 g (0,038 mol) 3-amino-4-[(fenil-metil)-amino]kinolin és 6,8 g (0,089 mol) glikolsav keverékét 150 °C hőmérsékleten körülbelül 4 órán át melegítjük, majd az így kapott, sötét keveréket melegítéssel híg sósavban oldjuk. A hűtéskor kivált csapadékot szűrjük, a szilárd terméket forró vízben oldjuk, és ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk. így kicsapódik a termék; egy második, kevésbé tiszta, kisebb mennyiségű terméket kapunk úgy, hogy az eredeti szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva zöld port kapunk 82% összhozammal. A terméket metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 211-213 °C.
Elemzés:
számított: C 74,7; H 5,2; N 14,5%; talált: C 74,4; H5,l; N 14,4%.
25. példa
2- (Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
7.5 g (0,026 mol) 24. példában előállított l-(fenilmetil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 70 ml DKM oldatához 5,7 ml ecetsavanhidridet és 3,2 ml piridint adunk, majd az elegyet körülbelül 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szűqük, és előbb vízzel, majd metanol és víz elegyével pépeljük. Az így kapott szilárd anyagot az elegyből kiszűqük, szárítjuk, s így 6,7 g (74,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 216-218 °C (metanolból való átkristályosítás után).
Elemzés:
számított: C72,5; H5,2; N 12,7%; talált: C72,l; H5,l; N 12,6%.
26. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
6,Ί g (0,019 mol) 25. példában előállított 2-(acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint és 4,6 ml (0,0214 mol) 32%-os perecetsavat adunk 125 ml etil-acetát és 250 ml etanol elegyéhez, majd az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A szilárd terméket szűqük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 7,2 g nyersterméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont: 229-232 °C.
Elemzés:
számított: C69,2; H4,9; N 12,1%; talált: C69,l; H4,9; N 12,0%.
27. referenciapélda
4-Amino-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol előállítása
5,6 g (0,0162 mol) 26. példában előállított l-(acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin5-N-oxidot 150 ml DKM és 55 ml ammónium-hidroxid elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben, 0-5 °C közötti hőmérsékleten 3,4 g (0,0178 mol) p-toluolszulfonil-klorid 25 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveqük. Az elegyből a DKM-t lepároljuk, és a szilárd terméket az oldatból kiszűrjük. A sárgásbarna, szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,5 g terméket kapunk, mely a cím szerinti vegyület acetátja. E terméket 300 ml metanol és 100 ml DKM elegyéhez adjuk, az elegyet 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk. Körülbelül 30 perc múlva anyagkiválás kezdődik. A szilárd terméket szűqük, előbb vízzel, majd metanollal mossuk, szárítjuk, s így 3,1 g (64,6%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek kis mintáját metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 300 °C felett.
Elemzés:
számított: C71,0; H 5,3; N 18,4%; talált: C71,l; H 5,0; N 18,1%.
28. referenciapélda
2-(Klór-metil)-l-(fenil-metil)-1 H-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid előállítása
2,0 g (0,0066 mol) 27. referenciapéldában előállított 4-amino-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo [4,5 -cjkinolin2-metanolt kis részletekben 10 ml tionil-kloridhoz adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A kívánt termék az oldatból kikristályosodik. Az elegyet 75 ml száraz éterrel hígítjuk, a szilárd terméket szűqük, éterrel mossuk, és alaposan szárítjuk. Az így kapott anyagot további jellemzés vagy tisztítás nélkül alkalmazzuk.
29. referenciapélda
2-(Morfolino-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazof 4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
2,0 g alkoholszármazékból a 28. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid és 5,0 ml morfolin keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt for9
HU 222 247 BI raljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd csapadékot szűrjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban péppé keverjük, ismét szűrjük és szárítjuk. így fehér, kristályos anyagként 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet metanol és DKM elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott, tiszta cím szerinti vegyület 300 °C felett olvad.
Elemzés:
számított: C 70,7; H 6,2; N 18,8%; talált: C70,4; H 6,2; N 18,6%.
30. referenciapélda
4-Amino-N-(hidroxi-etil)-N-metil-l-(fenil-metil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin-hemihidrát előállítása
1,4 g alkoholszármazékból a 28. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid és 20 ml N-metil-etanol-amin elegyét olajfiirdőben 3 órán át körülbelül 130 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot vízzel hígítjuk, és a keveréket hétszer extraháljuk 200 ml dietil-éterrel. Az egyesített kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, szárazra pároljuk, az így kapott narancsszínű nyersterméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 188-195 °C.
Elemzés:
számított: C 68,1; H 6,5; N 18,9%; talált: C 68,4; H 6,5; N 18,7%.
31. referenciapélda
2-(Metil-tio-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
2,11 g alkoholszármazékból a 28. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenilmetil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridot adunk 1,33 g (0,028 mól) metántiol és 0,028 mól nátrium-metanolát metanolos oldatához. A metántiol és a többi, szilárd anyag az adagolás közben oldódik és krémszínű, szilárd anyag csapódik ki. Az elegyet több órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 2,3 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, a kapott terméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, s így krémszínű, szilárd, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 217-219 °C.
Elemzés:
számított: C 68,2; H5,4; N 16,8%; talált: C 67,5; H 5,3; N 16,6%.
32. példa
2-(Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
5,0 g (0,023 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 20 ml metoxi-ecetsav elegyét körülbelül 200 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a gázfejlődés be nem fejeződik, utána a fűtést még 5-10 percig folytatjuk, majd a sötét oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Vízzel végzett hígítás után az elegyet
50%-os nátronlúggal erősen meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így nyerstermékként 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet ilyen formában alkalmazunk a további reakciókban.
A nyerstermék kis mintáját éterből átkristályosítva csaknem színtelen, kristályos termékhez jutunk, olvadáspont: 96-99 °C.
Elemzés:
számított: C71,4; H7,l; N 15,6%; talált: C71,l; H 7,0; N 15,6%.
33. példa
2-(Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid-monohidrát előállítása
5,0 g (0,0186 mól) 32. példa szerint előállított 2(metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, 100 ml etil-acetát és 4,9 g (0,0206 mól) 32%-os perecetsav elegyét körülbelül 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott oldatot bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük, és a szilárd csapadékot szüljük. A szűrletet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyva második generációjú terméket kapunk, így az összhozam 4,6 g (86,8%) nyerstermék. Ennek kis mintáját izopropanolból átkristályosítva cím szerinti, tiszta vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja elhúzódó.
Elemzés:
számított: C 63,5; H 7,0; N 13,8%; talált: C 63,5; H 6,7; N 13,8%.
34. referenciapélda
2-(Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
4,0 g (0,014 mól) 33. példában leírt eljárással előállított 2-(metoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid 80 ml DKM-nal készült oldatához 30 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk, az elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben 2,9 g (0,015 mól) p-toluolszulfonil-klorid és 15 ml DKM oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az adagolás befejeződése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a DKM-réteget a vizes fázistól elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így 1,7 g drapp port kapunk, amelyet izopropanolból kétszer átkristályosítunk, s így a cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintájához jutunk, olvadáspont: 157-160 °C, 1/4 mól vízzel kristályosodik. Elemzés:
számított: C66,5; H 7,2; N 19,4%; talált: C 66,9; H 6,9; N 19,0%.
35. példa l-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
1500 ml etil-acetát, 1 g 5%-os csontszenes platinakatalizátor és 6 g magnézium-szulfát keverékéhez
HU 222 247 Bl
16,24 g (0,066 mól) 4-[(2-metoxi-etil)-amino]-3-nitrokinolint adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a szilárd csapadékot szűqük, és a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. Az így kapott diamint (mint közbenső terméket) 70 ml metoxi-ecetsawal előbb 150 °C hőmérsékleten 2-3 órán át, majd utána 120 °C-on 2-3 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, 6 N nátronlúgoldattal erősen meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 200 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk, s így 9,9 g olajszerű terméket kapunk, mely állás közben megkristályosodik. A vizes fázisokat ismételten négyszer extraháljuk 200 ml éténél, az egyesített szerves kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,5 g hozammal, sárga, tűszerű kristályok alakjában jutunk a cím szerinti vegyülethez. Elemzés:
számított: C 66,4; H6,3; N 15,5%; talált: C66,6; H 6,4; N 16,1%.
36. példa l-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása 13,3 g (0,044 mól) 35. példában leírt eljárással előállított 1 -(2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin és 150 ml etil-acetát meleg oldatához lassan, óvatosan 12,0 ml 32%-os perecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 2-3 órán át forraljuk, majd másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, etil-acetáttal átöblítjük és bepároljuk; ehhez társoldószerként toluolt alkalmazunk. így 2,6 g szilárd terméket kapunk. Az etilacetátos szűrletet bepároljuk, a maradékot körülbelül 300 ml vízzel felvesszük, és tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel öblítjük, toluolt hozzáadva bepároljuk és szárítjuk. így 5,6 g szilárd terméket kapunk. A nyers összhozam 8,2 g, a kapott termék további reakcióra alkalmas.
37. referenciapélda l-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
7,67 g (0,027 mól) 36. példában leírt eljárással előállított l-(2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-5-N-oxid és 100 ml DKM oldatát 0-5 °C-ra hűtjük, majd keverés és folyamatos hűtés közben 75 ml jéghideg, tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Eközben csapadék válik ki. A keverékhez lassan, a keverést és hűtést folytatva 20 ml DKM-ban oldott 5,59 g (0,029 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adagolunk lassú ütemben. Az elegyet körülbelül 30 percig (adagolás után) 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd másnapig szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyből a DKM-t lepároljuk, és a maradékból a szilárd anyagot kiszűijük. A vizes szűrletet nitrogénáramban töményítjük, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,1 g szilárd terméket kapunk. Ez utóbbit vízben felvesszük, tömény sósavoldattal savanyítjuk, szűrjük. A szűrletet 6 n nátronlúgoldattal lúgosítjuk, a kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel öblítjük, és szárítjuk, így színtelen, tűs kristályokként kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 126-127 °C.
Elemzés:
számított: C62,9; H 6,3; N 19,6%; talált: C62,9; H 6,05; N 19,3%.
38. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
1,5 g 5%-os csontszenes platinakatalizátort és 10 g magnézium-szulfátot tartalmazó 800 ml etil-acetáthoz
30,5 g (0,12 mól) 4-[(2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolint adunk, és az elegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. Ennek befejezése után a szilárd csapadékot eltávolítjuk, és az etil-acetátos szűrletet bepároljuk. Az így kapott diamint (közbenső terméket) 80,5 ml etoxi-ecetsawal elegyítjük, és keverés közben 130 °C-on 2-3 órán át keveqük. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 400 ml vízbe öntjük és 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk. A zöldes, szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk, így 8,8 g kívánt termékhez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.
A szűrletet négyszer extraháljuk 150 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot bepároljuk, s így 11,2 g zöld, szilárd anyagot kapunk. A szilárd termékeket összegyűjtjük, és e formában alkalmazzuk további reakciókban.
39. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
17,4 g (0,061 mól) 38. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 150 ml meleg etil-acetátban oldunk, mely 14,5 ml 32%-os perecetsavat tartalmaz. A kinolinvegyületet lassan, óvatosan adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet 2-3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, s így 6,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd termék formájában. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk. Az anyagot e formában alkalmazzuk a következő reakciókban.
40. referenciapélda
2-(Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
6,0 g (0,02 mól) 39. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 150 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 0-5 °C-ra hűtjük, majd 60 ml 0-5 °C-ra hűtött tömény ammónium-hidroxidot, utána lassú ütemben, keverés közben 4,2 g (0,022 mól) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml DKM-nal készült oldatát adagoljuk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keverjük. Ekkor a DKM-t lepároljuk, a kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, s így 6,3 g nyersterméket ka11
HU 222 247 Β1 púnk. Éterrel végzett alapos átkeverés után a szilárd terméket szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. így analitikailag tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 133-137 °C, a termék 0,5 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C 66,5; H7,4; N 18,2%; talált: C 67,0; H7,3; N 18,2%.
41. példa
4-[(3-Metoxi-propil)-amino]-3-nitro-kinolin előállítása
19,0 g (0,10 mól) 4-hidroxi-3-nitro-kinolint 250 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 8,0 ml (0,11 mól) tionilklorid és 8,5 ml (0,11 mól) dimetil-formamid (röviden: DMF) elegyét lassú ütemben adagoljuk az előbbi szuszpenzióhoz. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt körülbelül 2 órán át forraljuk. Ekkor 10,25 g (0,115 mól) (3-metoxi-propil)-amin és 15 ml (0,20 mól) trietil-amin elegyét csepegtetjük hozzá lassú ütemben, keverés közben. Erélyes hőfejlődés figyelhető meg. Ezt követően az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendálva tömény sósavval savanyítjuk. A sötét színű, szilárd csapadékot szüljük, és a szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott csapadékot szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 8,4 g sárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 93-95 °C. A sötét, szilárd terméket 2 liter vízben szuszpendáljuk, tömény sósavval savanyítjuk, gőzfürdőn 2-3 órán át melegítjük, majd még forrón szűrjük. A szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 9,2 g sárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 93-95 °C.
Elemzés:
számított: C 59,8; H 5,8; N 16,1%; talált: C 59,6; H 5,7; N 16,0%.
42. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
1,0 g 5%-os csontszenes platinát és 5,0 g magnézium-szulfátot tartalmazó 1300 ml etil-acetáthoz 14,6 g (0,056 mól) 41. példa szerint előállított 4-[(3-metoxipropil)-amino]-3-nitro-kinolint adunk, majd a reakcióelegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ennek befejeződése után a szilárd csapadékot eltávolítjuk, az etil-acetátot lepároljuk. A visszamaradó diamint (azaz közbenső terméket) 60 ml etoxi-ecetsawal keveijük, és 120 °C hőmérsékleten körülbelül 8 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk, és ötször extraháljuk 100 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, s így 13,3 g hozammal zöld, olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet ilyen formában használunk fel a következő reakciókban.
43. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
13,3 g (0,044 mól) 42. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 150 ml etil-acetátban oldunk, és ehhez az oldathoz lassú ütemben 12 ml 32%-os perecetsavat adunk. A reakcióelegyet 3-4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml vízzel hígítjuk, tömény ammónium-hidroxiddal bázisossá tesszük, majd hétszer extraháljuk 100 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így csekély mennyiségű sárga, olajszerű terméket kapunk. Ezért a vizes, bázisos fázist hatszor extraháljuk egyenként 100 ml etil-acetáttal, az egyesített kivonatot tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így sárga, szilárd maradékot kapunk, ehhez toluolt adunk és ismét bepároljuk. így 3,56 g cím szerinti sárga, kristályos, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk. A terméket ebben a formában használtuk további reakciókban.
44. referenciapélda
2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
3.5 g (0,011 mól) 43. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-1 -(3-metoxi-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid és 25 ml DKM oldatát 0-5 °C-ra hűtjük, és 35 ml, előzetesen 0-5 °C-ra hűtött tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az így kapott elegyet körülbelül 15 percig keveijük, majd keverés közben lassú ütemben 2,33 g (0,012 mól) p-toluolszulfonil-klorid 10 ml DKM-nal készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet még 30 percig 0-5 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten másnapig keveijük, s utána a DKM-t lepároljuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és először etil-acetátból, majd diklóretánból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kristályos, szilárd állapotban kapjuk. Olvadáspont: 123,5-125 °C.
Elemzés:
számított: C 64,95; H 7,05; N 17,8%; talált: C 65,0; H 7,0; N 17,7%.
45. példa
2-(o.-Hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
43.5 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propionil)aminoj-kinolint 300 ml hangyasawal elegyítünk, és gőzfürdőn néhány órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat csontszénnel derítjük, majd egyesítjük, és a kapott oldat térfogatát 1200 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a térfogatát 500 ml-re csökkentjük, hűtjük, és a csapadékot szűrjük. így halványzöld, kristályos, szilárd termékként
HU 222 247 Bl
31,1 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint kapunk.
g (0,017 mól) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolint 50 ml tetrahidrofuránban (röviden: THF) oldva -78 °C-ra hűtünk, és ehhez a hűtött oldathoz 7,75 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás után 15 perccel a reakcióelegyhez 2,7 ml (0,027 mól) benzaldehidet adunk, és a reakcióelegyet enyhén felmelegedni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres részt elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így sárga, olajos termékhez jutunk, melyet DKM és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formában kapjuk, olvadáspont: 160-166 °C. Elemzés:
számított: C 76,15; H6,4; N 12,7%; talált: C 75,9; H 6,3; N 12,7%.
46. példa
2-(a-Acetoxi-benzil)-l-(2-Metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 3 g (9 mmol) 45. példa szerint előállított 2-(a-hidroxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DKM-ban oldunk, 1,3 ml (13,5 mmol) ecetsavanhidridet és 1,6 ml (11,8 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keveijük. Ekkor a reakcióelegyet DKM-nal hígítjuk, előbb vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfíával tisztítjuk. Eluálószerként 50% etil-acetátból és 50% DKMból álló elegyet alkalmazva a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd alakban kapjuk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
47. példa
2-(a.-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása 3 g (8 mmol) 46. példa szerint előállított 2-(a-acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml etil-acetátban oldunk, 2,2 g (8,8 mmol) perecetsavat adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten több napon át keverjük. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, így 2,6 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
48. referenciapélda
4-Amino-l-(2-metil-propil)-a.-fenil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása
2,6 g (6,7 mmol) 47. példában előállított 2-(a-acetoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid és 40 ml DKM oldatához 1,2 g (7,3 mmol) benzoil-izocianátot adunk, és az elegyet körülbelül órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd DKMnal hígítjuk, és előbb vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban vesszük fel, katalitikus mennyiségű 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. A reakcióterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, és a kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosított anyagot még kétszer, DKM hozzáadása után bepároljuk, s így 0,5 g szilárd, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 125-140 °C.
Elemzés:
számított: C 72,85; H 6,4; N 16,2%; talált: C 71,9; H 5,6; N 15,6%.
Tömegszínkép (MS): m/z=347.
49. példa
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
5,0 g (15 mmol) 45. példa szerint előállított 2-(ahidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 25 ml DMF-dal készült oldatát 0,5 g (16,6 mmol) nátrium-hidrid 100 ml DMF-dal készült, 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk, a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,4 ml (22,6 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá. A keverést addig folytatjuk, amíg a VRK alapján a reakció teljesen le nem játszódik. Ekkor a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és vízzel elbontjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot DKM és hexán elegyével alaposan átkeverjük, így
4,5 g szilárd állapotú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
50. példa
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
4,5 g (13 mmol) 49. példa szerint előállított 2-(ametoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 3,4 g (14 mmol) perecetsavat adagolunk, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. Ekkor az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így 3,9 g cím szerinti, olajszerű vegyülethez jutunk, amely állás közben megszilárdul. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
51. referenciapélda
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
3,9 g (10,8 mmol) 50. példa szerint előállított 2-(ametoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]ki13
HU 222 247 Bl nolin-5-N-oxidot 60 ml DKM-ban oldunk, 20 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és jéghűtés közben 2,2 g (11,8 mmol) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és több órán át keveqük, utána a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 183-184 °C.
Elemzés:
számított: C 73,3; H 6,7; N 15,5%; talált: C73,l; H6,7; N 15,3%.
52. referenciapélda
2-(4-Klór-a.-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása A 45. példában leírt eljárást követve 2,5 g l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint reagáltatunk 4-klórbenzaldehiddel, s így 3,1 g hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
53. referenciapélda
2-[a.-Acetoxi-(4-klór-benzil)]-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt eljárást követve 2,6 g (7,1 mmol)
52. példa szerinti előállított 2-(4-klór-a-hidroxi-benzil)l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva a kívánt terméket sűrű, olajszerű formában kapjuk; szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.
54. referenciapélda
2-[u-Acetoxi-(4-klór-benzil)]-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt eljárással 2,9 g (7,1 mmol) 53.
példa szerint előállított [a-(4-klór-fenil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetátot perecetsawal oxidálva olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet.
55. referenciapélda
4-Amino-a.-(4-klór-fenil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása A 48. példában leírt eljárással 3,3 g (7,8 mmol) 54.
példa szerint előállított 2-[a-acetoxi-(4-klór-benzil)]-l(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot benzoil-izocianáttal reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd alakban kapjuk, olvadáspont: 140-145 °C.
Elemzés:
számított: C 66,2; H 5,6; N 14,7%; talált: C 65,6; H 5,5; N 14,4%.
56. példa
2-(l-Hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo [4,5-c]lanolin előállítása
Az 54. referenciapéldában leírt eljárás szerint 20 g (89 mmol) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint valeraldehiddel reagáltatva 11,6 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.
57. példa
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszer alkalmazásával 11,6 g (37 mmol) 56. példa szerint előállított 2-(lhidroxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
58. példa
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszer alkalmazásával 11,5 g (32 mmol) 57. példa szerint előállított 2-(lacetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
59. referenciapélda
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 12 g (32 mmol) 58. példában előállított 2-( 1 -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot p-toluolszulfonil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
60. referenciapélda
4-Amino-a.-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol-hemihidrát előállítása g (32 mmol) 59. referenciapéldában előállított 2(1 -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin metanolos oldatához néhány csepp 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 1 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék egy részletét nagy térfogat DKM-nal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és körülbelül 50 ml térfogatra pároljuk. A kapott csapadékot szűqük, szárítjuk, s így a cím szerinti vegyületet 2,6 g hozammal fehér, kristályos termékként kapjuk, olvadáspont: 208-211 °C.
Elemzés:
számított: C68,0; H8,l; N 16,7%; talált: C67,8; H 7,7; N 16,6%.
61. referenciapélda
2-(l -Metoxi-pentilfl-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása 3 g (9,2 mmol) 60. referenciapéldában előállított 4amino-a-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol szuszpenziójához 0,32 g (10,1 mmol) nátrium-hidridet adunk, és a kapott keveréket körülbelül 2 órán át keverjük, majd 0,82 ml (13,8 mmol) metil-jodidot adunk az elegyhez, és a keverést másnapig
HU 222 247 Bl folytatjuk. Az ezen időpontban végzett VRK vizsgálat szerint a reakció még nem teljes, ezért 0,25 g nátriumhidridet, majd 2 óra elmúltával 1 ml metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez. Többórás további keverés után a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1-3% metanolt tartalmazó DKM-t használunk, s így szilárd alakban 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 125-128 °C.
Elemzés:
számított: C 70,55; H 8,3; N 16,5%; talált: C 70,2; H 8,3; N 16,0%.
62. referenciapélda
2-[l-(4-Morfolino)-pentil]-l-(2-metil-propil)-lHimidazo]4,5-c]kinolin-4-amin előállítása 3 g (9,2 mmol) 60. referenciapélda szerint előállított 4-amino-a-butil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol és 30 ml DKM 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához 1 ml (13,8 mmol) tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet több órán át keverjük, majd 8 ml (90 mmol) morfolint adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, amíg a VRK vizsgálat szerint a reakció teljessé nem válik. Ekkor a reakcióelegyet további mennyiségű DKM-nal hígítjuk, majd vizet és ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon szekvenciálisán kromatografáljuk úgy, hogy az első oszlopon eluálószerként etil-acetátot, míg a második oszlopon 1 -4% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, s így körülbelül 1 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd alakban, olvadáspont: 95-100 °C. A termék 1/3 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C68,8; H 8,3; N 16,5%; talált: C70,2; H 8,3; N 16,0%.
63. példa
2-(l-Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 45. példában leírt általános módszer alkalmazásával 20 g (89 mmol) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5cjkinolint acetaldehiddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
64. példa
2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 49. példában leírt általános módszer alkalmazásával 3 g (11 mmol 2-(l-hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint metil-jodiddal reagáltatva 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
65. példa
2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
Az 50. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2,4 g (8,5 mmol) 64. példában leírt 2-(l-metoxietil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
66. referenciapélda
2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 2,4 g (8 mmol) 65. példa szerint előállított 2-(l-metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így 1 g hozammal kristályos, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 185-189 °C. A termék 1/4 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C 67,4; H 7,5; N 18,5%;
talált: C 67,7; H 7,4; N 18,1%.
67. példa
2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszerrel 5,8 g (0,02 mól) 16. példában előállított 2-(l-hidroxi-etil)-l(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolintecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
68. példa
2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve 6,3 g (0,02 mól) 67. példa szerint előállított 2-(l-acetoxi-etil)l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
69. referenciapélda [4-Amino-a.-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-hidrát előállítása Az 51. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 4,1 g (2,5 mmol) 68. példa szerint előállított 2-( 1 -acetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk, olvadáspont: 152-155 °C, az elemzés szerint 1/4 molekula vizet tartalmaz.
Elemzés:
számított: C65,3; H 6,8; N 16,9%; talált: C 65,5; H 6,8; N 16,9%.
70. példa
2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 45. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2 g (8,4 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 0,76 ml (10 mmol) (2-klór-etil)-me15
HU 222 247 BI til-éterrel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
71. példa
2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve 1 g (3,5 mmol) 70. példa szerint előállított 2-(2-metoxi-etil)l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva sárga, szilárd termék alakjában 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
72. referenciapélda
2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 0,75 g 71. példa szerint előállított 2-(2-metoxietil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-Noxidot aminező reakcióba viszünk, s így szilárd alakban 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 168-170 °C.
Elemzés:
számított: C 68,4; H7,4; N 18,8%; talált: C 68,4; H7,4; N 18,6%.
73. példa
1- (2-Metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása g (4,2 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 20 ml vízmentes THF-ban készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, és összesen 2,8 ml (4,2 mmol) lítium-(diizopropil-amid) egy részletét az előbbi, lehűtött oldathoz csepegtetünk. Ezen adagolás után 10 perccel 0,45 g (4,4 mmol) N-metoxi-N-metil-acetamidot adunk az elegyhez. Az N-metoxi-N-metil-acetamid előállítható T. A. Oster és T. M. Harris közlése szerint [Tetrahedron Letters 24, 1851 (1983)]. 15 perc múlva a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, és szárítjuk. így szilárd formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
74. példa
2- (2-Hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása g (28,4 mmol) 73. példa szerint előállított l-(l-metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 400 ml etanolban szuszpendálunk, 1,64 g (43,3 mmol) nátrium-[tetrahidroborát]-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor körülbelül 20 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést másnapig folytatjuk, majd vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot DKM és víz között megoszlatjuk, a DKM-réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.
75. példa
2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
6,5 g (23 mmol) 74. példa szerint előállított 2-(2-hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DMF-ban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 0,8 g (25 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, és az így kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, majd 2,2 ml (34 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ekkor a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítva vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet 3 g hozammal nyerjük. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
76. példa
2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve 3 g (10 mmol) 75. példa szerint előállított 2-(2-metoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 2,1 g hozammal jutunk a cím szerinti szilárd termékhez, olvadáspont: 125-131 °C, szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
77. referenciapélda
2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. referenciapéldában leírt általános eljárást követve 2 g (6,4 mmol) 76. példa szerint előállított 2-(2metoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezve 1,3 g hozammal szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 139-141°C.
Elemzés:
számított: C 69,2; H 7,7; N 17,9%; talált: C69,l; H7,8; N 17,8%.
78. példa
2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszert követve
9,4 g (33 mmol) 74. példa szerint előállított 2-(2-hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
79. példa
2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve
10,7 g (33 mmol) 78. példa szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kino16
HU 222 247 Β1 lint perecetálva jutunk a cím szerinti 5-N-oxid-származékhoz, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
80. referenciapélda [4-Amino-a.-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát előállítása Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,5 g (30 mmol) 79. példa szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
81. referenciapélda
4-Amino-a.-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol előállítása A 60. referenciapéldában leírt általános eljárást követve 10,2 g (30 mmol) 80. referenciapélda szerint előállított [4-amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát hidrolízisével 2 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 196-197,5 °C.
Elemzés:
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%; talált: C 68,6; H 7,5; N 18,9%.
82. referenciapélda
7-Klór-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolin előállítása
A 41. példában leírt általános módszert követve 18 g (80 mmol) 7-klór-4-hidroxi-3-nitro-kinolint tionilkloriddal klórozunk. A klórozás befejeződése után - ami vékonyréteg-kromatogrammal figyelhető meg a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 28 ml (200 mmol) trietil-amint és 10,3 g (96 mmol) 2amino-2-metil-2-propanolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, a kivált csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, így a cím szerinti szilárd terméket kapjuk. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
83. referenciapélda
7-Klór-2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása A 42. példában leírt általános módszert követve
18,5 g (63 mmol) 82. referenciapélda szerint előállított 7-klór-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolint redukálunk, és az így kapott diamint etoxi-ecetsawal reagáltatva jutunk a cím szerinti, sűrű, zöld, olajszerű termékhez.
84. referenciapélda
7-Klór-2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve
20,9 g (63 mmol) 83. referenciapélda szerint előállított 7-klór-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-l-etanolt perecetsavval oxidálva 14,8 g szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
85. referenciapélda
4-Amino- 7-klór-o., o-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása
Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 14,8 g (42 mmol) 84. referenciapélda szerint előállított 7-klór-2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezünk, s így 8,6 g cím szerinti szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 238-240 °C.
Elemzés:
számított: C 58,5; H6,l; N 16,1%; talált: C 58,4; H 6,0; N 16,0%.
86. példa
1- (2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-(hidroxi-metil)-lHimidazo]4,5-c]kinolin előállítása
A 24. példában leírt általános módszert követve 45 g (0,19 mól) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)aminoj-kinolint glikolsavval reagáltatva 35,7 g hozammal kapjuk a cím szerinti, drapp, szilárd vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
87. példa
2- (Acetoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin előállítása
A 2. példában leírt általános módszert követve 35,0 g (0,13 mól) 86. példa szerint előállított l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(hidroxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint acetil-kloriddal reagáltatva 32,3 g hozammal drapp, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses színkép adatai szerint ez a szilárd termék a kívánt vegyületen kívül körülbelül 10% diésztert tartalmaz. Ezt a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
88. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
A 47. példában leírt általános módszert követve 31 g 87. példa szerint előállított 2-(acetoxi-metil)-l-(2hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva 19,6 g hozammal kapjuk a kívánt, nyers 5-N-oxid-származékot.
89. referenciapélda [4-Klór-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát előállítása
16,7 g 88. példában előállított, nyers 5-N-oxid-származékot 1200 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 3,5 ml foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá erélyes keverés közben körülbelül 5 perc alatt. Mintegy másfél óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, s így 7,9 g szilárd terméket kapunk. A DKM-os szűrlethez 1,2 ml foszfor-oxid-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keveijük, majd 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá keverés közben. A rétegeket elkülönítjük, a vizes réteget DKMnal extraháljuk. A DKM-os fázisokat egyesítjük, víz17
HU 222 247 Β1 mentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így bézs színű szilárd anyagként 10,2 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
90. referenciapélda
4-Amino-a,a-dimetil-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása A 9. referenciapéldában leírt általános módszert követve 8,3 g (24 mmol) 89. referenciapéldában előállított [4-klór-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetátot aminezünk, így szilárd állapotban 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 264-271 °C.
Elemzés:
számított: C 62,9; H 6,3; N 19,6%; talált: C 62,9; H6,3; N 19,3%.
91. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása g (16 mmol) 3-amino-4-(fenil-metil-amino)-kinolin és 4,5 ml (48 mmol) etoxi-ecetsav keverékét 120 °C hőmérsékleten körülbelül 3 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és a kapott keveréket ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A szilárd csapadékot szűrőre gyűjtjük, így 5,3 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
92. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
A 47. példában leírt általános módszert követve
4,5 g (14 mmol) 91. példa szerint előállított 2-(etoximetil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálunk, így 3,2 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.
93. referenciapélda
2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 3,2 g (9,6 mmol) 92. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin5-N-oxid aminezésével 1,1 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 204-205 °C.
Elemzés:
számított: C 72,3; H6,l; N 16,9%; talált: C72,l; H5,7; N 16,6%.
94. példa l-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lHimidazo]4,5-c]kinolin előállítása
7,5 g (32 mmol) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-kinolin és 7,5 ml (97 mmol) metoxi-ecetsav keverékét körülbelül 170 °C hőmérsékleten körülbelül 3 órán át melegítjük. A szilárd reakcióterméket 150 ml etil-acetátban oldjuk, kétszer extraháljuk, 0,2 N nátronlúgoldattal, utána vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük. A visszamaradó oldathoz hexánt adunk, a kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. így 0,9 g hozammal kapjuk a cím szerinti kristályos, szilárd vegyületet, olvadáspont: 145-148°C.
Elemzés:
számított: C 67,3; H 6,7; N 14,7%; talált: C 67,2; H 6,6; N 14,6%.
95. példa
1- (2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
A 47. példában leírt általános módszert követve
6,6 g (23 mmol) 94. példa szerint előállított l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5cjkinolint perecetsawal oxidálva 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek kis mintáját etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, olvadáspont: 175-197°C.
Elemzés:
számított: C63,8; H 6,4; N 14,0%; talált: C63,8; H 6,4; N 13,8%.
96. referenciapélda
4-Amino-o.,a.-dimetil-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása
Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 4,7 g (16 mmol) 95. példa szerint előállított 1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével 2,4 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 204-207 °C.
Elemzés:
számított: C64,0; H 6,7; N 18,6%; talált: C64,l; H 6,8; N 18,6%.
97. példa
2- (Etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
A 91. példában leírt általános módszert követve 46,2 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-kinolint 62,5 g (0,6 mól) etoxi-ecetsavval reagáltatunk, s így 53,6 g szürke, szilárd, cím szerinti nyersterméket kapunk. Ennek kis mintáját toluolból átkristályosítva 3,6 g színtelen, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 117-120 °C.
Elemzés:
számított: C68,2; H7,l; N 14,0%; talált: C68,5; H7,l; N 14,0%.
98. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve
59,9 g (0,2 mól) 97. példa szerint előállított 2-(etoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 59,9 g cím szerinti szilárd nyersterméket kapunk.
HU 222 247 Bl
99. referenciapélda
4-(Amino-a,a.-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása
Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 30,0 g (0,095 mól) 98. példa szerint előállított 2-(etoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminező reakciójával
25,7 g nyers, szürkés szilárd terméket kapunk. Ennek 20,3 g tömegű mennyiségét 125 ml metanolban szuszpendáljuk, 60 ml DKM-t adunk hozzá, és csontszénnel kezeljük, majd szűqük. A szűrletet melegítéssel bepároljuk, a DKM-t eltávolítjuk, s így a térfogatot körülbelül 110 ml-re csökkentjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot szűqük, metanollal mossuk, szárítjuk, s így 12,1 g cím szerinti színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 190-193 °C.
Elemzés:
számított: C65,0; H7,l; N 17,8%; talált: C 64,8; H7,l; N 17,9%.
100. referenciapélda
4-Klór-fj.,a.~dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-cjkinolin-l-etanol előállítása
2,0 g (7,5 mmol) 3-amino-2-klór-4-[(2-hidroxi-2metil-propil)-amino]-kinolin 80 ml acetonitrillel készült oldatához 0,92 g (7,5 mmol) etoxi-acetil-kloridot adunk. Mintegy 5 perc múlva sárga csapadék válik ki. Az elegyhez 0,1 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 110 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben az elegy homogénné válik. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot DKM-ban oldjuk, és híg ammónium-hidroxiddal mossuk. A vizes fázist háromszor extraháljuk 25 ml DKM-nal. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így 2,6 g sötétsárga, szilárd nyersterméket kapunk, melyet (terc-butil)-metil-éterből átkristályosítva 1,8 g szilárd anyaghoz jutunk. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképpel igazoltuk.
101. referenciapélda
4-Amino-a,a.-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása
1,0 g (3 mmol) 100. referenciapélda szerint előállított 4-klór-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol és 30 ml 7%-os metanolos ammóniaoldat elegyét acélból készült, nyomásálló edényben 6 órán át körülbelül 150-160 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérséklet alá hűtjük, a reakcióelegyet az edényből eltávolítjuk, és metanolos káliumhidroxid-oldattal kezeljük. Ezután az oldatot kis térfogatra reakcióba viszünk, s így 2,0 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 202-204 °C.
Elemzés:
számított: C71,7; H 5,7; N 17,6%; talált: C71,4; H 5,7; N 17,4%.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    A (IXa) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport vagy fenil-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    G jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport;
    R jelentése hidrogénatom.
HU9701083A 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok HU222247B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66292691A 1991-03-01 1991-03-01
US68732691A 1991-04-18 1991-04-18
PCT/US1992/001305 WO1992015582A1 (en) 1991-03-01 1992-02-20 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9701083D0 HU9701083D0 (en) 1997-08-28
HU222247B1 true HU222247B1 (hu) 2003-05-28

Family

ID=27098631

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302457A HU222111B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
HU9701084A HU222251B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok
HU9701083A HU222247B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok
HU9701089A HU222250B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
HU95P/P00753P HU211242A9 (en) 1991-03-01 1995-07-03 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302457A HU222111B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
HU9701084A HU222251B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701089A HU222250B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
HU95P/P00753P HU211242A9 (en) 1991-03-01 1995-07-03 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0872478B1 (hu)
JP (1) JP2955019B2 (hu)
AT (2) ATE229943T1 (hu)
AU (2) AU658621B2 (hu)
CA (2) CA2104782C (hu)
CZ (1) CZ285050B6 (hu)
DE (2) DE69229114T2 (hu)
DK (2) DK0582581T3 (hu)
ES (2) ES2186034T3 (hu)
HU (5) HU222111B1 (hu)
IE (1) IE920605A1 (hu)
IL (2) IL101110A (hu)
NO (1) NO303729B1 (hu)
NZ (1) NZ241784A (hu)
PH (1) PH31614A (hu)
SG (2) SG70625A1 (hu)
UA (1) UA32546C2 (hu)
WO (1) WO1992015582A1 (hu)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) * 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
ES2149276T3 (es) * 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US6133547A (en) * 1996-09-05 2000-10-17 Medtronic, Inc. Distributed activator for a two-dimensional shape memory alloy
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JPH10298181A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
EP1541572A1 (en) * 2000-12-08 2005-06-15 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2004009593A1 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Biogal Gyogyszergyar Rt. Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates
WO2005032484A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
SG164344A1 (en) 2005-02-18 2010-09-29 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl Immunogens from uropathogenic escherichia coli
DK2351772T3 (en) 2005-02-18 2016-09-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis-associated Escherichia coli
US8158794B2 (en) 2005-02-23 2012-04-17 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006310337B9 (en) 2005-11-04 2013-11-28 Novartis Ag Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
US8697087B2 (en) 2005-11-04 2014-04-15 Novartis Ag Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
US8088790B2 (en) * 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
AU2006310163B2 (en) 2005-11-04 2011-09-15 Seqirus UK Limited Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
PL1945252T3 (pl) 2005-11-04 2013-11-29 Seqirus Uk Ltd Szczepionki zawierające oczyszczone antygeny powierzchniowe otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej i skwalen jako adiuwant
WO2007085969A2 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
CN101448523A (zh) 2006-03-24 2009-06-03 诺华疫苗和诊断有限两合公司 无需冷藏储存流感疫苗
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
US20100015168A1 (en) 2006-06-09 2010-01-21 Novartis Ag Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008016475A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
US20100166788A1 (en) 2006-08-16 2010-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics Immunogens from uropathogenic escherichia coli
JP5954921B2 (ja) 2006-09-11 2016-07-20 ノバルティス アーゲー 卵を使用しないインフルエンザウイルスワクチンの作製
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
CA2686163A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Astrazenca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
HRP20150892T1 (hr) * 2008-03-03 2015-09-25 Novartis Ag Spojevi i sastavi kao modulatori tlr-aktivnosti
AU2009227674C1 (en) 2008-03-18 2015-01-29 Seqirus UK Limited Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
CN101980707B (zh) * 2008-03-24 2015-05-20 4Sc股份有限公司 新的取代的咪唑并喹啉化合物
ES2733084T3 (es) 2009-03-06 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Chlamydia
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
WO2010125461A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Novartis Ag Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
WO2011004263A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
ES2918381T3 (es) 2009-07-15 2022-07-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas
WO2011007257A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011084726A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company BIS [4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM] 4-[(3-CARBOXYLATO-2-HYDROXYNAPHTHALEN-1-YL)METHYL]-3-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
WO2011084725A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
EA030813B1 (ru) 2010-05-26 2018-10-31 Селекта Байосайенсиз, Инк Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами
KR20130081659A (ko) 2010-06-01 2013-07-17 노파르티스 아게 인플루엔자 백신 항원의 농축 및 동결건조
EP2575872B1 (en) 2010-06-01 2020-08-19 Seqirus UK Limited Concentration of influenza vaccine antigens without lyophilization
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
CA2808965C (en) 2010-08-20 2020-01-07 Novartis Ag Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
LT2667892T (lt) 2011-01-26 2019-05-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rsv imunizacijos režimas
AU2012255971A1 (en) 2011-05-13 2013-05-02 Novartis Ag Pre-fusion RSV F antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
WO2013009564A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Tyrosine ligation process
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CA2885625A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Nonlinear saccharide conjugates
AU2013351182C1 (en) 2012-11-30 2018-11-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pseudomonas antigens and antigen combinations
CN108250142B (zh) * 2013-02-01 2021-01-26 维尔斯达医疗公司 具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
HUE047808T2 (hu) 2014-03-26 2020-05-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mutáns Staphylococcus antigének
AR100137A1 (es) * 2014-04-22 2016-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos 4-amino-imidazoquinolina
MX364223B (es) 2015-03-06 2019-04-16 Hoffmann La Roche Compuestos de dicarboxamida de benzazepinas.
KR102161364B1 (ko) * 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
JP6893501B2 (ja) 2015-09-17 2021-06-23 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
JP7022702B2 (ja) 2016-05-23 2022-02-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
EP3464245B1 (en) 2016-05-23 2020-10-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
WO2017216054A1 (en) 2016-06-12 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
TWI674261B (zh) * 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
AU2018270266B2 (en) * 2017-05-19 2022-06-30 Superb Wisdom Limited Derivatives of resiquimod
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
EP0385630B1 (en) * 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals

Also Published As

Publication number Publication date
DE69232878T2 (de) 2003-11-20
HU9701083D0 (en) 1997-08-28
DE69229114D1 (de) 1999-06-10
NO933069D0 (no) 1993-08-27
PH31614A (en) 1999-01-12
UA32546C2 (uk) 2001-02-15
HU222250B1 (hu) 2003-05-28
CA2104782A1 (en) 1992-09-02
HU222251B1 (hu) 2003-05-28
CZ178893A3 (en) 1995-10-18
NO933069L (no) 1993-11-01
EP0582581A1 (en) 1994-02-16
HU9701084D0 (en) 1997-08-28
NO303729B1 (no) 1998-08-24
CA2104782C (en) 2001-08-07
IE920605A1 (en) 1992-09-09
AU1566992A (en) 1992-10-06
IE990988A1 (en) 2000-12-13
CA2289219A1 (en) 1992-09-02
AU658621B2 (en) 1995-04-27
NZ241784A (en) 1995-06-27
EP0872478A3 (en) 1998-11-04
IL114570A0 (en) 1995-11-27
EP0582581B1 (en) 1999-05-06
ES2131070T3 (es) 1999-07-16
AU2715795A (en) 1995-09-21
HU9701089D0 (en) 1997-08-28
WO1992015582A1 (en) 1992-09-17
DK0872478T3 (da) 2003-03-31
HU222111B1 (hu) 2003-04-28
AU673309B2 (en) 1996-10-31
JP2955019B2 (ja) 1999-10-04
HU211242A9 (en) 1995-11-28
IL101110A0 (en) 1992-11-15
SG46492A1 (en) 1998-02-20
DE69229114T2 (de) 1999-11-04
HUT67026A (en) 1995-01-30
DE69232878D1 (de) 2003-01-30
IL101110A (en) 1995-12-08
HU9302457D0 (en) 1993-11-29
DK0582581T3 (da) 1999-11-08
EP0872478B1 (en) 2002-12-18
ATE179711T1 (de) 1999-05-15
ATE229943T1 (de) 2003-01-15
JPH06504789A (ja) 1994-06-02
EP0872478A2 (en) 1998-10-21
CA2289219C (en) 2003-05-20
CZ285050B6 (cs) 1999-05-12
IL114570A (en) 1996-10-31
SG70625A1 (en) 2000-02-22
ES2186034T3 (es) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222247B1 (hu) 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok
US5175296A (en) Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5741909A (en) 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines
HU217080B (hu) Új eljárás imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállítására
HU223947B1 (hu) Közbenső termékként alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok
KR20040029475A (ko) 이미다조퀴놀린아민류의 제조 방법
JP2016517880A (ja) キノロン誘導体
HU220667B1 (hu) 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok
KR100459583B1 (ko) 이미다조퀴놀린아민류의제조방법
IE19990988A1 (en) Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IE83826B1 (en) Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030306

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees