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CN116354901A - 一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116354901A CN202310384464.6A CN202310384464A CN116354901A CN 116354901 A CN116354901 A CN 116354901A CN 202310384464 A CN202310384464 A CN 202310384464A CN 116354901 A CN116354901 A CN 116354901A
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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用。本发明的噻唑烷二酮类化合物，为式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
现阶段，肿瘤防治已成为我国最重要的公共卫生问题之一。组蛋白赖氨酸去甲基化酶1(Lysine Specific Demethylase l，LSD1)是由哈佛大学施扬教授于2004年发现的第一个组蛋白赖氨酸去甲基化酶。随着对肿瘤的深入研究，越来越多研究证实：LSD1与前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌等多种肿瘤的发生、发展密切相关，并且LSD1在这些癌症细胞系中的表达量高于正常细胞，且其参与了癌细胞的分裂、分化、迁移、侵袭等过程。抑制癌细胞中LSD1的表达可在一定程度上抑制癌细胞增长、侵袭和转移，诱导癌细胞发生凋亡。因此，LSD1是一种公认的极具潜力的抗肿瘤靶标，寻找高效的LSD1抑制剂，使之有效用于肿瘤的预防和治疗，已成为当前肿瘤药物研究的热点，也是未来重要的研究方向。
2,4-噻唑烷二酮(2,4-thiazolidinedione，TZD)是吡格列酮等药物中含有的基本骨架。它的3位和5位上可以发生取代，进而设计和合成新的化合物，由于噻唑烷酮的羰基高度不活泼，几乎不发生副反应，因此2,4-噻唑烷二酮备受研究人员青睐，是一种应用广泛的杂环化合物。近些年来，多款含噻唑烷二酮结构药物被批准上市(结构如下所示)，或进入临床研究，说明该结构片段具有可靠的成药性和安全性。
Figure BDA0004173315060000011
Liu等合成了一系列3,5-二取代的噻唑烷酮类似物，发现对人组织细胞淋巴瘤细胞(U937)的生长有有效的抑制作用。有研究报道含有TZD结构的化合物抑制iNOS介导的NO过量产生，可能是治疗炎症性疾病的有用药物靶点，已成为治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的潜在药物。Abdellatif等合成的化合物在体外表现出与塞来昔布相当的COX-2抑制活性，并在体内表现出的抗炎活性高于参考药物塞来昔布。Palekar等合成了一系列新的噻唑烷酮衍生物并筛选了对大肠杆菌(ATTC-25922)、肺炎克雷伯菌(ATCC-10031)、蜡状芽孢杆菌(ATTC-10702)、鼠伤寒沙门氏菌(ATTC-23564)的抑制作用，发现化合物对蜡状芽孢杆菌和伤寒杆菌具有良好的活性。此外，有报道称噻唑烷二酮类药物能用于临床治疗多囊卵巢综合征，可纠正PCOS的代谢和内分泌紊乱，恢复患者的排卵和受孕功能。可见，现有的噻唑烷二酮结构的化合物均未涉及在作为LSD1抑制剂方面的用途以及使用效果。
此外，目前已有多种不同结构的LSD1抑制剂进入临床研究阶段，充分说明LSD1抑制剂作为抗肿瘤靶点的良好成药性。这些化合物典型的有TCP、ORY-1001、GSK-2879552、ORY-2001、INCB059872、IMG-7289、TAK-418和LH-1802等不可逆抑制剂及SP-2577和CC-90011等可逆抑制剂。但是，目前所有现有的LSD1抑制剂中均不含噻唑烷二酮结构，尚未有将其应用在LSD1抑制剂中的研究。
因此，将具有良好成药性和安全性的噻唑烷二酮结构应用到LSD1抑制剂的研究中，并推动相关抗肿瘤药物的研发工作，成为亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噻唑烷二酮类化合物，该化合物对组蛋白赖氨酸去甲基化酶1(LSD1)具有良好的抑制活性，可作为LSD1的抑制药物或抗肿瘤药物使用。
本发明的目的还在于提供一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其工艺简单，适于噻唑烷二酮类化合物的工业制备应用。
本发明的目的还在于提供一种噻唑烷二酮类化合物的应用。
为了实现上述目的，本发明的噻唑烷二酮类化合物，采用的技术方案是：
一种噻唑烷二酮类化合物，为式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004173315060000021
式(Ⅰ)中，R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、取代苯基中的一种；R1选自取代苯基时，取代苯基为任意位置被卤素、羟基、烷氧基单取代或多取代的苯基中的一种；
R2选自未取代、或任意位置被第一取代基取代的C1～C8的直链饱和烷基，支链饱和烷基或环状饱和烃基中的一种；所述第一取代基为氮原子、氨基、单取代或二取代的氨基、苯基、取代苯基、苄基、甲基噻吩基、甲基呋喃基中的一种；第一取代基选自取代苯基时，取代苯基为任意位置被卤素、腈基、硝基、酯基、氨基、酰氨基、甲氧基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟异丙基、甲基二氧基、乙基二氧基单取代或多取代的苯基中的一种。
本发明首次将具有良好成药性和安全性的噻唑烷二酮结构片段应用在LSD1抑制剂的研究中，构建得到了一种骨架新颖、高效低毒的噻唑烷二酮类化合物。经LSD1蛋白抑制活性试验证实，具有上述特征结构的噻唑烷二酮类化合物对LSD1具有较好的抑制活性，达到或超过部分临床研究阶段化合物的活性水平，具有进一步开发为抗肿瘤药物的潜力，也能够为开发高效的基于LSD1靶点的抗肿瘤药物提供全新的结构骨架。
为了进一步提高噻唑烷二酮类化合物对LSD1的抑制活性，优选地，所述噻唑烷二酮类化合物，选自如下结构的化合物，依次记为化合物1～52：
Figure BDA0004173315060000031
Figure BDA0004173315060000041
Figure BDA0004173315060000051
本发明中，噻唑烷二酮类化合物药学上可接受的盐，如可以是噻唑烷二酮类化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、柠檬酸、乳酸、丙酮酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、水杨酸或苯基乙酸。
本发明的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，采用如下合成路线：
Figure BDA0004173315060000052
所述噻唑烷二酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将原料a、溴乙酰溴、碱性物质于溶剂A中反应，反应后萃取、浓缩，得到中间体b；
(2)将中间体b、2,4-噻唑烷二酮、碱于溶剂B中反应，反应后萃取、浓缩，得到中间体c；
(3)将中间体c、相应的醛、催化剂于溶剂C中反应，反应后萃取、浓缩、纯化，即得式(Ⅰ)所示的噻唑烷二酮类化合物；
步骤(1)中，原料a为R2-NH2，R2-NH2中的R2基团与式(Ⅰ)结构式中的R2相对应；步骤(3)中，所述相应的醛是与式(I)结构式中R1基团相对应的醛。
本发明的制备方法，反应条件温和、操作简单、收率高。本发明以2,4-噻唑烷二酮、醛、胺等为原料，通过亲核取代、缩合等多步反应进行基团修饰，设计合成了本发明的噻唑烷二酮类化合物。该化合物对LSD1表现出良好的抑制效果，达到或超过部分临床研究阶段化合物的活性水平，具有很好的潜在抗肿瘤药物开发前景。
步骤(3)萃取、浓缩、纯化后，得到的产物记为中间体d，还包括将中间体d进一步与三氟乙酸反应，得到式(Ⅰ)所示的噻唑烷二酮类化合物的步骤。将步骤(3)得到的产物进一步与三氟乙酸反应，可制备得到相应的含有三氟乙酸盐基团的噻唑烷二酮类化合物。
本发明中，对于溶剂的选取不作特殊限定，其只需保证反应原料的溶解以及反应的正常进行即可。优选地，步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种；所用碱性物质为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
进一步地，步骤(2)中，所述溶剂B为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
优选地，步骤(3)中，所述溶剂C为水、甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述催化剂为乙酸铵、乙酸钠、乙酸、2,2,6,6-四甲基哌啶、碳酸铯、碳酸钠、碘化钾、碳酸钾、硫酸氢钾、乙醇胺、碳酸氢钠中的一种或多种。
步骤(1)中，原料a选自3-甲氧基苯胺、4-氰基苯胺、2-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、3-氟-4-硝基苯胺、4-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基苯甲酸甲酯、2-氨基苯甲酸甲酯、3-乙酰氨基苯胺、4-甲氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺、3-羟基-4-甲基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-溴苯胺、2-溴苯胺、3-碘苯胺、3-溴-4-氟苯胺、4-甲氧基苄胺、4-三氟甲基苄胺、3-溴苄胺、3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4-亚乙二氧基苯胺、二氢吲哚、八氢异吲哚、环己胺、4-苯基哌嗪-1-胺、4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-胺、普鲁卡因、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氨基苯甲酰胺、2-呋喃甲胺、2-噻吩甲胺、N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶、N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、(4-氨基-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯、1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶代替4-氰基苯胺、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、4-氨基苯胺、3-氨基苯胺、1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基苯基)哌嗪、N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺、N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺、N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺、N-叔丁氧羰基-1,5-戊二胺、N-叔丁氧羰基-1,6-己二胺、叔丁基2-氨基乙基(乙基)氨基甲酸酯中的一种。进一步地，步骤(3)中，所述相应的醛选自乙醛、丙醛、丁醛、环丙基甲醛、环丁基甲醛、环戊基甲醛、环己基甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛中的一种。通过对原料a、相应的醛进行合理选择，可制备得到具有如上编号的噻唑烷二酮类化合物1～52。
为提高反应的选择性以及得率，步骤(1)中，所述反应是在0～60℃温度下反应1～8h；步骤(2)中，所述反应是在20～100℃温度下反应2～8h；步骤(3)中，所述反应是在60～120℃温度下反应4～8h。
本发明还提供噻唑烷二酮类化合物在制备基于LSD1靶点的抑制剂或抗肿瘤药物的应用。
本发明首次开发了一类新的含有噻唑烷二酮结构的组蛋白赖氨酸酶1抑制剂，蛋白抑制活性实验表明该化合物具有良好的LSD1抑制活性，达到或超过部分临床研究阶段化合物的活性水平，能够够为开发高效的基于LSD1靶点的抗肿瘤药物提供全新的骨架，并且对基于LSD1靶点的抑制剂或抗肿瘤药物的研发以及相关疾病的研究和治疗均具有十分重要的意义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅用于说明本发明并非限制本发明的范围。以下实施例中涉及的化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和高分辨率质谱(HRMS)确定的。核磁共振仪为瑞典Bruker DPX-400型超导核磁共振仪，四甲基硅烷(TMS)为内标；高分辨质谱为Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪。本发明以下涉及的化合物均为首次制备的化合物，其结构经熔点测定、1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证。
以下实施例中涉及的噻唑烷二酮类化合物，依次记为化合物1～52，其结构式如下，但本发明的保护范围并不仅限于此。
Figure BDA0004173315060000071
Figure BDA0004173315060000081
Figure BDA0004173315060000091
实施例1
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物9的制备，其制备过程具体如下：
(1)中间体b-9的合成：
Figure BDA0004173315060000101
将4-氰基苯胺(原料a-9，200mg，1.0eq.)与三乙胺(171mg，1.0eq.)加入50mL的茄形瓶中，然后加入二氯甲烷15mL，0℃下，缓慢滴加溴乙酰溴(376mg，1.1eq.)的二氯甲烷溶液，在0℃下反应2h后，通过TLC(PE∶EA＝2∶1)监测反应。随后用二氯甲烷与水将其萃取三次，饱和食盐水洗一次，有机相使用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸干溶剂得到中间体b-9粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
(2)中间体c-9的合成：
Figure BDA0004173315060000102
将中间体b-9(400mg，1.0eq.)、2,4-噻唑烷二酮(216mg，1.1eq.)与碳酸钾(347mg，1.5eq.)加入50mL的茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺25mL。加热至55℃，保温反应4h后，通过TLC(PE∶EA＝2∶1)监测反应。反应完成后，使用乙酸乙酯与水将产物萃取五次，饱和食盐水洗一次，有机相使用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸干溶剂得到中间体c-9粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
(3)噻唑烷二酮类化合物9的合成
Figure BDA0004173315060000103
将中间体c-9(460mg，1.0eq.)、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(280mg，1.1eq.)与乙酸铵(258mg，2eq.)加入50mL的茄形瓶中，加入无水乙醇25mL。加热至80℃，保温反应6h后，通过TLC(PE∶EA＝1∶1)监测反应。反应完成后，使用柱层析(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到噻唑烷二酮类化合物9。
化合物9：(Z)-N-(4-氰基苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率79％，熔点304.8～305.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.03(s,1H),7.91(s,1H),7.84–7.72(m,4H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.21,165.31,164.80,149.89,148.00,142.54,134.44,133.34,124.40,124.14,119.22,118.88,116.39,116.24,114.40,114.37,105.47,55.65,55.60,44.04.HR-MS(ESI):Calcd.C20H15N3O5S.[M+Na]+m/z:432.0624,found:432.0626.
实施例2
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物1的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺；步骤(3)采用乙醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。
噻唑烷二酮类化合物1：(Z)-2-(5-亚乙基-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，棕色固体，产率35％，熔点126.8–127.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.26–7.19(m,2H),7.16(q,J＝7.1Hz,1H),7.06(m,1H),6.66(m,1H),4.43(s,2H),3.72(s,3H),1.96(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.88,163.86,163.78,159.52,139.53,135.21,129.63,125.06,111.29,109.21,104.77,54.97,54.92,54.86,43.74,16.99.HR-MS(ESI):Calcd.C14H14N2O4S.[M+Na]+m/z:329.0566,found:329.0571.
实施例3
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物2的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺；步骤(3)采用丙醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。
噻唑烷二酮类化合物2：(Z)-2-(2,4-二氧代-5-丙基亚乙基噻唑啉-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，棕色固体，产率34％，熔点126.4～129.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.27–7.19(m,2H),7.13–7.04(m,2H),6.66(m,1H),4.44(s,2H),3.72(s,3H),2.27(m,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.90,164.06,163.79,159.52,140.65,139.53,129.64,123.65,111.28,109.23,104.76,54.97,54.92,43.77,24.78,12.03.HR-MS(ESI):Calcd.C15H16N2O4S.[M+Na]+m/z:343.0723,found:343.0726.
实施例4
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物3的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺；步骤(3)采用丁醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。
噻唑烷二酮类化合物3：(Z)-2-(5-亚丁基-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，黄色固体，产率46％，熔点120.7～122.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.26–7.24(m,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.13–7.04(m,2H),6.66(m,1H),4.44(s,2H),3.72(s,3H),2.24(q,J＝7.4Hz,2H),1.55(q,J＝7.3Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.91,163.95,163.79,159.52,139.53,139.19,139.16,129.63,124.48,111.28,109.22,104.76,54.97,54.92,43.77,33.24,20.69,13.58.HR-MS(ESI):Calcd.C16H18N2O4S.[M+Na]+m/z:357.0879,found:357.0887.
实施例5
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物4的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺；步骤(3)采用环丙基甲醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。
噻唑烷二酮类化合物4：(Z)-2-(5-(环丙基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉酮-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺.白色固体，产率74％，熔点119.9–122.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.26–7.23(m,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(m,1H),6.69(d,J＝10.8Hz,1H),6.66(m,1H),4.42(s,2H),3.72(s,3H),1.49(m,1H),1.13(m,2H),0.95(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.10,163.86,163.73,159.53,144.87,139.55,129.62,120.39,111.30,109.20,104.78,54.97,54.92,43.72,15.01,9.76.HR-MS(ESI):Calcd.C16H16N2O4S.[M+Na]+m/z:355.0723,found:355.0730.
实施例6
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物5的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺；步骤(3)采用环丁基甲醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。
噻唑烷二酮类化合物5：(Z)-2-(5-(环丁基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，黄色固体，产率45％，熔点120.9–121.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.26–7.19(m,3H),7.05(m,1H),6.66(m,1H),4.43(s,2H),3.72(s,3H),3.12(q,J＝8.2Hz,1H),2.24(m,2H),2.09(m,2H),2.00–1.85(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.91,164.22,163.78,159.52,142.42,142.39,139.53,129.63,122.06,111.28,109.22,104.76,54.96,54.92,43.78,36.74,27.54,18.50.HR-MS(ESI):Calcd.C17H18N2O4S.[M+Na]+m/z:369.0879,found:369.0879.
实施例7
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物6的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺；步骤(3)采用环戊基甲醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。
噻唑烷二酮类化合物6：(Z)-2-(5-(环戊基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉酮-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，黄色固体，产率41％，熔点121.0～123.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.27–7.19(m,2H),7.07(t,J＝8.5Hz,2H),6.66(m,1H),4.43(s,2H),3.72(s,3H),1.89(q,J＝10.0,7.4Hz,2H),1.71(m,2H),1.61(m,2H),1.52–1.44(m,2H),0.84(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.95,164.10,163.80,159.52,143.56,143.53,139.53,129.62,122.83,111.28,109.22,104.75,54.96,54.91,54.86,43.76,42.37,31.96,25.03.HR-MS(ESI):Calcd.C18H20N2O4S.[M+Na]+m/z:383.1036,found:383.1039.
实施例8
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物7的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺；步骤(3)采用环己基甲醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。
噻唑烷二酮类化合物7：(Z)-2-(5-(环己基亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，棕色固体，产率36％，熔点124.3～124.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.27–7.20(m,2H),7.05(m,1H),6.97(d,J＝9.5Hz,1H),6.66(m,1H),5.75(s,1H),4.43(s,2H),3.72(s,3H),2.17(m,1H),1.67(m,6H),1.35–1.27(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.93,164.27,163.78,159.52,143.15,139.52,129.62,122.53,111.27,109.23,104.74,54.96,54.91,54.85,43.78,40.69,30.36,25.06,24.62.HR-MS(ESI):Calcd.C19H22N2O4S.[M+H]+m/z:375.1373,found:375.1377.
实施例9
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物8的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物8：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，黄色固体，产率58％，熔点204.9～205.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.90(s,1H),7.29–7.20(m,3H),7.14(m,1H),7.10–7.06(m,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.69–6.64(m,1H),4.50(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.25,165.39,163.88,159.53,149.90,148.02,139.56,134.32,129.64,124.37,124.15,116.49,116.25,114.41,111.32,109.22,104.81,55.66,55.60,54.97,54.91,43.91.HR-MS(ESI):Calcd.C20H18N2O6S.[M+Na]+m/z:437.0778,found:437.0776.
实施例10
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物10的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用2-硝基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物10：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺，黄色固体，产率75％，熔点231.2～232.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.97(m,1H),7.90(s,1H),7.73(m,1H),7.66(m,1H),7.44–7.38(m,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),4.55(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.11,165.21,164.63,149.92,148.02,142.39,134.41,134.04,130.29,125.77,125.46,124.98,124.40,124.12,116.40,116.25,114.38,114.35,43.72.HR-MS(ESI):Calcd.C19H15N3O7S.[M+Na]+m/z:452.0523,found:452.0528.
实施例11
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物11的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-氟-3-硝基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物11：(Z)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率73％，熔点275.3～275.4℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.03(s,1H),7.91(s,1H),7.85(m,1H),7.58(m,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.22,165.32,164.67,151.85,149.87,149.28,148.00,136.35,136.27,135.05,135.02,134.44,126.53,126.45,124.39,124.14,119.09,118.87,116.39,116.23,115.69,114.38,55.65,55.60,43.88.HR-MS(ESI):Calcd.C19H14FN3O7S.[M+Na]+m/z:470.0428,found:470.0434.
实施例12
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物12的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-氟-4-硝基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物12：(Z)-N-(3-氟-4-硝基苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率43％，熔点292.0–295.6℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.05(s,1H),8.21(t,J＝8.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.81(m,1H),7.47(m,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.59(s,2H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.18,165.37,165.26,149.90,148.00,145.28,145.17,134.55,131.55,131.49,127.61,124.42,124.13,116.30,116.23,114.73,114.41,107.33,107.07,55.65,55.59,44.09.HR-MS(ESI):Calcd.C19H14FN3O7S.[M+Na]+m/z:470.0428,found:470.0427.
实施例13
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物13的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物13：(Z)-4-(2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯，黄色固体，产率86％，熔点241.2～242.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),10.05(s,1H),7.96–7.90(m,3H),7.73–7.68(m,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.84(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.23,165.68,165.35,164.53,149.86,148.01,142.67,134.39,130.35,124.40,124.17,118.60,116.45,114.40,55.66,55.61,44.03.HR-MS(ESI):Calcd.C21H18N2O7S.[M+Na]+m/z:465.0727,found:465.0732.
实施例14
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物14的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-氨基苯甲酸甲酯代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物14：(Z)-3-(2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯，黄色固体，产率73％，熔点208.1～209.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),10.05(s,1H),8.26(m,1H),7.91(s,1H),7.79(m,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.53(s,2H),3.85(s,3H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.18,165.82,165.31,164.20,149.76,147.93,138.65,134.27,130.11,129.32,124.26,124.18,124.10,123.50,119.53,116.43,116.17,114.37,55.54,52.09,43.87.HR-MS(ESI):Calcd.C21H18N2O7S.[M+Na]+m/z:465.0727,found:465.0731.
实施例15
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物15的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用2-氨基苯甲酸甲酯代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物15：(Z)-2-(2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯，黄色固体，产率64％，熔点232.8～234.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.09(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(m,1H),7.62(m,1H),7.29–7.22(m,2H),7.15(m,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(s,2H),3.84(d,J＝4.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.27,167.22,165.29,164.32,149.98,148.02,137.94,134.46,133.58,130.45,124.38,124.10,122.04,119.79,116.37,116.26,114.39,55.62,52.33,44.25.HR-MS(ESI):Calcd.C21H18N2O7S.[M+Na]+m/z:465.0727,found:465.0733.
实施例16
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物16的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-乙酰氨基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物16：(Z)-N-(3-乙酰氨基苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率67％，熔点232.4～232.9℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),10.03(s,1H),9.94(s,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,2H),7.31–7.26(m,1H),7.25–7.19(m,3H),7.14(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.50(s,2H),3.84(s,3H),2.03(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.30,167.26,165.41,163.80,149.79,148.00,139.69,138.61,134.24,128.94,124.35,124.22,116.57,116.23,114.36,113.90,109.97,55.65,43.92,23.99.HR-MS(ESI):Calcd.C21H19N3O6S.[M+Na]+m/z:464.0887,found:464.0889.
实施例17
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物17的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物17：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，白色固体，产率70％，熔点243.1～244.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(d,J＝4.2Hz,1H),10.13(s,1H),7.90(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(m,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.91–6.87(m,2H),4.48(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.25,165.41,163.28,155.34,149.93,148.02,134.22,131.69,124.32,124.12,120.59,116.54,116.27,114.41,113.87,55.67,55.61,55.15,55.10,43.83.HR-MS(ESI):Calcd.C20H18N2O6S.[M+Na]+m/z:437.0778,found:437.0779.
实施例18
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物18的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3,4,5-三甲氧基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物18：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，黄色固体，产率47％，熔点238.6～242.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),10.03(s,1H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(m,1H),6.95(d,J＝14.7Hz,3H),4.48(s,2H),3.84(s,3H),3.74(s,6H),3.62(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.24,165.38,163.67,152.76,149.82,148.01,134.51,134.30,133.61,124.33,124.20,116.53,116.24,114.41,96.79,60.08,60.04,55.66,55.61,43.87.HR-MS(ESI):Calcd.C22H22N2O8S.[M+Na]+m/z:497.0989,found:497.0991.
实施例19
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物19的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-羟基-4-甲基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物19：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(3-羟基-4-甲基苯基)乙酰胺，黄色固体，产率39％，熔点268.0～269.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),10.07(s,1H),9.37(s,1H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.16–7.10(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(m,1H),4.46(s,2H),3.84(s,3H),2.05(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.26,165.43,163.37,155.31,155.29,149.78,147.98,136.94,134.21,130.35,124.20,119.19,116.56,114.37,109.72,105.91,55.63,55.57,43.89,15.49,15.45.HR-MS(ESI):Calcd.C20H18N2O6S.[M+Na]+m/z:437.0778,found:437.0786.
实施例20
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物20的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-叔丁基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物20：(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率91％，熔点159.5～160.2℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.03(s,1H),7.90(s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.84(s,3H),1.26(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.24,165.40,163.58,149.81,148.01,145.97,135.82,134.25,125.42,124.33,124.21,118.89,116.58,116.24,114.42,55.67,55.62,43.85,34.00,31.13.HR-MS(ESI):Calcd.C23H24N2O5S.[M+Na]+m/z:463.1298,found:463.1299.
实施例21
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物21的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-溴苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物21：(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率76％，熔点262.0～262.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),10.04(s,1H),7.90(s,1H),7.55–7.49(m,4H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.23,165.36,164.07,149.84,148.00,137.72,134.35,131.66,124.38,124.18,121.08,116.49,116.24,115.29,114.39,55.66,55.61,43.93.HR-MS(ESI):Calcd.C19H15BrN2O5S.[M+Na]+m/z:484.9777,found:484.9787.
实施例22
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物22的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用2-溴苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物22：(Z)-N-(2-溴苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率82％，熔点274.1～274.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(d,J＝15.5Hz,2H),7.90(s,1H),7.68(m,1H),7.58(m,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.19–7.11(m,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.19,165.34,164.48,149.80,148.01,135.52,134.25,132.77,128.07,127.37,126.96,124.35,124.20,117.65,116.59,116.24,114.40,55.67,55.62,43.66.HR-MS(ESI):Calcd.C19H15BrN2O5S.[M+Na]+m/z:484.9777,found:484.9789.
实施例23
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物23的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-碘苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物23：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(3-碘苯基)乙酰胺，白色固体，产率36％，熔点237.2–237.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),10.04(s,1H),8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.49(m,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.50(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.23,165.35,164.20,149.84,148.01,139.70,134.35,132.21,130.88,127.38,124.37,124.18,118.36,116.49,116.25,114.41,94.58,55.68,55.62,43.92.HR-MS(ESI):Calcd.C19H15IN2O5S.[M+Na]+m/z:532.9638,found:484.9650.
实施例24
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物24的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-溴-4-氟苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物24：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率66％，熔点267.4–267.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),10.03(s,1H),7.99(m,1H),7.91(s,1H),7.49(m,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.22,165.34,164.23,155.57,153.17,149.87,148.01,135.80,135.77,134.38,124.38,124.15,123.42,120.19,120.12,116.94,116.71,116.44,116.24,114.41,107.77,107.56,55.66,55.60,43.86.HR-MS(ESI):Calcd.C19H14BrFN2O5S.[M+Na]+m/z:502.9683,found:502.9677.
实施例25
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物25的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-甲氧基苄胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物25：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺，黄色固体，产率87％，熔点238.0–238.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.72(t,J＝5.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),4.31(s,2H),4.23(d,J＝5.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.74(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.26,165.43,164.99,158.27,149.78,148.01,133.99,130.76,128.55,124.22,116.80,116.24,114.38,113.70,55.08,55.02,43.38,41.75.HR-MS(ESI):Calcd.C21H20N2O6S.[M+Na]+m/z:451.0934,found:451.0939.
实施例26
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物26的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-三氟甲基苄胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物26：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙酰胺，黄色固体，产率64％，熔点244.1–245.4℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.90(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(m,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.28,165.49,165.43,149.75,148.00,143.82,134.05,127.79,127.42,125.62,125.17,125.13,124.23,122.92,116.78,116.23,114.37,55.66,55.60,43.40,41.89.HR-MS(ESI):Calcd.C21H17F3N2O5S.[M+Na]+m/z:489.0702,found:489.0702.
实施例27
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物27的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-溴苄胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物27：(Z)-N-(3-溴苄基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率39％，熔点273.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.96(t,J＝6.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,2H),7.32–7.25(m,2H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(m,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),4.36(s,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.27,165.41,149.90,148.01,141.79,134.07,130.43,129.82,129.67,126.17,124.28,124.13,121.63,116.70,116.27,114.35,55.66,43.42.HR-MS(ESI):Calcd.C20H17BrN2O5S.[M+Na]+m/z:498.9934,found:498.9937.
实施例28
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物28的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3,4-亚甲二氧基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物28：(Z)-N-(苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，灰色固体，产率76％，熔点273.4℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),10.03(s,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,2H),7.14(m,1H),6.98–6.91(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(s,2H),4.46(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.24,165.39,163.47,149.80,148.00,147.10,143.17,134.26,132.74,124.36,124.21,116.55,116.23,114.36,114.34,112.01,108.07,101.30,101.27,101.02,55.64,55.59,43.81.HR-MS(ESI):Calcd.C20H16N2O7S.[M+Na]+m/z:451.0570,found:451.0580.
实施例29
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物29的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3,4-亚乙二氧基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物29：(Z)-N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率81％，熔点271.2–273.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.15(s,1H),7.89(s,1H),7.22(m,2H),7.14(m,1H),7.03–6.97(m,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.47(s,2H),4.21(d,J＝3.9Hz,4H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.24,165.39,163.33,149.97,148.02,142.90,139.45,134.25,132.22,124.33,124.09,116.78,116.49,116.27,114.40,112.30,108.19,64.15,63.88,55.67,55.60,43.84.HR-MS(ESI):Calcd.C21H18N2O7S.[M+Na]+m/z:465.0727,found:465.0733.
实施例30
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物30的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用二氢吲哚代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物30：(Z)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-3-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)噻唑烷-2,4-二酮，黄色固体，产率63％，熔点272.5–272.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.31–7.25(m,2H),7.15(m,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.71(s,2H),4.26(t,J＝8.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.22(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.21,165.37,163.04,149.88,148.02,142.31,134.40,131.73,127.04,124.96,124.34,124.18,123.92,116.50,116.26,115.77,114.50,55.64,54.87,46.44,43.76,27.57.HR-MS(ESI):Calcd.C21H18N2O5S.[M+Na]+m/z:433.0828,found:465.0831.
实施例31
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物31的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用八氢异吲哚代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物31：(Z)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-3-(2-(八氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基)噻唑烷-2,4-二酮，黄色固体，产率67％，熔点233.4–234.9℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.87(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),4.55–4.39(m,2H),3.84(s,3H),3.61–3.54(m,1H),3.43(m,1H),3.29(d,J＝6.9Hz,1H),3.20(m,1H),2.30(m,1H),2.15(m,1H),1.65–1.24(m,8H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.15,165.37,163.46,149.78,148.00,134.10,124.29,124.20,116.62,116.22,114.40,55.66,49.85,48.55,42.92,36.96,35.13,25.28,25.13,22.44,22.02.HR-MS(ESI):Calcd.C21H24N2O5S.[M+Na]+m/z:439.1298,found:439.1297.
实施例32
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物32的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用环己胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物32：(Z)-N-环己基-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺.白色固体，产率59％，熔点269.8–269.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(m,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),4.24(s,2H),3.83(s,3H),3.51(m,1H),1.76–1.65(m,4H),1.54(m,1H),1.29–1.11(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.17,165.39,163.85,149.86,147.99,133.97,124.27,124.14,116.66,116.23,114.30,55.63,47.92,43.32,32.25,25.13,24.39.HR-MS(ESI):Calcd.C19H22N2O5S.[M+Na]+m/z:413.1141,found:413.1147.
实施例33
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物33的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-苯基哌嗪-1-胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物33：(Z)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-3-(2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)噻唑烷-2，4-二酮，黄色固体，产率80％，熔点272.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.88(s,1H),7.28–7.20(m,3H),7.14(m,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,3H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),4.66(s,2H),3.84(s,3H),3.65(m,4H),3.18(m,4H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.21,165.41,163.29,150.67,149.81,148.01,134.19,128.98,124.32,124.18,119.41,116.58,116.23,115.93,114.42,48.56,48.14,43.93,42.54,41.55.HR-MS(ESI):Calcd.C23H23N3O5S.[M+Na]+m/z:476.1250,found:476.1257.
实施例34
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物34的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物34：(Z)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)噻唑烷-2,4-二酮，黄色固体，产率68％，熔点267.9～268.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,2H),7.89(s,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(m,1H),7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),3.84(s,3H),3.74(m,2H),3.64–3.59(m,4H),3.53(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.21,165.40,163.62,163.57,154.23,149.78,147.98,136.98,134.21,125.69,124.29,124.16,116.53,116.21,112.53,55.64,55.58,45.83,45.58,43.12,42.54,42.26.HR-MS(ESI):Calcd.C23H22N4O7S.[M+Na]+m/z:521.1101,found:521.1105.
实施例35
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物35的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用普鲁卡因代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物35：2-(二乙基氨基)乙基(Z)-4-(2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰氨基)苯甲酸酯，棕色固体，产率51％，熔点180.1–182.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.97–7.90(m,3H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(m,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.33(t,J＝5.9Hz,2H),3.84(s,3H),2.88(s,2H),2.65(s,4H),1.91(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.23,165.35,165.11,164.54,149.89,148.02,142.73,134.39,130.36,124.50,124.38,124.15,118.60,116.45,116.25,114.42,62.19,55.67,50.48,47.01,44.02,11.35.HR-MS(ESI):Calcd.C26H29N3O7S.[M+H]+m/z:528.1799,found:528.1797.
实施例36
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物36的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氨基苯甲酰胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物36：(Z)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰氨基)苯甲酰胺，黄色固体，产率62％，熔点150.1–150.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.37(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(m,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.84(s,3H),3.37(m,2H),2.68(m,2H),2.62(m,2H),1.91(s,1H),1.01(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.24,165.53,165.37,164.26,149.95,148.03,140.87,134.36,129.38,128.06,124.12,118.35,116.43,116.26,114.42,55.68,55.62,51.19,46.73,43.98,36.87,11.23.HR-MS(ESI):Calcd.C26H29N3O7S.[M+H]+m/z:527.1959,found:527.1957.
实施例37
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物37的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用2-呋喃甲胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物37：(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，白色固体，产率43％，熔点244.3–244.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.75(t,J＝5.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.41(m,1H),6.27(d,J＝3.2Hz,1H),4.30(s,4H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.24,165.40,165.05,151.64,149.74,147.99,142.25,142.22,134.02,124.27,124.23,116.76,116.22,114.36,110.44,107.07,55.66,55.61,43.25,35.66.HR-MS(ESI):Calcd.C18H16N2O6S.[M+Na]+m/z:411.0621,found:411.0626.
实施例38
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物38的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用2-噻吩甲胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物38：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺，黄色固体，产率79％，熔点249.5–250.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.92(t,J＝5.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.41(m,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(m,1H),7.00–6.95(m,3H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.30(s,2H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.22,165.38,165.02,149.83,148.01,141.64,134.03,126.65,125.55,125.17,124.26,124.19,116.75,116.25,114.39,55.67,43.29,37.33.HR-MS(ESI):Calcd.C18H16N2O5S2.[M+Na]+m/z:427.0393,found:427.0394.
实施例39
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物39的制备，其制备过程如下：
噻唑烷二酮类化合物39制备时采用的中间体化合物d的制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用N-叔丁基碳基-4-氨基哌啶代替4-氰基苯胺，步骤(3)最终得到的化合物记为中间体化合物d。中间体化合物d结构式中，Boc为叔丁基羰基。
Figure BDA0004173315060000231
将化合物39的中间体化合物d(300mg，1.0eq.)加入50mL的茄形瓶中，加入三氟乙酸与二氯甲烷各10mL。室温搅拌过夜，使用TLC(PE:EA＝1:2)监测反应。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液将溶液pH调至中性，之后使用二氯甲烷将反应液萃取三次，有机相使用无水硫酸钠干燥。过滤后，旋干溶剂，经乙酸乙酯重结晶得到化合物39。
噻唑烷二酮类化合物39：(Z)-3-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑啉-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率41％，熔点293.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.06–7.00(m,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.76(s,3H),3.43(m,3H),3.36(m,3H),2.83–2.56(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.49,165.32,163.29,149.39,134.91,126.79,117.45,113.41,55.21,42.39.HR-MS(ESI):Calcd.C18H21N3O5S.[M+H]+m/z:392.1275,found:392.1275.
实施例40
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物40的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)中采用N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物40：(Z)-3-(2-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸盐，白色固体，产率68％，熔点236.2–236.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,2H),7.88(s,1H),7.24(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.29–4.21(m,1H),3.98–3.86(m,1H),3.84(m,3H),3.77(m,1H),3.27(m,1H),3.21–3.04(m,1H),3.00–2.86(m,1H),2.00(m,1H),1.77(m,1H),1.56(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.16,165.33,163.82,163.42,158.62,158.31,149.88,147.99,134.23,124.32,124.11,124.09,118.56,116.51,116.42,116.21,115.58,114.35,55.60,55.55,46.64,46.06,43.98,42.52,27.81,22.77.HR-MS(ESI):Calcd.C18H21N3O5S.[M+H]+m/z:392.1275,found:392.1283.
实施例41
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物41的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)中采用(4-氨基-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物41：(Z)-3-(2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸盐，白色固体，产率57％，熔点230.3–231.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.04(s,3H),7.88(s,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),6.96(m,1H),4.71–4.55(m,2H),3.98–3.90(m,1H),3.84(s,3H),3.79(d,J＝13.7Hz,1H),3.40(d,J＝7.4Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),1.78–1.73(m,2H),1.64(m,2H),1.36(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.22,165.39,163.13,158.41,149.83,147.99,134.19,124.31,124.12,116.52,116.21,114.37,55.62,55.56,51.72,42.52,37.51,34.97,34.14,21.84.HR-MS(ESI):Calcd.C19H23N3O5S.[M+Na]+m/z:428.1250,found:428.1258.
实施例42
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物42的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)中采用1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶代替4-氰基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物42：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率58％，熔点197.8–200.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,2H),7.87(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.70–4.53(m,2H),3.92(m,1H),3.84(s,3H),3.82–3.74(m,1H),3.41(d,J＝7.5Hz,1H),3.14(m,1H),1.77(m,2H),1.70–1.58(m,2H),1.36(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.18,165.35,164.99,163.14,158.62,158.31,149.86,148.01,134.16,124.33,124.14,116.57,116.23,114.37,55.65,51.70,45.98,42.76,27.69,20.52.HR-MS(ESI):Calcd.C18H21N3O5S.[M+H]+m/z:392.1275,found:392.1278.
实施例43
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物43的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)采用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物43：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率63％，熔点192.5–194.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.03(d,J＝37.2Hz,2H),8.71(d,J＝6.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.89(s,1H),3.84(s,3H),3.26(m,2H),3.00(m,1H),2.23–2.11(m,2H),1.86(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.95,167.19,165.45,165.33,156.94,149.86,148.01,134.18,124.33,124.13,116.54,116.22,114.34,55.64,55.58,49.05,47.60,43.66,29.64.HR-MS(ESI):Calcd.C17H19N3O5S.[M+H]+m/z:378.1118,found:378.1125.
实施例44
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物44的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用4-氨基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物44：(Z)-N-(4-氨基苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率64％，熔点291.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.70(s,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(m,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,3H),4.88(s,1H),4.37(s,2H),3.73(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.53,165.36,162.92,149.48,145.00,134.93,127.63,126.85,120.79,119.24,117.46,113.80,113.41,110.91,55.29,55.25,43.58.HR-MS(ESI):Calcd.C19H17N3O5S.[M+Na]+m/z:422.0781,found:422.0777.
实施例45
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物45的制备，其制备过程与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)中采用3-氨基苯胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物45：(Z)-N-(3-氨基苯基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺，黄色固体，产率47％，熔点239.9–240.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),10.04(s,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(m,1H),6.94(m,2H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),6.70–6.66(m,1H),6.29(m,1H),5.30–5.15(m,2H),4.46(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.26,165.43,163.38,149.79,148.77,148.00,139.00,134.18,129.03,124.32,124.21,116.61,116.24,114.40,109.82,107.19,104.96,55.67,55.62,43.93.HR-MS(ESI):Calcd.C19H17N3O5S.[M+Na]+m/z:422.0781,found:422.0786.
实施例46
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物46的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)中采用1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基苯基)哌嗪代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物46：(Z)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率59％，熔点171.6–171.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),10.10(s,1H),8.77(s,2H),7.90(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.99–6.94(m,3H),4.47(s,2H),3.84(s,3H),3.28(m,4H),3.23(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.28,165.42,163.30,158.78,149.85,147.99,146.28,134.23,131.40,124.33,124.15,120.23,116.53,116.46,116.22,114.34,55.61,55.55,45.91,43.77,42.65.HR-MS(ESI):Calcd.C23H24N4O5S.[M+Na]+m/z:469.1540,found:469.1553.
实施例47
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物47的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)采用N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物47：(Z)-N-(2-氨基乙基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率37％，熔点185.2–187.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.50(t,J＝5.7Hz,1H),7.87(s,4H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.32(s,2H),3.84(s,3H),3.32(d,J＝6.4Hz,2H),2.88(t,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.21,165.99,165.37,149.83,148.02,134.12,124.31,124.16,116.63,116.24,114.39,55.68,55.61,43.31,38.28,36.57.HR-MS(ESI):Calcd.C15H17N3O5S.[M+Na]+m/z:374.0781,found:374.0782.
实施例48
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物48的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)采用N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物48：(Z)-N-(3-氨基丙基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，棕色固体，产率68％，熔点219.6–219.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.42(t,J＝5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.73(s,3H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(m,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),4.27(s,2H),3.84(s,3H),3.16(m,2H),2.79(m,2H),1.70(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.25,165.49,165.39,149.84,148.01,134.03,124.15,116.70,116.23,114.31,55.65,55.59,43.30,36.70,35.90,27.27.HR-MS(ESI):Calcd.C16H19N3O5S.[M+Na]+m/z:388.0937,found:388.0937.
实施例49
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物49的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)采用N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物49：(Z)-N-(4-氨基丁基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率64％，熔点224.2～225.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.32(t,J＝5.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(s,3H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.84(s,3H),3.10(q,J＝6.3Hz,2H),2.80(m,2H),1.57–1.50(m,2H),1.49–1.41(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.23,165.40,165.01,149.80,148.01,133.98,124.28,124.18,116.76,116.23,114.33,55.66,55.60,43.29,38.48,38.15,25.94,24.45.HR-MS(ESI):Calcd.C17H21N3O5S.[M+Na]+m/z:402.1094,found:402.1096.
实施例50
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物50的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)采用N-叔丁氧羰基-1,5-戊二胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物50：(Z)-N-(5-氨基戊基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率77％，熔点214.4～216.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.27(t,J＝5.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(s,3H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.84(s,3H),3.08(m,2H),2.76(m,2H),1.54(m,2H),1.43(m,2H),1.35–1.26(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.23,165.41,164.89,149.80,148.01,133.96,124.19,116.76,116.23,114.33,55.66,55.60,43.31,38.68,38.42,28.32,26.54,23.03.HR-MS(ESI):Calcd.C18H23N3O5S.[M+Na]+m/z:416.1250,found:416.1251.
实施例51
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物51的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)中采用N-叔丁氧羰基-1,6-己二胺代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物51：(Z)-N-(6-氨基己基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率79％，熔点149.9～150.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(s,3H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.84(s,3H),3.08(m,2H),2.78(m,2H),1.53(m,2H),1.42(m,2H),1.29(m,5H),0.84(m,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.22,165.41,164.83,149.79,148.01,133.95,124.20,116.78,116.23,114.36,55.67,55.60,43.32,28.70,26.88,25.72,25.39.HR-MS(ESI):Calcd.C19H25N3O5S.[M+H]+m/z:408.1588,found:408.1592.
实施例52
本实施例进行噻唑烷二酮类化合物52的制备，其制备过程与实施例39基本相同，区别仅在于：中间体化合物d制备时，步骤(1)采用叔丁基2-氨基乙基(乙基)氨基甲酸酯代替4-氰基苯胺。
噻唑烷二酮类化合物52：(Z)-N-(2-(乙基氨基)乙基)-2-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，黄色固体，产率34％，熔点164.7～164.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.56(m,1H),8.50(m,2H),7.87(s,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.32(s,2H),3.84(s,3H),2.98(s,6H),1.17(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.52,167.21,165.97,165.95,165.36,149.85,148.02,134.12,124.31,124.15,116.62,116.23,114.38,55.66,55.60,45.29,43.29,41.88,35.32,10.88.HR-MS(ESI):Calcd.C17H21N3O5S.[M+H]+m/z:380.1275,found:380.1284.
实验例
LSD1抑制活性测定：样品为实施例1～52所合成的噻唑烷二酮类化合物；样品储备液：称取1～2mg样品置于1.5mL的EP管中，加入100％ DMSO分别配制为10mM的化合物储备液。实验时再依据所测浓度使用同种溶液进行稀释。之后加入5nM重组LSD1蛋白、25mM底物H3K4me2组成的混合液、荧光试剂与辣根过氧化酶并在室温下孵育30min。通过酶标仪监测波长530nm/590nm处荧光数值，采用SPSS软件计算IC50值。抑制率计算公式如下所示。实验结果采用SPSS软件计算IC50值，结果如表1所示。
Figure BDA0004173315060000291
表1 本发明的噻唑烷二酮类化合物的LSD1抑制活性
化合物编号 LSD1 IC50(μM) 化合物编号 LSD1 IC50(μM)
1 ＞10 28 ＞10
2 ＞10 29 0.12
3 ＞10 30 ＞10
4 ＞10 31 0.25
5 1.83 32 0.43
6 4.97 33 0.33
7 ＞10 34 ＞10
8 0.09 35 0.039
9 ＞10 36 0.49
10 ＞10 37 0.06
11 0.45 38 ＞10
12 0.40 39 0.41
13 ＞10 40 0.10
14 0.71 41 0.55
15 ＞10 42 0.81
16 1.24 43 1.13
17 0.25 44 1.02
18 0.32 45 0.17
19 ＞10 46 0.35
20 ＞10 47 0.039
21 ＞10 48 0.33
22 ＞10 49 0.74
23 ＞10 50 0.60
24 0.94 51 0.65
25 ＞10 52 0.53
26 0.13 TCP 27.23
27 0.28
由表1可知，本发明提供的噻唑烷二酮类化合物具有良好的组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制活性，明显优于阳性对照药物苯环丙胺(TCP)。其中，本发明上述化合物中的28个化合物(具体是化合物8、11～12、14、17～18、24、26～27、29、31～33、35～37、39～42、45～52)的IC50<1μM，尤其是，化合物35和化合物47的IC50仅为0.039μM，是阳性对照药物TCP的1/698，达到或明显优于部分临床期研究药物(IMG-7289为0.1μM、ORY-2001为0.1μM、GSK2879552为0.024μM、SP-2577为0.127μM等)。
综上可知，本发明提供的噻唑烷二酮类化合物对LSD1具有良好的抑制活性，部分化合物较现阶段临床阶段抑制剂有明显优势，显示出良好的开发潜力，为开发新型抗肿瘤药物、药物的联合用药以及新型LSD1抑制剂药物的开发提供了新的化合物实体和研究方向，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.一种噻唑烷二酮类化合物，其特征在于，为式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004173315050000011
式(Ⅰ)中，R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、取代苯基中的一种；R1选自取代苯基时，取代苯基为任意位置被卤素、羟基、烷氧基单取代或多取代的苯基中的一种；
R2选自未取代、或任意位置被第一取代基取代的C1～C8的直链饱和烷基，支链饱和烷基或环状饱和烃基中的一种；所述第一取代基为氮原子、氨基、单取代或二取代的氨基、苯基、取代苯基、苄基、甲基噻吩基、甲基呋喃基中的一种；第一取代基选自取代苯基时，取代苯基为任意位置被卤素、腈基、硝基、酯基、氨基、酰氨基、甲氧基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟异丙基、甲基二氧基、乙基二氧基单取代或多取代的苯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的噻唑烷二酮类化合物，其特征在于，所述噻唑烷二酮类化合物，选自如下结构的化合物，依次记为化合物1～52：
Figure FDA0004173315050000012
Figure FDA0004173315050000021
Figure FDA0004173315050000031
Figure FDA0004173315050000041
3.根据权利要求1所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，采用如下合成路线：
Figure FDA0004173315050000042
所述噻唑烷二酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将原料a、溴乙酰溴、碱性物质于溶剂A中反应，反应后萃取、浓缩，得到中间体b；
(2)将中间体b、2,4-噻唑烷二酮、碱于溶剂B中反应，反应后萃取、浓缩，得到中间体c；
(3)将中间体c、相应的醛、催化剂于溶剂C中反应，反应后萃取、浓缩、纯化，即得式(Ⅰ)所示的噻唑烷二酮类化合物；
步骤(1)中，原料a为R2-NH2，R2-NH2中的R2基团与式(Ⅰ)结构式中的R2相对应；步骤(3)中，所述相应的醛是与式(I)结构式中R1基团相对应的醛。
4.根据权利要求3所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)萃取、浓缩、纯化后，得到的产物记为中间体d，还包括将中间体d进一步与三氟乙酸反应，得到式(Ⅰ)所示的噻唑烷二酮类化合物的步骤。
5.根据权利要求3所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种；所用碱性物质为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂B为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂C为水、甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述催化剂为乙酸铵、乙酸钠、乙酸、2,2,6,6-四甲基哌啶、碳酸铯、碳酸钠、碘化钾、碳酸钾、硫酸氢钾、乙醇胺、碳酸氢钠中的一种或多种。
8.根据权利要求3～7任一项所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，原料a选自3-甲氧基苯胺、4-氰基苯胺、2-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、3-氟-4-硝基苯胺、4-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基苯甲酸甲酯、2-氨基苯甲酸甲酯、3-乙酰氨基苯胺、4-甲氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺、3-羟基-4-甲基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-溴苯胺、2-溴苯胺、3-碘苯胺、3-溴-4-氟苯胺、4-甲氧基苄胺、4-三氟甲基苄胺、3-溴苄胺、3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4-亚乙二氧基苯胺、二氢吲哚、八氢异吲哚、环己胺、4-苯基哌嗪-1-胺、4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-胺、普鲁卡因、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氨基苯甲酰胺、2-呋喃甲胺、2-噻吩甲胺、N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶、N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶、(4-氨基-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯、1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶代替4-氰基苯胺、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、4-氨基苯胺、3-氨基苯胺、1-叔丁基羰基-4-(4-氨基苯基)哌嗪、N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺、N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺、N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺、N-叔丁氧羰基-1,5-戊二胺、N-叔丁氧羰基-1,6-己二胺、叔丁基2-氨基乙基(乙基)氨基甲酸酯中的一种；步骤(3)中，所述相应的醛选自乙醛、丙醛、丁醛、环丙基甲醛、环丁基甲醛、环戊基甲醛、环己基甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛中的一种。
9.根据权利要求3所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应是在0～60℃温度下反应1～8h；步骤(2)中，所述反应是在20～100℃温度下反应2～8h；步骤(3)中，所述反应是在60～120℃温度下反应4～8h。
10.如权利要求1或2所述的噻唑烷二酮类化合物的应用，其特征在于，所述噻唑烷二酮类化合物在制备基于LSD1靶点的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
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