[go: up one dir, main page]

HU221953B1 - Tumorellenes hatású bisz/akridinkarboxamid/- és bisz/fenazinkarboxamid/-származékok, előállításuk és alkalmazásuk - Google Patents

Tumorellenes hatású bisz/akridinkarboxamid/- és bisz/fenazinkarboxamid/-származékok, előállításuk és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU221953B1
HU221953B1 HU9902883A HUP9902883A HU221953B1 HU 221953 B1 HU221953 B1 HU 221953B1 HU 9902883 A HU9902883 A HU 9902883A HU P9902883 A HUP9902883 A HU P9902883A HU 221953 B1 HU221953 B1 HU 221953B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
propyl
bis
carbonyl
methyl
Prior art date
Application number
HU9902883A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Charles Baguley
William Alexander Denny
Graeme John Finlay
Swarnalatha Akuritaya Gamage
Julie Ann Spicer
Original Assignee
Xenova Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenova Limited filed Critical Xenova Limited
Publication of HUP9902883A3 publication Critical patent/HUP9902883A3/hu
Publication of HU221953B1 publication Critical patent/HU221953B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tumorellenes hatású (I) általános képletűbisz(akridinkarboxamid)- vagy bisz(fenazinkarboxamid)-szár- mazékokraés gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik, melyképletben X mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metincsoportvagy nitrogénatom; R1, R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1–4 szénatomos alkil-, amino-,1– 4 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenil-oxi- vagy trifluor-metil-csoport, –NHR vagy –N(R)2 általános képletű csoport, ahol R jelentése1–4 szénatomos alkilcsoport; R5 és R6 mindegyikének jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport; Zjelentése –(CH2)nN(R7)(CH2)n–, –(CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n– vagy–(CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n– általános képletű csoport, ahol R7 jelentésehidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, és m és n értékeegymástól függetlenül 1, 2, 3 vagy 4; azzal a megkötéssel, hogy avegyületek köréből ki vannak zárva azok a származékok, melyekben Xmindegyikének jelentése nitrogénatom, R1, R2, R3, R4, R5 és R6mindegyikének jelentése hidrogénatom, a karbamoilcsoport mindegyikfenazingyűrű 1-es helyzetéhez kapcsolódik, és Z jelentése–(CH2)2NH(CH2)2–, –(CH2)3NH(CH2)3–, – (CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3–,–(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2– vagy –(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3– képletűcsoport. ŕ

Description

A találmány tumorellenes szerekként hasznosítható vegyűletekre, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek előállítási eljárására és alkalmazására vonatkozik.
A DNS-hez interkalációval reverzibilisen kötődő számos vegyület esetén ismert, hogy a vegyületek sejtproliferáció-ellenes tulajdonságokkal és in vivő tumorellenes hatásokkal rendelkeznek, amely tulajdonságokat, illetve hatásokat alapvetően a vegyületeknek a topoizomeráz enzimeket gátló jellege határoz meg.
Például az akridinszármazék anszakrin [Issei, CANCER TREAT. RÉV., 7, 73 (1980)], aszulakrin [Harvey et al., EUR. J. CANCER, 27, 1617 (1991)] és akridinkarboxamid [Finlay et al., EUR. J. CANCER, 32A, 708 (1996)] klinikailag alkalmazott vagy klinikai kipróbálás alatt álló rákellenes hatóanyag, illetve az előbbiekkel szerkezetileg rokon 9-aza-akridinek (fenazinok) állatmodellekben in vivő tumorellenes tulajdonságokkal rendelkeznek [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)].
Azt találtuk, hogy bizonyos bisz(akridinkarboxamid)- és bisz(fenazinkarboxamid)-származékok tumorellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány olyan (I) általános képletű bisz(akridinkarboxamid)- és bisz(fenazitkaiboxaniid)-származékokra és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik, amelyek képletében
X mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metincsoport vagy nitrogénatom;
Rj, R2, R3 és Rj mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenil-, fenil-oxi-csoport, -NHR vagy -N(R)2 általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rs és R$ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése -(CH2)nN(R7)(CH2)n-,
-(CHjKNÍR.XCHjLN^XCHj),,- vagy -(CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n- általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és m és n mindegyikének értéke egymástól függetlenül 1,2,3 vagy 4;
azzal a megkötéssel, hogy a vegyületek köréből ki vannak zárva azok a származékok, amelyekben X mindegyikének jelentése nitrogénatom, Rt, R2, R3, R^ Rj és R$ mindegyikének jelentése hidrogénatom, a karbamoilcsoport mindegyik fenazingyűrű 1-es helyzetéhez kapcsolódik, és Z jelentése -(CH2)2NH(CH2)2-, -(CH2)3NH-(CH2)3-, -(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3~, -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2- vagy
-(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3- képletű csoport.
Az (I) általános képletben a triciklusos kromoforok gyűrűszámozása attól függően, hogy X jelentése metincsoport (akridinszármazékok) vagy nitrogénatom (fenazinszármazékok), egymástól eltérő. Az említett két esetben a triciklusos rendszerben alkalmazott gyűrűszámozást az (a) és (b) általános képlet mutatja be.
(X = -CH=)
Az (I) általános képletben Rt és R2, valamint R3 és Rí a megfelelő triciklusos kromofor bármely hozzáférhető gyűrűpozícióját elfoglalhatja. Ennek megfelelően, ha a triciklusos rendszerben X jelentése metincsoport, akkor Rj és R2, illetve R3 és R, a -C(O)-N(RS)- általános képletű csoport által el nem foglalt 1 -8-as gyűrűpozíciók bármelyikéhez kapcsolódhat. Ezzel szemben a karbamoilcsoport csak az 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es gyűrűpozícióban kapcsolódhat, előnyösen az 1-es vagy
4-es helyzethez kötődik. Amennyiben egy adott triciklusos kromoforban X jelentése metincsoport, jellegzetesen Rj és R2, illetve R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy egy az (I) általános képletnél meghatározott és az 1-8-as helyzetek bármelyikéhez kapcsolódó szubsztituens, valamint a karbamoilcsoport az 1-es vagy 4-es pozícióban kötődik.
Ha a triciklusos molekularészben X jelentése nitrogénatom, akkor Rj és R2, illetve R3 és R, a -C(O)-N(RS)- általános képletű csoport által el nem foglalt 1-4-es és 6-9-es gyűrűpozíciók bármelyikéhez kapcsolódhat. Ezzel szemben a karbamoilcsoport csak az 1-es és 2-es gyűrűpozícióban kapcsolódhat, előnyösen az 1-es helyzethez kötődik. Amennyiben egy adott triciklusos kromoforban X jelentése nitrogénatom, jellegzetesen R, és R2, illetve R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy egy az (I) általános képletnél meghatározott és az 1-4-es vagy 6-9-es helyzetek bármelyikéhez, különösen a 6-os, 7-es, 8-as vagy 9-es pozícióhoz kapcsolódó szubsztituens, valamint a karbamoilcsoport az 1-es vagy 4-es pozícióban kötődik.
Amennyiben az (I) általános képletben a bal és jobb oldali kromoforok azonosak, a vegyületek szerkezetileg szimmetrikusak. Ha az (I) általános képletben a bal és jobb oldali kromoforok egymástól eltérőek, a vegyü2
HU 221 953 Bl letek strukturálisan aszimmetrikusak. Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás szerint a vegyületek szerkezetileg szimmetrikusak.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, például metil-, etil-, propil-, 5 izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Hasonlóan az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok is egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi- vagy tercbutoxi-csoport. A halogénatom például fluor-, klór-, 10 bróm- vagy jódatom.
A találmány egyik tárgyát olyan (la) általános képletű bisz(akridinkarboxamid)-szánnazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik, amelyek képletében
Rj és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R2 és Rj mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; valamint
Rj és R« mindegyikének jelentése hidrogénatom.
A találmánynak egy további tárgyát olyan (Ib) általános képletű bisz(fenazinkaiboxamid)-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik, amelyek képletében
Rj és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R2 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;, valamint
Rj és Rjj mindegyikének jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek egyedi példáit a szubsztituensek segítségével az 1. táblázatban mutatjuk be. A vegyületek mindegyike szimmetrikus, azaz a bal oldali kromofor azonos a jobb oldali kromoforral, tehát az (I) általános képletben Rj =R3 és R2=R41. táblázat
Vegyület száma r,=r3 R2-R4 X Z
1. 1-Me -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
2. 1-C1 -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
3. 2-Me -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
4. 2-C1 -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
5. 3-Me -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
6. 5-Me -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
7. 5-Et -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3-
8. 5-iPr -H -CH= -(CH^NMefCHJj-
9. 5-Ph -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
10. 5-OMe -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
11. 5-F -H -CH= ~(CH2)3NMe(CH2)3-
12. 5-C1 -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
13. 5-Br -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3
14. 5-CF3 -H -CH= (CH2)3NMe(CH2),
15. 6-OMe -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
16. 6-F -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
17. 6-C1 -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3-
18. 6-Br -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3-
19. 6-CF3 -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
20. 6-NMe2 -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
21. 7-Me -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
22. 7-Et -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)j-
23. 7-iPr -H -CH= -(CHjjjNMefCHjjj-
24. 7-tBu -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
25. 7-Ph -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
26. 7-OMe -H -CH= -(CH^NMefCHJj-
27. 7-F -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
HU 221 953 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Ri=R3 R2=R4 X Z
28. 7-C1 -H -CH= -(CHJjNMe/CH^-
29. 7-Br -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3
30. 8-Me -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
31. 8-C1 -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
32. 5-Me 7-Me -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
33. -H -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
34. -H -H -CH= -(CH^NHíCHj),-
35. -H -H -CH= (CH2)3NH(CH2)3-
36. -H -H -CH= -(CH2)3NpipN(CH2)3-
37.* -H -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3
38. -H -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3-
39.» -H -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
40. 6-Me -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
41. 6-0 -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
42. 7-Me -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3-
43. 7-OMe -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3-
44. 7-C1 -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
45. 8-Me -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
46. 8-OMe -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
47. 9-Me -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3-
48. 9-Me -H -N= -(CH2)3NpipN(CH2)3-
49. 9-Me -H -N= -(CH^NHCCH^NHÍCH^-
50. 9-OMe -H -N= -(CH2)3NMc<CH2)3
51. 9-OPh -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
52. 9-F -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3
53. 9-C1 -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
54. 9-NMe2 -H -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
55. 5-NMe2 -H -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3
56. 7-NMe2 -H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
57. 5-Me 8-Me -CH= (CHjjjNMefCHJj-
58. 1-Me 5-Me -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
59. 8-C1 5-Me -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
60. 1-C1 5-Me -CH= -(CH2)3NMe(CH2)3-
61. 3-Me -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3-
62. 3-C1 -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3-
63. 2-C1 -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
64. 8-C1 -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
65. 6-Me 9-Me -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
66. 6-C1 9-Me -N= -(CH2)3NMe(CH2)3-
67. 4-Me -H -N= (CH2)3NMe(CH2)3-
68. 9-Me -H -N= -(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3-
69. 6-Me 9-Me -N= -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2-
70. 9-Me -H -N= -(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3-
71. 5-Me -H -CH= -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2-
HU 221 953 Bl
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma r,=r3 r2=r« X z
72. -H -H -CH= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2-
73. 9-Me -H -N= -(CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)2-
74. 6-C1 9-Me N= -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2-
74a. 9-Me -H -N= -(CH2)2NMe(CH2)2NMe(CH2)2-
Vegyület száma Kromofor Z Kromofor
75. 4-akridin-karboxamid -(CH2)3NMe(CH2)3 1 -fenazin-kaiboxamid
76. 5-metil-4-akridin-karboxamid -(CH2)3NMe(CH2)3- 9-metil-1 -fenazin-karboxamid
77. 1-fenazin-karboxamid -(CH2)3NMe(CH2)3- 9-metil- 1-fenazin-karboxamid
78. 5-metil-4-akridin-karboxamid (CH2)NH(CH2)2NH(CH2)2- 9-metil-l-fenazin-kaiboxamid
79. 4-akridin-karboxamid (CH2)NH(CH2)2-NH(CH2)2- 1-fenazin-karboxamid
*: a kaibamoilcsoport az akridin vagy fenazin 2-es helyzetében van; az összes többi esetben a karbamoilcsoport az akridinek (X jelentése metincsoport) 4-es helyzetében és a fenazinok (X jelentése nitrogénatom) 1 -es pozíciójában van.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat egy 25 olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során két mól (II) általános képletű akridinkarbonsavat vagy 9-azaakridinkarbonsavat - ahol a képletben Rb R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és A jelentése hidroxicsoport, klóratom vagy 1-imidazolilcsoport - egy 30 mól (III) általános képletű bisz(amin)-nal - amelynek képletében Rs, R6 és Z jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, és kívánt esetben az így nyert vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává. A kapcsolási reakciót jellegzetesen 35 egy hidroxicsoportot nem tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. A reakciót általában -10 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos eljá- 40 rásokkal alakíthatjuk át gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókká, illetve a sókat hagyományos eljárásokkal konvertálhatjuk a szabad vegyületté. Például a savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist szokásos módon a kívánt sav megfelelő mennyisé- 45 gével reagáltatjuk. Az alkalmas sók szerves és szervetlen savakkal képezett sók lehetnek. Alkalmas savak például a következők: hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, me- 50 tánszulfonsav stb. A szerkezettől és a körülményektől függően a vegyületek multikationos formákat is képezhetnek.
Egy (I) általános képletű vegyületnek egy másik (I) általános képletű vegyületté történő, adott esetben vég- 55 rehajtandó átalakítását hagyományos eljárásokkal végezhetjük. Például egy (I) általános képletű vegyületben egy fluoratomot amino- vagy merkaptocsoporttal helyettesíthetünk, és így egy amint, illetve egy tioétert állíthatunk elő; egy (I) általános képletű vegyületben 60 lévő fenolos hidroxicsoportot vagy merkaptocsoportot alkilezve egy étert, illetve egy tioétert nyerhetünk; egy aminocsoport acilezésével egy megfelelő A-acilszármazékot állíthatunk elő; a nitrocsoportok redukciójával pedig aminokat nyerhetünk. Az előbbi reakciók fe mindegyike rutinszerű szerves kémiai átalakítás. r
A szabadbázis-formákat úgy regenerálhatjuk, hogy a sóformát egy bázissal reagáltatjuk. A szabadbázis- ;
formák bizonyos fizikai tulajdonságaikban eltérhetnek a megfelelő sóformáktól, azonban a találmány célkitű- i zései szempontjából a szabadbázis-formák és a sófor- | mák egymással ekvivalensek. f
A (III) általános képletű bisz(amin)-ok ismert ve- } gyületek, amelyek kereskedelmi termékek vagy a szak- Γ irodalomból ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatók. A (III) általános képletű vegyületek egyedi példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők:
H2N(CH2)3NH(CH2)3-NH2,
H2N(CH2)3NMe(CH2)3NH2,
H2N(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 és
H2N-(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3NH2 képletű vegyület.
Azokat a (II) általános képletű szubsztituált akridinkarbonsavakat, amelyekben X jelentése metincsoport, és A jelentése hidroxicsoport, ismert eljárással [Atwell et al., J. MED. CHEM., 27, 1481 (1984)] állíthatjuk elő. Ennek során a megfelelő (IV) általános képletű 9-oxo-4-akridinkarbonsavakat az [A] reakcióvázlat szerint alumínium-amalgámmal redukáljuk, majd vas(III)-kloriddal vagy más alkalmas enyhe oxidálószerrel visszaoxidáljuk.
A (IV) általános képletű 9-oxo-4-akridinkarbonsavakat különféle ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az ilyen eljárások körébe tartoznak - egyebek mellett - fe például a következők: szubsztituált antranilsavak és halogénsavak Jourdan-Ullman-kapcsolása [Denny et * al., J. MED. CHEM., 30, 658 (1987)]; jód-izoftálsav és
HU 221 953 Β1 szubsztituált anilinek Jourdan-Ullman-kapcsolása [Rewcastle and Denny, SYNTHESIS, 217 (1985)]; vagy szubsztituált (difenil-jodónium)-karboxilátok és szubsztituált anilinek reakciója [Rewcastle and Denny, SYNTHESIS, 217 (1985)], majd az így képződött difenil-amin-disavak és difenil-amin-monoészterek polifoszforsavval (PPA) vagy polifoszforsav-észterrel (PPE) végzett ciklizálása, amelynek eredményeként a megfelelő akridonok képződnek. A (II) általános képletű 4-akridinkarbonsavakat (A jelentése hidroxicsoport)
N, N-dimetil-formamidban 10-40 °C-on 10 perc és 24 óra közötti időtartamban 1,1 ekvivalens l,l’-karbonil-diimidazollal reagáltatva a (II) általános képletű vegyületek megfelelő imidazolidszármazékait nyeljük. Az utóbbi vegyületeket szűréssel izolálhatjuk, majd
O, 5 ekvivalens (ΠΙ) általános képletű bisz(amin)-nal reagáltatva a kívánt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításában intermedierekként alkalmazható (II) általános képletű 4akridinkarbonsavak és származékaik némelyike új vegyület. Ezek a (Ha) általános képletű vegyületek, amelyekben X, Rj és R2 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és A jelentése hidroxilcsoport, klóratom, 1-imidazolilcsoport vagy -OR általános képletű csoport, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a vegyületek köréből ki vannak zárva azok a származékok, amelyekben (i) X jelentése metincsoport, A jelentése hidroxicsoport, Rj és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése hidrogén-, klóratom, metoxi- vagy metilcsoport, és a -COA általános képletű csoport a triciklusos kromofor 4-es helyzetében van; és (ii) X jelentése nitrogénatom, A jelentése hidroxicsoport, Rj és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése hidrogén-, klóratom, metoxi- vagy metilcsoport, és a -COA általános képletű csoport a triciklusos kromofor 1-es helyzetében van.
Ezeket a (Ha) általános képletű új vegyületeket a [B] reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelynek során (X) általános képletű vegyületeket amelyek képletében Rt és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - ciklizálunk. A ciklizálást jellegzetesen savas körülmények között, például tiszta trifluorecetsav alkalmazásával, 12 órás reakcióidő mellett, 20-60 °C-on hajtjuk végre.
A (X) általános képletű vegyületeket a [B] reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő (ahol a reakcióvázlat egészében Rj és R2 jelentése a fentiekben meghatározott). A (VII) általános képletű szubsztituált difenil-amin-származékokat ismert eljárással [Rewcastle and Danny, SYNTH. COMM., 17, 309 (1987)] úgy állítjuk elő, hogy (V) általános képletű szubsztituált antranilsavakat poláris oldószerben, jellegzetesen 2,3-butándiolban, rézkatalizátor jelenlétében 2-halogén-benzoátokkal, jellegzetesen 2-jód-benzoátokkal, például (VI) képletű metil-2-jód-benzoáttal kapcsolunk. A szubsztituált difenil-amin-savakat poláris oldószerben, jellegzetesen tetrahidrofuránban Ι,Γ-karbonil-diimidazollal (CDI) reagáltatva a (VIII) általános képletű imidazolidokat nyerjük, amelyeket egy fémalapú redukálószer, alkalmasan nátrium-bór-hidrid feleslegével in situ a (IX) általános képletű alkoholokká redukálunk.
Az alkoholokat poláris oldószerben, jellegzetesen etil-acetátban vagy acetonban, szilárd mangán(IV)oxiddal oxidálva a megfelelő (X) általános képletű aldehideket nyeljük, amelyeket a fentieknek megfelelően ciklizálva szubsztituált akridin-észtereket, azaz olyan (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben A jelentése metoxicsoport. Az észtereket savas vagy bázikus körülmények között a megfelelő savakká, azaz olyan (II) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk, amelyekben A jelentése hidroxicsoport. Az utóbbi vegyületeket ezt követően aktiválhatjuk, amelynek során a savakat például (i) poláris oldószerben (előnyösen vízmentes A/TV-dimetil-formamidban) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal reagáltatva olyan (Ha) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben A jelentése 1imidazolilcsoport, vagy (ii) inért oldószerben, jellegzetesen diklór-etánban, szulfinil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloridokat, azaz az olyan (II) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyekben A jelentése klóratom.
Az utóbbi intermediereket a fentieknek megfelelően (III) általános képletű bisz(amin)-okkal kapcsolva a kívánt (1) általános képletű vegyületeket nyerjük. Egy másik megoldás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (Π) általános képletű szubsztituált akridin-észtereket (amelyekben A jelentése metoxicsoport) poláris oldószerből, előnyösen etanolban vagy izopropil-alkoholban, közvetlenül reagáltatunk (III) általános képletű bisz(amin)-okkal.
A fenazinkarbonsavakat, azaz az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése nitrogénatom, és A jelentése hidroxicsoport, a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő [lásd például: J. MED. CHEM., 30, 843 (1987); SYNTH. COMM., 17, 1171 (1987); 172 744. európai szabadalmi bejelentés; és CHEM. ABSTR., 105, 97496p (1986)]. Ezeket a köztitermékeket a fentiekben ismertetett eljárásokkal alakíthatjuk át az (I) általános képletű vegyületekké.
További (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk a [C] reakcióvázlat szerinti általános eljárással. Ebben a megoldásban (II) általános képletű vegyületeket (amelyekben A jelentése 1-imidazolilcsoport) (XI) általános képletű monovédett aminokkal reagáltatva (XII) általános képletű intermediereket állítunk elő. Az Rg védőcsoport eltávolítása után kapott (XIII) általános képletű aminokat egy további ekvivalens (Π) általános képletű vegyülettel (amelyben A jelentése 1-imidazolilcsoport) reagáltatva a kívánt (I) általános képletű vegyületeket nyerjük. A [C] reakcióvázlatban Rj, R2, R3, Rj, Rs, 1^ és Z jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, kivéve azt, hogy R7 jelentése (íerc-butoxi-karbonil)-, tritil-, trifluor-acetil- vagy más alkalmas aminvédőcsoport is lehet, valamint Rg jelentése (íerc-butoxi-karbonil)-, tritil-, trifluor-acetil- vagy más alkalmas aminvédőcsoport.
HU 221 953 Bl
A biológiai tesztekben az (1) általános képletű vegyületek, valamint sóik és A-oxidjaik tumorellenes hatást mutattak. Az eredményeket a 78. példában foglaljuk össze. A vegyületek toxicitása elhanyagolható, így tumorellenes hatóanyagokként alkalmazhatók. Egy tumoros humán vagy állati beteg kezelési eljárása során egy (I) általános képletű vegyületet adunk be, vagy egy (I) általános képletű vegyületnek egy sóját vagy A-oxidját adjuk be. Ily módon javítható a rákos beteg állapota. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásával kezelhető tumorok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: tüdő- és vastagbéltumorok, melanoma és központi idegrendszeri tumorok.
A találmány szerinti vegyületeket különféle dózis formákban, például orálisan tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, illetve parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután adhatjuk be. Az utóbbiaknak megfelelőéi a találmány szerinti vegyületek beadását injekcióval vagy infúzióval végezhetjük.
A dózis értéke különféle tényezőktől, így a beteg korától, testtömegétől és állapotból, valamint a beadás módjától függ. Azonban, ha egy vegyületet önmagában adunk be egy felnőtt humán betegnek, általában valamennyi beadási mód esetén elfogadható az 50 mg/m2 és 5 g/m2 közötti dózis. Az ilyen dózisokat bolusz infúzió formájában naponta 1-5 alkalommal, például naponta háromszor alkalmazhatjuk, vagy többórás, például háromórás infúzióval és/vagy ismételt alkalmazással adhatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat gyógyszerkészítményekké vagy állatgyógyászati készítményekké formáljuk. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények vagy állatgyógyászati készítmények, amelyek egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadtató hordozót vagy hígítót, valamint hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját tartalmazzák. A készítményeket általában hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható formában adjuk be.
A szilárd orális formák a hatóanyag mellett például a következő összetevőket tartalmazhatják: hígítók, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő; lubrikánsok, például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); dezintegránsok, például keményítő, alginsav, alginátok vagy nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek, színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszofbátok, lauril-szulfátok. Az ilyen készítményeket ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, drazsírozási vagy filmbevonási eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóként például szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. A cukorbetegek kezelésére szolgáló szirupok csak olyan termékeket, például szorbitot tartalmazhatnak, amelyek nem vagy csak igen kis mennyiségben metabolizálódnak glükózzá. A szuszpenziók és az emulziók hordozóként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók esetén alkalmazott szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és kívánt esetben alkalmas mennyiségben lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket jellegzetesen hidrokloridjuk vagy más gyógyszerészetileg elfogadtató sóik vizes oldataivá formáljuk. Az intravénás injekciós vagy infúziós oldatok hordozóként például steril vizet, általában injekciós minőségű vizet tartalmazhatnak.
A találmány további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be. A hivatkozott 1. ábra a vastagbél 38 tumorsejtek növekedésgátlásának egerekben végzett in vivő tesztelését mutatja be, ahol az idő függvényében (x tengely; nap) a tumortérfogatot (y tengely; mm3) ábrázoljuk.
1. példa f
Az 1. táblázat 22. számú vegyületének az [A] reak- A cióvázlat szerinti előállítása |
2,92 g (10 mmol) 2-jód-izoftálsav, 1,82 g J (15 mmol) 4-etil-anilin, 1 g réz(I)-klorid, 12 ml 2,3-butándiol és 10 ml benzol keverékét a benzol kidesztillálása közben melegítettük és kevertettük. Amikor a reakciókeverék belső hőmérséklete elérte a 100 °C-ot, hozzáadtunk 6 ml A-etil-morfolint, ezt követően a reakció- τ keveréket további 4 órán keresztül 120 °C-on kevertettük, majd meghígítottuk 50 ml 0,5 M ammónium-hidroxid-oldattal. A keveréket aktív szénnel derítettük és diatómaföldön (Celite) szűrtük. A szűrlet 2 M sósavoldattal történt megsavanyítása után nyert csapadékot kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, diatómaföldön szűrtük, majd 100 ml 0,5 M ammónium-hidroxid-oldattal ismét extraháltuk. Tömény sósavval végzett megsavanyítás, majd az izolált termék átkristályosítása után 83%-os kitermeléssel 2,36 g 2-(4-etil-anilino)-izoftálsavat nyertünk. Olvadáspont (etil-acetát/petroléter):
194,0-195,4 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm):
1,15 (t, 7=7,6, 3H, CH3), 2,51 (q, 7=7,6 Hz, 2H, CH2),
6,84 (d, 7=8,4 Hz, 2H, H-2’ és H-6’ vagy H-3’ és H-5’), 6,97 (t, 7=7,7 Hz, 1H, H-5), 7,04 (d,
7=8,4 Hz, 2H, H-3’ és H-5’ vagy H-2’ és H-6’),
7,92 (d, 7=7,6 Hz, 2H, H-4 és H-6), 9,65 (széles s,
1H, NH) és 12,90 (széles s, 2H, 2 x COOH).
1,43 g (5 mmol) fenti dikarbonsav és 38 g polifoszforsav keverékét 2 órán keresztül 120 °C-on melegítet- |= tűk. A lehűtött keveréket 250 ml forró vízre öntöttük, amelynek eredményeként egy sárga csapadék szuszpen- r zióját nyertük. A csapadékot kiszűrtük, ezt követően fel7
HU 221 953 Bl oldottuk 100 ml metanol és 100 ml 1 M vizes nátriumhidroxid-oldat meleg keverékében, majd az oldatot még forrón szűrtük. A keveréket jégecettel megsavanyítva egy sárga, szilárd anyagot kaptunk. A nyerstermék átkristályosításával 89%-os kitermeléssel 1,14 g 5 7-etil-9-oxo-4-akridánkarbonsavat nyertünk. Olvadáspont (víz): 301 °C (bomlik). Ή-NMR (DMSO-dj,) δ (ppm): 1,26 (t, 7=7,6 Hz, 3H, CH3), 2,74 (q, 7=7,6 Hz, 2H, CH2), 7,33 (t, J=1,l Hz, 1H, H-2), 7,64 (dd, 7=8,5, 2,1 Hz, 1H, H-6), 7,71 (d, 7=8,5 Hz, 1H, 10 H5), 8,04 (széles s, 1H, H-8), 8,42 (dd, 7=7,5,1,7 Hz,
1H, H3), 8,52 (dd, 7=8,0,1,7 Hz, 1H, H-l), 11,98 (s,
1H, NH) és 13,85 (széles s, 1H, COOH).
1,00 g (3,75 mmol) fenti akridonkarbonsav 50 térfogat%-os vizes etanollal készített szuszpenzióját keverés 15 közben melegítettük, majd annyi trietil-amint adtunk hozzá, hogy egy tiszta, sárga oldatot nyerjünk. 3 g higany(Il)-klorid etanolos oldatában 0,83 g alumíniumfóliát amalgamáltunk, majd az alumíniumamalgámot 30 perc alatt részletekben hozzáadtuk az erőteljesen fór- 20 ralt előbbi oldathoz. Miután a vékonyréteg-kromatogram szerint a reakció teljesen lezajlott, a reakciókeveréket szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagot vizes etanolos kálium-hidroxid-oldattal mostuk. A szűrletet tömény sósavval erősen megsavanyítottuk, majd vas(III)- 25 kloridot adtunk hozzá és a keveréket 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd kálium-acetáttal neutrális pH-ig semlegesítettük. Hűtés után a tennék kristályosodott, kiszűrtük, majd az így ka- 30 pott barna, szilárd anyagot átkristályosítottuk. 82%-os kitermeléssel 0,77 g 7-etil-4-akridinkarbonsavat nyertünk. Olvadáspont (aceton): 210-211,5 °C. Ή-NMR (DMSO-dé) δ (ppm): 1,35 (t, 7=7,5 Hz, 3H, CH3),
2,91 (q, 7=7,5 Hz, 2H, CH2), 7,83 (dd, 7=8,3, 7,2 Hz, 35 1H, H-2), 7,97 (dd, 7=9,0, 1,9 Hz, 1H, H-6), 8,09 (széles s, 1H, H-8), 8,26 (d, 7=9,0 Hz, 1H, H-5), 8,54 (dd, 7=8,4, 1,2 Hz, 1H, H-l), 8,71 (széles d, 7=7,0 Hz, 1H, H-3), 9,43 (s, 1H, H-9), 17,09 (széles s, 1H, COOH). 40
0,30 g (1,2 mmol) fenti akridinkarbonsav, 0,38 g (2,39 mmol) l,l’-karbonil-diimidazol (CDI) és 50 ml vízmentes ΛζΝ-dimetil-formamid keverékét 4 órán át 50 °C-on melegítettük. Ezt követően az ATV-dimetilformamidot csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, 45 majd a maradékként kapott olajat feloldottuk 20 ml 3:1 térfogatarányú petroléter/metilén-diklorid oldószerelegyben. Hűtést követően az imidazolid kikristályosodott. A nyersterméket használtuk fel a következő kapcsolási reakcióban. 0,09 g 3,3’-diamino-/V-metil-dipro- 50 pil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges vízfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, majd részletekben hozzáadtuk a nyers imidazolidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a tetrahidrofuránt eltávolítottuk. A maradékot meghígí- 55 tottuk 100 ml metilén-dikloriddal, majd az oldatot 50 ml 1 M vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk.
A metilén-dikloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott barna olajat 60 alumínium-oxidon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,5:99,5 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga olaj formájában és 0,17 g mennyiségben (47%-os kitermeléssel) az 7V,7V-bisz[3-{[(7-etil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-jV-metil-amint (22. számú vegyület) nyertük. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,28 (t, 7=7,5 Hz, 6H, 2xCH3), 2,03-2,11 (m, 4H, 2x CH2C//2CH2), 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,70 (q, 7=7,6 Hz, 4H, 2xC//2CH3), 2,79 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xC/f2NCH3), 3,74 (q, 7=6,2 Hz, 4H, 2xCtf2NH),
7,46 (széles s, 2H, H-8), 7,48 (dd, 7=8,9, 1,8 Hz, 2H, H-6), 7,56 (dd, 7=8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,89 (d, 7=8,8 Hz, 2H, H-5), 7,98 (dd, 7=8,3, 1,5 Hz, 2H, H-l), 8,51 (s, 2H, H-9), 8,86 (dd,7=7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,80 (széles t, 7=5,0 Hz, 2H, CONH). HRMS (FAB+) m/z: C39H42N5O2 összegképletre számított=612,3339 (MH+); mért=612,3333.
2. példa
Az 1. táblázat 1. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert l-metil-4-akridinkarbonsav [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 91%-os kitermeléssel nyertük az N,N-bisz[3-{[(l-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-N-metil-amint (1. számú vegyület). Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,02-2,09 (m, 4H, 2 χ CH2C//2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, 7=7,5 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 2,80 (d, 7=0,7 Hz, 6H, 2CH3), 3,73 (q, 7=6,1 Hz, 4H, 2xCtf2NH), 7,36 (ddd, 7=8,2, 6,7, 0,9 Hz, 2H, H-6 vagy H-7), 7,43 (dd, 7=7,6, 0,8 Hz, 2H, H-2), 7,66 (ddd, 7=8,7, 6,7,
I, 4 Hz, 2H, H-7 vagy H-6), 7,80 (d, 7=8,0 Hz, 2H, H-5 vagy H-8), 7,99 (dd, 7=8,7, 0,8 Hz, 2H, H-8 vagy H-5), 8,78 (s, 2H, H-9), 8,80 (d, 7=7,3 Hz, 2H, H-3) és 11,77 (széles t, 7=5,1 Hz, 2H, 2NH). HRMS (FAB+) m/z: C37H3gN5O2 összegképletre számított=584,3026 (MH+); mért=584,3041.
3. példa
Az 1. táblázat 2. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert l-klór-4-akridinkarbonsav [Atwell et al.,
J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával 83%-os kitermeléssel nyertük az N,Nbisz[3-{[(l-klór-4-akridiniI)-karbonil]-amino}-propil]JV-metil-amint (2. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 94-96 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,02-2,09 (m, 4H, 2 xCH2C//2CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,79 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2 χ Cíf2NCH3), 3,72 (q, 7=6,1 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,31 (ddd, 7=8,2, 6,7, 0,8 Hz, 2H, H-6 vagy H-7), 7,63 (ddd, 7=8,7, 6,7,
1,3 Hz, 2H, H-7 vagy H-6), 7,67 (d, 7=7,9 Hz, 2H, H-2), 7,74 (széles d, 7=8,0 Hz, 2H, H-5 vagy H-8),
7,91 (széles d, 7=8,7 Hz, 2H, H-8 vagy H-5), 8,75 (d, 7=8,0 Hz, 2H, H-3), 8,98 (s, 2H, H-9), 11,45 (széles t, 7=4,8 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z: C35H32 35C12N5O2 összegképletre számított=624,1933 (MH+); mért=624,1935.
is
HU 221 953 Bl
4. példa
Az 1. táblázat 3. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 2-metil-4-akridinkarbonsav [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 83%-os kitermeléssel nyertük az MAr-bisz[3-{[(2-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-N-metil-amint (3. számú vegyület). Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 2,01-2,08 (m, 4H, 2xCH2CH2Ca2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,60 (s, 3H, 2xCH3), 2,73 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,70-3,77 (m, 4H, 2C//2NH), 7,38 (széles t, 7=7,8 Hz, 2H, H-6 vagy H-7) 7,64 (ddd, 7=8,6, 6,9,1,5 Hz, 2H, H-7 vagy H-6), 7,76 (széles s, 2H, H-l), 7,79 (d, 7=8,3 Hz, 2H, H-5 vagy H-8), 8,00 (d, 7=8,2 Hz, 2H, H-8 vagy H-5), 8,55 (s, 2H, H9), 8,76 (d, 7=2,2 Hz, 2H, H-3) és 11,79 (széles t, 7=5,0 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z: C37H38N5O2 összegképletre számított=584,3026 (MH+); mért=584,3031.
5. példa
Az 1. táblázat 4. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 2-klór-4-akridinkarbonsav [Atwell et al.,
J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga, szilárd anyag formájában és 54%-os kitermeléssel nyertük az A,/V-bisz[3-{[(2-klór-4-akridinil)-kaibonil]-amino}-propil]-W-metil-amint (4. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 175,5-176,5 °C. ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,00-2,07 (m, 4H, 2 χ CH2C/f2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xCH2NCH), 3,71 (q, 7=6,2 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,42 (ddd, 7=8,3, 6,6, 0,9 Hz, 2H, H-6 vagy H-7), 7,68 (ddd, 7=8,7, 6,6,
1,3 Hz, 2H, H-7 vagy H-6), 7,74 (széles d, 7=7,9 Hz, 2H, H-5 vagy H-8), 7,93-7,96 (m, 4H, H-l és H-8 vagy H-5), 8,49 (s, 2H, H-9), 8,74 (d, 7=2,5 Hz, 2H, H-3) és 11,52 (széles t, 7=5,0 Hz, 2 x NH). HRMS (FAB+) m/z: C35H32 35C12N5O2 összegképletre számított=624,1933 (MH+); mért=624,1900.
6. példa
Az 1. táblázat 5. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 3-metil-4-akridinkarbonsav [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával, valamint a nyerstermék előbb alumínium-oxidon, majd szilikagélen végzett kromatográfiás tisztításával halványsárga gumi formájában és 15%-os kitermeléssel nyertük az lV,7V-bisz[3-{[(3-metil-4akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-V-metil-amint (5. számú vegyület). ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,78-1,84 (m, 4H, 2 x CH2Ctf2CH2), 2,18 (s, 3H, NCH3), 2,48 (s, 6H, 2xCH3), 2,67 (t, 7=6,5 Hz, 4H, 2xC/72NCH3), 3,56 (q, 7=6,1 Hz, 4H, 2xC7/2NH), 7,19 (d, 7=8,6 Hz, 2H, H-l vagy H-2), 7,33 (ddd, 7=8,4,6,6,1,0 Hz, 2H, H-6 vagy H-7), 7,39 (széles t, 7=5,3 Hz, 2H, 2xNH), 7,58 (ddd, 7=8,8, 6,6, 1,4 Hz, 2H, H-7 vagy H-6), 7,66 (d, 7=8,7 Hz, H-2 vagy H-l), 7,70 (széles d, 7=7,9 Hz, 2H, H-5 vagy H-8),
7,94 (d, 7=8,6 Hz, 2H, H-8 vagy H-5) és 8,37 (s, 2H,
H-9). HRMS (FAB+) m/z: C37H38N5O2 összegképletre számított=584,3026 (MH+); mért=584,3016.
7. példa
Az 1. táblázat 6. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 5-metil-4-akridinkarbonsav [Atwell et al.,
J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 53%-os kitermeléssel nyertük az MN-bisz[3-([(5-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-N-metil-amint (6. számú vegyület).
’H-NMR (CDC13) 8 (ppm): 1,61 (s, 6H, 2xCH3),
1.97- 2,00 (m, 4H, 2 χ CH2C//2CH2), 2,30 (s, 3H,
NCH3), 2,58 (t, 7=7,5 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,70 (q,
7=6,5 Hz, 4H, 2xC/72NH), 7,37 (dd, 7=8,5, 6,8 Hz,
2H, H-7), 7,57 (széles d, 7=6,7 Hz, 2H, H-8), 7,61 (dd, 7=8,3,7,2 Hz, 2H, H-2), 7,74 (széles d, 7=8,6 Hz,
2H, H-6), 8,03 (dd, 7=8,4,1,5 Hz, 2H, Η-1), 8,69 (s,
2H, H-9), 8,94 (dd, 7=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,79 (széles t, 7=5,1 Hz, 2H, 2xNH). HRMS (FAB+) m/z:
C37H3gN<O2 összegképletre számított=584,3026 (MH+); mért=584,3044.
8. példa
Az 1. táblázat 7. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása
Az ismert 5-etil-9-oxo-4-akridinkarbonsav [Rew- castle and Denny, SYNTHESIS, 217 (1985)] fentiekhez hasonló redukciójával 79%-os kitermeléssel nyertük az 5-etil-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont | (aceton): 239-240,5 °C. ’H-NMR (DMSO-d6) δ í (ppm): 1,43 (t, 7=7,5 Hz, 3H, CH3), 3,27-3,38 (m, l
2H, CH2 - vízzel takart), 7,73 (széles t, 7=7,2 Hz, 1H,
H-2), 7,87 (széles t, 7=7,8 Hz, 1H, H-7), 7,93 (széles d, 7=6,6 Hz, 1H, H-l), 8,19 (széles d, 7=8,4 Hz, 1H,
H-6), 8,57 (széles d, 7=8,2 Hz, 1H, H-8), 8,76 (széles ~ d, 7=6,9 Hz, 1H, H-3), 9,54 (s, 1H, H-9) és 17,44 ’ (széles s, 1H, COOH).
A fenti karbonsav aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 57%-os kitermeléssel nyertük az /V,/V-bisz[3-{[(5-etil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-JV-metil-amint (7. számú vegyület). ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,42 (t, 7=7,5 Hz, 6H, 2xCH3),
1.97- 2,04 (m, 4H, 2 χ CH2C//2CH2), 2,32 (s, 3H,
NCH3), 2,61 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xC/f2NCH3), 3,24 (q,
7=7,5 Hz, 4H, 2xCH2CH3), 3,69 (q, 7=6,2 Hz, 4H,
2xC//2NH), 7,40 (dd, 7=8,4, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,53 (dd, 7=6,7 Hz, 1,0, 2H, H-6), 7,60 (dd, 7=8,3, 7,1 Hz,
2H, H-2), 7,74 (dd, 7=8,2,1,0 Hz, 2H, H-8), 8,02 (dd,
7=8,4, 1,5 Hz, 2H, H-l), 8,69 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd,
7=7,1, 1,6 Hz, 2H, H-3) és 11,77 (széles t, 7=5,5 Hz,
2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C39H42N5O2 összegképletre számított=612,3339 (MH+); mért=612,3343.
9. példa
Az 1. táblázat 8. számú vegyületének az [A] reak- + cióvázlat szerinti előállítása
2-Jód-izoftálsavat és 2-izopropil-anilint a fentihez ha- r sonlóan reagáltatva 38%-os kitermeléssel nyertük a 29
HU 221 953 Β1 (2-izopropil-anilino)-izoftálsavat. Olvadáspont (etil-acetát/petroléter): 217-219 °C. ’H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 1,25 (d, 7=6,8 Hz, 6H, 2xCH3), 3,22-3,29 (m, 1H, CH), 6,81 (dd, 7=7,4, 1,8 Hz, 1H, H-3’ vagy H-6’), 6,93 (t, 7=7,7 Hz, 1H, H-2), 6,92-7,02 (m, 2H, H-4’ és H-5’), 7,26 (dd, 7=7,1, 22 Hz, 1H, H-6’ vagy H-3’), 7,90 (d, 7=7,7 Hz, 2H, H-4 és H-6), 9,69 (s, 1H, NH), 12,93 (széles s, 2H, 2 χ COOH).
A fenti izoftálsavat ciklizálva 91%-os kitermeléssel nyertük az 5-izopropil-9-oxo-4-akridánkarbonsavat. Olvadáspont (víz): 304 °C (bomlik). ’H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 1,42 (d,7=6,8 Hz, 6H, 2xCH3), 3,29-3,41 (m, 1H, CH), 7,31-7,40 (m, 2H, H-2 és H-7), 7,74 (dd, 7=7,4, 1,2 Hz, 1H, H-6), 8,15 (dd, 7=8,1,1,2 Hz, 1H, H-8), 8,47 (dd, 7=7,6,1,6 Hz, 1H, H-3), 8,53 (dd, 7=8,0,1,6 Hz, 1H, H-l), 12,48 (s, 1H, NH), 14,07 (széles s, 1H, COOH).
A fenti akridinkarbonsavat redukálva 70%-os kitermeléssel nyertük az 5-izopropil-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (aceton): 238 °C (bomlik). ’H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 1,45 (d, 7=6,8 Hz, 6H, 2xCH3), 3,94-4,05 (m, 1H, CH), 7,75 (dd, 7=8,4, 7,1 Hz, 1H, H-2 vagy H-7), 7,86 (dd, 7=8,4, 7,1 Hz, 1H, H-7 vagy H-2), 7,95 (széles d, 7=6,9 Hz, 1H, H-6), 8,18 (dd, 7=8,4, 1,0 Hz, 1H, H-8), 8,55 (dd, 7=8,4,
1,4 Hz, 1H, H-l), 8,75 (dd, 7=7,1, 1,4 Hz, 1H, H-3), 9,52 (s, 1H, H-9), 17,39 (széles s, 1H, COOH).
Az előbbi vegyületet aktiválva és ciklizálva hab formájában és 70%-os kitermeléssel nyertük az N,Nbisz[3- {[(5-izopropil-4-akridinil)-karbonil]-amino} -propiI]-N-metil-amint (8. számú vegyület). ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,47 (d, 7=7,0 Hz, 12H, 4xCH3),
I, 96-2,03 (m, 4H, 2 χ CH2Ctf2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,59 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xC7/2NCH3), 3,70 (q, 7=7,1, 6,3 Hz, 4H, 2xC//2NH), 4,15-4,18 (m, 2H, 2xCH), 7,53 (dd, 7=8,4, 6,9 Hz, 2H, H-7), 7,63 (dd, 7=8,3,7,2 Hz, 2H, H-2), 7,67 (széles d, 7=6,6 Hz, 2H, H-6), 7,83 (dd, 7=8,4, 1,1 Hz, 2H, H-8), 8,07 (dd, 7=8,3, 1,5 Hz, 2H, H-l), 8,80 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, 7=7,1, 1,6 Hz, 2H, H-3), 11,80 (széles t, 7=5,6 Hz, 2NH). HRMS (FAB+) m/z: C4IH46N5O2 összegképletre számított=640,3652 (MH+); mért=640,3657.
10. példa
Az 1. táblázat 9. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 5-fenil-4-akridinkarbonsav [Atwell et al.,
J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 64%-os kitermeléssel nyertük az A,7V-bisz[3-{[(5-fenil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-/V-metil-amint (9. számú vegyület). ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,24-1,26 (m, 4H, 2xCH2C//2CH2), 2,04 (s, 3H, NCH3), 2,06-2,10 (széles t, 7=7,7 Hz, 4H, 2xC7/2NCH3), 3,13 (q, 7=7,0, 6,7 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,43-7,45 (m, 2H, H-4’), 7,49-7,53 (m, 4H, H-3’ és H-5’), 7,59-7,67 (m, 8H, H-2, H-2’, H6’, H-7), 7,75 (dd, 7=6,7, 1,4 Hz, 2H, H-6), 7,99 (dd, 7=8,5, 1,3 Hz, 2H, H-8), 8,09 (dd, 7=8,4,1,5 Hz, 2H, H-l), 8,88 (s, 2H, H-9), 8,94 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,06 (széles t, 7=6,0 Hz,
2NH). HRMS (FAB+) m/z: C47H42N5O2 összegképletre számított=708,3339 (MH+); mért=708,3345.
11. példa
Az 1. táblázat 10. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 5-metoxi-4-akridinkarbonsav [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 71%-os kitermeléssel nyertük az A,A-bisz[3-{[(5-metoxi-4-akridinil)karbonil]-amino}-propil]-A7-metil-amint (10. számú vegyület). ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,99-2,06 (m, 4H, 2 χ CHaCííjCHz), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,72 (t, 7=7,6 Hz, 4H, 2xC7/2NCH3), 3,65 (q, 7=7,0, 5,2 Hz, 4H, 2xCH2NH), 3,87 (s, 6H, 2xOCH3), 6,67 (dd, 7=6,5, 2,0 Hz, 2Η, H-6), 7,10-7,16 (m, 4H, H-7 és H-8),
7,54 (dd, 7=8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,86 (dd, 7=8,4,
1,3 Hz, 2H, H-l), 8,36 (s, 2H, H-9), 8,82 (dd, 7=7,1,
1,5 Hz, 2Η, H-3), 12,04 (széles t, 7=4,6 Hz, 2H, 2 χ CONH). HRMS (FAB+) m/z: C37H38N5O4 összegképletre számított=616,2924 (MH+); mért=616,2943.
12. példa
Az 1. táblázat 11. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 5-fluor-9-oxo-4-akridinkarbonsav [Rewcastle and Denny, SYNTHESIS, 217 (1985)] fentiekhez hasonló redukciójával 90%-os kitermeléssel nyertük az 5-fluor-4-akridinkaibonsavat. Olvadáspont (metanol/víz): 295-298 °C (bomlik). ’H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,74-7,80 (m, 1H, ArH),
7,90-7,96 (m, 2H, ArH), 8,19 (d, 7=8,6 Hz, 1H, ArH), 8,61 (dd, 7=8,6, 1,2 Hz, 1H, ArH), 8,81 (dd, 7=7,0,
I, 0 Hz, 1H, ArH), 9,65 (s, 1H, H-9).
Az előbbi vegyületet aktiválva és ciklizálva 96%-os kitermeléssel nyertük az A,A-bisz[3-{[(5-fluor-4akridinil)-karbonil]-amino} -propil]-A-metil-amint (11. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó): 188 °C (bomlik). ’H-NMR (CDC13) Ö (ppm): 2,06 (kvin, 7=7,2 Hz, 4H, 2 χ CH2C7/2CH2), 2,38 (s, 3H, CH3),
2,73 (t, 7=7,6 Hz, 4H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, 7=6,3 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,26 (m, 4H, ArH), 7,56 (m, 2H, ArH), 7,59 (dd, 7=8,4, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,99 (dd, 7=8,4, 1,4 Hz, 2H, H-l), 8,64 (d, 7=0,6 Hz, 2H, H-9), 8,93 (dd, 7=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,61 (t, 7=4,57 Hz, 2H, CONH).
13. példa
Az 1. táblázat 12. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 5-klór-4-akridinkarbonsav [Atwell et al.,
J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 62%-os kitermeléssel nyertük az A,A-bisz[3-([(5-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-jV-metil-amint (12. számú vegyület). ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,01-2,05 (m, 4H, 2*CU2CH2CH2)> 2,33 (s, 3H, NCH3), 2,64 (t, 7=7,5 Hz, 4H, 2xCtf2NCH3), 3,72 (q, 7=6,4 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,33 (dd, 7=8,4, 7,3 Hz, 2H, H-7), 7,58 (dd, 7=8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,74-7,77 (m, 4H,
HU 221 953 Β1
H-6 és H-8), 7,96 (dd, 7=8,4,1,5 Hz, 2H, H-l), 8,64 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd,7=7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,74 (széles t, 7=5,3 Hz, 2H, 2xNH). HRMS (FAB+) m/z: ΰ35Η32 35θ2Ν502 összegképletre számított=624,1933 (MH+); mért=624,1940.
14. példa
Az 1. táblázat 13. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 5-bróm-9-oxo-4-akridánkarbonsav [Rewcastle and Denny, SYNTHESIS, 217 (1985)] fentiekhez hasonló redukciójával 79%-os kitermeléssel nyertük az
5- bróm-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (metanol/víz): 327 °C (bomlik). Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 7,71 (dd, 7=8,3, 7,4 Hz, 1H, H-2), 7,94 (dd, 7=8,4, 7,1 Hz, 1H, H-7), 8,40 (dd, 7=8,7, 0,8 Hz, 1H, ArH), 8,50 (dd, 7=7,3, 1,0 Hz, 1H, ArH), 8,64 (dd, 7=8,3, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,85 (dd, 7=7,1, 1,3 Hz, 1H, ArH), 9,66 (s, 1H, H-9), 16,77 (széles s, 1H, COOH).
A fenti karbonsavat aktiválva és kapcsolva 80%-os kitermeléssel nyertük az N,V-bisz[3-{[(5-bróm-4akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-7V-metil-amint (13. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó): 212-214 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,05 (kvin, 7=7,3 Hz, 4H, 2xCH2CH2CH2), 2,33 (s, 3H, CH3),
2,63 (t, 7=7,6 Hz, 4H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, 7=6,7 Hz, 4H, 2xC/72NH), 7,28 (dd, 7=8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,57 (dd, 7=8,4, 7,2 Hz, 2H, H-7), 7,81 (dd,7=8,5,0,9 Hz, 2H, H-l), 7,91 (m, 4H, ArH), 8,64 (s, 2H, H-9), 8,90 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,72 (t, 7=5,6 Hz, 2H).
75. példa
Az 1. táblázat 15. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 6-metoxi-4-akridinkarbonsavat [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 6(A (1987)] aktiválva és kapcsolva 24%-os kitermeléssel nyertük az 7V,JV-bisz[3{[(6-metoxi-4-akridinil)-karbonil]-amino} -propil]JV-metil-amint (15. számú vegyület). Ή-NMR (DMSO-dfi) δ (ppm): 2,20 (m, 4H, 2xCH2CH2CH2),
2,85 (d, 7=4,65 Hz, 3H, CH3), 3,59-3,69 (m, 8H, 4xCH2), 3,95 (s, 6H, 2xOCH3), 7,17 (d, 7=8,9 Hz, 1H, ArH), 7,57 (széles s, 1H, ArH), 7,64 (t, 7=7,7 Hz, 1H, H-2), 7,70 (d, 7=0,8 Hz, 1H, H-5), 7,97 (d, 7=8,35 Hz, 1H, ArH), 8,25 (d, 7=8,35 Hz, 1H), 8,63 (d, 7=6,55 Hz, 1H, ArH), 9,11 (s, 1H, H-9), 10,74 (széles s, 1H, NH), 11,21 (széles s, 2H, 2xCONH), 14,43 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).
16. példa
Az 1. táblázat 16. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása
6-Fluor-9-oxo-4-akridánkarbonsavat a fentieknek megfelelően redukálva 91%-os kitermeléssel nyertük a
6- fluor-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (metanol/víz): 268-270 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,76 (td, 7=8,9, 2,5 Hz, 1H, H-7), 7,86 (td, 7=8,9, 2,5 Hz, 1H, H-2), 8,21 (dd, 7=10,6, 2,4 Hz, 1H, H-6), 8,45 (dd, 7=9,3, 6,4 Hz, 1H, H-l), 8,58 (dd, 7=8,4, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,77 (dd, 7=7,1, 1,5 Hz,
IH, ArH), 9,60 (s, 1H, H-9), 16,67 (széles s, 1H, COOH).
Az előbbi vegyületet aktiválva és ciklizálva 57%-os kitermeléssel nyertük az 7Y,jV-bisz[3-{[(6-fluor-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-7V-metil-amint (16. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó): 165,5 °C (bomlik). Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,04 (kvin, 7=7,1 Hz, 4H, 2xCH2CH2CHf), 2,39 (s, 3H, CH3),
2,72 (t, 7=7,4 Hz, 6H, 2xC//2NCH3), 3,45 (q, 7=6,4 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,28 (ddd, 7=9,2, 8,0,
2,4 Hz, 2H, H-2), 7,62 (dd, 7=8,35,7,2 Hz, 2H, H-7), 7,69 (dd, 7=7,6, 2,4 Hz, 2H, H-3), 7,89 (dd, 7=9,2,
6.1 Hz, 2H, H-8), 8,05 (dd, 7=8,3,1,5 Hz, 2H, H-l),
8,74 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H5),
II, 57 (t, 7=4,85 Hz, 2H, 2xCONH).
17. példa
Az 1. táblázat 17. számú vegyületének az [A] reak20 cióvázlat szerinti előállítása
Az ismert 6-klór-4-akri<hnkarbonsavat [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválva és kapcsolva 76%-os kitermeléssel nyertük az N,N-bisz[3{[(6-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino} -propilJ-N-me25 til-amint (17. számú vegyület). Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 2,17 (kvin, 7=6,9 Hz, 4H, 2xCH2CH2CH2);
2,87 (d, 7=4,7 Hz, 3H, CH3), 3,30 (m, 4H, 2xCH2),
3,63 (m, 4H, 2xCH2), 7,47 (dd, 7=8,9, 2,0 Hz, 1H, ArH), 7,69 (t, 7=7,7 Hz, 1H, ArH), 8,06 (d, 7=9,0 Hz,
1H, H-8), 8,28 (dd, 7=8,3, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,38 (d, 7=1,7 Hz, 1H, H-5), 8,64 (dd, 7=7,1, 1,3 Hz, 1H, ArH) 9,16 (s, 1H, H-9), 10,17 (széles s, 1H, NH), 11,09 (t, 7=5,7 Hz, 2H, 2xNH), 11,44 (széles s, 2H, 2xCONH).
18. példa
Az 1. táblázat 21. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 7-metil-4-akridinkarbonsav [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 73%-os kitermeléssel nyertük az Y,7V-bisz[3- {[(7-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-/V-metil-amint (21. számú vegyület). Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 2,03-2,10 (m, 4H,
2xCH2C//2CH2), 2,34 (s, 6H, 2xCH3), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,80 (t, 7=7,6 Hz, 4H, 2xC/í2NCH3), 3,73 (q, 7=6,1 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,30 (széles s, 2H, H-8), 7,35 (dd, 7=8,8, 1,9 Hz, 2H, H-6), 7,55 (dd, 7=8,4,
7.1 Hz, 2H, H-2), 7,77 (d, 7=8,9 Hz, 2H, H-5), 7,92 (dd, 7=8,4, 1,5 Hz, 2H, H-l), 8,36 (s, 2H, H-9), 8,84 (dd, 7=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,74 (széles t, 7=5,0 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C37H3gNcO2 összegképletre számított=584,3026 (MH+),mért=584,3Ó43.
19. példa
Az 1. táblázat 23. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása
2-Jód-izoftálsavat és 4-izopropil-anilint a fentihez hasonlóan reagáltatva 62%-os kitermeléssel nyertük a 2-(411
HU 221 953 Β1 izopropil-anilino)-izoftálsavat. Olvadáspont (etil-acetáVpetroléter): 208 °C (bomlik). Ή-NMR (DMSO-d^) δ (ppm): 1,16 (d, 7=6,9 Hz, 6H, 2xCH3), 2,78-2,82 (m, 1H, CH), 6,83 (d, 7=8,4 Hz, 2H, H-2’ és H-6’ vagy H-3’ és H-5’), 6,97 (t, 7=7,7 Hz, 1H, H-5), 7,07 (d, 7=8,5 Hz, 2H, H-3’ és H-5’ vagy H-2’ és H-6’),
7,92 (d, 7=7,7 Hz, 2H, H-4 és H-6), 9,66 (széles s, 1H, NH), 12,89 (széles s, 2H, 2 χ COOH).
A fenti izoftálsavat ciklizálva 95%-os kitermeléssel nyertük a 7-izopropil-9-oxo-4-akridánkarbonsavat. Olva- 10 dáspont (viz/metanol/trietil-amin/ecetsav): 289-291 °C. Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 1,28 (d, 7=6,9 Hz, 6H, x CH3), 3,03-3,07 (m, 1H, CH), 7,34 (t, 7=7,7 Hz, 1H, H-2), 7,70 (dd, 7=8,6, 1,6 Hz, 1H, H-6), 7,74 (d, 7=8,5 Hz, 1H, H-5), 8,07 (d, 7=1,6 Hz, H-8), 8,43 15 (dd, 7=7,5,1,6 Hz, 1H, H-3), 8,54 (dd, 7=7,9, 1,6 Hz,
1H, H-l), 11,93 (s, 1H, NH), 13,80 (széles s, 1H, COOH).
A fenti akridánkarbonsavat redukálva 70%-os kitermeléssel nyertük a 7-izopropil-4-akridinkarbonsavat. 20 Olvadáspont (aceton): 186-187 °C. Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 1,37 (d,7=6,9 Hz, 6H, 2xCH3), 3,15-3,25 (m, 1H, CH), 7,84 (dd, 7=8,3, 7,2 Hz, 1H, H-2), 8,03 (dd, 7=9,0,1,8 Hz, 1H, H-6), 8,11 (széles s, 1H, H-8), 8,27 (d, 7=9,0 Hz, 1H, H-5), 8,54 (dd, 25 7=8,5,1,0 Hz, 1H, H-l), 8,73 (dd, 7=7,0,1,2 Hz, 1H, H-3), 9,45 (s, 1H, H-9), 17,10 (széles s, 1H COOH).
Az előbbi vegyületet aktiválva és ciklizálva sárga olaj formájában és 73%-os kitermeléssel nyertük az N,JV-bisz[3- {[(7-izopropil-4-akridinil)-karbonil]-ami- 30 no}-propil]-JV-metil-amint (23. számú vegyület). Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,33 (d, 7=6,9 Hz, 12H, 4xCH3), 2,04-2,08 (m, 4H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s,
3H, NCH3), 2,74 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xCtf2NCH3), 3,03-3,06 (m, 2H, 2xCH), 3,74 (q, 7=6,2 Hz, 4H, 2xCtf2NH), 7,58 (dd, 7=8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,60-7,66 (m, 4H, H-6 és H-8), 8,01 (d, 7=9,5 Hz,
2H, H-5), 8,03 (dd, 7=8,3,1,5 Hz, 2H, H-l), 8,66 (s,
2H, H-9), 8,88 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,85 (széles t, 7=5,1 Hz, 2H, 2xNH). HRMS (FAB+) m/z: 40 C41H46N5O2 összegképletre számított=640,3652 (MH+); mért=640,3657.
20. példa
Az 1. táblázat 24. számú vegyületének az [A] reak- 45 cióvázlat szerinti előállítása 2-Jód-izoftálsavat és 4-ferc-butil-anilint a fentihez hasonlóan reagáltatva 93%-os kitermeléssel nyertük a 2(4-íerc-butil-anilino)-izoftálsavat. Olvadáspont (etil-acetát/petroléter): 221-222 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,24 (s, 9H, 3xCH3), 6,84 (d, 7=8,7 Hz, 2H, H-2’ és H-6’ vagy H-3’ és H-5’), 6,99 (t, 7=7,7 Hz,
1H, H-5), 7,21 (d, 7=8,6 Hz, 2H, H-3’ és H-5’ vagy H-2’ és H-6’), 7,93 (d, 7=7,8 Hz, 2H, H-4 és H-6),
9,65 (széles s, 1H, NH) és 12,99 (széles s, 2H, 55 2 χ COOH).
A fenti izoftálsavat ciklizálva 79%-os kitermeléssel nyertük a 7-íerc-butil-9-oxo-4-akridánkarbonsavat. Olvadáspont (víz/metanol): 326-327,5 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,37 (s, 9H, 3xCH3), 7,34 (t,
7=7,8 Hz, ΙΗ, H2), 7,74 (d, 7=8,8 Hz, 1H, H-5), 7,88 (dd, 7=8,8, 2,3 Hz, 1H, H-6), 8,19 (d, 7=2,4 Hz, 1H, H-8), 8,43 (dd, 7=7,6, 1,6 Hz, 1H, H-3), 8,53 (dd, 7=8,0, 1,6 Hz, 1H, H-l), 11,96 (s, 1H, NH) és 13,85 5 (széles s, 1H, COOH).
A fenti akridánkarbonsavat redukálva 62%-os kitermeléssel nyertük a 7-íerc-butil-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (aceton): 253-253,5 °C. Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 1,46 (s, 9H, 3xCH3), 7,83 (dd, 7=8,4,7,1 Hz, 1H, H-2), 8,18 (d, 7=1,7 Hz, 1H, H-8),
8,22 (dd, 7=9,2, 2,0 Hz, 1H, H-6), 8,27 (d, 7=9,2 Hz, 1H, H-5), 8,52 (dd,7=8,4,1,2 Hz, 1H, H-l), 8,72 (dd, 7=7,1, 1,2 Hz, 1H, H-3), 9,46 (s, 1H, H-9) és 17,11 (széles s, 1H, COOH).
Az előbbi vegyületet aktiválva és ciklizálva sárga olaj formájában és 82%-os kitermeléssel nyertük az N, A-bisz[3- {[(7-terc-butil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-N-metil-amint (24. számú vegyület). Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,43 (s, 18H, 6xCH3), 2,04-2,07 (m, 4H, 2 xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,72 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,74 (q, 7=6,8, 5,6 Hz, 4H, 2xCH2NH), 7,59 (dd, 7=8,3,
7,2 Hz, 2H, H-2), 7,81 (d, 7=2,1 Hz, 2H, H8), 7,88 (dd, 7=9,2,2,1 Hz, 2H, H-6), 8,05 (dd, 7=8,3,1,4 Hz, 2H, H-l), 8,07 (d, 7=9,3 Hz, 2H, H-5), 8,73 (s, 2H, H-9), 8,89 (dd, 7=7,2,1,5 Hz, 2H, H-3) és 11,87 (széles t, 7=5,1 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C43H50N5O2 összegképletre számított=668,3965 (MH+); mért=668,3963.
21. példa
Az 1. táblázat 25. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 7-fenil-9-oxo-4-akridinkarbonsav [Denny 35 et al., J. MED. CHEM., 30, 658 (1987)] fentiekhez hasonló redukciójával 69%-os kitermeléssel nyertük a 7-fenil-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (aceton): 239-241 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,49 (t, 7=7,3 Hz, 1H, H-4’), 7,60 (ζ 7=7,3 Hz, 2H, H-3’ és H-5’), 7,86 (dd, 7=8,4, 7,1 Hz, 1H, H-2), 7,96 (d, 7=7,3 Hz, 2H, H-2’ és H-6’), 8,43 (széles s, 2H, H-6 és H-8), 8,58 (dd, 7=8,5, 1,2 Hz, 1H, H-l), 8,64 (széles s, 1H, H-5), 8,74 (széles d, 7=7,1 Hz, 1H, H-3), 9,56 (s, 1H, H-9), 16,93 (széles s, 1H, COOH).
A fenti karbonsav aktiválva és kapcsolva 90%-os kitermeléssel nyertük az A,jV-bisz[3-{[(7-fenil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (25. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/metanol): 162-163 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,07-2,14 (m, 4H, 2 χ CH2C//2CH2), 2,42 (s, 3H, NCH3), 2,82 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xCH2NCH3), 3,77 (q, 7=6,5, 5,6 Hz, 4H, 2 χ C7/2NH), 7,40-7,52 (m, 4H, H-2 és H-4’ vagy H-3’ és H-5’), 7,48-7,52 (m, 4H, H-3’ és H-5’ vagy H-2 és H-4’), 7,63-7,65 (m, 4H, H-2’ és H-6’), 7,82-7,84 (m, 4H, H-6 és H-8), 7,87 (dd, 7=8,4,
1,4 Hz, 2H, H-l), 7,97 (d, 7=9,5 Hz, 2H, H-5), 8,54 (s, 2H, H-9), 8,80 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,69 (széles t, 7=5,2 Hz, 2H, 2NH). HRMS (FAB+) m/z: C47H42N5O2 összegképletre számított=708,3339 60 (MH+); mért=708,3351.
HU 221 953 Β1
22. példa
Az 1. táblázat 26. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 7-metoxi-4-akridinkarbonsav [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és 5 kapcsolásával sárga olaj formájában és 93%-os kitermeléssel nyertük az A,7V-bisz[3-{[(7-metoxi-4-akridinil)karbonil]-amino}-propil]-N-metil-amint (26. számú vegyület). ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,02-2,06 (m,
4H, 2 χ CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,74 (t, 10 7=7,4 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,72 (q, 7=6,7, 5,6 Hz,
4H, 2xCH2NH), 3,88 (s, 6H, OCH3), 6,89 (d, 7=2,7 Hz, 2H, H-8), 7,32 (dd, 7=9,3, 2,7 Hz, 2H, H-6), 7,54 (dd, 7=8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,85 (d, 7=9,3 Hz, 2H, H-5), 7,94 (dd, 7=8,4, 1,5 Hz, 2H, 15 H-l), 8,44 (s, 2H, H-9), 8,82 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,69 (széles t, 7=5,1 Hz, 2xC0NH). HRMS (FAB+) m/z: C37H38N5O4 összegképletre számított=616,2924 (MH+); mért=616,2927.
23. példa
Az 1. táblázat 27. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 7-fluor-9-oxo-4-akridánkarbonsav [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 658 (1987)] fentiekhez ha- 25 sonló redukciójával 95%-os kitermeléssel nyertük a 7fluor-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (metanol/víz): 267-268 °C. ‘H-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 7,87 (dd, 7=8,4, 7,0 Hz, 1H, H-2), 8,01 (ddd, 7=9,5, 8,5,2,3 Hz,
1H, H-6), 8,13 (dd, 7=9,3,2,8 Hz, 1H, H-8), 8,45 (dd, 30 7=9,6, 5,3 Hz, 1H, H-5), 8,54 (dd, 7=8,5, 1,3 Hz, 1H, H-l), 8,73 (dd, 7=6,9,1,4 Hz, 1H, H-3), 9,47 (s, 1H, H-9), 16,53 (széles s, 1H, COOH).
Az előbbi vegyületet aktiválva és ciklizálva 57%-os kitermeléssel nyertük az jV,A-bisz[3-{[(7-fluor-4-akri- 35 dinil)-karbonil]-amino}-propil)-jV-metil-amint (27. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó): 173,5 °C (bomlik). ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,04 (kvin, J=T,W Hz, 4H, 2xCH2C//2CH2), 2,73 (t, 7=7,4 Hz,
4H, 2xC//2NCH3), 3,73 (q, 7=6,3 Hz, 4H, 40 2xCtf2NH), 7,32 (dd, 7=8,6, 2,7 Hz, 2H, H-8), 7,42 (ddd, 7=9,4, 8,1, 2,7 Hz, 4H, H-6), 7,63 (dd, 7=7,7,
7,2 Hz, 2H, H-2), 7,96 (dd, 7=9,1, 4,9 Hz, 2H, H5),
7,99 (dd, 7=7,7,1,5 Hz, 2H, H-l), 8,56 (s, 2H, H-9),
8,89 (dd, 7=7,0, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,50 (t, 45 7=4,95 Hz, 2H, 2xCONH).
24. példa
Az 1. táblázat 28. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása
Az ismert 7-klór-4-akridinkaibonsav [Atwell et al.,
J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 75%-os kitermeléssel nyertük az 7V,N-bisz[3-{[(7-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (28. számú vegyü- 55 let). ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,03-2,07 (m, 4H, xCH2C//2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, 7=6,1 Hz, 4H,
2xCH2NH), 7,45 (dd, 7=9,2, 2,3 Hz, 2H, H-6),
7,63-7,67 (m, 4H, H-2 és H-8), 7,84 (d, 7=9,2 Hz, 60
2H, H-5), 7,99 (dd, 7=8,4, 1,5 Hz, 2H, H-l), 8,48 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,42 (széles t, 7=5,0 Hz, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C3sH32 24 * * * * * * * * * * 35Cl2N5O2 összegképletre számított=624,1933 (MH.j;mto-624,1923
25. példa
Az 1. táblázat 29. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása
7-Bróm-9-oxo-4-akridánkarbonsavat a fentieknek megfelelően redukálva 59%-os kitermeléssel nyertük a
7-bróm-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (metanol/víz): 304 °C (bomlik). ‘H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,87 (dd, 7=8,4, 7,2 Hz, 1H, H-2), 8,13 (dd, 7=9,2,2,2 Hz, 1H, H-6), 8,32 (d, 7=9,2 Hz, 1H, H-5), 8,56 (dd, 7=8,5, 1,3 Hz, 1H, H-l), 8,66 (d, 7=2,1 Hz, 1H, H-8), 8,74 (dd, 7=7,1,1,4 Hz, 1H, H-3), 9,48 (s, 1H, H-9), 16,49 (s, 1H, COOH).
Az előbbi vegyületet aktiválva és ciklizálva 25%-os kitermeléssel nyertük az N,N-bisz[3-{[(7-bróm-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-meti 1-amint (29. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó): 138-142 °C. ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,04 (kvin, 7=7,0 Hz, 4H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, CH3), 2,75 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xCtf2NCH3), 3,73 (q, 7=6,3 Hz, 4H, 2xCH2NH), 7,55 (dd, 7=9,1, 2,1 Hz, 2H, H-6), 7,66 (dd, 7=8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,76 (d, 7=9,2 Hz, 2H, H-5), 7,83 (d, 7=2,1 Hz, 2H, H-8), 7,99 (dd, 7=8,2, 1,4 Hz, 2H, H-l), 8,46 (s, 2H, H-9), 8,94 (dd, 7,0, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,41 (t, 7=4,9 Hz, 2H,2xCONH).
26. példa
Az 1. táblázat 30. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 8-metil-9-oxo-4-akridánkarbonsavat [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)] aktiválva és ciklizálva sárga olaj formájában és 61%-os kitermeléssel nyertük az ÍV,7V-bisz[3-{[(8-metil-4-akridinil)karbonil]-amino}-propil]-N-metil-amint (30. számú vegyület). ‘H-NMR (CDClj) δ (ppm): 2,03-2,10 (m, 4H, 2xCH2Cff2CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,66 (s, 6H, 2xCH3), 2,79 (t, 7=7,5 Hz, 4H, 2xCtf2NCH3), 3,74 (q, 7=6,2 Hz, 4H, 2xCtf2NH), 7,09 (d, 7=6,9 Hz, 2H, H-5 vagy H-7), 7,49 (dd, 7=8,8, 6,8 Hz, 2H, H-6), 7,62 (dd, 7=8,4, 7,1 Hz, 2H, H-2), 7,83 (d, 7=8,7 Hz, 2H, H-7 vagy H-5), 8,04 (dd, 7=8,3, 1,5 Hz, 2H, H-l), 8,74 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, 2H, H-3) és 11,78 (széles t, 7=4,8 Hz, 2xCONH). HRMS 50 (FAB+) m/z: C37H3gN5O2 összegképletre számított=584,3026 (MH+); mért=584,3033.
27. példa
Az 1. táblázat 31. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása Az ismert 8-klór-4-akridinkarbonsav aktiválásával és kapcsolásával sárga olaj formájában és 88%-os kitermeléssel nyertük az N,N-bisz[3-{[(8-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-jV-metil-amint (31. számú vegyület). ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,04-2,10 (m, 4H,
HU 221 953 Bl χ CH2CH2CHf), 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,84 (t, 7=7,4 Hz,
4H, 2xC//2NCH3), 3,74 (q, 7=6,1 Hz, 4H, 2xCtf2NH),
7,10 (dd, 7=7,3, 0,8 Hz, 2H, H-5 vagy H-7), 7,33 (dd, 7=8,8, 7,3 Hz, 2H, H-2 vagy H-6), 7,65 (dd, 7=8,3,
7,2 Hz, 2H, H-6 vagy H-2), 7,73 (d, 7=8,7 Hz, 2H, 5 H-7 vagy H-5), 8,06 (dd, 7=8,8, 1,5 Hz, 2H, H-l),
8,86 (s, 2H, H-9), 8,90 (dd, J=7{2,1,5 Hz, 2H, H-3) és 11,36 (széles t, 7=5,0 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C35H32 29 * * * * * 3SC12N5O2 összegképletre számított=624,1933 (MH+); mért=624,1939. 10
28. példa
Az 1. táblázat 37. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása
2-Akridinkarbonsav aktiválásával és kapcsolásával 15 60%-os kitermeléssel nyertük az N,A-bisz[3-{[(2akridinil)-karbonil]-amino} -propil]=V-metil-amint (37. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/petroléter): 199-200 °C. >H-NMR (CDC13) 6 (ppm): 1,85-1,91 (m, 4H, 2xCH2CH2CH2), 2,36 (s, 3H, 20 NCH3), 2,59 (t, J=6(2 Hz, 4H, 2 χ C7/2NCH3), 3,65 (dd, 7=6,3, 5,9 Hz, 4H, 2xCH2NH), 7,41 (ddd, 7=8,4, 6,6,
1,0 Hz, 2H, H-6 vagy H=7), 7,64 (széles t, 7=5,3 Hz,
2H, 2xNH), 7,70 (ddd, 7=8,9, 6,6, 1,4 Hz, 2H, H-7 vagy H-6), 7,75 (d, 7=8,1 Hz, 2H, H-5 vagy 25 H-8), 8,06 (dd, 7=9,1, 1,9 Hz, 2H, H-3), 8,13 (dd, 7=8,9,0,8 Hz, 2H, H-8 vagy H-5), 8,20 (d, 7=9,1 Hz,
2H, H-4), 836 (d, 7=1,9 Hz, 2H, H-l) és 8,52 (s, 2H, H-9). HRMS (FAB+) m/z: ΰ35Η34Ν5Ο2 összegképletre számított= 556,2713 (MH+); mért=556,2694. 30
29. példa
Az 1. táblázat 33. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása g (36,9 mmol) metil-2-(2-karboxi-anilino)-ben- 35 zoát [Rewcastle and Danny, SYNTH. COMM., 17,309 (1987)] 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 8,97 g (55,4 mmol) l,l’-karbonil-diimidazolt, a reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd - az imidazolid 40 intermedier izolálása nélkül - lassan hozzáadtuk 7,00 g nátrium-[tetrahidridoborát](l-) és 200 ml víz szuszpenziójához. Amikor a vékonyréteg-kromatogram szerint a reakció teljesen lezajlott (körülbelül 30 perc), a reakciókeverékhez tömény sósavat adtunk, majd a keveréket 45 megosztottuk 200 ml metilén-diklorid és 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékot rövid szilikagél oszlopon gyorskromatografáltuk, amely- 50 nek során eluensként 4:1 térfogatarányú petroléter/etilacetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 83%-os kitermeléssel 7,85 g metil-2-[2-(hidroximetil)-anilino]-benzoátot nyertünk. Olvadáspont (metilén-diklorid/petroléter): 69,0-71,0 °C. 'H-NMR 55 (CDClj) δ (ppm): 1,93 (széles s, 1H, OH), 3,91 (s, 3H, COOCH3), 4,72 (s, 2H, CH2OH), 6,74 (ddd, 7=8,0,
7,0, 1,1 Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3’,
4,4’, 5’, 6’), 7,97 (dd, 7=8,0, 1,6 Hz, 1H, H-6), 9,59 (széles s, 1H, NH). 60
7,74 g (30 mmol) előbbi alkohol 200 ml acetonnal készített oldatához keverés közben hozzáadtuk 10 g mangán(IV)-oxid szuszpenzióját, majd a reakciókeveréket 3 napon át szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkorra a kiindulási anyag teljesen átalakult (vrk). A mangán(IV)-oxidot diatómaföldön kiszűrtük és az acetont csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Csillogó, sárga, szilárd anyag formájában és 7,70 g mennyiségben (100%-os kitermeléssel) metil-2-(2-formil-anilino)-benzoátot nyertünk. A termék kis részletét etil-acetát/petroléter oldószerrendszerből átkristályosítottuk; ennek olvadáspontja 110,0-112,0 °C volt. lH-NMR (CDC13) δ (ppm): 3,95 (s, 3H, COOCH3), 6,95-7,03 (m, 2H, H-4’, 5), 7,41-7,45 (m, 2H, H-5’, 6), 7,50 (széles d, 7=8,5 Hz, 1H, H-3 vagy H-6’), 7,61 (széles d, 7=8,2 Hz, 1H, H-6’ vagy H-3), 7,65 (dd, 7=7,7, 1,7 Hz, 1H, H-3’), 8,01 (dd, 7=7,9,1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO), 11,26 (széles s, 1H, NH).
210 mg (0,8 mmol) előbbi aldehidet bemértünk egy kétnyakú lombikba, a lombikot nitrogénnel átöblitettük, majd az aldehidhez hozzáadtunk 10 ml trifluorecetsavat. Az oldatot nitrogénatmoszférában 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a képződött nyers metil-4-akridinkarboxilátot* tartalmazó lombikot átöblítettük nitrogénnel*. A lombikba bemértünk 35 ml 2 Μ 1:1 térfogatarányú víz/eta* nol oldószeres, gázmentesített nátrium-hidroxid-oldatot, ezt követően a keveréket nitrogénatmoszférában 3 órán keresztül 50 °C-on kevertettük, majd az így nyert tiszta oldatot jégecettel semlegesítettük és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:4 térfogatarányú etilacetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. 87%-os kitermeléssel 160 mg 4-akridinkarbonsavat nyertünk. Olvadáspont (aceton): 196-197 °C. Irodalmi olvadáspont: 202-204 °C [Atwell et al., J. MED. CHEM., 30, 664 (1987)].
* : Ennél a pontnál a maradékot meghígítottuk metiléndikloriddal, az oldatot trietil-aminnal óvatosan semlegesítettük, csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az oldószert, majd a maradékot rövid szilikagél oszlopon gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:3 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként narancssárga olaj formájában tiszta metil-4-akridinkarboxilátot nyertünk. iH-NMR (CDClj) δ (ppm): 4,12 (s, 3H, COOCH3), 7,53-7,58 (m, 2H, H-2 és H-6 vagy H-7), 7,79 (ddd, 7=8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 vagy H-6), 8,00 (dd, 7=8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, 7=8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3),
8,80 (s, 1H, H-9).
4,00 g (17,9 mmol) 4-akridinkarbonsav 25 ml N,Ndimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 3,49 g (21,5 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt, a reakciókeveréket 2 órán keresztül 30 °C-on kevertettük, ezt követően lehűtöttük, majd meghígítottuk 25 ml metilén-dikloriddal. A termék teljes kicsapásához a keverékhez hozzáadtunk 75 ml petrolétert, a csapadékot >1'^+ή+11«5·+5*'·»Μ|-:ί>!ΐί^ΐώΐι1ΐ4>ΤΟΐ:
HU 221 953 Bl kiszűrtük, 4:1 térfogatarányú petroléter/metilén-diklorid oldószereleggyel mostuk és szárítottuk. 78%-os kitermeléssel 3,81 g nedvességre érzékeny imidazolidot nyertünk. Ezt a köztiterméket a fentiekben ismertetett eljárásnak megfelelően A,A-bisz(3-amino-propil)-/V- 5 metil-aminnal reagáltattuk. A terméket alumíniumoxidon (alumina-90) kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk.
Hab formájában és 83%-os kitermeléssel nyertük az 10 jV,/V-bisz[3- {[(4-akridinil)-karbonil]-amino} -propil]-/Vmetil-amint (33. számú vegyület). 'H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9,06 (s, 2H, H-9), 8,65 (d, 7=7,1 Hz, 2H, H-3), 8,24 (d, 7=8,5 Hz, 2H, ArH),
8,00 (t, 7=9,5 Hz, 4H, ArH), 7,8-7,6 (m, 4H, ArH), 15
7.45 (t, 7=7,5 Hz, 2H, ArH), 3,58 (q, 7=6,2 Hz, 4H, 2xNHCH2), 2,65 (t, 7=7,0 Hz, 4H, 2xC//2NCH3),
2,29 (s, 3H, CH3), 1,91 (kvint, 7=6,9 Hz, 4H, χ CH2C//2CH2). A terméket metanol/etil-acetát/hidrogén-klorid keverékből kristályosítva a trihidrokloridsót 20 nyertük. Olvadáspont: 168-170 °C.
30. példa
Az 1. táblázat 34. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása 25
4-[(l-Imidazolil)-karbonil]-akridint A,A-bisz(2-amino-etil)-aminnal a fentieknek megfelelően reagáltatva, majd a nyersterméket metanol/víz oldószerelegyből kristályosítva 84%-os kitermeléssel nyertük az N.Nbisz[2- {[(4-akridinil)-karbonil]-amino} -etil]-amint 30 (34. számú vegyület). Ή-NMR (DMSO-d^ δ (ppm): 11,57 (t,7=5,0 Hz, 2H, 2xCONH), 8,80 (s, 2H, H-9),
8.46 (d, 7=7,1 Hz, 2H, H-3), 8,08 (d, 7=8,4 Hz, 2H, ArH), 7,92 (d, 7=8,7 Hz, 2H, ArH), 7,79 (d, 7=8,1 Hz,
2H, ArH), 7,55 (t, 7=7,7 Hz, 2H, ArH), 7,41 (t, 35 7=7,6 Hz, 2H, ArH), 7,27 (t, 7=7,4 Hz, 2H, ArH), 3,73 (q, 7=5,5 Hz, 4H, 2xNHCH2), 3,11 (t, 7=5,6 Hz, 4H, CH2NHC7/2). A terméket metanol/etil-acetát/hidrogénklorid keverékből kristályosítva a trihidrokloridsót nyertük. Olvadáspont: 182-184 °C. 40
31. példa
Az 1. táblázat 35. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása
4-[(l-Imidazolil)-karbonil]-akridintN,N-bisz(3-ami- 45 no-propil)-aminnal a fentiekhez hasonlóan reagáltattunk, majd a nyersterméket alumínium-oxidon (alumina-90) kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában és 50 80%-os kitermeléssel nyertük az A,A-bisz[3-{[(4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-amint (35. számú vegyület). Ή-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 11,40 (t, 7=5,4 Hz, 2H, 2 χ CONH), 9,19 (s, 2H, H-9), 8,71 (d, 7=7,1 Hz, 2H, H-3), 8,32 (d, 7=8,5 Hz, 2H, ArH), 55 8,18-8,00 (m, 4H, ArH), 7,83-7,62 (m, 4H, ArH),
7,51 (t, 7=7,5 Hz, 2H, ArH), 3,64 (q, 7=6,0 Hz, 4H, 2xCONHC//2) 2,86 (t, 7=6,7 Hz, 4H, CH2NHC7/2)
1,92 (kvint, J=(s,5 Hz, 4H, 2 χ CH2C//2CH2). A terméket metanol/etil-acetát/hidrogén-klorid keverékből kris- 60 tályosítva a trihidrokloridsót nyertük. Olvadáspont:
171-173 °C.
32. példa
Az 1. táblázat 36. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása 4-[(l-Imidazolil)-karbonil]-akridint l,4-bisz(3-amino-propil)-piperazinnal a fentiekhez hasonlóan reagáltattunk, majd a nyersterméket metilén-diklorid/etilacetát/diizopropil-éter oldószerelegyből kristályosítottuk. 91%-os kitermeléssel nyertük az l,4-bisz[3-{[(4akridinil)-karbonil]-amino)-propil]-piperazint (36. számú vegyület). Ή-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 11,39 (t, 7=5,2 Hz, 2H, 2 xCONH), 9,33 (s, 2H, H-9), 8,73 (d, 7=7,0 Hz, 2H, H-3), 8,38 (d, 7=8,5 Hz, 2H, ArH),
8,32-8,20 (m, 4H, ArH), 7,97 (t, 7=7,8 Hz, 2 H,
ArH), 7,82-7,63 (m, 4H, ArH), 3,57 (q, 7=6,0 Hz,
4H, 2xNHC//2), 2,6-2,3 (m, 12H, H-piperazin, χ CH2CH2C/T>N), 1,85 (kvint, 7=6,7 Hz, 4H,
CH2C/í2CH2). A terméket metanol/etil-acetát/hidrogén-klorid keverékből kristályosítva a tetrahidrokloridsót nyertük. Olvadáspont: 248-253 °C.
33. példa
Az 1. táblázat 18. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása Metil-2-jód-benzoátot és 4-bróm-antranilsavat ismert eljárással [Rewcastle and Danny, SYNTH. ~
COMM., 17, 309 (1987)] reagáltatva 70%-os kiterme- T léssel 4-bróm-2-[2-(metoxi-karbonil)-anilino]-ben- | zoesavat nyertünk. Olvadáspont (metanol/víz): 1
218-219,5 °C. Ή-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,85 i (s, 3H, COOCH3), 7,08-7,12 (m, 2H, 2xArH), 7,50 T (d, 7=1,9 Hz, 1H, H-3), 7,57 (d, 7=3,8 Hz, 3H, (
2xArH), 7,84 (d, 7=8,4 Hz, 1H, ArH), 7,93 (d, í
7=7,7 Hz, 1H, ArH), 10,80 (s, 1H, NH), 13,33 (széles I s, 1H, COOH). T
Az imidazolid előállítását és redukcióját követően 81%-os kitermeléssel metil-2-[5-bróm-2-(hidroxi-metil)-anilino]-benzoátot nyertünk. Ή-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,91 (s, 3H, COOCH3), 4,68 (d, 7=4,8 Hz,
2H, CH2), 6,79-6,84 (m, 1H, ArH), 7,17-7,21 (m, 2H,
2xArH), 7,25 (d, 7=8,5 Hz, 1H, ArH), 7,40-7,43 (m,
2H, ArH), 7,55 (d, 7=1,8 Hz, 1H, H6’), 9,66 (s, 1H,
NH).
Ennek a vegyületnek a fentiek szerinti oxidációjával a két lépésre vonatkoztatva 67%-os kitermeléssel a metil-2-(5-bróm-2-formil-anilino)-benzoátot állítottuk elő. Olvadáspont (metanol/víz): 122-123 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,95 (s, 3H,
COOCH3), 7,05-7,11 (m, 2H, ArH), 7,41-7,52 (m,
2H, 2xArH), 7,58-7,62 (m, 2H, 2xArH), 8,03 (dd,
7=7,9,1,6 Hz, 1H, ArH), 9,93 (s, 1H, CH), 11,33 (széles s, 1H, NH).
Az előbbi aldehid fentiek szerinti ciklizálásával kapott nyers metil-6-bróm-4-akridinkarboxilátot a korábbiakban ismertetett módon azonnal hidrolizáltuk, amelynek eredményeként a két lépésre vonatkoztatva 100%-os kitermeléssel a 6-bróm-4-akridinkarbonsavat nyertük. Olvadáspont (metanol/víz): 283-285 °C.
HU 221 953 Β1
H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,87 (dd, /=8,3, 7,15 Hz, 1H, H-2), 7,99 (dd, /=9,0,1,9 Hz, 1H, H-7),
8,23 (d, /=9,1 Hz, 1H, H-8), 8,56 (dd, /=8,4,1,4 Hz, 1H, H-l), 8,70 (s, 1H, H-5), 8,73 (dd, /=7,06,1,4 Hz, H-4), 9,57 (s, 1H, H-9), 16,44 (széles s, 1H, COOH).
A fenti intermediert aktiválva és kapcsolva 91%-os kitermeléssel nyertük az /V,A-bisz[3-[[(6-bróm-4akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-/V-metil-amint (18. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó): 218-221 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,07 (kvin, /=7,0 Hz, 4H, 2 χ CH2C//2CH2), 2,41 (s, 3H, CH3),
2,76 (t, /=7,4 Hz, 4H, 2xC7/2NCH3), 3,75 (q, /=6,4 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,42 (dd, /=8,95, 1,8 Hz, 2H, ArH), 7,65 (m, 4H, ArH), 8,03 (dd, /=8,4,1,5 Hz, 2H, ArH), 8,25 (d, /=0,9 Hz, H-5), 8,67 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, /=7,15, 1,5 Hz, 2H, ArH), 11,45 (t, /=5,0 Hz, 2H, CONH).
34. példa
Az 1. táblázat 14. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása Metil-2-jód-benzoátot és 2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesavat ismert eljárással [Rewcastle and Danny, SYNTH. COMM., 17, 309 (1987)] reagáltatva 51%-os kitermeléssel 3-(trifluor-metil)-2-[2-(metoxikarbonil)-anilino]-benzoesavat nyertünk. Olvadáspont (metanoVvíz): 113-115 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,89 (s, 3H, COOCH3), 6,35 (d, /=8,5 Hz, 1H, ArH), 6,78 (t, /=7,5 Hz, 1H, ArH), 7,30 (ddd, /=7,8, 7,8, 1,6 Hz, 1H, ArH), 7,59 (t, /=7,8 Hz, 1H, ArH),
7,88 (dd, /=8,0, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,03 (d, /=7,4 Hz, 1H, ArH), 8,07 (d, /=8,07 Hz, 1H, ArH), 9,49 (s, 1H, NH), 13,15 (széles s, 1H, COOH).
A megfelelő imidazolid előállítását és azonnali redukcióját követően olaj formájában és 100%-os kitermeléssel metil-2-[2-(hidroxi-metil)-6-(trifluor-metil)anilinoj-benzoátot nyertünk. Ή-NMR (DMSO-c^) δ (ppm): 3,94 (s, 3H, COOCH3), 4,50 (d, /=14,0 Hz, 1H, CH), 4,72 (d, /=14,0 Hz, 1H, CH), 6,18 (dd, /=8,6, 0,7 Hz, 1H, ArH), 6,72 (ddd, /=7,7, 7,5, 1,0 Hz, 1H, ArH), 7,23 (ddd, /=8,5, 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 7,46 (t, /=7,8 Hz, 1H, ArH), 7,70 (d, /=7,1 Hz, 1H, ArH), 7,83 (d, /=7,7 Hz, 1H, ArH), 7,98 (dd, /=8,0,1,6 Hz, 1H, ArH), 9,25 (s, 1H, NH).
A fenti nyersészter oldatának a fentiek szerinti oxidációjával 100%-os kitermeléssel a metil-2-[2-formil-6-(trifluor-metil)-anilino]-benzoátot állítottuk elő. Olvadáspont (metanoVvíz): 122-123 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 3,96 (s, 3H, COOCH), 6,49 (dd, /=8,3, 0,8 Hz, 1H, ArH), 6,79 (td, /=7,5,1,0 Hz, 1H, ArH), 7,25 (ddd, /=8,3, 6,5, 1,6 Hz, 1H, ArH), 7,50 (t, /=7,8 Hz, 1H, ArH), 7,9-8,01 (m, 2H, 2xArH), 8,14 (dd, /=7,8,
1,4 Hz, 1H, ArH), 9,71 (széles s, 1H, CHO), 10,09 (s, 1H, NH).
Az előbbi aldehidet a fentiek szerint ciklizálva, majd hidrolizálva 76%-os kitermeléssel az 5-(trifluormetil)-4-akridinkarbonsavat nyertük. Olvadáspont (metanol/víz): 287-288,5 °C. Ή-NMR δ (ppm): 7,89-7,98 (m, 2H, 2xArH), 8,55 (d, /=7,0 Hz, 1H, ArH), 8,65 (td, /=8,7, 1,3 Hz, 2H, 2xArH), 8,86 (dd, /=6,9,1,4 Hz, 1H, ArH), 9,74 (s, 1H, H-9), 16,13 (széles s, 1H, COOH).
A fenti intermediert aktiválva és kapcsolva 52%-os kitermeléssel nyertük az /V,/V-bisz{3-[{[5-(trifluor-metil)-4-akridinil]-karbonil}-amino]-propil}-A-metil-amint (14. számú vegyület). Olvadáspont (etil-acetát/metanol):
231-233 °C. Ή-NMR (ÖMSO-d^) δ (ppm): 1,81 (kvin, /=7,1 Hz, 4H, CH2C//2CH2), 2,42 (s, 3H, NCH3),
2,44 (t, /=7,1 Hz, 4H, C/f2NH3), 3,51 (q, /=6,8 Hz, 4H,
NHC//2CH2), 7,73 (q, /=7,4 Hz, 4H, 4xArH),
8,24-8,29 (m, 4H, 4xArH), 8,42 (d, /=8,1 Hz, 2H,
ArH), 8,78 (dd, /=7,1, 1,5 Hz, 2H, ArH), 9,30 (s, 2H,
H-9), 10,97 (t, /=5,8 Hz, 2H, CONH).
35. példa
Az 1. táblázat 19. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása Metil-2-jód-benzoátot és 4-(trifhior-metil)-antranilsavat ismert eljárással [Rewcastle and Danny, SYNTH.
COMM., 17, 309 (1987)] reagáltatva 43%-os kitermeléssel 4-(trifluor-metil)-2-[2-(metoxi-karbonil)-anilino]-benzoesavat nyertünk. Olvadáspont (metanoVvíz) ·
206-207 °C. »H-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 3,87 (s,
3H, COOCHj), 7,12 (ddd, /=8,0, 6,1, 2,1 Hz, 1H,
H-5’), 7,23 (dd, /=8,3, 1,0 Hz, 1H, ArH), 7,55-7,62 (m, 3H, 3xArH), 7,95 (dd, /=8,0, 1,3 Hz, 1H, ArH},,
8,12 (d,/=8,2 Hz, 1H, ArH).
A megfelelő imidazolid előállítását és azonnali redukcióját követően 86%-os kitermeléssel metil-2-[2- T (hidroxi-metil)-5-(trifluor-metil)-anilino]-benzoátot’ > | nyertünk. Olvadáspont (hexán): 86-87 °C. Ή-NMR I (CDC13) δ (ppm): 2,00 (t, /=5,6 Hz, 1H, OH), 3,92 (s, í
3H, COzCH3), 4,78 (d, /=5,3 Hz, 2H, CH2), 6,84 (td; * /=7,6,1,1 Hz, 1H, ArH), 7,15 (dd, /=8,6,0,8 Hz, 1H, I
ArH), 7,31-7,39 (rn, 2H, 2xArH), 7,52 (d, /=7,7 Hz, f
1H, ArH), 7,70 (s, 1H, H-6’), 8,76 (dd, /=8,0,1,6 Hz, 1
1H, ArH), 9,72 (s,lH,NH). ’
Az előbbi észternek a fentiek szerinti oxidációjával 85%-os kitermeléssel a metil-2-[2-formil-5-(trifluormetil)-anilino]-benzoátot állítottuk elő. Olvadáspont (metanol/víz): 79,5-80,5 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,86 (s, 3H, COOCH3), 7,20 (ddd, /=8,0, 6,2,
2,0 Hz, 1H, ArH), 7,34 (dd, /=7,5, 0,8 Hz, 1H, ArH),
7,60-7,66 (m, 3H, 3xArH), 7,98 (dd, /=8,0, 1,4 Hz,
1H, ArH), 8,09 (d, /=8,0 Hz, 1H, ArH), 10,09 (s, 1H,
NH), 11,16 (s, 1H, CHO).
Az előbbi aldehidet a fentiek szerint ciklizálva, majd a nyers metil-6-(trifluor-metil)-4-akridinkarboxilátot azonnal hidrolizálva 81%-os kitermeléssel a 6-(trifluormetil)-4-akridinkarbonsavat nyertük. Olvadáspont (metanol/víz): 244-246 °C. Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 7,93 (t, /=7,9 Hz, 1H, H-3), 7,98 (dd, /=8,9,
1,5 Hz, 1H, ArH), 8,56 (d, /=8,8 Hz, 1H, ArH), 8,60 (d, /=8,5 Hz, 1H, ArH), 8,79 (dd, /=7,0, 1,1 Hz, 1H,
ArH), 8,86 (s, 1H, H-5), 9,66 (s, 1H, H-9).
A fenti intermediert aktiválva és kapcsolva 60%-os kitermeléssel nyertük az A,A-bisz{3-[{[6-(trifluor-metil)-4-akridinil]-karbonil}-amino]-propil}-/V-metilamint (19. számú vegyület). Olvadáspont (hexán):
169-171 °C. Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 1,89
HU 221 953 Bl (kvin, 7=6,6 Hz, 4H, CH2CA2CH2), 2,28 (s, 3H, NCH3), 2,66 (t, 7=6,8 Hz, 4H, CH2CH3), 3,56 (q, 7=6,1 Hz, 4H, NHCA2CH2), 7,60 (dd, 7=8,8, 1,5 Hz, 2H, H-7), 7,68 (dd, 7=8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 8,14 (d, 7=8,8 Hz, 2H, H-8), 8,23 (dd, 7=8,4, 1,4 Hz, 2H, ArH), 8,38 (s, 2H, H-5), 8,55 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, ArH), 9,13 (s, 2H, H-9), 10,78 (t, 7=5,5 Hz, 2H, CONH).
36. példa
Az 1. táblázat 32. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása Metil-2-jód-benzoátot és 2-amino-3,5-dimetil-benzoesavat ismert eljárással [Rewcastle and Danny, SYNTH. COMM., 17, 309 (1987)] reagáltattunk, majd a nyersterméket szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:4 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 73%-os kitermeléssel 3,5-dimetil-2-[2-(metoxi-karbonil)-anilino]-benzoesavat nyertünk. Olvadáspont (etilacetát/petroléter): 210-211,5 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,07 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, COOCH3), 6,40 (dd, 7=8,3, 0,9 Hz, 1H, H-6’),
6,90-6,94 (m, 1H, H-4’), 7,28-7,32 (m, 2H, H-5’ és H-4 vagy H-6), 8,00 (d, 7=1,8 Hz, 1H, H-6 vagy H-4), 8,03 (dd, 7=8,0,1,6 Hz, 1H, H-3’), 9,45 (széles s, 1H, NH).
Az előbbi vegyület imidazolidjának előállítását és ennek redukcióját követően 86%-os kitermeléssel metil-2[4,6-dimetil-2-(hidroxi-metil)-anilino]-benzoátot nyertünk. Olvadáspont (etil-acetát/petroléter): 105-106 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,83 (széles s, 1H, OH), 2,13 (s, 3H, CH3), 2,36 (s, 3H, CH3), 3,92 (s, 3H, COOCH3), 4,51 (d, 7=12,8 Hz, 1H, Ctf2OH), 4,63 (d, 7=12,8 Hz, 1H, CA2OH), 6,22 (d, 7=8,3 Hz, 1H, H-3), 6,65 (széles t, 7=7,6 Hz, 1H, H-5), 7,07 (széles s, 1H, H-3’ vagy H-5’), 7,16 (széles s, 1H, H-5’ vagy H-3’), 7,16-7,22 (m, 1H, H-4)’, 7,95 (dd, 7=8,0,
1,4 Hz, 1H, H-6), 9,01 (széles s, 1H, NH).
Az előbbi észternek a fentiek szerinti oxidációjával 95%-os kitermeléssel a metil-2-[4,6-dimetil-2-formilanilino]-benzoátot állítottuk elő. Olvadáspont (etil-acetát/petroléter): 103-104 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,19 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 3H, COOCH3), 6,31 (dd, 7=8,3, 0,8 Hz, 1H, H-3), 6,69-6,73 (m, 1H, H-5), 7,20-7,24 (m, 1H, H-4), 7,37 (d, 7=1,6 Hz, 1H, H-3’ vagy H-5’), 7,60 (d, 7=1,7 Hz, 1H, H-5’ vagy H-3’), 7,97 (dd, 7=8,0,
1,6 Hz, 1H, H-6), 9,42 (széles s, 1H, NH), 10,14 (s, 1H, CHO).
Az előbbi aldehidet a fentiek szerint ciklizálva 99%os kitermeléssel a metil-5,7-dimetil-4-akridinkarboxilátot nyertük. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,53 (s, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, 3H, COOCH3), 7,49 (széles s, 1H, H-6 vagy H-8), 7,52 (dd, 7=8,5, 7,0 Hz, 1H, H-2), 7,57 (széles s, 1H, H-8 vagy H-6), 8,03 (dd, 7=6,8, 1,4 Hz, 1H, H-l vagy H-3), 8,05 (dd, 7=8,5,
1,4 Hz, 1H, H-3 vagy H-l), 8,61 (s, 1H, H-9).
Az észtert hidrolizálva 73%-os kitermeléssel az 5,7dimetil-4-akridinkarbonsavat nyertük. Olvadáspont (metanol/trietil-amin/ecetsav): 312-315 °C. 'H-NMR (DMSO“<VNaOD) δ (ppm): 2,49 (s, DMSO-val részlegesen takart, 3H, CH3), 7,39-7,45 (m, 2H, H-l és H-2), 7,49 (széles s, 1H, H-6 vagy H-8), 7,67 (széles s, 1H, H-8 vagy H-6), 7,85 (dd, 7=7,7, 2,1 Hz, 1H, H-3) és 8,76 (s, 1H, H-9).
A fenti intermediert aktiválva, majd kapcsolva narancssárga olaj formájában és 56%-os kitermeléssel nyertük az A.A-bisz[3-{[(5,7-dimetil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (32. számú vegyület). Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,94-2,05 (m, 4H, 2xCH2CA2CH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,45 (s, 6H, 2 χ CH3), 2,58 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2 χ CJ72NCH3), 2,70 (s, 6H, 2 χ CH3), 3,68 (dd, 5,7 Hz, 4H, 2 x CA2NH),
7,32 (széles s, 2H, H-6 vagy H8) 7,41 (széles s, 2H, H-8 vagy H-6), 7,57 (dd, 7=8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,96 (dd, 7=8,4, 1,4 Hz, 2H, H-l), 8,49 (s, 2H, H-9),
8,89 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3) és 11,75 (széles t, 7=5,3 Hz, 2H, 2 χ CONH). HRMS (FAB+) m/z: C39H42N5O2 összegképletre számított=612,3339 (MH+); mért=612,3330.
37. példa
Az 1. táblázat 20. számú vegyületének előállítása
0,52 g (0,7 mmol) A,A-bisz[3-{[(6-fluor-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amin-trihidroklorid (16. számú vegyület), 10 ml 40 tömeg%-os vizes dimetil-amin-oldat és 10 ml metanol keverékét bombában egy héten keresztül 100 °C-on melegítettük. Ezt követően az oldószert és a reagens feleslegét csökkentett nyomás alatt lepároltuk, a maradékhoz ammóniát adtunk, majd a keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist bepároltuk, majd a maradékot alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során* eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. 84%-os kitermeléssel nyertük az N,Nbisz {3-[ {[6-(dimetil-amino)-4-akridmil]-karbonil} -amino]-propil]-A-metil-amint (20, számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó metanol/etil-acetát oldószerelegyből): 100 °C (bomlik). Ή-NMR (szabad bázis; CDC13) δ (ppm): 2,03 (kvin, 7=7,0 Hz, 4H, 2xCH2CA2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,82 (t, 7=7,6 Hz, 4H, 2xCA2NCH3), 2,85 [s, 12H, 2xN(CH3)2], 3,73 (q,7=6,1 Hz, 4H, 2xCA2NH), 6,54 (d, 7=2,2 Hz, 2H, H-5), 6,67 (dd, 7=9,2, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,31 (d, 7=9,2 Hz, 2H, H-8), 7,40 (t, 7=7,6 Hz, 2H, H-2), 7,86 (dd, 7=8,2,1,6 Hz, 2H, H-l), 8,21 (s, 2H, H-9), 8,81 (dd, 7=7,2,1,6 Hz, 2H, H-3), 12,15 (t, 7=5,0 Hz, 2H, 2 χ CONH).
38. példa
Az 1. táblázat 38. számú vegyületének előállítása
1,30 g (5,8 mmol) 1-fenazinkarbonsav [Rewcastle and Denny, SYNTH. COMM., 17, 1171 (1987)] és 8 ml A,A-dimetil-formamid szuszpenziójához hozzáadtunk 1,13 g (7,0 mmol) l,l’-karbonil-diimidazolt, ezt követően a reakciókeveréket 30 percen keresztül 45 °C-on kevertettük, majd a nyers imidazolid teljes kicsapásához meghígítottuk 1:1 térfogatarányú metiléndiklorid/petroléter oldószereleggyel. A csapadékot ki17
HU 221 953 Β1 szűrtük, petroléterrel mostuk és szárítottuk. Az így nyert 1,33 g (4,85 mmol) nyers imidazolidot hozzáadtuk 0,35 g (2,41 mmol) N,N-bisz(3-amino-propil)-Nmetil-amin 15 ml tetrahidrofúránnal készített jéghideg oldatához, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül 20 °C-on kevertettük. Az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot pedig megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk, majd a maradékot alumínium-oxidon (alumina-90) kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Etil-acetát/diizopropil-éter oldószerelegyből végzett kristályosítás után 1,02 g mennyiségben (a savra vonatkoztatva 63%-os kitermeléssel) nyertük az A,A-bisz[3-{[(l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil}-iV-metil-amint (38. számú vegyület). Olvadáspont: 153-154 °C. 'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,87 (kvin, /=6,5 Hz, 4H, 2*CH2CH2Ctlá, 2,27 (s, 3H, CH3), 2,62 (t, /=6,7 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,53 (q, /=5,7 Hz, 4H, 2xCH2NH), 7,5-7,8 (m, 4H, ArH), 7,8-8,1 (m, 6H, ArH), 8,16 (d, /=8,6 Hz, 2H, ArH), 8,47 (d, /=6,9 Hz, 2H, ArH), 10,14 (t, /=5,0 Hz, 2H, 2xNH). A szabad bázist 1 ekvivalens metanol/etil-acetát/hidrogén-klorid keverékkel reagáltatva a monohidroklorid-sót nyertük. Olvadáspont: 233-235 °C.
39. példa
Az 1. táblázat 39. számú vegyületének előállítása 2-Fenazinkarbonsavat a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva sárga, szilárd anyag formájában és 88%-os kitermeléssel nyertük az N,Nbisz[3- {[(2-fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-A-metil-amint (39. számú vegyület). Olvadáspont: 196-197,5 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm):
1,90-1,96 (m, 4H, 2 x CH2CZ/2CH2), 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,64 (t, /=6,2 Hz, 4H, 2xC7/2NCH3), 3,71 (q, /=6,0 Hz, 2H, 2xC7/2NH), 7,66 (ddd, /=8,6, 6,6,
1,5 Hz, 2H, H-7 vagy H-8), 7,72 (ddd, /=8,7, 6,6,
1,5 Hz, 2H, H-8 vagy H-7), 7,99 (dd, /=8,7, 1,3 Hz, 2H, H-6 vagy H-9), 8,12 (dd, /=8,4, 1,3 Hz, 2H, H-9 vagy H-6), 8,16 (m, 4H, H-4 és NH), 8,21 (dd, /=9,1, 1,9 Hz, 2H, H-3) és 8,44 (d, /=1,6 Hz, 2H, H-l). HRMS (FAB+) m/z: C33H32N7O2 összegképletre számított=558,2617 (MH+); mért=558,2599.
40. példa
Az 1. táblázat 40. számú vegyületének előállítása Az ismert 6-metil-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)} a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 47%-os kitermeléssel nyertük az A,N-bisz[3-{[(6-metil-l-fenazinil)karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (40. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó; metanol/etil-acetát): 228-230 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,06 (kvin, /=6,9 Hz, 4H, 2 x CH2C772CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,79 (s, 6H, 2xArCH3), 2,81 (t, /=7,0 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,75 (q, /=6,1 Hz, 4H, 2xC//,NH), 7,42 (t, /=7,8 Hz, 2H, H-8), 7,61 (d, /=8,8 Hz, 2H,
2xArH), 7,87 (dd, /=8,5, 7,1 Hz, 4H, H-3, 2xArH),
8,27 (dd, /=8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,88 (dd, /=7,0,
1,5 Hz, 2H, H-2), 10,93 (széles s, 2H, 2xCONH).
41. példa
Az 1. táblázat 41. számú vegyületének előállítása Az ismert 6-klór-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 56%-os kitermeléssel nyertük az JV,JV-bisz[3-[[(6-klór-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (41. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó; metanol/etil-acetát): 198-200 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,01-2,06 (m, 4H, 2 x CH2C7/2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,73 (t, /=7,2 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,72 (q, /=6,2 Hz, 2H, 2xCtf2NH), 7,62 (dd, /=8,7, 7,2 Hz, 2H, H-8), 7,74 (dd, /=7,2, 1,2 Hz, 2H, H-7 vagy H-9), 7,91 (dd, /=8,8, 1,2 Hz, 2H, H-9 vagy H-7), 7,93 (dd, /=8,7,
7,1 Hz, 2H, H-3), 8,39 (dd, /=8,7,1,6 Hz, 2H, H-4), 8,88 (dd, /=7,1, 1,6 Hz, 2H, H-2), 10,59 (széles t, /=5,1 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C33H29C12N7O2 összegképletre számított=626,1838 (MH+); mért=618,1840.
42. példa
Az 1. táblázat 42. számú vegyületének előállítása Az ismert 7-metil-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek^ megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 47%-os kitermeléssel nyertük az 7V,A-bisz[3-{[(7-metil-l-fenazinil)karbonil]-amino}-propil]-?7-metil-amint (42. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó; metanol/etil-acetát): 213-215 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,06. (kvin, /=6,9 Hz, 4H, 2xCH2C7/2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,44 (s, 6H, 2xArCH3), 2,79 (t, /=7,4 Hz, 4H, 2xC/72NCH3), 3,75 (q, /=6,2 Hz, 4H, 2xCH2NH),
7,40 (dd, /=8,9, 1,6 Hz, 2H, H-8), 7,62 (széles s, 2H, H-6), 7,77 (d, /=8,9 Hz, 2H, H-9), 7,86 (dd, /=8,5,
7,1 Hz, 2H, H-3), 8,22 (dd, /=8,6, 1,5 Hz, 2H, H-4),
8,86 (dd, /=7,2,1,5 Hz, 2H, H-2), 10,85 (t, /=4,9 Hz, 2H,2xCONH).
43. példa
Az 1. táblázat 43. számú vegyületének előállítása Az ismert 7-metoxi-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 60%-os kitermeléssel nyertük az N,N-bisz[3-{[(7-metoxi-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (43. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó; metanol/etil-acetát): 225-229 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,03 (kvin, /=6,9 Hz, 4H, 2 x CH2C772CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,74 (t, /=7,2 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,73 (q, /=6,3 Hz, 4H, 2xC//2NH),
3,93 (s, 6H, 2xArOCH3), 7,10 (d, /=2,7 Hz, 2H, H-6), 7,28 (dd, /=9,1, 3,1 Hz, 2H, 2xArH), 7,78 (d, /=9,5 Hz, 2H, H-9), 7,83 (dd, /=8,7, 1,5 Hz, 2H, H-8), 8,17 (dd, /=8,6, 1,5 Hz, 2H, 2xArH),
8,81 (/=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,77 (t, /=4,6 Hz, 2H,2xCONH).
HU 221 953 Β1
44. példa
Az 1. táblázat 44. számú vegyületének előállítása
Az ismert 7-klór-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 71%-os kiterme- 5 léssel nyertük az A,A-bisz[3-{[(7-klór-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (44. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/metanol): 173-175 °C. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,99-2,06 (m, 4H, CH2CA2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,73 (t, 10 7=7,2 Hz, 4H, C/72NCH3), 3,73 (q, 7=6,5, 5,8 Hz, 2H, C/ή,ΝΗ), 7,54 (dd, 7=9,3, 2,4 Hz, 2H, H-8), 7,84 (d, 7=9,3 Hz, 2H, H-9), 7,90 (d, 7=2,5 Hz, 2H, H-6),
7,92 (dd, 7=8,7, 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,20 (dd, 7=8,7,
1,6 Hz, 2H, H-4), 8,88 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, 2H, H-2), 15
10,54 (széles t, 7=5,1 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C33H29C12N7O2 összegképletre számított=626,1838 (MH+); mért=618,1844.
45. példa 20
Az 1. táblázat 45. számú vegyületének előállítása
Az ismert 8-metil-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle and Denny, SYNTH. COMM., 17, 1171 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 76%-os kitermeléssel nyertük az A,A-bisz[3-{[(8-metil-l-fena- 25 zinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (45. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó; metanol/etil-acetát): 215 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm):
2,16 (kvin, 7=6,6 Hz, 4H, 2 xCH2CA2CH2), 2,52 (s,
9H, NCH3, 2xArCH3), 2,93 (m, 4H, 2xCA2NCH3), 30
3,76 (q, 7=6,3 Hz, 4H, 2 χ CH2NH), 7,41 (d, 7= 8,6 Hz,
2H, H-6), 7,77 (széles s, 2H, H-9), 7,86 (dd, 7=8,5,
7,1 Hz, 4H, H-3,7), 8,26 (dd, 7=8,6, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,87 (dd, 7=7,7, 1,5 Hz, 2H, H-2), 11,00 (széles s,2H, 2 xCONH). 35
46. példa
Az 1. táblázat 46. számú vegyületének előállítása
Az ismert 8-metoxi-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle and Denny, SYNTH. COMM., 17, 1171 (1987)] 40 a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 99%-os kitermeléssel nyertük az A,A-bisz[3-{[(8-metoxi-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} -propilJ-N-metilamint (46. számú vegyület). Olvadáspont (metanol/etilacetát): 182-186 °C (bomlik). Ή-NMR (CDC13) δ 45 (ppm): 1,92 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,30 (s, 3H, NCH3), 2,71 (m, 4H, 2xCH2), 3,60 (q, 7=6,1 Hz, 4H, 2xCH2NH),
3,85 (s, 6H, 2xArOCH3), 7,06 (s, 2H, H-9), 7,19 (dd, 7=9,4, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,69 (d, 7=9,4 Hz, 2H, H-6), 7,80 (dd, 7=8,6, 7,2 Hz, 2H, H3), 8,11 (dd, 50 7=8,5, 1,4 Hz, 2H, H-4), 8,48 (7=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,39 (t, 7=5,4 Hz, 2H, 2 χ CONH).
47. példa
Az 1. táblázat 47. számú vegyületének előállítása 55
Az ismert 9-metil-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 82%-os kitermeléssel nyertük az A,A-bisz[3-{ [(9-metil-1-fenazinil)karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (47. számú ve- 60 gyület). Olvadáspont (hidrokloridsó; metanol/etil-acetát): 262-264 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,99 (kvin, 7=7,3 Hz, 4H, 2xCH2C7/2CH2), 2,32 (s, 3H,
NCH3), 2,60 (t, 7=7,4 Hz, 4H, 2xCA2NCH3), 2,79 (s,
6H, 2xArCH3), 3,75 (q, 7=6,7 Hz, 4H, 2xC//2NH),
7,56 (d, 7=6,73 Hz, 2H, H-8), 7,65 (dd, 7=8,7,7,2 Hz,
2H, H-7), 7,89 (dd, 7=8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 7,97 (d,
7=8,6 Hz, 2H, H-6), 8,27 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 2H,
H-4), 8,93 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,94 (széles s, 2H, 2 x CONH).
48. példa
Az 1. táblázat 48. számú vegyületének előállítása 9-Metil-l-fenazinkarbonsavat a fentieknek megfelelően aktiváltunk és kapcsoltunk, majd a köztiterméket l,4-bisz(3-amino-propil)-piperazinnal kapcsoltuk.
A nyersterméket feloldottuk metanol/ecetsav elegyben, az oldatot diatómaföld-hordozós aktív szénnel derítettük, szűrtük, majd a szűrletet trietil-aminnal meglúgosítottuk. Ennek eredményeként szabad bázis formájában és 45%-os kitermeléssel nyertük az l,4-bisz[3-{[(9metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-piperazint (48. számú vegyület). Olvadáspont (metanol):
252-253 °C. Ή-NMR (hidrokloridsó; D2O) δ (ppm):
2,07 (kvin, 7=7,5 Hz, 4H, 2xCH2C7/2CH2), 2,89 (s,
6H, 2 x CH3), 3,10 (t, 7=7,0 Hz, 6H, 3 χ CH2), 3,29 (széles s, 6H, 3xCH2), 3,64 (t, 7=6,7 Hz, 6H, 3xCH2),
7,92-7,98 (m, 4H, 4xArH), 8,11 (dd, 7=9,6, 7,2 Hz, t
2H, 2xArH), 8,15 (d, 7=8,4 Hz, 2H, 2xArH), 8,45 * (dd, 7=8,7, 1,3 Hz, 2H, 2xArH), 8,69 (dd, 7=7,1, ?
1.3 Hz, 2H, H-2). I
49. példa *=
Az 1. táblázat 49. számú vegyületének előállítása |
9-Metil-l-fenazinkarbonsavat a fentieknek megfele- L lően aktiváltunk, majd a köztiterméket l,2-bisz[(2-ami- [ no-etil)-amino]-etánnal kapcsoltuk. A nyersterméket feloldottuk metanol/ecetsav elegyben, az oldatot diatómaföld-hordozós aktív szénnel derítettük, szűrtük, majd a szűrletet trietil-aminnal meglúgosítottuk. Ennek eredményeként 33%-os kitermeléssel nyertük az 1,2bisz {[2- {[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino } -etil]amino}-etánt (49. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó; metanol/etil-acetát): 281 °C (bomlik).
Ή-NMR (hidrokloridsó; D2O) δ (ppm): 2,89 (s, 6H,
2xCH3), 3,38 (m, 8H, 4xCH2), 3,90 (q,7=6,9 Hz, 4H,
2xCH2), 7,90 (m, 4H, 4xArH), 8,07 (dd, 7=8,6,
7,2 Hz, 2H, H-3), 8,13 (d, 7=8,2 Hz, 2H, 2xArH),
8,44 (dd,7=8,7,1,4 Hz, 2H, 2xArH), 8,71 (dd, 7=7,1,
1.4 Hz, 2H, H-2). HRMS (FAB+) m/z: C34H34N8O2 összegképletre számított=586,61; mért=587,29.
50. példa
Az 1. táblázat 50. számú vegyületének előállítása Az ismert 9-metoxi-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 86%-os 'F kitermeléssel nyertük az A, A-bisz[3-{[(9-metoxi-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (50. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/metanol):
HU 221 953 Β1
220-222 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,99-2,05 (m, 4H, 2 χ CH2C/72CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,73 (t, 7=7,6 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,66 (q, 7=6,0 Hz, 2H, 2xC//2NH), 3,90 (s, 6H, OCH3), 6,60 (dd, 7=6,7,
1,9 Hz, 2H, H-6 vagy H-8), 7,32-7,38 (m, 4H, 5 H-7 és H-8 vagy H-6), 7,84 (dd, 7=8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,11 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,83 (dd, 7=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 11,12 (széles t, 7=4,7 Hz,
2H, NH). HRMS (FAB+) m/z: C35H35N7O4 összegképletre számított=618,2829 (MH+); mért=618,2847. 10
57. példa
Az 1. táblázat 51. számú vegyületének előállítása Az ismert 9-fenoxi-l-fenazinkarbonsavat [172 744 számú európai szabadalmi bejelentés; CHEM. ABSTR., 15 705, 97496p (1986)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva narancssárga olaj formájában és 51%-os kitermeléssel nyertük az 7Y,N-bisz[3-{[(9-fenoxi-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-jV-metilamint (51. számú vegyület). Ή-NMR (CDC13) δ 20 (ppm): 1,69-1,73 (m, 4H, 2xCH2C772CH2), 1,97 (s,
3H, NCH3), 2,31 (t, 7=7,3 Hz, 4H, 2xC772NCH3), 3,43 (q, 7=6,4 Hz, 2H, 2xC/72NH), 7,11-7,14 (m, 6H, H-2’, H-6’ és H-6 vagy H-8), 7,18 (t, 7=7,5 Hz, 2H, H-4’), 7,39 (t,7=7,5 Hz, 4H, H-3’ és H-5’), 7,69 (dd, 25 7=8,7, 7,6 Hz, 2H, H-7), 7,89 (dd, 7=8,7, 1,0 Hz, 2H, H-3, H-8 vagy H-6), 8,26 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,90 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, 2H, H-2) és 10,98 (széles t, 7=5,2 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C45H40N7O4 összegképletre számított=742,3142 30 (MH+); mért=742,3147.
52. példa
Az 1. táblázat 52. számú vegyületének előállítása Az ismert 9-fluor-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle 35 and Denny, SYNTH. COMM., 17, 1171 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 87%-os kitermeléssel nyertük az N,A-bisz[3-{[(9-fluor-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-N-metil-amint (52. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/meta- 40 nol): 186-187 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,00-2,04 (m, 4H, CH2Ctf2CH2), 2,36 (s, 3H, NCH3),
2,72 (t, 7=7,4 Hz, 4H, C7/2NCH3), 3,73 (q, 7=6,2 Hz,
2H, C//2NH), 7,30-7,35 (m, 2H, H-7 vagy H-8), 7,54-7,60 (m, 2H, H-8 vagy H-7), 7,84 (d, 7=9,0 Hz, 45 2H, H-6), 7,94 (dd, 7=8,7, 7,0 Hz, 2H, H-3), 8,25 (dd, 7=8,7,1,5 Hz, 2H, H-4), 8,95 (dd, 7=7,0,1,5 Hz,
2H, H-2), 10,94 (széles t, 7=5,0 Hz, 2H, 2 χ CONH). HRMS (FAB+) m/z: C33H29F2N7O4 összegképletre számított=594,2429 (MH+); mért=594,2403. 50
53. példa
Az 1. táblázat 53. számú vegyületének előállítása Az ismert 9-klór-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek 55 megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 86%-os kitermeléssel nyertük az jV,7V-bisz[3-{[(9-klór-l-fenazinil)karbonil]-amino}-propil]-7V-metil-amint (53. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/metanol): 169-171,5 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,99-2,03 60 (m, 4H, 2 χ CH2C//2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,62 (t,
7=7,4 Hz, 4H, 2xC772NCH3), 3,70 (q, 7=6,2 Hz, 2H,
C772NH), 7,64 (dd, 7=8,8, 7,4 Hz, 2H, H-7), 7,80 (dd,
7=7,2, 1,0 Hz, 2H, H-6 vagy H-8), 7,95 (dd, 7=8,7,
7.2 Hz, 2H, H-3), 8,01 (dd, 7=8,7, 1,0 Hz, 2H,
H-8 vagy H-6), 8,27 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4),
8,99 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,94 (széles t,
7=5,0 Hz, 2H, 2 χ CONH). HRMS (FAB+) m/z:
C33H29C12N7O4 összegképletre számított=626,1838 (MH+); mért=618,1848.
54. példa
Az 1. táblázat 54. számú vegyületének előállítása 200 mg (0,8 mmol) 9-fluor-l-fenazinkarbonsav [Rewcastle and Denny, SYNTH. COMM., 17, 1171 (1987)] 20 ml 40 tömeg%-os vizes dimetil-amin-oldattal készített oldatát bombában 3 órán keresztül 100 °Con melegítettük. Az így nyert sötét bíborszínű oldatot meghígítottuk vízzel, majd ecetsavval semlegesítettük.
A vizes oldatot a teljes elszíntelenedésig háromszor ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist egyszer 150 ml vízzel mostuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott bíborszínű, szilárd anyagot feloldottuk minimális mennyiségű metilén-dikloridban, majd a kristályosodás megkezdődéséig petrolétert adtunk az oldathoz. Ennek;
eredményeként sötét bíborszínű, tűs kristályok formájá- f bán és 210 mg mennyiségben (95%-os kitermeléssel)* nyertük a 9-(dimetil-amino)-l-fenazinkarbonsavat. Olvadáspont: 186-187,5 °C. Ή-NMR (CDC13) δ I (ppm): 3,16 [s, 6H, N(CH3)2], 7,26 (dd, 7=6,8,1,8 Hz, 1
1H, H-6 vagy H-8), 7,81-7,88 (m, 2H, H-7 és *
H-8 vagy H-6), 8,01 (dd, 7=8,7, 7,0 Hz, 1H, H-3), j
8,48 (dd, 7=8,7, 1,2 Hz, 1H, H-4) és 8,91 (dd, 7=7,0, t
1.3 Hz, 1H, H-2). [
Az előbbi vegyületet aktiválva és kapcsolva bíborvörös olaj formájában és 78%-os kitermeléssel nyertük az N, TV-bisz {3-[ {[9-(dimetil-amino)-l-fenazinil]-karbonil}-amino]-propil}-A-metil-amint (54. számú vegyület). Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,91-2,00 (m, 4H, χ CH2C/f2CH2), 2,29 (s, 3H, NCH3), 2,57 (t,
7=7,3 Hz, 4H, C7/2NCH3), 3,05 [s, 12H, 2xN(CH3)2],
3,68 (q, 7=6,5 Hz, 2H, C/f2NH), 7,07 (dd, 7=7,2,
1.3 Hz, 2H, H-6 vagy H-8), 7,65 (dd, 7=8,7, 7,3 Hz,
2H, H7), 7,70 (dd, 7=8,7,1,3 Hz, 2H, H-8 vagy H-6),
7,90 (dd, 7=8,6, 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,27 (dd, 7=8,6,
1.4 Hz, 2H, H-4), 8,87 (dd, 7=7,1, 1,4 Hz, 2H, H-2) és 10,99 (széles t, 7=5,1 Hz, 2H, 2 χ CONH). HRMS (FAB+) m/z: C37H42N9O2 összegképletre számított=644,3461 (MH+); mért=644,3485.
55. példa
Az 1. táblázat 55. számú vegyületének előállítása Egy N,A-bisz[3-{[(5-fluor-4-akridinil)-karbonil]amino}-propil]-A-metil-aminból (11. számú vegyület), tömeg%-os vizes dimetil-amin-oldat feleslegéből és = metanolból álló keveréket nyomásálló edényben 8 héten keresztül 100 °C-on melegítettünk. Ezt követően az oldószert lepárlással eltávolítottuk, a maradékot pedig alu20
HU 221 953 Β1 mínium-oxidon kromatografáltuk. Hab formájában és 60%-os kitermeléssel nyertük az N,N-bisz{3-[{[5-(dimetil-amino)-4-akridinil]-karbonil}-amino]-propil}-A-metil-amint (55. számú vegyület). 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,97 (kvin, /=7,3 Hz, 4H, 2xCH2CH2CH2),
2,30 (s, 3H, NCH3), 2,59 [t, /=7,3 Hz, 4H, Cff/KCHjKtfz], 3,01 [s, 12H, 2xN(CH3)2], 3,68 (q, /=6,7 Hz, 4H, 2xC772NH), 7,12 (dd, /=7,2, 0,9 Hz, 2H, H-6), 7,39 (dd, /=8,4, 7,3 Hz, 2H, H-7), 7,51 (dd, /=8,2, 0,8 Hz, 2H, H-8), 7,62 (dd, /=8,3,7,2 Hz, 2H, H-2), 8,04 (dd, /=8,4, 1,4 Hz, 2H, H-l), 8,70 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd,/=7,l, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,94 (széles s,2H,2xCONH).
56. példa
Az 1. táblázat 56. számú vegyületének előállítása
Egy jV,A-bisz[3-{[(7-fluor-4-akridinil)-karbonil]amino}-propil]-/V-metil-aminból (27. számú vegyület), 40 tömeg%-os vizes dimetil-amin-oldat feleslegéből és metanolból álló keveréket nyomásálló edényben 6 héten keresztül 100 °C-on melegítettünk. Ezt követően az oldószert lepárlással eltávolítottuk, a maradékot pedig alumínium-oxidon kromatografáltuk. Hab formájában és 89%-os kitermeléssel nyertük az/V,N-bisz{3-[{[7-(dimetil-amino)-4-akridinil]-karbonil} -aminoj-propil) -N-metil-amint (56. számú vegyület). Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,08 (kvin, /=7,0 Hz, 4H, 2xCH2C//2CH2),
2,40 (s, 3Η, NCH3), 2,86 [t, /=7,6 Hz, 4Η, C7/2N(CH3)C//2], 2,99 [s, 12H, 2xN(CH3)2], 3,75 (q, /=6,1 Hz, 4H, 2xC/72NH), 6,30 (d, /=2,8 Hz, 2H, H-8), 7,18 (dd, /=9,5, 2,8 Hz, 2H, H-6), 7,44 (dd, /=8,2,7,2 Hz, 2H, H-2), 7,67 (d, /=9,5 Hz, 2H, H-5),
7,82 (dd, /=8,5, 1,4 Hz, 2H, Hl), 8,13 (s, 2H, H-9), 8,69 (dd, /=7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,84 (t, /=5,0 Hz, 2H,2xCONH).
57. példa
Az 1. táblázat 57. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása
2-Jód-izoftálsavat és 2,5-dimetil-anilint az 1. példában ismertetett körülmények között reagáltatva nyers 2(2,5-dimetil-anilino)-izoftálsavat állítottunk elő. A nyers köztiterméket polifoszforsawal (PPA) közvetlenül ciklizáltuk, amelynek eredményeként 46%-os összkitermeléssel az 5,8-dimetil-9-oxo-4-akridinkarbonsavat nyertük. Olvadáspont (metanol/víz): 343-346 °C. Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 2,87 (s, 6H, 2xCH3), 6,98 (d, /=7,3 Hz, 1H, H-6), 7,33 (t, /=7,7 Hz, 1H, H-2), 7,51 (d, /=7,5 Hz, 1H, H-7), 8,41 (dd, /=7,6, 1,6 Hz, 1H, H-l), 8,46 (dd, /=7,9,1,6 Hz, 1H, H-3), 12,00 (széles s, 1H, NH), 13,93 (széles s, 1H, COOH).
Az 5,8-dimetil-9-oxo-4-akridinkarbonsavat a fentieknek megfelelően redukálva 82%-os kitermeléssel nyertük az 5,8-dimetil-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (metanol/víz): 239-241 °C. Ή-NMR (DMSO-dg) δ (ppm):
2,78 (s, 3H, CH3), 2,83 (s, 3H, CH3), 7,50 (d, /=6,7 Hz, 1H, H-6), 7,81 (d, /=7,0 Hz, 1H, H-7), 7,88 (dd, /=8,3,
7,2 Hz, 1H, H-2), 8,62 (dd, /=8,4, 1,4 Hz, 1H, H-l),
8,76 (dd, /=7,0, 1,4 Hz, 1H, H-3), 8,61 (s, 1H, H-9), 17,48 (s, 1H, COOH).
Az 5,8-dímetil-4-akridinkarbonsavat a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 79%-os kitermeléssel nyertük az N,jV-bisz[3-{[(5,8-dimetil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-jV-metil-amint (57. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 119-124 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,00 (kvin, /=7,3 Hz, 4H, 2 x CH2C7/2CH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,60 [t, /=7,4 Hz, 4H, C//2N(CH3)C//2], 2,70 (s, 6H, 2xCH3), 2,73 (s, 6H, 2xCH3), 3,70 (q, /=6,7 Hz, 4H, 2xCH2NH), 7,16 (d, /=7,1 Hz, 2H, H-6), 7,40 (d, /=6,8 Hz, 2H, H-7), 7,61 (dd, /=8,1, 7,3 Hz, 2H, H-2), 8,06 (dd, /=8,3, 1,4 Hz, 2H, H-l), 8,81 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd, /=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,81 (széles s, 2H, 2 x CONH).
58. példa
Az 1. táblázat 58. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása
3-Metil-antranilsavat és 2-bróm-4-metil-benzoesavat az 1. példában ismertetett körülmények között reagáltatva nyers 3-metil-2-(2-karboxi-5-metil-anilino)benzoesavat állítottunk elő. A nyers köztiterméket polifoszforsawal (PPA) ciklizáltuk, amelynek eredményeként 49%-os összkitermeléssel az l,5-dimetil-9-oxo-4akridinkarbonsavat nyertük. Olvadáspont (metanol): 317-318 °C. Ή-NMR (DMSO-ds) δ (ppm): 2,51 (s, 3H, CH3), 2,91 (s, 3H, CH3), 7,07 (d, /=8,1 Hz, 1H, H-2), 7,20 (t, /=7,0 Hz, 1H, H-7), 7,51 (d, /=7,0 Hz, 1H, H-6), 8,05 (d, /=7,7 Hz, 1H, H-3), 8,26 (d, /=7,8 Hz, 1H, H-8), 12,45 (széles s, 1H, COOH).
Az l,5-dimetil-9-oxo-4-akridinkarbonsavat a fentieknek megfelelően redukálva 98%-os kitermeléssel nyertük az l,5-dimetil-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (metanol): 267 °C (bomlik). Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 2,83 (s, 3H, CH3), 2,93 (s, 3H, CH3), 7,70 (dd, /=8,1, 7,2 Hz, 2H, H-2,7), 7,95 (d, /=6,7 Hz, 1H, H-6), 8,25 (d, /=8,4 Hz, 1H, H-8), 8,67 (d,/=7,3 Hz, 1H, H-3), 9,63 (s, 1H, H-9), 17,55 (s, 1H, COOH).
Az l,5-dimetil-4-akridinkarbonsavat a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 82%-os kitermeléssel nyertük az N.JV-bisz[3-{[(l,5-dimetil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (58. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 110-116 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,01 (kvin, /=6,9 Hz, 4H, 2xCH2C//2CH2), 2,34 (s, 3H, NCH3),
2,64 [széles t, 4H, C/f2N(CH3)NC/f2], 2,77 (s, 12H, 4xCH3), 3,69 (q, /=6,7 Hz, 4H, 2xCtf2NH), 7,36 (dd, /=8,4, 6,9 Hz, 2H, H-7), 7,42 (dd, /=7,2, 0,8 Hz, 2H, H-6), 7,52 (d, /=6,8 Hz, 2H, H-8), 7,75 (d, /=8,4 Hz, 2H, H-2), 8,80 (s, 2H, H-9), 8,8 (d, /=8,6 Hz, 2H, H-3), 11,80 (széles s, 2H, 2 χ CONH).
59. példa
Az 1. táblázat 59. számú vegyületének az [A] reakcióvázlat szerinti előállítása 2-Jód-izoftálsavat és 5-klór-2-metil-anilint az 1. példában ismertetett körülmények között reagáltatva nyers 2-(5-klór-2-metil-anilino)-izoftálsavat állítottunk elő. A nyers köztiterméket polifoszforsawal (PPA)
HU 221 953 Bl közvetlenül ciklizáltuk, amelynek eredményeként 51%-os összkitermeléssel a 8-klór-5-metil-9-oxo-4akridinkarbonsavat nyertük. Olvadáspont (metanol): 325-330 °C. Ή-NMR [(CD3)2O] δ (ppm): 2,50 (s, 3H, CH3, DMSO csúccsal átlapolt), 7,81 (d, 7=7,2 Hz, 1H, H-6), 7,38 (t, 7=7,8 Hz, 1H, H-2), 7,61 (d, 7=7,7 Hz, 1H, H-7), 8,43-8,48 (m, 2H, H-l,3), 12,18 (széles s, 1H, NH), 14,10 (s, 1H, COOH).
A 8-klór-5-metil-9-oxo-4-akridmkaibonsavat a fentieknek megfelelően redukálva 84%-os kitermeléssel nyertük a 8-klór-5-metil-4-akridinkarbonsavat. Olvadáspont (metanol): 259-260 °C. Ή-NMR(DMSO-de)δ (ppm): 2,81 (s, 3H, CH3), 7,86-7,95 (m, 3H, H-l,2,3),
8,74 (d, 7=8,4 Hz, 1H, H-6), 8,80 (d, 7=7,0 Hz, 1H, H-7), 9,70 (s, 1H, H-9), 16,83 (s, 1H, COOH).
A 8-klór-5-metiI-4-akridinkarbonsavat a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 81%-os kitermeléssel nyertük az A.A-bisz[3-{[(8-klór-5-metil-4akridinil)-karbonil]-amino} -propilj-A-metil-amint (59. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 212-215 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,98 (kvin, 7=7,3 Hz, 4H, 2xCH2C//2CH2), 2,02 (s, 3H, NCH3), 2,60 [t, 7=7,4 Hz, 4H, Ctf2N(CH3)Ctf2], 2,67 (s, 6H, 2xCH3), 3,70 (q, 4H, 2xCH2NH), 7,28 (dd, 7=7,7, 0,9 Hz, 2H, H-7), 7,32 (d, 7=7,4 Hz, 2H, H-6), 7,65 (dd, 7=8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 8,07 (dd, 7=8,6,1,5 Hz, 2H, H-l), 8,96 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 9,01 (s, 2H, H-9), 11,41 (t, 7=5,3 Hz, 2H, 2xCONH).
60. példa
Az 1. táblázat 60. számú vegyületének a [B] reakcióvázlat szerinti előállítása
7,6 g (50 mmol) 3-metil-antranilsav, 19,2 g (65 mmol) metil-2-jód-4-klór-benzoát, katalitikus mennyiségű réz és réz(I)-jodid, 20 ml 2,3-butándiol és 30 ml benzol keverékét olajfürdőn melegítettük. Miután a benzol kidesztillált, a keverékhez hozzáadtunk 50 ml A-etil-morfolint, ezt követően a reakciókeveréket keverés közben 18 órán keresztül 110 °C-on melegítettük, majd meghígítottuk híg sósavoldattal. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a rézsók eltávolítása érdekében szűrtük, majd a szerves fázist elkülönítettük és híg ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. A tennék ammóniumsója kicsapódott, a csapadékot kiszűrtük és híg sósavoldattal kevertettük. A keveréket szűrtük, majd vízzel mostuk. Ennek eredményeként
6,6 g mennyiségben (41%-os kitermeléssel) nyertük a 2-[5-klór-2-(metoxi-karbonil)-anilino]-3-metil-benzoesavat. Olvadáspont (metanol): 187-188,5 °C. Ή-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 2,10 (s, 3H, CH3),
3,87 (s, 3H, OCH3), 6,12 (d, 7=2,0 Hz, 1H, H-6’),
6,79 (dd, 7=8,6, 2,0 Hz, 1H, H-4’), 7,29 (t, 7=7,6 Hz, 1H, H5), 7,52 (d, 7=7,4 Hz, 1H, H-4), 7,74 (d, 7=7,4 Hz, 1H, H6), 7,89 (d, 7=8,5 Hz, 1H, H-3’),
9,90 (széles s, 1H, NH).
6,0 g (18,8 mmol) 2-[5-klór-2-(metoxi-karbonil)anilino]-3-metil-benzoesav 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 6,0 g (37,6 mmol) l,l’-karbonil-diimidazolt (CDI), a keveréket 18 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, majd az oldatot cseppenként hozzáadtuk 0,69 g (5 ekvivalens) nátrium-[tetrahidrido-borát](l-) és 50 ml szuszpenziójához. Amikor a reakció a vékonyréteg-kromatogram szerint teljessé vált, a reakciót híg sósav hozzáadásával leállítottuk. A keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. A maradékként kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,0 g mennyiségben (17%-os kitermeléssel) nyertük a metil-4-klór-2[2-(hidroxi-metil)-6-metil-anilino]-benzoátot. Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 114-115 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,78 (széles s, 1H, OH), 2,18 (s, 3H, CH3), 3,92 (s, 3H, COOCH3), 4,54 (dd, 7=12,8,
4,3 Hz, 1H, C//OH), 4,67 (dd, 7=12,8, 4,3 Hz, 1H, C//OH), 6,01 (d, 7=2,0 Hz, 1H, H-3), 6,63 (dd, 7=8,3, 2,0 Hz, 1H, H-5), 7,24-7,29 (m, 2H, 2ArH), 7,35-7,39 (m, 1H, ArH), 7,89 (d, 7=8,6 Hz, 1H, H-6), 9,22 (s, 1H, NH).
0,72 g (2,35 mmol) metil-4-klór-2-[2-(hidroxi-metil)-6-metil-anilino]-benzoát 100 ml etil-acetáttal készített oldatához hozzáadtunk 1 g mangán(IV)-oxidot, a reakciókeveréket 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően a mangánmaradékok eltávolítása érdekében szűrtük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon szűrtük, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk.. 98%-os kitermeléssel 0,7 g metil-4-klór-2-(2-formil-6metil-anilino)-benzoátot nyertünk. Olvadáspont (metanol/víz): 81-82 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,23 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 1H, COOCH3), 6,27 (d, 7=2,0 Hz, 1H, H-3), 6,70 (dd, 7=8,7, 2,0 Hz, 11¾. H-5), 7,37 (t, 7=7,6 Hz, 1H, H-4’), 7,58 (d, 7=7,9 Hz, 1H, H-5’), 7,81 (dd, 7=7,7, 1,3 Hz, 1H, H-3’), 7,92 (d, 7=8,6 Hz, 1H, H-6), 9,68 (széles s, 1H, NH), 10,15 (s, 1H, CHO).
0,65 g (2,1 mmol) metil-4-klór-2-(2-formil-6-metilanilino)-benzoát 8 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát nitrogénatmoszférában 4 órán keresztül 40 °C-on kevertettük. Ezt követően a reagens feleslegét csökkentett nyomás alatt 40 °C-on eltávolítottuk, a maradékot 25 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat és 18 ml etanol elegyében szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót egy órán át melegítettük. Az így nyert tiszta oldatot lehűtöttük, ecetsawal semlegesítettük, a képződött csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 96%-os kitermeléssel 0,56 g l-klór-5-metil-4-akridinkarbonsavat nyertünk. Olvadáspont (metanol/víz): 260 °C (bomlik). Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,93 (s, 3H, CH3), 7,64 (dd, 7=8,4, 7,9 Hz, 1H, H-7), 7,83-7,86 (m, 2H, H-2 és H-6 vagy H-8), 8,08 (d, 7=8,6 Hz, 1H, H-8 vagy H-6), 8,84 (d, 7=7,8 Hz, 1H, H-3), 9,4 (s, 1H, H-9), 17,26 (s, 1H, COOH).
Az l-klór-5-metil-4-akridinkarbonsavat a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva 84%-os kitermeléssel nyertük az 7V,A-bisz[3-{[(l-klór-5-metil4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amint (60. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklo22
HU 221 953 Bl rid/hexán): 156-158,5 °C. Ή-NMR (CDC13) 8 (ppm): 1,85 (kvin, 7=7,2 Hz, 4H, 2xCH2Ctf2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,60 [t, 4H, C//2N(CH3)C//2],
2,74 (s, 6H, 2xCH3), 3,68 (q, 7=6,7 Hz, 4H, 2xC7/2NH), 7,38 (dd, 7=8,3, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,52 (d, 7=6,8 Hz, 2H, H-6), 7,65 (d, 7=8,0 Hz, 2H, H-2),
7,76 (d, 7=8,5 Hz, 2H, H-8), 8,80 (d, 7=8,0 Hz, 2H, H-3), 9,04 (s, 2H, H-9), 11,50 (széles s, 2H, 2xCONH).
61. példa
Az 1. táblázat 61. számú vegyületének előállítása Az ismert 3-metil-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva sárga, szilárd anyag formájában és 84%-os kitermeléssel nyertük az /V,/V-bisz[3- {[(3-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-/V-metil-amint (61. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-dikloridyhexán): 75-78 °C. 'H-NMR (CDC13) 8 (ppm): 2,03 (kvin, J=1,0 Hz, 4H, 2 x CH2C//2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,67 (d, 7=0,9 Hz, 6H, 2xCH3), 2,73 [t, 7=7,2 Hz, 4H, C/72N(CH3)C/72], 3,73 (q, 7=6,3 Hz, 2H, 2xC7/2NH), 7,62-7,70 (m, 4H, H-7 és H-8), 7,98-8,03 (m, 6H, H-6, H-9 és H-2 vagy H-4), 8,73 (d, 7=2,1 Hz, 2H, H-2) és 10,88 (széles t, 7=5,2 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C35H36N7O2 összegképletre számított=586,2930 (MH+); mért=586,2931.
62. példa
Az 1. táblázat 62. számú vegyületének előállítása Az ismert 3-klór-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle ef al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva sárga, szilárd anyag formájában és 76%-os kitermeléssel nyertük az N, A-bisz[3-{[(3-klór-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-N-metil-amint (62. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 169-170 °C. 'H-NMR (CDC13) 8 (ppm): 2,02 (kvin, 7=6,9 Hz, 4H, 2 x CH2C//2CH2), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,72 (t, 7=7,3 Hz, 4H, 2xC//2NCH3), 3,71 (q, 7=6,3 Hz, 2H, 2xC//2NH), 7,69-7,76 (m, 4H, H-7 és H-8), 7,94-8,00 (m, 4H, H-6 és H-9), 8,20 (d, 7=2,5 Hz, 2H, H-4), 8,74 (d, 7=2,5 Hz, 2H, H-2) és 10,65 (széles t, 7=5,2 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C33H29 35C12N7O2 összegképletre számított=626,1838 (MH+); mért=626,1824.
63. példa
Az 1. táblázat 63. számú vegyületének előállítása Az ismert 2-klór-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle ef al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva sárga, szilárd anyag formájában és 45%-os kitermeléssel nyertük az N, A-bisz[3-{[(2-klór-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-/V-metil-amint (63. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 206-207 °C. 'H-NMR (CDC13) 8 (ppm): 1,83 (kvin, 7=6,0 Hz, 4H, 2 x CH2C//2CH2), 2,17 (s, 3H, NCH3), 2,72 [t, 7=6,1 Hz, 4H, CH2N(CH3)C/72], 3,67 (q, 7=6,0 Hz,
2H, 2xC//2NH), 7,03 (széles t, 7=5,9 Hz, 2H, 2xCONH), 7,47 (d, 7=9,4 Hz, 2H, H-3 vagy H-4), 7,60-7,68 (m, 4H, H-7 és H-8), 7,89 (d, 7=9,3 Hz, 2H, H-4 vagy H-3) 7,91-7,97 (m, 4H, H-6 és H-9). HRMS (FAB+) m/z: C33H29 35C12N7O2 összegképletre számított=626,1838 (MH+); mért=626,1854.
64. példa
Az 1. táblázat 64. számú vegyületének előállítása
Az ismert 8-klór-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] a fentieknek megfelelően aktiválva, majd kapcsolva halványsárga, szilárd anyag formájában és 85%-os kitermeléssel nyertük az /V,A/-bisz[3-{[(8-klór-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-/V-metil-amint (64. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 210-212 °C. Ή-NMR(CDC13) 8 (ppm): 2,04 (kvin,7=7,0 Hz, 4H, 2xCH2C//2CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,73 [t, 7=7,2 Hz, 4H, C//2N(CH3)Ctf2], 3,74 (q, 7=6,3 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,56 (dd, 7=9,2, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,92 (dd, 7=8,7,7,2 Hz, 2H, H-3), 7,98 (d, 7=9,2,2H, H-6), 8,03 (d, 7=2,2 Hz, 2H, H-9), 8,26 (dd, 7=8,7,
1,5 Hz, 2H, H-4), 8,92 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2> és 10,64 (széles t, 7=5,2 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: CjjH^C^N·/^ összegképletre számított=626,1838 (MH+); mért=626,1860.
65. példa
Az 1. táblázat 65. számú vegyületének előállítása
2-Bróm-3-nitro-benzoesav és 2,5-xilidin reakciójával 65%-os kitermeléssel nyertük a 2-(2,5-dimetilanilino)-3-nitro-benzoesavat. Olvadáspont (benzol/aceton): 215-217 °C. Ή-NMR (DMSO-dj,) 8 (ppm):
2,10 (s, 3H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 6,53 (s, 1H, H-6’), 6,79 (d, 7=7,4 Hz, 1H, H-4’), 7,02 (t, 7=8,0 Hz, 1H, H-5), 7,11 (d, 7=7,7 Hz, 1H, H-3’), 8,03 (dd, 7=8,1, 1,4 Hz, 1H, H-6), 8,22 (dd,
1,5 Hz, 1H, H-4), 9,84 (széles s, 1H, NH), 13,8 (széles s, 1H, COOH).
Az előbbi sav nátrium-etanolát/nátrium-[tetrahidrido-borát](l-) reagenssel végzett reduktív gyűrűzárásával 64%-os kitermeléssel nyertük a 6,9-dimetil-l-fenazinkarbonsavat. Olvadáspont (metanol): 246-247 °C. Ή-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm): 2,78 (s, 3H, CH3),
2,83 (s, 3H, CH3), 7,80 (d, 7=7,0 Hz, 1H, H-7 vagy H-8), 7,84 (d, 7=7,0 Hz, 1H, H-7 vagy H-8), 8,12 (dd, 7=8,5, 7,2 Hz, 1H, H-3), 8,56 (d, 7=8,7 Hz, 1H, H-4), 8,66 (d, 7=7,0 Hz, 1H, H-2), 15,24 (széles s, 1H, COOH).
Az előbbi savat aktiválva, majd kapcsolva csillogó, sárga, szilárd anyag formájában és 53%-os kitermeléssel nyertük az N,N-bisz[3-[[(6,9-dimetil-l-fenazinil)karbonil]-amino}-propil]-/V-metil-amint (65. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 97-101 °C. Ή-NMR (CDC13) 8 (ppm): 2,02 (m, 4H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,60-2,68 [széles m, 4H, C//2N(CH3)C//2], 2,68 (s, 6H, 2xArCH3), 2,78 (s, 6H, 2xArCH3), 3,70 (q, 7=6,6 Hz, 4H, 2xC//2NH), 7,32-7,40 (m, 4H, H-7 és H-8), 7,86 (dd, 7=8,6, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,28 (dd, 7=8,7,
HU 221 953 Β1
1,5 Hz, 2H, H-4), 8,90 (dd, 7=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2) és 11,00 (széles s, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C37H40N7O2 összegképletre számított=614,3243 (MH+); mért=614,3237.
66. példa
Az 1. táblázat 66. számú vegyületének előállítása
8,63 g (61,0 mmol) 5-klór-2-metil-anilin, 10,0 g (41,0 mmol) 2-bróm-3-nitro-benzoesav, 0,5 g réz(I)klorid, 0,1 g rézpor, 25 ml 2,3-butándiol és 15 ml TV- 10 etil-morfolin keverékét keverés közben 18 órán keresztül 70 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 500 ml 0,5 M vizes ammónium-hidroxid-oldattal, majd a keveréket diatómaföldön szűrtük. A narancssárga szűrletet keverés közben lassan hozzáadtuk 2 M sósavoldathoz, majd a képződött sárga csapadékot kiszűrtük, szárítottuk és átkristályosítottuk. Csillogó, sárga, kristályos anyag formájában és 70%-os kitermeléssel nyertük a 2-(5-klór-2-metil-anilino)-3-nitro-benzoesavat. Olvadáspont (etil-acetát/hexán): 20 228-230 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,35 (s, 3H, CH3), 6,79 (d, 7=2,1 Hz, 1H, H-6’), 6,96-7,00 (m,
2H, H-4’ és H-5’), 7,15 (d, 7=8,0 Hz, 1H, H-3’),
8,07 (dd, 7=8,1,1,8 Hz, 1H, H-4 vagy H-6), 8,24 (dd, 7=7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6 vagy H-4) és 9,51 (s, 1H, 25 COOH).
3,59 g (11,7 mmol) 2-(5-klór-2-metil-anilino)-3-nitro-benzoesav, 2,62 g (68,8 mmol) nátrium-bór-hidrid és 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a 30 reakciókeveréket lehűtöttük, majd ecetsavval megsavanyítottuk. A kicsapódott nyers fenazinkarbonsavat kiszűrtük és átkristályosítottuk. Mustársárga, tűs kristályok formájában és 45%-os kitermeléssel nyertük a 6klór-9-metü-l-fenazinkarbonsavat. Olvadáspont (ace- 35 tón): 255-257 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm):
2,86 (s, 3H, CH3), 7,90 (dd, 7=7,4, 1,1 Hz, 2H, ArH), 8,11-8,18 (m, 2H, ArH), 8,57-8,61 (m, 2H, ArH) és 14,52 (széles s, 1H, COOH).
Az előbbi 6-klór-9-metil-l-fenazinkarbonsavat akti- 40 válva, majd kapcsolva zöldessárga, szilárd anyag formájában 84%-os kitermeléssel nyertük az 7V,7V-bisz[3{[(6-klór-9-metil- l-fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-TV-metil-amint (66. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 200-202 °C. Ή-NMR 45 (CDC13) δ (ppm): 1,97 (kvin, 7=7,2 Hz, 4H, χ CH2CH2CH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,59 [t, 7=7,1 Hz, 4H, C772N(CH3)C772], 2,76 (s, 6H, 2xArCH3), 3,69 (q, 7=6,7 Hz, 4H, 2xCH2NH), 7,50 (dd, 7=7,6, 1,0 Hz, 2H, H-8), 7,78 (d, 7=7,5 Hz, 2H, 50 H-7), 7,93 (dd, 7=8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,41 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 2H, H-2), 8,94 (dd, 7=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-4) és 10,72 (széles s, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C35H3435C12N7O2 összegképletre számított=654,2151 (MH+); mért=654,2159. 55
67. példa
Az 1. táblázat 67. számú vegyületének előállítása
Az ismert 4-metil-l -fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] aktiválva, majd 60 kapcsolva csillogó, sárga, szilárd anyag formájában és 78%-os kitermeléssel nyertük az 7V,A/-bisz[3-{[(4-metil1 -fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-N-metil-amint (67. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 218-220 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,04 (kvin, 7=7,0 Hz, 2H, 2xCH2C7/2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 [t, 7=7,3 Hz, 4H, Ctf2N(CH3)C//2], 2,90 (s, 6H, 2xCH3), 3,71 (q, 7=6,3 Hz, 4H, 2xC7/2NH), 7,58 (ddd, 7=8,6, 6,7, 1,3 Hz, 2H, ArH), 7,65 (ddd, 7=8,6, 6,6, 1,4 Hz, 2H, ArH), 7,70 (dd, 7=7,2,1,0 Hz, 2H, ArH), 7,94 (dd, 7=8,6, 0,9 Hz, 2H, ArH), 8,00 (d, 7=8,7 Hz, 2H, ArH), 8,77 (d, 7=7,3 Hz, 2H, ArH) és 10,88 (széles s, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z: C35H36N7O2 összegképletre számított=586,2930 (MH+);mért= 586,2922.
68. példa
Az 1. táblázat 68. számú vegyületének előállítása 9-Metil-l-fenazinkarbonsavat aktiváltunk, az aktivált származékot l,2-bisz[(3-amino-propil)-amino]etánnal kapcsoltuk, majd a gumi formájában kapott
1.2- bisz {[2- {[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino } propil]-amino}-etánt (68. számú vegyület) átalakítottuk a dihidrokloridsóvá, amit 10%-os összkitermeléssel nyertünk. Olvadáspont (metanol): 276 °C. Ή-NMR (D2O) δ (ppm): 2,07 (kvin, 7=6,7 Hz, 4H, 2xCH2), 2,82 (s, 6H, 2xArCH3), 3,17 (m, 4H, 2xCH2), 3,31 (széles s, 4H, 2xCH2), 3,65 (t, 7=6,6 Hz, 4H, 2xCH2), 7,87 (m, 4H, 4xArH), 7,96-8,00 (m, 4H, 4xArH), 8,27-8,30 (m, 2H, 2xArH), 8,60 (d, 7=7,2 Hz, 2H, 2xArH). HRMS (FAB+) m/z: C36H3gNgO2 összegképletre számított=615,3196; mért=615,3196.
69. példa
Az 1. táblázat 69. számú vegyületének előállítása 6,9-Dimetil-l-fenazinkarbonsavat aktiválva, majd az aktivált származékot l,2-bisz[(2-amino-etil)-amino]-etánnal kapcsolva 99%-os kitermeléssel nyertük az
1.2- bisz{[2-{[(6,9-dimetil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-etil]-amino}-etánt (69. számú vegyület). Olvadáspont (dihidroklorid; metanol): 299 °C. Ή-NMR (CF3COOD) δ (ppm): 3,06 (s, 6H, 2xCH3), 3,09 (s, 6H, 2xCH3), 3,87 (széles s, 4H, 2xCH2), 3,91 (széles s, 4H, 2xCH2), 4,27 (széles s, 4H, 2xCH2), 8,20 (d, 7=7,3 Hz, 2H, H-7 vagy H-8), 8,24 (d, 7=7,3 Hz, 2H, H-7 vagy H-8), 8,43 (t, 7=8,1 Hz, 2H, H-3), 8,96 (d, 7=8,8 Hz, 2H, H-4), 9,02 (d, 7=7,3 Hz, 2H, H-2).
70. példa
Az 1. táblázat 70. számú vegyületének előállítása 9-Metil-l-fenazinkarbonsavat a fentieknek megfelelően aktiválva, majd a köztiterméket l,4-bisz[(3-amino-propil)-amino]-butánnal kapcsolva 73%-os kitermeléssel nyertük az l,4-bisz{[3-{[(9-metil-l-fenazinil)karbonil]-amino}-propil]-amino}-butánt (70. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 86-90,5 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,53 (kvin, 7=3,2 Hz, 4H, 2xCH2), 1,97 (kvin, 7=7,0 Hz, 4H, CH2), 2,62 (t, 7=6,2 Hz, 4H, 2xCH2), 2,79 (t,
HU 221 953 Β1 /=7,0 Hz, 4H, 2xCH2), 2,88 (s, 6H, 2xCH3), 3,74 (q, /=6,6 Hz, 4H, 2xCH2), 7,71-7,78 (m, 4H, ArH), 7,93 (dd, /=8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,08 (d, /=7,9, 0,8 Hz,
2H, ArH), 8,34 (dd, /=8,7,1,5Hz, 2H, H-4), 8,96 (dd, /=7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 11,05 (t, /=5,2 Hz, 2H, 5 2 χ CONH).
71. példa
Az 1. táblázat 71. számú vegyületének előállítása
5-Metil-l -fenazinkarbonsavat aktiválva, majd az ak- 10 tivált származékot l,2-bisz[(2-amino-etil)-amino]etánnal kapcsolva 76%-os kitermeléssel nyertük az 1,2bisz{[2-{[(5-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-etil]amino}-etánt (71. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 167-170 °C. Ή-NMR (CDC13) 15 δ (ppm): 2,08 (s, 6H, 2xCH3), 2,85 (s, 4H, 2xCH2),
2,99 (t, /=6,2 Hz, 4H, 2 x CH2), 3,74 (q, /=6,1 Hz, 4H, 2xCH2), 7,39 (dd, /=8,4, 6,8 Hz, 2H, H-2), 7,57-7,61 (m, 4H, H-6 és H-7), 7,75 (d, /=8,7 Hz,
2H, H-8), 8,02 (dd, /=8,4,1,5 Hz, 2H, H-l), 8,68 (s, 20 2H, H-9), 8,91 (dd,/=7,2,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,81 (t, /=5,5 Hz, 2H, 2 χ CONH).
72. példa
Az 1. táblázat 72. számú vegyületének előállítása 25
1-Fenazinkarbonsavat aktiválva, majd az aktivált származékot 1,2-bisz[(2-amino-etil)-amino]-etánnal kapcsolva 72%-os kitermeléssel nyertük az 1,2bisz {[2- {[(1 -fenazinil)-karbonil]-amino} -etil]-amino} etánt (72. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklo- 30 rid/hexán): 170-171 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm):
2,91 (s, 8H, 4xCH2), 3,53 (q, /=5,4 Hz, 4H, 2xCH2),
7,53 (t, /=7,4 Hz, 2H, ArH), 7,68 (dd, /=8,3, 7,1 Hz,
2H, ArH), 7,81-7,85 (m, 2H, ArH), 8,03 (d, /=8,3 Hz,
2H, ArH), 8,22 (d, /=8,9 Hz, 2H, ArH), 8,26 (dd, 35 /=8,5,1,4 Hz, 2H, ArH), 8,64 (dd, /=7,1,1,6 Hz, 2H, H-3), 9,87 (s, 2H, H-9), 11,56 (t, /=5,0 Hz, 2H, χ CONH).
73. példa 40
Az 1. táblázat 73. számú vegyületének előállítása
Az ismert 9-metil-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle et al., J. MED. CHEM., 30, 843 (1987)] aktiválva, majd a köztiterméket l,3-bisz[(2-amino-etil)-amino]-propánnal kapcsolva sárga, szilárd anyag formájú- 45 bán és 68%-os kitermeléssel nyertük az l,3-bisz{[2{[(9-metil-l -fenazinil)-karbonil]-amino} -etil]-amino}-propánt (73. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 194-195 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,73 (kvin, /=6,9 Hz, 2H, CH2Ctf2CH2), 50
2,79 (t, /=6,9 Hz, 4H, 2xCH2), 2,88 (s, 6H, 2xArCH3), 2,97 (t, /=6,2 Hz, 4H, 2xCH2), 3,75 (q, /=6,0 Hz, 4H, 2xCH2), 7,64-7,69 (m, 2H, ArH),
7,72 (dd, /=8,6, 6,8 Hz, 2H, ArH), 7,93 (dd, /=8,7, 7,2 Hz, 2H, ArH), 8,04 (dd, /=8,7, 0,9 Hz, 55 2H, ArH), 8,33 (dd, /=8,7, 1,5 Hz, 2H, ArH), 8,96 (dd, /=7,2, 1,5 Hz, 2H, ArH) és 11,06 (széles t, /=5,3 Hz, 2H, 2 χ CONH). HRMS (FAB+) m/z: C35H37NgO2 összegképletre számított=601,3039 (MH+); mért=601,3043. 60
74. példa
Az 1. táblázat 74. számú vegyületének előállítása
6-Klór-9-metil-1 -fenazinkarbonsavat aktiválva, majd az aktivált származékot l,2-bisz[(2-amino-etil)amino]-etánnal kapcsolva sárga, szilárd anyag formájában és 6%-os kitermeléssel nyertük az l,2-bisz{[2-{[(6klór-9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} -etil]-amino}-etánt (74. számú vegyület). Olvadáspont (hidrokloridsó; metanol/etil-acetát): 301 °C (bomlik). Ή-NMR (CF3COOD) δ (ppm): 3,87 (széles s, 4H, 2 χ C//2NH),
4,04 (széles s, 4H, 2xC//2NH), 4,09 (s, 6H, 2xCH3),
4,29 (széles s, 4H, 2xCONHC//2), 8,25 (széles d, /=7,9 Hz, 2H, ArH), 8,44 (széles d, /=7,7 Hz, 2H,
ArH), 8,53 (széles s, 2H, ArH), 9,03 (széles d,
J=i,l Hz, 2H, ArH) és 9,09 (széles s, 2H, ArH).
HRMS (FAB+) m/z: C34H33 35Cl2NgO2 összegképletre számított=655,2104 (MH+); mért=655,2075.
74a. példa
Az 1. táblázat 74a. számú vegyületének előállítása
Ismert eljárással [Alcock et al., J. CHEM. SOC.,
DALTON TRANS., 2643 (1987)] l,2-bisz/2V-(cianometil)-/V-metil-amino]-etánt állítottunk elő. 5,0 g * (100 mmol) l,2-bisz/iV-(ciano-metil)-?/-metil-amino]etánt vízmentes ammóniával telített abszolút etanolban,
Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 5 napon keresztül °C-on hidrogéneztünk (időközben további Raneynikkel katalizátor hozzáadására volt szükség). Ezt köve- / tőén a katalizátort diatómaföld-rétegen kiszűrtük, majd' r a szűrletből lepároltuk az oldószert. 88%-os kitermelés-* j sel 4,6 g lényegében tiszta l,2-bisz/N-(amino-etil)-/V- 1 metil-aminoj-etánt nyertünk. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,24 (s, 6H, 2xCH3), 2,43 (széles s, 4H, 1
2xCH2), 2,49 (s, 2H, 2xCH2), 2,73 (széles s, 2H„ | χ CH2). A terméket közvetlenül használtuk fel a követ- f kező lépésben. ’
1,0 g (4,2 mmol) 9-metil-l-fenazinkarbonsav, T
1,36 g (8,4 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazol és 10 ml N,jY-dimetil-formamid keverékét egy órán keresztül 50-60 °C-on kevertettük, majd 20 °C-ra hűtöttük. Hozzáadtunk 20 ml vízmentes benzolt és 2 g Sephadex LH-20-at, a reakciókeveréket egy órán át 20 °C-on kevertettük, majd a Sephadex eltávolítása érdekében diatómaföld-rétegen szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot sózott jégfiirdőben hűtöttük, majd hozzáadtunk 0,36 g (2,1 mmol) l,2-bisz/iV-(amino-etil)-7V-metil-amino]-etánt. A reakciókeveréket addig kevertettük, amíg 20 °C-ra melegedett. Hozzáadtunk 50 ml vizet, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt lepároltuk. A képződött csapadékot kiszűrtük, háromszor 50 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, ezt követően feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A maradékként kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluens- ként 1:99 -» 6:94 térfogatarányú oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában és 1,1 g mennyiségben (78%-os kitermeléssel) nyertük a 74a. számú vegyüle25
HU 221 953 Β1 tét. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,33 (s, 6H, 2xNCH3), 2,63 (széles s, 4H, CH3NC//2C//2NCH3),
2,74 (t, 7=6,5 Hz, 4H, CONHC//2C//2), 2,83 (s, 6H, 2xArCH3), 3,73 (q, 7=6,2 Hz, 4H, 2xCONHCff2),
7,61 (d, 7=6,7 Hz, 2H, H-8), 7,68 (dd, 7=8,7, 6,8 Hz, 5 2H, H-7), 7,89 (dd, 7=8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 7,98 (d, 7=8,7 Hz, 2H, H-6), 8,26 (dd, 7=8,0, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,89 (dd, 7=7,0, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,85 (t, 7=5,2 Hz, 2H, 2 χ CONH).
75. példa
Az 1. táblázat 75. számú vegyületének előállítása
Ismert eljárással [Huang, T. L., Dredar, S. A., Manneh, V. A., Blankenship, J. W., Fries, D. S., J. MED. CHEM., 35, 2414-2418 (1992)] A-(3-amino- 15 propil)-A-metil-N-{3-/y/erc-butoxi-karbonil)-amino]propil}-amint állítottunk elő. 5,00 g (34,4 mmol) ΛΓ,ΛΓbisz(3-amino-propil)-jV-metil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített és jeges vízfürdőben 0 °C-on tartott oldatához 1,5 óra alatt hozzáadtuk 2,51 g (11,5 mmol) 20 dif/erc-butilj-dikarbonát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket további 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak, majd a maradékot megosztottuk 100 ml telített, vizes nátrium- 25 klorid-oldat és 200 ml metilén-diklorid között. A metilén-dikloridos fázist további 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak. Tiszta, viszkózus olaj formájában 30 és 2,58 g mennyiségben (46%-os kitermeléssel) nyertük az 7V-(3-amino-propil)-A-metil-ÍV-{3-/(terc-butoxikarbonil)-amino]-propil}-amint. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,44 [széles s, 9H, QCHjfc], 1,58-1,67 (m,
6H, 2 χ CH2C//2CH2 és NH2), 2,22 (s, 3H, NCH3), 35 2,34-2,40 (m, 4H, 2xC//2NCH3), 2,74 (t, 7=6,9 Hz,
2H, CH2NH2), 3,12-3,21 (széles m, 2H, Cff2NHBOC) és 5,37 (széles s, IH, NHBOC).
494 mg (2,24 mmol) 1-fenazinkarbonsavat [Rewcastle, G. W., Denny, W. A., Baguley, B. C., J. 40 MED. CHEM., 30, 843-857 (1987)] 15 ml vízmentes A,A-dimetil-formamidban 30 °C-on 2,5 órán keresztül 544 mg (3,36 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal (CDI) reagáltattunk. Ezt követően az N, A-dimetil-formamidot csökkentett nyomás alatt eltávolítottak, a maradékként 45 kapott sárga, szilárd anyagot pedig feloldottuk 40 ml 31 térfogatarányú petroléter/metilén-diklorid oldószerelegyben. Hűtést követően az imidazolid kikristályosodott. Az így kapott nyers imidazolidot használtuk a következő kapcsolási reakcióban. A nyers imidazolidot 50 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltuk, a szuszpenziót jeges vízfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtak 659 mg (2,69 mmol) fenti jV-(3-amino-propil)-Ametil-A- {3-[f/erobutoxi-karbonil)-amino]-propil} amin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reak- 55 ciókeveréket további 2 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak. A maradékként kapott sárga olajat megosztottuk 200 ml metilén-diklorid és 200 ml 1 M vizes nátriumkarbonát-oldat között. A metilén-dikloridos fázist víz- 60 mentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak. A maradékként kapott sárgászöld olajat aluminium-oxidon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,25:99,75 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárgászöld olaj formájában és 992 mg mennyiségben (98%-os kitermeléssel) az A-[3-{[(l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-A-{3-/’(íterc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-amint nyertük, amit közvetlenül használtunk fel a következő lépésben. 'H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,41 [széles s, 9H, C (CH3)3], 1,44 (széles s, 2H, CH2C//2CH2NHBOC), 1,95-2,04 (m, 2H, CH2C7/2CH2NHCOAr), 2,18 (s, 3H, NCH3), 2,46 (t, 7=6,7 Hz, 2H, Ctf2CH2CH2NHBOC), 2,56 (t, 7=7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 3,20 (m, 2H, C//2NHBOC), 3,74 (q, 7=6,2 Hz, 2H, C//2NHCOAr),
5,45 (széles s, IH, NHBOC), 7,89-8,00 (m, 3H, ArH), 8,22-8,26 (m, IH, ArH), 8,28-8,32 (m, IH, ArH),
8,40 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, IH, ArH), 9,02 (dd, 7=7,1,
I, 5 Hz, IH, ArH) és 11,03 (széles s, IH, CONH).
545 mg (1,21 mmol) előbbi, BOC-csoporttal védett amin 8 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 8 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük (ekkorra a reakció teljesen lezajlott). Az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolítottak, majd az olajos maradékot megosztottuk 100 ml metilén-diklorid és 100 ml · 1 M vizes nátrium-karbonát-oldat között. A vizes réteget további négyszer 100 ml metilén-dikloriddal extra- háltuk, valamennyi metilén-dikloridos oldatot egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak. Zöldessárga olaj formájában és 392 mg mennyiségben (92%-os kitermeléssel) az N-(3-amino-propil)-JV-[3{[(1 -fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-A-metilamint nyertük, amit közvetlenül használtunk fel a következő lépésben. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,61-1,67 (m, 4H, C//2CH2CH2NH2), 2,00 (kvin, 7=7,1 Hz, 2H, CH2C//2CH2NHCOAr), 2,29 (s, 3H, NCH3), 2,46 (t, 7=7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH2), 2,59 (t, 7=7,2 Hz, 2H, C//2CH2CH2NHCOAr), 2,75 (t, 7=6,8 Hz, 2H, C//2NH2), 3,72 (q, 7=6,5 Hz, 2H, Cff2NHCOAr), 7,89-7,99 (m, 3H, ArH), 8,22-8,25 (m, IH, ArH), 8,28-8,32 (m, IH, ArH), 8,40 (dd, 7=8,6,1,5 Hz, IH, ArH), 9,01 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, IH, ArH) és 11,01 (széles s, IH, CONH).
274 mg (1,23 mmol) 4-akridinkarbonsavat [Atwell, G. J., Rewcastle, G. W., Baguley, B. C., Denny, W. A.,
J. MED. CHEM., 30, 664-669 (1987)] 300 mg (1,85 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal (CDI) reagáltattunk, majd a képződött imidazolidot a fentieknek megfelelően izoláltuk. Az imidazolidot 15 ml tetrahidrofúránban szuszpendáltuk, a szuszpenziót jeges vízfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, majd lassan hozzáadtuk 392 mg (1,12 mmol) fenti amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 0 °C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak, a maradékot pedig megosztottuk ll| Μί,,ΚΪ,,Μψΐ!:,;·
HU 221 953 Bl
100 ml metilén-diklorid és 100 ml 1 M vizes nátriumkarbonát-oldat között. A metilén-dikloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott narancssárga, szilárd anyagot alumí- 5 nium-oxidon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,5:99,5 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Halványsárga, szilárd anyag formájában nyertük az A-[3-{[(4akridinil)-karbonil]-amino} -propil]-A- [3 - {[(1 -fena- 10 zinil)-karbonil]-amino}-propil]-/V-metil-amint (75. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 171-173 °C. Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,88 (kvin, 7=5,6 Hz, 2H, CH2C7/2CH2), 2,02 (kvin, 7=6,0 Hz, CH2C//2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,65-2,70 (m, 4H,, 15 2xCtf2NCH3), 3,62-3,68 (m, 2H, C//2NHCO), 3,76 (q, 7=6,5 Hz, 2H, C/^NHCO), 7,11 (t, 7=7,7 Hz, 1H, ArH), 7,22-7,29 (m, 1H, ArH), 7,36 (d, 7=8,3 Hz, 1H, ArH), 7,65 (ddd, 7=8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H, ArH), 7,85-7,93 (m, 3H, ArH), 8,00 (dd, 7=7,5, 0,9 Hz, 1H, 20 ArH), 8,09-8,13 (m, 1H, ArH), 8,23-8,27 (m, 1H, ArH), 8,36 (dd, 7=8,6, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,42 (d, 7=8,1 Hz, 1H, ArH), 8,53 (dd, 7=8,0, 1,2 Hz, 1H, ArH), 8,88 (dd, 7=7,2, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,15 (s, 1H, H-9), 11,03 [széles s, 1H, NH (fenazin)] és 12,55 [szé- 25 less, 1H, NH(akridin)].
76. példa
Az 1. táblázat 76. számú vegyületének a [C] reakcióvázlat szerinti előállítása 30
A 75. példa szerinti eljárással 9-metil-l-fenazinkarbonsavat [Rewcastle, G. W., Denny, W. A., Baguley, B.
C„ J. MED. CHEM., 30, 843-857 (1987)] aktiválva és jV-(3-amino-propil)-A-metil-A- {3-/fíerc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-aminnal kapcsolva sárgászöld olaj 35 formájában és 89%-os kitermeléssel A-[3- {[(9-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-N-metil-A- {3-/ffercbutoxi-karbonilj-aminoj-propil} -amint nyertük, amit közvetlenül használtunk fel a következő lépésben. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,41 [széles s, 9H, C(CH3)3], 1,65 40 (kvin, 7=6,6 Hz, 2H, CH2Ctf2CH2NHBOC), 1,98 (kvin, 7=7,2 Hz, 2H, CH2C//2CH2NHCOAr), 2,24 (s, 3H, NCH3), 2,42 (t, 7=6,7 Hz, 2H, C//2CH2CH2NHBOC),
2,53 (t, 7=7,3 Hz, 2H, Ctf2CH2CH2NHCOAr), 2,94 (s,
3H, ArCH3), 3,12-3,23 (széles s, 2H, C//2NHBOC), 45
3,73 (q, 7=6,7 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 5,39 (széles s,
1H, NHBOC), 7,77 (dt, 7=6,5, 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,81 (dd, 7=8,5, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, 7=8,7, 7,2 Hz,
IH, ArH), 8,14 (d, 7=8,4 Hz, 1H, ArH), 8,39 (dd, 7=8,6,
1,5 Hz, 1H, ArH), 9,02 (dd, J=7,2,1,5 Hz, 1H, ArH) és 50
II, 13 (széles t, 7=5,2 Hz, 1H, CONH).
A fenti, BOC-csoporttal védett aminból a 75. példa szerinti eljárásnak megfelelően eltávolítva a védőcsoportot sárgászöld olaj formájában és 85%-os kitermeléssel jV-(3-amino-propil)-/V-[3-{[(9-metil-l-fenazinil)- 55 karbonil]-amino]-propil]-/V-metil-amint nyertünk, amit közvetlenül használtunk fel a következő lépésben. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,62 (kvin, 7=7,0 Hz, 2H, CH2C//2CH2NHz), 1,98 (kvin, 7=7,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,26 (s, 3H, NCH3), 2,43 (t, 60
7=7,2 Hz, 2H, C//2CH2CH2NH2), 2,53 (t, 7=7,3 Hz, 2H, C7/2CH2CH2NHCOAr), 2,75 (m, 2H, C/f2NH2),
2,93 (s, 3H, ArCH3), 3,73 (q, 7=6,7 Hz, 2H, CH2NHCOAt), 7,76 (dt, 7=6,7,1,3 Hz, 1H, ArH), 7,81 (dd, 7=8,4, 6,9 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, 7=8,6, 7,1 Hz, 1H, ArH), 8,13 (dd, 7=8,7,1,0 Hz, 1H, ArH), 8,38 (dd, 7=8,7,1,5 Hz, 1H, ArH), 9,00 (dd, 7=7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH) és 11,11 (széles s, 1H, CONH).
A 75. példa szerinti eljárásnak megfelelően 5-metil4-akridinkarbonsavat [Atwell, G. J., Rewcastle, G. W., Baguley, B. C., Denny, W. A„ J. MED. CHEM., 30, 664-669 (1987)] aktiváltunk, majd az aktivált származékot a fenti, védőcsoport nélküli aminnal kapcsoltuk. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 66%-os kitermeléssel nyertük az jV-[3-{[(5-metil-4-akridinil)-karbonil]amino}-propil]-N-[3-{[(9-metil-l-fenazinil)-karbonil]amino}-propil]-A-metil-amint (76. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 116-121 °C. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,94-2,02 (m, 4H, 2xCH2C//2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,58-2,63 (m, 4H, 2xC/f2NCH3), 2,73 (s, 3H, ArCH3), 2,80 (s, 3H, ArCH3), 3,66-3,74 (m, 4H, 2xC//2NHCO), 7,31 (dd, 7=8,4, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,52 (m, 2H, ArH), 7,59 (dd, 7=8,2,7,2 Hz, 1H, ArH), 7,63-7,69 (m, 2H, ArH), 7,90 (dd, 7=8,7, 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,95-8,00 (m, 2H, ArH),
8,28 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,61 (s, 1H, H-9),
8,90-8,95 (m, 2H, ArH), 10,87 [széles s, 1H, NH(fenazin)] és 11,78 [széles s, 1H, NH (akridin)].
77. példa
Az 1. táblázat 77. számú vegyületének a [C] reakcióvázlat szerinti előállítása 1-Fenazinkarbonsavat [Rewcastle, G. W., Denny,
W. A., Baguley, B. C., J. MED CHEM., 30, 843-857 (1987)] aktiválva, majd /V-(3-amino-propil)-7V-[3-{[(9metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metilaminnal (76. példa) kapcsolva sárga, szilárd anyag formájában és 77%-os kitermeléssel nyertük az /V-[3-{[(1fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-7V-[3-{[(9-metil-1fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-N-metil-amint (77. számú vegyület). Olvadáspont (metilén-diklorid/hexán): 120 °C (bomlik). Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,96-2,07 (m, 4H, 2 χ CH2C772CH2), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,65-2,73 (m, 7H, 2xCH2NCH3 és ArCH3), 3,68-3,78 (m, 4H, 2xCJ72NHCO), 7,47 (dt, 7=6,9,
1,1 Hz, 1H, ArH), 7,57 (ddd, 7=8,7, 6,6, 1,2 Hz, 1H, ArH), 7,63 (dd, 7=8,7, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,71 (ddd, 7=8,7, 6,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 7,87 (dd, 7=8,7, 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,90 (dd, 7=8,6, 7,1 Hz, 1H, ArH), 7,94 (d, 7=9,2 Hz, 1H, ArH), 8,00 (d, 7=8,6 Hz, 1H, ArH), 8,08 (d, 7=8,5 Hz, 1H, ArH), 8,21 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,31 (dd, 7=8,7,1,5 Hz, 1H, ArH), 8,89 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, 1H, ArH), 8,92 (dd, 7=7,2,1,5 Hz, 1H, ArH) és 10,87 (széles s, 2H, 2 xNH).
78. példa
Az 1. táblázat 78. számú vegyületének a [C] reakcióvázlat szerinti előállítása Blagbrough eljárása szerint [Blagbrough et al.,
PHARM. SCIENCES, (1997), nyomdában; személyes
HU 221 953 Bl közlés] l,2-bisz[(2-amino-etil)-amino]-etánt vagy más néven trietilén-tetramint [H2NCH2CH2(HNCH2CH2)2NH2] di(ferc-butil)-dikaibonáttal reagáltattunk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/metilén- 5 diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, viszkózus olaj formájában és 59%-os kitermeléssel nyertük az l-/7V-(2-amino-etil)-A'-(iferc-butoxi-karbonil)-amino]-2-/7'/-(?erc-butoxi-karbonil)-7V-{2(ferc-butoxi-karbonil)-amino]-etil} -amino]-etánt. 10 ’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,39-1,50 [m, 29H, 3xC(CHj)3, NHJ, 3,00-3,62 (m, 12H, őxCHj), 4,45 (széles s, 1H, NHBOC).
A megfelelő imidazolid előállításához 1,00 g (4,23 mmol) 5-metil-4-akridinkarbonsavat a fentieknek 15 megfelelően 1,02 g (6,33 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal (CDI) reagáltattunk. Az imidazolidot szobahőmérsékleten 80 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz lassan hozzáadtuk 2,04 g (4,65 mmol) fenti amin 20 ml tetrahidrofüránnal készí- 20 tett oldatát. A reakciókeveréket 18 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt eltávolítottak, majd a maradékként kapott sárga, szilárd anyagot megosztottuk 200 ml metilén-diklorid és 200 ml 1 M vizes nátrium- 25 karbonát-oldat között. A metilén-dikloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak. A maradékként kapott sárga olajat alumínium-oxidon oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluens- 30 ként 0,5:99,5 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 1,41 g mennyiségben (51%-os kitermeléssel) nyertük az l-(W-[2-{[(5-metil-4akridinil)-karbonil]-amino} -etil]-/V-(íerc-butoxi-karbo- 35 nilj-amino}-2-/A-(tarc-butoxi-karbonil)-jV-{2-(tarc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-amino]-etánt. ’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,46 [m, 30H, 3xC(CH3)3, ArCHj], 3,13-3,65 (m, 12H, 6xCH2), 4,43 (széles s, 1H, NHBOC), 7,48-7,55 (m, 1H, ArH), 7,64-7,74 (m, 2H, 40 ArH), 7,88-7,94 (m, 1H, ArH), 8,12-8,19 (m, 1H, ArH), 8,85-8,90 (m, 1H, ArH), 8,93-9,00 (m, 1H, ArH), 12,23 (széles s, 1H, NH).
1,00 g (1,52 mmol) fenti triBOC-amid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 10 ml 45 trifluor-ecetsavat. A rövid szénláncú alkilcsoportot 2 órán keresztül 20 °C-on kevertettük (ekkorra a vékonyréteg-kromatogram szerint a reakció teljesen lezajlott). Csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az összes oldószert, az olajos maradékot pádig megosztottuk 50 100 ml kloroform és 20 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldat között. A vizes réteget további 11-szer 100 ml kloroformmal extraháltak. Az összes kloroformos oldatot egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az 55 oldószert. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 533 mg mennyiségben (98%-os kitermeléssel) nyertük az l-{[2-{[(5-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}etil]-amino}-2-[(2-amino-etil)-amino]-etánt. ’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 2,58-2,68 (m, 2H, CH2), 2,70-2,76 60 (m, 4H, 2xCH2), 2,82-2,86 (m, 2H, CH2), 2,93 (s, 3H,
ArCHj), 3,03-3,07 (m, 2H, CH2), 3,82-3,88 (m, 2H,
CH2), 7,49-7,55 (m, 1H, ArH), 7,65-7,75 (m, 2H,
ArH), 7,89-7,94 (m, 1H, ArH), 8,13-8,18 (m, 1H,
ArH), 8,88 (széles d, 7=5,3 Hz, 1H, ArH), 8,98 (td,
7=7,1,1,5 Hz, 1H, ArH), 12,04 (széles s, 1H, NH).
A megfelelő imidazolid előállításához 1,00 g (4,20 mmol) 9-metil-l-fenazinkarbonsavat a fentieknek megfelelően 1,02 g (6,30 mmol) l,l’-karbonil-diimidazollal (CDI) reagáltattunk. A fentieknek megfelelően izolált imidazolidot szobahőmérsékleten 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltuk, a szuszpenziót jeges vízfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, majd lassan hozzáadtuk 529 mg (1,48 mmol) fenti poliamin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 0 °C-on, ezt követően 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az oldószert. A maradékot megosztottuk 100 ml metilén-diklorid és 100 ml 1 M vizes nátriumkarbonát-oldat között, a metilén-dikloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az oldószert. A maradékként 61%-os kitermeléssel kapott 553 mg sárga, szilárd anyagot alumínium-oxidon oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga szilárd anyag formájában nyertük az l-{[2{[(5-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-etil]-amino}-; *7
2-{[2-{[(9-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}-etil]- >
amino}-etánt (78. számú vegyület). ’H-NMR (CDClj) · s 3 δ (ppm): 2,77 (s, 3H, ArCHj), 2,79 (s, 3H, ArCHj), í
2,82-2,88 (m, 4H, 2xCH2), 2,97 (t, 7=6,0 Hz, 2H, ’
CH2), 3,02 (t, 7=6,0 Hz, 2H, CH2), 3,70 (q, 7=5,9 Hz, >
2H, CH2), 3,79 (q, 7=6,0 Hz, 2H, CH2), 7,31 (dd, í
7=8,4, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,51-7,70 (m, 5H, ArH), f
7,87 (dd, 7=8,5, 7,1 Hz, 1H, ArH), 7,91-7,96 (m, 2H, 1
ArH), 8,26 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,57 [s, 1H, Γ
H-9 (akridin)], 8,85-8,91 (m, 2H, ArH), 10,83 [széles t, 7=5,1 Hz, 1H, NH(fenazin)], 11,83 [széles t,
7=5,4 Hz, 1H, NH(akridin)].
79. példa
Az 1. táblázat 79. számú vegyületének a [C] reakcióvázlat szerinti előállítása 1,2-Diamino-etánt Overman és Burk eljárásának megfelelően [Bradshow et al., TETRAHEDRON, 48,
4475 (1992)] feleslegben alkalmazott klór-acetonitrillel alkileztünk. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Állás közben megszilárduló sárga olaj formájában és 88%-os kitermeléssel l,2-bisz[(ciano-metil)-amino]-etánt nyertünk. Olvadáspont 41-42 °C. ’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,58 (s,
2H, 2xNH), 2,90 (s, 4H, 2xCH2), 3,63 (s, 4H,
2xCH2).
3,00 g (21,7 mmol) előbbi amin, 90 ml tetrahidrofii- t2 rán, 10 ml víz és 10 ml trietil-amin keverékét 19,0 g (87,0 mmol) di(íerc-butil)-dikarbonáttal reagáltattuk.
Csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az összes oldó28
HU 221 953 Β1 szert, a maradékot pedig megosztottuk 100 ml víz és kétszer 100 ml etil-acetát között. Az etil-acetátos oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az oldószert. A maradékként kapott halványbama, szilárd anyagot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 6,59 g mennyiségben (90%-os kitermeléssel) l,2-bisz/7V-(ciano-metil)-/V(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etánt nyertünk. Olvadáspont (etil-acetát/petroléter): 112-113 °C. ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,50 [s, 18H, 2xC(CH3)3], 3,52 (s, 4H, 2 x CHJ, 4,13 (széles s, 4H, 2 χ CH2).
Az előbbi védett amint W-7 Raney-nikkel katalizátor jelenlétében ismert eljárással [Ravikumarm SYN. COMMUN., 24, 1767 (1994)] hidrogéneztük, és így fehér, szilárd anyag formájában és 100%-os kitermeléssel
I, 2-biszfA-(2-amino-etil)-jV-/íerc-butoxi-karbonil)-arnino]-etánt nyertünk. Olvadáspont: 81-82 °C. ’H-NMR (CDClj δ (ppm): 1,46 [s, 18H, 2xC(CHJ3], 1,57 (széles s, 4H, 2xNHJ, 2,83 (széles s, 4H, 2xCH2), 3,30 (széles m, 8H, 4xCH2).
Az előbbi diamint Blagbrough eljárása szerint [Blagbrough et al., PHARM. SCIENCES, (1997), nyomdában; személyes közlés] etil-(trifluor-acetát)-tal reagáltatva tiszta olaj formájában és 39%-os kitermeléssel l-/7V-(2-amino-etil)-7V-('/erc-butoxi-karbonil)-amino]-2-/A-(íerc-butoxi-karbonil)-N-{2-[(trifluor-acetil)amino]-etil}-amino]-etánt nyertünk. ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,46 [s, 18H, 2xC(CH3)3], 1,95 (széles s, 2H, NH2), 2,84-2,96 (m, 2H, CH2), 3,20-3,48 (m, 10H, 5 xCHJ, 7,99,8,21,8,51 (mindegyik széles s, összesen 1H, NH).
A megfelelő imidazolid előállításához 212 mg (0,95 mmol) 1-fenazinkaxbonsavat 230 mg (1,42 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal (CDI) reagáltattunk. A fentieknek megfelelően izolált imidazolidot ezt követően 10 ml tetrahidrofiiránban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz lassan hozzáadtuk 416 mg (0,95 mmol) fenti mono(trifluor-acetamid) 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát A reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az oldószert. A maradékot megosztottuk 100 ml metilén-diklorid és 50 ml 1 M vizes nátrium-karbonát-oldat között, a metilén-dikloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az oldószert. A maradékot alumínium-oxidon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,5:99,5 térfogatarányú metanol/metiléndikloríd oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga olaj formájában és 558 mg mennyiségben (91%-os kitermeléssel) nyertük az l-(W-[2-{[(l-fenazinil)-karbonil]-amino}etil]-jV-(terc-butoxi-karbonil)-amino}-2-/jV-/iferc-butoxikarbonil)-//- {2- [(trifluor-acetil)-amino]-etil} -aminoetánt. ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,39 [széles s, 9H, C(CH3)3], 1,43 [széles s, 9H, C(CH3)3], 3,31-3,68 (m, 10H, 5xCH2), 3,82-3,89 (m, 2H, CH2), 7,90-8,44 [m, 7H, 6xArH, NHC(O)CF3], 8,99 (széles s, 1H, ArH),
II, 13 (széless, 1H,CONH).
548 mg (0,85 mmol) fenti trifluor-acetamid 30 ml metanol és 20 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 584 mg (4,23 mmol) kálium-karbonátot. A reakciókeveréket keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A vékonyréteg-kromatogram szerint a trifluor-acetamid tisztán átalakult a szabad aminná. A metanolt csökkentett nyomás alatt eltávolítottak, a maradékhoz hozzáadtunk 20 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd a vizes keveréket kétszer 50 ml kloroformmal extraháltak. A kloroformos oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak. Ennek eredményeként 100%-os kitermeléssel 470 mg l-(?/-[2-{[(l-fenazinil)-karbonil]amino}-etil]-/V-(iferc-butoxi-karbonil)-amino}-2-/7Vfterc-butoxi-karbonil)-JV-(2-amino-etil)-amino]-etánt nyertünk. ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,38 [széles s, 9H, C(CH3)3], 1,43 [széles s, 9H, C(CH3)3], 2,78 (t, 7=6,5 Hz, 2H, NH2), 3,18-3,70 (m, 10H, 5xCH2), 3,81-3,90 (m, 2H, CH2), 7,89-8,00 (m, 3H, ArH), 8,21-8,43 (m, 3H, ArH), 9,00 (széles s, 1H, ArH), 11,08 (széles s, 1H, CONH).
A megfelelő imidazolid előállításához 192 mg (0,86 mmol) 4-akridinkarbonsavat 210 mg (1,29 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal (CDI) reagáltattunk A fentieknek megfelelően izolált imidazolidot ezt követően 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltuk, majd a szusz- penzióhoz keverés közben lassan hozzáadtuk 470 mg (0,86 mmol) fenti amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az oldószert. A maradékot megosztottuk 100 ml metilén-diklorid és 50 ml 1 M vizes nátrium-karbonát-oldat között, a metilén-dikloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottak az oldószert. A maradékot alumínium-oxidon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,5:99,5 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga olaj formájában és 568 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) nyertük az l-jW-[2-{[(4-akridinil)-karbonil]-amino}-etil]-/V-(íerc-butoxi-karbonil)-amino} -2/2V-[2-{[(l-fenazinil)-karbonil]-amino}-etil]-A-(iercbutoxi-karbonil)-amino}-etánt. ’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,42 [széles s, 9H, C(CH3)3], 1,46 [széles s, 9H, C(CH3)3], 3,37-3,69 (m, 10H, 5xCH2), 3,81-3,89 (m, 2H, CHJ, 7,09-7,15 (m, 1H, ArH), 7,25 (t, 7=7,4 Hz, 1H, ArH), 7,36 (d, 7=8,3 Hz, 1H, ArH), 7,64 (t, 7=7,2 Hz, 1H, ArH), 7,83-7,97 (m, 4H, ArH), 8,11-8,27 (m, 3H, ArH), 8,31-8,45 (m, 2H, ArH), 8,53-8,61 (széles s, 1H, ArH), 8,89-8,99 (széles s, 1H, ArH), 11,10 [s, 1H, CONH(fenazin)], 12,52 [s, 1H, CONH(akridin)].
Hidrogén-klorid-gázt addig buborékoltattunk metanolba, amíg az oldat a pH-papír szerint erősen savassá vált. Az előbbi védett amint feloldottuk 20 ml metanolos hidrogén-klorid-oldatban, majd az így nyert oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomás alatt eltá29
HU 221 953 Β1 volítottuk, a maradékot pedig feloldottuk 50 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatban. Az oldatot 13-szor 50 ml kloroformmal extraháltuk, a kloroformos oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt 5 eltávolítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 159 mg mennyiségben (96%-os kitermeléssel nyertük az l-{[2-{[(4-akridinil)-karbonil]amino}-etil]-amino} -2- {[2-([(l-fenazinilj-karboniljamino}-etil]-amino}-etánt (79. számú vegyület). Olva- 10 dáspont (metilén-diklorid/metanol): 173-176 °C. Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 2,83-2,96 (m, 6H, 3xCH2), 3,07 (t, 7=5,9 Hz, 2H, CH2), 3,46 (q, 7=5,3 Hz, 2H, CH2), 3,80 (q, 7=5,8 Hz, 2H, CH2),
7,01 (t, 7=7,8 Hz, 1H, ArH), 7,25 (ddd, 7=8,1, 7,2, 15 0,9 Hz, 1H, ArH), 7,32 (d, 7=8,2 Hz, 1H, ArH), 7,55 (széles s, 1H, ArH), 7,65 (ddd, 7=8,3, 7,0,1,5 Hz, 1H, ArH), 7,79-7,90 (m, 4H, ArH), 8,12-8,16 (m, 2H, ArH), 8,26 (dd, 7=8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,39 (dd, 7=8,1,1,3 Hz, 1H, ArH), 8,43 (dd, 7=8,1,1,4 Hz, 1H, 20 ArH), 8,89 (dd, 7=7,1,1,5 Hz, 1H, ArH), 11,11 [s, 1H, CONH (fenazin)], 12,20 [s, 1H, CONH (akridin)].
80. példa
A találmány szerinti vegyületek biológiai tesztelése. 25 In vitro vizsgálat
A találmány szerinti vegyületek in vitro citotoxicitását rágcsáló (murine) P388 leukémiasejteken, LLTC rágcsáló Lewis tüdőkarcinóma-sejtvonal kései átoltásán és egy vad típusú humán leukémia-sejtvonalon (Jurkat; 30 JLC) végzett vizsgálatokkal értékeltük. A sejteket ismert módon tenyésztettük [Finlay et al., ONCOL. RÉS., 6, 33-37 (1994); és Finlay et al., EUR. J. CANCER, 32A, 708-714 (1996)]. A növekedésgátlási vizsgálatok végrehajtása során vájatonként 150 μΐ-es 35 mikro-tenyésztőlemezeken a sejteket a hatóanyag jelenlétében 3 (P388) vagy 4 napon keresztül vájatonként 4x103 (P388), IO3 (LLTC) és 3,75x10’ (Jurkatsejtvonal) sejt értékig növesztettük. A sejtnövekedést PHJTdr-felvétel vizsgálatával (P388) [Marshall et al., 40 J. NATL. CANCER INST., 84, 340-345 (1992)] vagy szulforodanid-vizsgálattal [Shekan et al., J. NATL. CANCER INST., 82, 1107-112 (1990)] határoztuk meg. Két párhuzamos, egymástól független vizsgálatot végeztünk; a szórási tényező 12% (P388), 12% (LLTC) 45 és 6,3% (JLc) volt.
2. táblázat
Néhány 1. táblázat szerinti (I) általános képletű vegyület biológiai aktivitása 59
Vegyület- szám ICs0(nM)
P388 LLTC JLC
6. <6 11
7. 170
8. 738 1540
9. 1086 2543
Vegyület- szám ICM(nM)
P388 LLTC JLc
10. 620 167 435
11. 32 87
12. 8 33
13. 10 7 28
14. 15 39 114
15. 76 17 58
16. 27 20 52
17. 59 13 66
18. 49 17 69
19. 165 380
20. 322 223
21. 370 73 275
22. 1370 795 1640
23. 1500 2079 2079
24. 1630 1620 1300
26. 20 147
27. 138 36 99
28. 190 <24 137
29. 220 36 226
31. 1293 141 250
33. 56 81 110
34. 320 209 473
35. 260 81 93
36. 140 18 102
38. 520 119 137
41. 151 209
42. 74 300
43. 600 64 195
44. 83 274
45. 142 175
46. 24 30
47. 2,2 4,8
51. 500 1310 1250
52. 120 172
53. 8,8 14
54. 44 8,5 16
55. 2130 671 1550
56. 972 183 760
57. 35 3,2 11
58. * 1,1 3,8
59. 41 8,8 20,3
60. * 5,0 13
61. 435 48 208
HU 221 953 Bl
2. táblázat (folytatás)
Vegyület- szám IC50 (nM)
P388 LLTC JLC
62. 204 12 74
63. 12 300 8370 2370
64. 94 43,5 42,3
65. 26 5,3 21,3
66. 33 5,2 9,8
67. * 17 85
68. * 33,6 1,2
69. * 3,9 0,55
70. « 112 8,7
71. 24 7,7 0,6
72. 630 >50 6,9
73. <6,2 1,2 0,24
74. 39 10,5 0,6
75. * 78 272
76. * 1,8 8,8
77. ♦ 19 31
In vivő vizsgálat
Néhány (I) általános képletű vegyület egerekben szubkután vastagbél 38 tumorokkal szemben in vivő aktivitást is mutatott. A 13. számú vegyület (60 mg/kg) és a 17. számú vegyület (90 mg/kg) esetében ezeket az adatokat az 1. ábrán mutatjuk be. Ebben a vizsgálatban anesztetizált (90 mg/kg pentobarbiton) egerek egyik horpaszába szubkután implantált 1 mm3-es fragmentumokból szubkután vastagbél 38 tumorokat növesztettünk. A kezelést azt követően (általában 7 nap után) kezdtük meg, amikor a tumorok már elérték a körülbelül 4 mmes átmérőt. Az egereket öt csoportra, egy kontroll- és négy kezelt csoportra osztottuk, ügyelve arra, hogy az egyes csoportok esetén az átlagos tumortérfogatok hasonlóak legyenek. A hatóanyagokat desztillált vízben vagy 15 térfogat%-os vizes etanolban oldottuk, majd az oldatokat testtömeggrammonként 0,01 ml térfogatban, egyórás időeltéréssel, két azonos injekció útján adtuk be. Az egereket folyamatosan megfigyeltük, majd a hatóanyag által indukált tömegvesztés ellenőrzése érdekében 7 naponként megmértük az állatok testtömegét. Amikor az átlagos tumorátmérő meghaladta a 20 mm-t, az állatokat leöltük. A tumorátmérőket tapintókörzővel (kaliperrel) hetente háromszor mértük. A tumortérfogatokat a 0,52 · a2 · b szorzat értékeként számítottuk, ahol „a” tumor kisebb tengelyét, „b” pedig a tumor nagyobb tengelyét jelöli. Az adatokat (a kezelés után eltelt idő függvényében az átlagos tumortérfogatot) féllogaritmikus formában ábrázoltuk. Kiszámítottuk azt az időt, amely ahhoz szükséges, hogy a tumorok átlagos térfogata elérje a kezelést megelőző térfogat négyszeres értékét. Ebből az időértékből meghatároztuk a kontroliegerekéhez viszonyított tumomövekedés-késleltetést.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű bisz(akridinkarboxamid)vagy bisz(fenazinkarboxamid)-származékok, mely képletben
    X mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metincsoport vagy nitrogénatom;
    Rb R2, R3 és R, mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenil-oxi- vagy trifluor-metil-csoport, -NHR vagy -N(R)2 általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Rs és Rj mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése -(CH^N^XCH^-,
    -(CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n- vagy -(CH2)„N(CH2CH2)2N(CH2)n- általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és m és n értéke egymástól függetlenül 1,2, 3 vagy 4; vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, azzal a megkötéssel, hogy a vegyületek köréből ki vannak zárva azok a származékok, melyekben X mindegyikének jelentése nitrogénatom, Rb R2, R3, R4, R5 és Rj mindegyikének jelentése hidrogénatom, a karbamoilcsoport mindegyik fenazingyűrű 1-es helyzetéhez kapcsolódik, és Z jelentése -(CH2)2NH(CH2)2-, -(CH2)3NH(CH2)3-, -(CH^NÍCH^H^NÍCH^-, -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2- vagy
    -(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3- képletű csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű bisz(akridinkarboxamid)-származékok, mely képletben R] és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
    R2 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; és
    Rj és Rj mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (Ib) általános képletű bisz(fenazinkarboxamid)-származékok, mely képletben
    Rí és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
    R2 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; és
    Rj és Rj mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy két mól (II) általános képletű akridinkarbonsavat vagy 9aza-akridinkarbonsavat, ahol a képletben Rb R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott és A jelentése hid31
    HU 221 953 Bl roxilcsoport, klóratom vagy 1-imidazolilcsoport, egy mól (III) általános képletű bisz(amin)-nal reagáltatunk, mely képletben R5, Rg és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, és kivánt esetben az így kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá ala- 5 kítjuk.
  5. 5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, mely az alábbiak közül kerül kiválasztásra: TV,7V-bisz[3-{[(7-etil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-7V-metil-amin; 10
    N, TV-bisz[3- {[(1 -metil-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(l-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(2-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino} - 15 propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(2-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-7V-metil-amin;
    MTV-bisz[3- {[(3-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin; 20
    N, 7V-bisz[3- {[(5-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(5-etil-4-akridinil)-karbonil}-amino}-propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(5-izopropil-4-akridinil)-karbonil]-ami- 25 no}-propil}-TV-metil-amin;
    N,N-bisz[3-{[(5-fenil-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(5-metoxi-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-?/-metil-amin; 30
    TV,TV-bisz[3- {[(5-fluor-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(5-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino} propilj-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(5-bróm-4-akridinil)-karbonil]-amino}- 35 propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(6-metoxi-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,JV-bisz[3-{[(6-fluor-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-7V-metil-amin; 40
    TV,TV-bisz[3- {[(6-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(7-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(7-izopropil-4-akridinil)-karbonil]-ami- 45 no} -propil]-Mmetil-amin;
    N, TV-bisz[3- {[(7-íerc-butil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-TV-metil-amin;
    7V,7V-bisz[3-{[(7-fenil-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin; 50
    TV,TV-bisz[3- {[(7-metoxi-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(7-fluor-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(7-klör-4-akridinil)-karbonil]-amino}- 55 propil]-TV-metil-amin;
    TV, TV-bisz[3- {[(7-bróm-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(8-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino} propil]-jV-metil-amin; 60
    TV,7V-bisz[3-{[(8-klór-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(2-akridinil)-karbonil]-amino} -propil]-TVmetil-amin;
    N, Y-bisz[3- {[(4-akridinil)-karbonil]-amino} -propil]-TVmetil-amin;
    7V,Y-bisz[3- {[(4-akridinil)-karbonil]-amina} -e ti 1] amin;
    N, TV-bisz[3-{[(4-akridinil)-karbonil]-amino} -propil]amin;
    TV/,7V4-bisz[3-{[(4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]piperazin;
    N,7V-bisz[3-{[(6-bróm-4-akridinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(5-trifluor-metil-4-akridinil)-karbonil]amino} -propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(6-trifluor-metil-4-akridinil)-karbonil]amino} -propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(5,7-dimetil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(6-dimetil-amino-4-akridinil)-karbonil]amino}-propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3 - {[(1 -fenazinil)-karbonil]-amino} -propiljTV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(2-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(6-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(6-klór- l-fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(7-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(7-metoxi-l -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    W,TV-bisz[3- {[(7-klór-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(8-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,N-bisz[3-{[(8-metoxi-l-fenazmil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    l,4-bisz[3-{[(9-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propilj-piperazin;
    l,2-bisz{[2-{[(9-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}etil]-amino}-etán;
    TV,^-bisz[3- {[(9-metoxi-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3-{[(9-fenoxi-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(9-fluor-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz[3- {[(9-klór-l -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz {3-[ {[9-(dimetil-amino)-l -fenazinilj-karbonil}-amino]-propil}-TV-metil-amin;
    TV,TV-bisz{3-[{[5-(dimetil-amino)-4-akridinil]-karbonil} -amino]-propil} -ΛΤ-metil-amin;
    TV,TV-bisz {3-[{[7-(dimetil-amino)-4-akridinil]-karbonil} -aminoj-propil} -TV-metil-amin;
    HU 221 953 Β1
    A, A-bisz[3-{[(5,8-dimetil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(l,5-dimetil-4-akridinil)-karbonil]-amino} -propilJ-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(8-klór-5-metil-4-akridinil)-karbonil]amino} -propil]-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(l-klór-5-metil-4-akridinil)-karbonil]amino} -propil]-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(3-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propil]-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(3-klór-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propil]-A-metil-amin;
    A, A-bisz[3- {[(2-klór-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(8-klór-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propil]-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(6,9-dimetil-l-fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(6-klór-9-metil-l-fenazinil)-karbonil]amino}-propil]-A-metil-amin;
    A,A-bisz[3-{[(4-metil-l-fenazinil)-karbonil]-amino}propil]-A-metil-amin;
    1.2- bisz{ [2- {[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-amino}-etán;
    1.2- bisz ([2- {[(6,9-dimetil-l-fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-amino} -etán;
    1,4-bisz{ [3- {[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-amino}-bután;
    1.2- bisz{[2-{[(l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]amino}-etán;
    1,3-bisz {[2- {[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} propil]-amino} -propán;
    1,2-bisz {[2- {[(6-klór-9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]amino} -propil]-amino} -etán;
    A-[3-{[(4-akridinil)-kaibonil]-amino}-propil]-A-[3-{[(lfenazinil)-karbonil]-ainino}-propil]-A-metil-amin;
    A-[3-{[(5-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-propil]7V- [3 - {[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]-A-metil-amin;
    1,2-bisz {[2- {[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} etil]-N,N’-dimetil-amino}-etán;
    -A-[3-{[(l-fenazinil)-karbonil]-amino}-propil]-A-[3{[(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} -propil]A-metil-amin;
    l-[2-{[(5-metil-4-akridinil)-karbonil]-amino}-etil]-amino}-2-[2-{ [(9-metil-1 -fenazinil)-karbonil]-amino} etil]-amino}-etán;
    1 -[2- {[(4-akridinil)-kaibonil]-amino} -etil]-amino} -2-[2{[(l-fenazinil)-karbonil]-amino}-etil]-amino}-etán;
    és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy,
    1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz.
  7. 7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület tumorellenes, szerként történő alkalmazásra.
  9. 9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása >* tumorbetegségek gyógyítására használható tumorelle- σ nes gyógyszerkészítmény előállítására. j
HU9902883A 1996-10-18 1997-10-17 Tumorellenes hatású bisz/akridinkarboxamid/- és bisz/fenazinkarboxamid/-származékok, előállításuk és alkalmazásuk HU221953B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9621795.5A GB9621795D0 (en) 1996-10-18 1996-10-18 Pharmaceutical compounds
PCT/GB1997/002886 WO1998017650A1 (en) 1996-10-18 1997-10-17 Bis(acridinecarboxamide) and bis(phenazinecarboxamide) as antitumour agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP9902883A3 HUP9902883A3 (en) 2001-01-29
HU221953B1 true HU221953B1 (hu) 2003-03-28

Family

ID=10801674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902883A HU221953B1 (hu) 1996-10-18 1997-10-17 Tumorellenes hatású bisz/akridinkarboxamid/- és bisz/fenazinkarboxamid/-származékok, előállításuk és alkalmazásuk

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6114332A (hu)
EP (1) EP0934278B1 (hu)
JP (1) JP2001503399A (hu)
KR (1) KR20000049252A (hu)
CN (1) CN1116285C (hu)
AT (1) ATE223381T1 (hu)
AU (1) AU717724B2 (hu)
BG (1) BG64555B1 (hu)
BR (1) BR9711948A (hu)
CA (1) CA2268411C (hu)
CZ (1) CZ295302B6 (hu)
DE (1) DE69715230T2 (hu)
DK (1) DK0934278T3 (hu)
ES (1) ES2183142T3 (hu)
GB (2) GB9621795D0 (hu)
HU (1) HU221953B1 (hu)
ID (1) ID22444A (hu)
MY (1) MY122017A (hu)
NO (1) NO313381B1 (hu)
NZ (1) NZ335055A (hu)
PL (1) PL193669B1 (hu)
PT (1) PT934278E (hu)
RO (1) RO120636B1 (hu)
RU (1) RU2179972C2 (hu)
SK (1) SK285121B6 (hu)
TW (1) TW432060B (hu)
UA (1) UA67729C2 (hu)
WO (1) WO1998017650A1 (hu)
ZA (2) ZA979328B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974878B2 (en) 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
EP1131283A1 (en) * 1999-09-10 2001-09-12 Symyx Technologies Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using and methods of making same
AU2003300720A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Council Of Scientific And Industrial Research C-8 linked pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-acridone/acridine hybrids
WO2015100331A2 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Phenazine derivatives as antimicrobial agents
CN104961801B (zh) * 2015-07-13 2018-01-19 兰州大学 一种具有多靶点的抗菌多肽偶联物及其二聚物的合成和应用
CN106554321B (zh) * 2015-09-25 2019-05-28 陆源 一种吩嗪类物质、其制备方法及其应用
US20240279204A1 (en) * 2021-12-09 2024-08-22 Korea Institute Of Ocean Science & Technology Novel diphenazine compound, and use thereof for preventing or treating cancer or neuroinflammatory diseases
WO2025043616A1 (zh) * 2023-08-31 2025-03-06 侯明宏 吖啶类衍生物用于抗癌的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
JPS61112061A (ja) * 1984-08-16 1986-05-30 デベロツプメント　フアイナンス　コ−ポレ−シヨン　オブニユ−ジ−ランド 新規なフエナジン誘導体
IT1293525B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-01 Uni Degli Studi Camerino Bis-acridincarbossiammidi aventi attivita' antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
GB9908192D0 (en) 1999-06-02
HUP9902883A3 (en) 2001-01-29
PL193669B1 (pl) 2007-03-30
ZA979328B (en) 1998-07-06
PL332877A1 (en) 1999-10-25
ZA979331B (en) 1998-05-21
CZ295302B6 (cs) 2005-07-13
RO120636B1 (ro) 2006-05-30
GB2334032A (en) 1999-08-11
HK1018773A1 (en) 2000-01-07
AU4713797A (en) 1998-05-15
BG103329A (en) 2000-11-30
JP2001503399A (ja) 2001-03-13
GB9621795D0 (en) 1996-12-11
EP0934278A1 (en) 1999-08-11
PT934278E (pt) 2003-01-31
KR20000049252A (ko) 2000-07-25
US6114332A (en) 2000-09-05
EP0934278B1 (en) 2002-09-04
UA67729C2 (uk) 2004-07-15
WO1998017650A1 (en) 1998-04-30
CN1116285C (zh) 2003-07-30
SK50499A3 (en) 2000-05-16
RU2179972C2 (ru) 2002-02-27
NO991833L (no) 1999-06-03
CN1240430A (zh) 2000-01-05
DK0934278T3 (da) 2003-01-06
BR9711948A (pt) 1999-08-24
DE69715230D1 (de) 2002-10-10
CZ127199A3 (cs) 1999-09-15
CA2268411C (en) 2008-07-22
NO313381B1 (no) 2002-09-23
ES2183142T3 (es) 2003-03-16
ID22444A (id) 1999-10-14
ATE223381T1 (de) 2002-09-15
NO991833D0 (no) 1999-04-16
BG64555B1 (bg) 2005-07-29
DE69715230T2 (de) 2009-09-17
SK285121B6 (sk) 2006-06-01
CA2268411A1 (en) 1998-04-30
AU717724B2 (en) 2000-03-30
TW432060B (en) 2001-05-01
NZ335055A (en) 2000-09-29
GB2334032B (en) 2000-11-08
MY122017A (en) 2006-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101866858B1 (ko) Lsd1의 아릴사이클로프로필아민 기반 디메틸라아제 억제제 및 이의 의학적 이용
AU2011244478B2 (en) Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase LSD1 and/or LSD2
CN101817833B (zh) Dpp-iv抑制剂
OA10661A (en) Benzimidazole compounds
US7329651B2 (en) Cannabimimetic ligands
CA2313125A1 (en) Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
HU221953B1 (hu) Tumorellenes hatású bisz/akridinkarboxamid/- és bisz/fenazinkarboxamid/-származékok, előállításuk és alkalmazásuk
CN116354901A (zh) 一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用
US7259187B2 (en) Tropolone derivatives
CN102311447B (zh) 杂环并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
TWI406839B (zh) 正纈胺酸衍生物及其醫藥組成物
CN108484604B (zh) 靶向肿瘤低氧的偶氮芳香氮氧化物-氯乙基亚硝基脲偶联分子及其制备方法和应用
CN100572365C (zh) 用作抗癫痫药的1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉-1-酮衍生物及其可药用盐
JPH10509131A (ja) 新規キノキサリンおよび該キノキサリンからなる医薬品
AU760138B2 (en) 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof
EP0187509A2 (en) 9-Aminoalkylfluorenes
Lorente et al. Bisacridines with aromatic linking chains. Synthesis, DNA interaction, and antitumor activity
US6821983B2 (en) 5-(9-acridinylamino)-toluidine compounds
CN106957298B (zh) 一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用
Wetter et al. 8-(. omega.-Aminoalkylamino) quinolines as potential prophylactic antimalarials
CN102260187B (zh) 取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途
US6919328B1 (en) Tricyclic compounds with NOS activity
MC1276A1 (fr) Derives d&#39;uree basiques substitues et procede pour leur preparation
CN111617085A (zh) 靶向hdac抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用
PL108068B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolinylokemethod of producing new derivatives of thiazolinyloketobenzimidazole tobenzimidazolu

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20021228

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees