[go: up one dir, main page]

HU221501B - N-alkyl-2-substituted atp analogues - Google Patents

N-alkyl-2-substituted atp analogues Download PDF

Info

Publication number
HU221501B
HU221501B HU9502348A HU9502348A HU221501B HU 221501 B HU221501 B HU 221501B HU 9502348 A HU9502348 A HU 9502348A HU 9502348 A HU9502348 A HU 9502348A HU 221501 B HU221501 B HU 221501B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
dichloromethylene
formula
propylthio
diphosphonic acid
Prior art date
Application number
HU9502348A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72464A (en
Inventor
Peter Alan Cage
Anthony Howard Ingall
Nicholas David Kindon
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939302636A external-priority patent/GB9302636D0/en
Priority claimed from GB939325712A external-priority patent/GB9325712D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUT72464A publication Critical patent/HUT72464A/hu
Publication of HU221501B publication Critical patent/HU221501B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány a thrombocytaaggregációval együttjáró állapotok kezeléséreés/vagy megelőzésére felhasználható új (I) általános képletűvegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra, a vegyületekelőállítási eljárásaira, valamint a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 ésR2 hidrogén- vagy halogénatom, R3 és R4 fenilcsoport vagyalkilcsoport, amelyet adott esetben a következő csoportbólkiválasztott egy vagy több helyettesítő szubsztituál: –OR5, –NR6R7vagy –COOR8 általános képletű csoport, alkil-tio-, fenilcsoport vagyhalogénatom, R5, R6, R7 és R8 hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Xjelentése savas csoport. ŕ

Description

A találmány gyógyszerészetileg felhasználható új vegyületekre, a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az adenozin-trifoszfát (ATP) különféle szöveteken jelentős farmakológiai hatással rendelkezik. Az ATP és más extracelluláris adenin-nukleotidok, az adenozin-difoszfát (ADP) és az adenozin-monofoszfát (AMP) hatását a P2-purinoceptorok közvetítik. Ugyanakkor azonban az ATP hatásossága bizonyos szövetekben, például a hólyagszövetben az AMP-vé és adenozinná történő, az ilyen szövetekben jelen lévő ektonukleotidázok általi gyors defoszforiláció következtében lecsökkenhet.
A különféle szövetekben jelen lévő P2-purinoceptorok vizsgálatához biológiai próbaként az utóbbi időben olyan ATP analógokat alkalmaztak, amelyek a defoszforilálódással szemben rezisztensek:
Cusack és munkatársai a 2-(metil-tio)-5’-adenilsavmonoanhidridnek metilén-difoszfonsavval, a 2-(metiltio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval, és a 2-(metil-tio)-5’-adenilsav-monoanhidridnek (difluor-metilén)-difoszfonsavval alkotott vegyületének tengerimalac taenia colira és húgyhólyagra kifejtett hatását ismerteti [Cusack et al., Br. J. Pharmacol., 90, 791-795 (1987)]. Stone és Cusack a patkány hippocampusban lévő P2-purinoceptorok vizsgálatával kapcsolatban - egyebek mellett - a 2-(metil-tio)-5’adenilsav-monoanhidridnek (difluor-metilén)-difoszfonsavval alkotott vegyületének az alkalmazását írja le [Stone and Cusack, Br. J. Pharmacol., 97, 631-635 (1989)]. Maguire és Satchell arról számol be, hogy a 2klór-5’-adenilsav-monoanhidridnek metilén-difoszfonsavval alkotott vegyületével a tengerimalac taenia coli gátolható [Maguire and Satchell, „Physiological and Regulatory Functions of Adenosine and Adenine Nucleotides”, Ed. Η. P. Baer and G. I. Drummond, Raven Press, New York (1979), p. 33-43],
Cusack és Hourani arról is beszámoltak, hogy a 2(metil-tio)-5’-adenilsav-monoanhidridnek metilén-difoszfonsawal alkotott vegyülete gátolja az ADP-a-S által indukált thrombocytaaggregációt [Cusack and Hourani, Nucleosides & Nucleotides, 10(5), 1019-1028 (1991)].
A WO 92/17488 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés számos 2-szubsztituált ATP analógot ismertet, illetve leírja ezeknek a vegyületeknek a thrombocytaagregációt gátló hatását.
Az utóbbi időben olyan új A-alkil-2-szubsztituált ATP analógokat találtunk, amelyek farmakológiai aktivitással rendelkeznek.
A jelen találmány egy olyan (I) általános képletű vegyületre és gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik, amelynek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben a következő csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítő szubsztituál: -OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
-NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport,
-COOR8 általános képletű csoport vagy halogénatom,
R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
X jelentése savas csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket tautomer, enantiomer és diasztereomer formákban létezhetnek, amelyek mindegyike a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány további tárgyát képezi egy eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelynek során
a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, L) jelentése kilépőcsoport, és Y jelentése (i) hidroxicsoport, vagy (ii) L2 kilépőcsoport, - vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R1, R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott - vagy sójával reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Y jelentése L2 kilépőcsoport, hidrolízist végzünk,
b) egy megfelelő, védett (I) általános képletű vegyületbŐl, amelyben egy vagy több funkciócsoport védett, eltávolítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat, és kívánt esetben egy így nyert (I) általános képletű vegyületet vagy sóját átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sóvá vagy vice versa.
Az a) (i) eljárásban, amikor Y jelentése hidroxicsoport, az L, kilépőcsoport példái közé tartoznak az aminok, például a dialkil-aminok, illetve a telített vagy telítetlen gyűrűs aminok; különösen előnyös kilépőcsoport - egyebek mellett - a morfolinil-, az imidazolil- és a triazolilcsoport. A reakciót előnyösen oldószerben, például egy dipoláris, aprotikus oldószerben, így piridinben, N,A-dimetil-formamidban, acetonitrilben, hexametil-foszfor-triamidban, A.A'-dimetil-propilénkarbamidban (DMPU) vagy l-metil-2-pirrolidinonban végezzük. A reakciót -20 °C és 100 °C, például 10 °C és 30 °C közötti hőmérséklettartományban hajthatjuk végre.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése hidroxicsoport, ismertek, illetve az ezen a területen jártas szakember számára ismert, például a WO 92/17488 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett analóg eljárások alkalmazásával előállíthatok. Például az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L] jelentése morfolinilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 5’-monofoszfátokat egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, előnyösen protikus oldószerben, például terc-butil-alkohol és víz keverékében morfolinnal reagáltatjuk.
Az a) (ii) eljárásban, amikor Y jelentése L2 kilépőcsoport, az Lj és az L2 kilépőcsoport például egy halogénatom, így klóratom lehet. Az Lj és L2 csoport jelentése nem szükségszerűen, de előnyösen azonos. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése L2 kilépőcsoport, a megfelelő nukleozidból úgy állíthatjuk elő, hogy a kiindulási anyagot egy három kilépőcsoportot tartalmazó foszforilező2
HU 221 501 BI szerrel, például egy POLiL2L3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; a különösen előnyös foszforilezőszerek közé tartozik - egyebek mellett - például a foszforil-klorid (POC13). Az így nyert (II) általános képletű vegyületet nem szükséges izolálni, hanem in situ reagáltatható egy (III) általános képletű vegyülettel, majd ezt követően hidrolízist, például nátrium-karbonát alkalmazásával történő báziskatalizált hidrolízist végzünk.
A (II) általános képletű vegyületek előállításában alkalmazott nukleozidok és nukleozid-5’-monofoszfátok ismertek, illetve ismert eljárások alkalmazásával előállíthatok; ilyen eljárásokat ismertetnek például a következő szakirodalmi helyen: „Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”, Vol. 2, Ed. Leroy B. Townsend, Plenum Press (1991).
A (III) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert eljárások, például a WO 92/17488 közzétételi számú nemzetközi bejelentésben ismertetett eljárások alkalmazásával előállíthatok.
A fenti eljárásban szükség lehet a kiindulási anyagokban lévő funkciós csoportok, például hidroxi- vagy aminocsoportok védésére; ennek megfelelően a b) eljárás magában foglalja egy vagy több védőcsoport eltávolítását is.
Alkalmas védőcsoportokat írnak le, illetve ezek eltávolítás! eljárásait ismertetik például a következő szakirodalmi helyen: „Protective Groups in Organic Synthesis”, T. Greene and P. G. M. Wutts, John Wiley and Sons Inc. (1991). A hidroxicsoportok például a következő csoportokkal védhetők: aril-metil-csoportok, például fenil-metil- (benzil-), difenil-metil- (benzhidril-) vagy trifenil-metil-csoport (tritilcsoport); acilcsoportok, például acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetilcsoport; vagy tetrahidropiranilszármazékok. Az aminocsoportok védésére alkalmas védőcsoportok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: arilmetil-csoportok, például benzil-, (7?,S)-a-fenil-etil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport; valamint acilcsoportok, például acetil-, triklór-acetil- vagy trifluoracetil-csoport. A védőcsoportok eltávolítására hagyományos módszereket alkalmazhatunk, amilyen például a hidrogenolízis, a savas vagy bázisos hidrolízis vagy a fotolízis. Az aril-metil-csoportokat például egy fémkatalizátor, így palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízis útján távolíthatjuk el. A tetrahidropiranilcsoportokat savas körülmények között végzett hidrolízissel hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal végzett hidrolízissel távolíthatjuk el, illetve például a triklór-acetil-csoport eltávolítását redukció útján, például zink és ecetsav alkalmazásával végzett redukcióval hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a vegyületek sóit szokásos módszerek alkalmazásával izolálhatjuk a reakciókeverékeikből.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy szabad sav formájában lévő (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját, illetve egy szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját vagy származékát a megfelelő bázis vagy sav egy vagy több ekvivalensével reagáltatjuk. A reakciót olyan oldószerben vagy közegben végezhetjük, amelyben a só nem oldódik, vagy pedig amelyben a só oldódik, de az oldószer, például etanol, tetrahidrofürán vagy dietil-éter, vákuum alatt vagy fagyasztva szárítással (liofilizálással) eltávolítható. A reakció cserebomlási folyamat is lehet, illetve ioncserélő gyantán is elvégezhető.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói - egyebek mellett - például a következő sókat foglalják magukban: alkálífémsók, például nátrium- és káliumsók; alkilföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók; a III. csoport elemeinek sói, például alumíniumsók; valamint ammóniumsók. Az alkalmas szerves bázisokkal képezett sók - egyebek mellett - például a következő vegyületekkel alkotott sókat foglalják magukban: hidroxil-amin; rövid szénláncú alkil-aminok, például metil-amin vagy etilamin; rövid szénláncú alkil-aminok, például metilamin vagy etil-amin; szubsztituált rövid szénláncú alkil-aminok, például hidroxi-szubsztituált alkil-aminok; monociklusos, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, például piperidin vagy morfolin; aminosavak, például arginin, lizin stb., vagy ezek /V-alkil-származékai; valamint aminocukrok, például A-metil-D-glükamin vagy glükózamin. Elsősorban a nemtoxikus, fiziológiásán elfogadható sók az előnyösek, ugyanakkor azonban például a termékek elkülönítésében vagy tisztításában más sók is jól alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomériát, mégpedig az adenin 6-os helyzetében imin-enamin tautomériát mutatnak. A vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatommal is rendelkeznek, így optikai és/vagy diasztereoizomériát ugyancsak mutatnak. A diasztereoizomereket hagyományos módszerekkel, például kromatográfiás úton vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk el egymástól. A különböző optikai izomereket a vegyületek racém vagy egyéb keverékeinek hagyományos módszerek, így frakcionált kristályosítás vagy HPLC alkalmazásával végzett elválasztás segítségével izolálhatjuk. Alternatív módon a kívánt optikai izomereket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat olyan körülmények között reagáltatjuk, amely körülmények között nem történik racemizálódás.
Az R3-R8 szubsztituensek jelentésében szereplő alkilcsoportok egyenes, elágazó vagy gyűrűs láncú, telített vagy telítetlen alkilcsoportokat foglalnak magukban.
Az R1 és R2 szubsztituens jelentésében szereplő halogénatomok közé tartozik a fluor-, a klór-, a bróm- és a jódatom.
Előnyösnek tekinthetjük azokat a vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 jelentése azonos. Különösen előnyösnek tekintjük azokat a vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 jelentése klóratom.
Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R3 és R4 jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben a következő csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítő szubsztituál:
HU 221 501 Bl
-OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkiltio-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, -COOR8 általános képletű csoport vagy halogénatom.
Az R3 és R4 csoportot szubsztituáló halogénatomok közé tartozik a klór-, a bróm- és a jódatom, illetve különösen előnyös a fluoratom.
Különösen előnyösnek tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az R3 szubsztituens jelentésében szereplő alkilcsoportok előnyös példája a propil- és butilcsoport, illetve különösen előnyös az etilcsoport. Az R3 szubsztituens jelentésében szereplő szubsztituált alkilcsoportok egyik különösen előnyös példája a 2-(metil-tio)-etil-csoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek is, amelyek képletében R4 jelentése adott esetben egy vagy több, például három halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az R4 különösen előnyös jelentései a propil- és a 3,3,3-trifluor-propil-csoportot foglalják magukban.
Az X szubsztituens jelentésében szereplő savas csoportok a Brönsted-Lowry-savakat, azaz a protondonorként működő savakat foglalják magukban. A savas csoportok mono- vagy polisavak lehetnek. A példaként megemlíthető egyedi savas csoportok közé tartoznak a következő képletű csoportok: -P(O)(OH)2 (foszfonocsoport), -SO3H (szulfocsoport) és -COOH (karboxilcsoport).
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése -P(O)(OH)2 képletű csoport.
Az emlősökben kifejtett farmakológiai aktivitásuknak köszönhetően az (I) általános képletű vegyületek jól felhasználhatók. A vegyületek különösen a thrombocytaaggregáció megelőzésében mutatnak jelentős hatást.
Az (I) általános képletű vegyületek, mint thrombocytaaggregáció inhibitorok hatékonyságát az alapján határozhatjuk meg, hogy a vegyületek milyen mértékben képesek P2T-receptor antagonistaként működni (lásd a X. példát).
A vegyületeket bármely olyan állapot esetén felhasználhatjuk, amely állapot thrombocytaaggregációval jár együtt. A vegyületek trombózisellenes szerekként hatnak, és alkalmazásuk különösen az instabil angina, a thromboemboliás stroke és perifériás vascularis betegségek kezelésére vagy megelőzésére javallott. A vegyületek felhasználhatók az angioplasticából, thrombolysisből, endarterectomiából, coronariás vagy vascularis transzplantációból, vesedialízisből és cardiopulmonariás bypass-ból származó trombózisos komplikációk következményeinek kezelésére vagy megelőzésére is.
A további javallatok közé tartozik a disszeminált intravascularis koaguláció, a mélyvénás trombózis, a pre-eclampsia/eclampsia, a sebészeti vagy baleseti traumát követő szöveti károsodás, a vasculitis, az arteritis, a thrombocythaemia, az ischaemia és a migrén kezelése vagy megelőzése.
A találmány további részét képezik a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek, mint gyógyszerek.
A találmány kiterjed egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának trombocytaaggregációval együttjáró állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználására is.
A beadandó dózis nagymértékben függ - egyéb tényezők mellett - például az alkalmazott egyedi (I) általános képletű vegyülettől, a beadási módtól, a kezelendő állapot jellegétől és súlyosságától. Általában azonban ember esetén a teljes napi dózis 0,1 mg és 1000 mg közötti nagyságú, amelyet több részre, például napi hat részre elosztva adhatunk be. Amennyiben a vegyületet infúzió útján kívánjuk beadni, ember esetén például a 0,5 pg-kg1 perc-1 tekinthető jellegzetes adagolási sebességnek.
A vegyületeket általában egy gyógyszerkészítmény formájában adjuk be.
A találmány további tárgya egy olyan gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve előnyösen 80 tömeg%-nál kisebb mennyiségben, még előnyösebben 50 tömeg%-nál kisebb mennyiségben, például 0,1-20 tömeg% mennyiségben egy, a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
A találmány kiterjed egy ilyen gyógyszerkészítmény előállítási eljárására is, amelynek során a gyógyszerkészítmény komponenseit összekeverjük.
A felhasználható gyógyszerkészítmények, valamint az alkalmas hígítószerek vagy hordozók példái közé tartoznak a következők :
- intravénás injekció vagy infúzió - tisztított víz vagy nátrium-klorid-oldat;
- inhalációs kompozíciók - szemcsés laktóz;
- tabletták, kapszulák és drazsék - mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfát, diatómaföld, cukor, például laktóz, dextróz vagy mannit, talkum, sztearinsav, keményítő, nátrium-hidrogén-karbonát és/vagy zselatin;
- kúpok - természetes vagy keményített olajok vagy viaszok.
Amennyiben a vegyületet vizes oldatban kívánjuk felhasználni, például infúziók esetén, szükség lehet egyéb vivőanyagok beépítésére is. Közelebbről megemlíthetők a kelátképző vagy komplexképző szerek, az antioxidánsok, a tónusszabályozó szerek, a pH-beállító szerek és a pufferelőszerek.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó oldatok kívánt esetben például fagyasztva szárítással vagy porlasztva szárítással bepárolhatók, amelynek eredményeként olyan szilárd kompozíciókat nyerünk, amelyekből közvetlenül a felhasználást megelőzően állíthatjuk helyre a felhasználásra alkalmas készítményformát.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyület nem oldat formájában van, a vegyület 0,01-10 pm átlagos átmérőjű formában van. A készítmények alkalmas tartó4
HU 221 501 Bl sítószereket, stabilizáló- és nedvesítőszereket, oldásgyorsító szereket, például egy vízoldható cellulózpolimert, így (hidroxi-propil)-metil-cellulózt vagy egy vízoldható glikolt, így propilénglikolt, édesítő-, színezőés ízesítőszereket is tartalmazhatnak. Ahol szükséges, a készítményeket hosszan tartó felszabadulású formákká is formálhatjuk.
A találmány részét képezi továbbá egy eljárás thrombocytaaggregációval együttjáró állapot kezelésére, amelynek során egy ilyen állapottól szenvedő betegnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét.
A találmány szerinti vegyületek előnyei közé tartozik, hogy a technika állása alapján ismert vegyületekhez képest a találmány szerinti vegyületek kevesebb mellékhatást okoznak, például az Y. példa szerinti eljárás alapján kisebb mértékben eredményeznek hypothermiát, előnyösen hosszabb hatástartamúak, kevésbé toxikusak, hatékonyabbak, nagyobb hatóképességűek, stabilabbak, könnyebben abszorbeálhatok, könnyebben kiürülnek a szervezetből, szélesebb hatástartománnyal, illetve jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A következő példák a találmány részletesebb bemutatására szolgálnak. A példák nem korlátozó jellegűek. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg. A példákban alkalmazott vegyületnevek a Chemical Abstract nómenklatúrájának elveit követik.
1. példa
N-Etil-2-(propil-tw)-5’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsö
a) N-Etil-2-(propil-tio)-adenozin
1,3 g 6-klór-2-(propil-tio)-9-(2,3,5-tri-O-acetil-PD-ribofuranozil)-purinnak, 1,6 ml etil-amin 30 ml dioxánnal készített oldatának és 30 ml víznek a keverékét lezárt autoklávban 20 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd bepároltuk. Az így nyert maradékot etil-acetátból átkristályosítottuk, majd szilikagélen végzett kromatográfiával tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:15 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,46 g mennyiségben nyertük az alcím szerinti vegyületet.
MS (FAB): 370 (M+H, 100%), 238 (30%).
b) N-Etil-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoammónium-só
0,4 g a) lépés szerinti termék 12 ml trietil-foszfáttal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben 0,66 g foszforil-kloridot adtunk. A reakciókeveréket 4,5 órán keresztül kevertettük, majd 100 g olyan jeges vízre öntöttük, amely jeges víz 1,45 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazott. Az oldatot 45 perc elteltével kétszer 100 ml dietil-éterrel mostuk, majd Dowex 50W X 8 (H+ forma) oszlopra vittük. Amíg az eluátum elérte a pH 6 értéket, az oszlopot vízzel mostuk, majd ezt követően az elúciót 2 M ammónium-hidroxid-oldattal végeztük. Liofilizálást követően 0,32 g mennyiségben nyertük az alcím szerinti vegyületet.
31P-NMR δ (D2O): 2,03 (s).
c) N-Etil-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
0,38 g b) lépés szerinti terméket és 0,15 g tributilamint összekevertünk kevés piridinnel, majd az oldatot szárazra pároltuk. A háromszor 15 ml piridinnel, majd kétszer 15 ml vízmentes Λ/V-dimetil-formamiddal végzett azeotróp szárítás után az így nyert maradékot feloldottuk 10 ml vízmentes A/A-dimetil-formamidban. Az oldathoz 0,66 g karbonil-diimidazolt adtunk, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, ezt követően pedig 0,209 g metanolt adtunk hozzá. Harminc perc elteltével a keverékhez hozzáadtuk 2,09 g (diklór-metilén)-difoszfonsav-mono(tributil-ammónium)-só 30 ml vízmentes AA-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a keveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A keveréket szűrtük, a szűrletet bepároltuk, majd az így nyert maradékot DEAE-Sephadex oszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0 M—>0,6 M (trietil-ammónium)-hidrogén-karbonát-oldatot alkalmaztunk. Az eluátum liofilezésével kapott trietil-ammónium-sót feloldottuk 2 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 30 ml 1 M acetonos nátriumjodid-oldatot. A csapadékot centrifugálással elkülönítettük, 40 ml acetonban szuszpendáltuk, majd centrifugáltuk. Az utóbbi műveletet még három alkalommal megismételtük. Végül a szilárd anyagot feloldottuk vízben, és az oldatot liofilizáltuk. A cím szerinti sót színtelen por formájában és 0,25 g mennyiségben nyertük.
31P-NMR δ (D2O): 9,00 (d, J=18,6 Hz), 1,8 (dd, J=18,6 Hz, J=30,4 Hz), -9,35 (d, J=30,4 Hz).
2. példa
N-Butil-2-(propil-tio)-5’-adenilsav-monoanhidridnek (diklör-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
a) N-Butil-2-(propil-tio)-adenozin
Az alcím szerinti vegyületet az 1. példa a) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
MS (FAB): 398 (M+H, 100%).
b) N-Butil-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
1,8 g a) lépés szerinti termék 50 ml trietil-foszfáttal készített oldatához hűtés közben cseppenként hozzáadtunk 1,39 g foszforil-kloridot.
5,76 g (diklór-metilén)-difoszfonsav-mono(tributilammónium)-só 60 ml trietil-foszfáttal készített szuszpenziójához kevertetés közben hozzáadtunk 2,16 ml tributil-amint. A keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az így nyert oldatot 15 perc alatt hozzáadtuk az előző bekezdésben ismertetett oldathoz. A reakciókeveréket 4 órán keresztül kevertettük, majd 113 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük, és az így nyert keveréket 18 órán keresztül kevertettük. A kapott oldatot négyszer 50 ml dietil-éterrel mostuk, majd liofilizáltuk. Az így nyert anyagot fordított fázisú C18 szilícium-dioxid
HU 221 501 Bl oszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb 4 tömeg%-os nátrium-klorid-oldatot, majd vizet alkalmaztunk. A cím szerinti sót színtelen, szilárd anyag formájában és 0,69 g mennyiségben nyertük.
3'P-NMR 8 (D2O): 9,70 (d, J=18,4 Hz), 3,4 (dd,
J=18,4 Hz, J=30,5 Hz), -9,19 (d, J=30,5 Hz).
3. példa
A következő vegyületeket a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
a) N-Propil-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, tetranátriumsó
i. N-Butil-2-(propil-tio)-adenozin MS (FAB): 384 (M+H+, 100%).
ii. N-Butil-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
3'P-NMR δ (D2O): 8,92 (d, J=18,5 Hz), 1,07 (dd,
J= 18,7 Hz, J=29,0 Hz), -9,4 (d, J=29,4 Hz).
b) N-Izopropil-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, diammóniumsó
i. N-Izopropil-2-(propil-tio)-adenozin MS (FAB): 384 (M+H+, 100%), 252.
ii. N-lzopropil-2-(propil-tio)-5 '-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, diammóniumsó
A nyersterméket DEAE-Sephadex oszlopon kromatografálva tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 0 M->0,6 M ammónium-hidrogén-karbonát-oldatot alkalmaztunk, és ezt követően kaptuk a cím szerinti sót.
3'P-NMR δ (D2O): 8,71 (d, J=18,6 Hz), 0,38 (dd, J=19,1 Hz, J=28,7 Hz), -9,49 (d, J=29,0 Hz).
c) N-(2-Metoxi-etil)-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklör-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, tetranátriumsó
i. N-(2-Metoxi-etil)-2-(propil-tio)-adenozin MS (FAB): 400 (M+H+, 100%), 268.
ii. N-(2-Metoxi-etil)-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó 31P-NMR δ (D2O): 9,05 (d, J=18,7 Hz), 1,44 (dd,
J=18,8 Hz, J=29,3 Hz), -9,40 (d, J=29,5 Hz).
d) N-Ciklopentil-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, tetranátriumsó
i. N-Ciklopentil-2-(propil-tio)-adenozin MS (FAB): 410 (M+H+), 278 (100%).
ii. N-Ciklopentil-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
Elementáranalízis:
C [ 9H26C12N5O! 2P3 S. 7H2O összegképletre számított %:C 24,56, H 4,30, N7,53, S 3,44.
talált %:C 24,43, H4,43, N7,52, S 3,76.
e) N-FeniT2-(propil-tio)-5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
i. N-Fenil-2-(propil-tio)-adenozin
MS (FAB): 418 (M+H+, 100%), 278.
ii. N-Fenil-2-(propil-tio)-5 '-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó 3lP-NMR δ (D2O): 8,98 (d, J=18,3 Hz), 2,70 (dd,
J= 18,3 Hz, J=30,6 Hz), -9,89 (d, J=30,6 Hz).
f) N-(2,2,2-Trifluor-etil)-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsavmonoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, tetranátriumsó
i. N-(2,2,2-Trifluor-etil)-2-(propil-tio)-adenozin MS (FAB): 424 (M+H+), 292 (100%).
ii. N-(2,2,2-Trifluor-etil)-2-(propil-tio)-5 ’-adenilsavmonoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, tetranátriumsó
MS (FAB): 822, 820, 818 (M+H+), 115 (100%).
g) N-[(Metoxi-karboml)-metil]-2-(propíTtio)-5 ’adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, triammóniumsó
i. N-[(Metoxi-karbonil)-metil]-2-(propil-tio)adenozin
Elementáranalízis:
C16H23N5O6S összegképletre számított %:C 46,48, H 5,61, N 16,94, S 7,76, talált: %:C 46,44, H 5,43, N 16,80, S 7,67.
ii. N-[(Metoxi-karbonil)-metil]-2-(propiTtio)-5 ’adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, triammóniumsó
A nyersterméket DEAE-Sephadex oszlopon kromatografálva tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 0 M-»0,6 M ammónium-hidrogén-karbonát-oldatot alkalmaztunk, és ezt követően kaptuk a cím szerinti sót.
31P-NMR δ (D2O): 9,05 (d, J=18,7 Hz), 1,44 (dd, J=18,8 Hz, J=29,3 Hz), -9,40 (d, J=29,5 Hz).
h) N-[2-(Metil-tio)-etil]-2-(propil-tio)-5 '-adenilsavmonoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, triammóniumsó
i. N-[2-(Metil-tio)-etil]-2-(propil-tio)-adenozin MS (FAB): 416 (M+H+, 100%).
ii. N-[2-(Metil-tio)-etil]-2-(propil-tio)-5 '-adenilsavmonoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, triammóniumsó
A nyersterméket DEAE-Sephadex oszlopon kromatografálva tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 0 M—>0,6 M ammónium-hidrogén-karbonát-oldatot alkalmaztunk, és ezt követően kaptuk a cím szerinti sót.
3,P-NMR δ (D2O): 8,68 (d, J=18,6 Hz), 0,33 (dd, J=18,9 Hz, J=29,0 Hz), -9,53 (d, J=29,0 Hz), j) N-[2-(N,N-Dimetil-amino)-etil]-2-(propil-tio)-5 ’adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, trinátriumsó
i. N-[2-(N,N-Dimetil-amino)-etil]-2-(propil-tio)adenozin
MS (FAB): 413 (M+H+, 100%).
ii. N-[2-(N,N-Dimetil-amino)-etil]-2-(propil-tio)-5 adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, trinátriumsó
MS(FAB): 789, 787, 785 (M+H+), 93 (100%).
HU 221 501 Β1
4. példa
2-(Ciklohexil-tio)-N-etil-5 ’-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
a) 2-(Ciklohexil-tio)-6-klór-9-(2,3,5-tri-O-acetil-$-T)ribofuranozil)-purin
10,0 g 2-amino-6-klór-9-(2,3,5-tri-0-acetil-p-Dribofüranozil)-purin 200 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadtunk 51,5 g diciklohexil-diszulfidot és 16,96 g izoamil-nitritet. Az oldatot nitrogénnel gázmentesítettük, majd 16 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldatot betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. Az alcím szerinti vegyületet narancssárga gumi formájában és 3,88 g mennyiségben nyertük.
MS (El): 528, 526 (M+), 43 (100%).
b) 2-(Ciklohexil-tio)-N-etil-adenozin
Az alcím szerinti vegyületet az a) lépés termékének felhasználásával az 1. példa a) eljárásának megfelelően állítottuk elő.
MS (FAB): 410 (M+H+, 100%).
c) 3-(Ciklohexil-tio)-N-etil-5 ’-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
Az alcím szerinti vegyületet a b) lépés termékének felhasználásával a 2. példa b) eljárásának megfelelően állítottuk elő.
31P-NMR δ (D2O): 9,85 (d, J=18,5 Hz), 3,85 (dd, J= 18,5 Hz, J=30,4 Hz), -9,07 (d, J=30,4 Hz).
5. példa
N-Etil-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-5'-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, trinátriumsó
a) 2-[(3,3,3- Trifluor-propil)-tioJ-adenozin
1,453 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid és 5,35 g 2tioxo-adenozin 80 ml Α,Α-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 6,6 ml 3-klór-1,1,1trifluor-propánt. Az oldatot 5 napon keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot megosztottuk 250 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A szerves fázist szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az alcím szerinti vegyületet színtelen, szilárd anyag formájában és 5,55 g mennyiségben nyertük.
MS (FAB): 396 (M+H+, 100%).
b) N-Acetil-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-adenozin2’, 3 ’,5'-triacetát
5,28 g a) lépés szerinti terméket és 0,723 g vízmentes nátrium-acetátot 42 ml ecetsavanhidriddel 6,5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertettünk. Az oldatot meghígítottuk 100 ml vízzel, szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük, majd négyszer 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 97:3 térfogatarányú dietil-éter/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként az alcím szerinti vegyületet színtelen hab formájában és 5,35 g mennyiségben nyertük.
MS (FAB): 564 (M+H+), 139 (100%).
c) N-Acetil-N-etil-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]adenozin-2 ',3 ’,5 ’-triacetát
0,443 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid 100 ml N,Ndimetil-formamiddal készített, 2,2 ml etil-jodidot tartalmazó szuszpenziójához 3 óra alatt cseppenként hozzáadtuk 5,12 g b) lépés szerinti termék 100 ml A,A-dimetil-formamiddal készített oldatát. A keveréket 2 napon keresztül kevertettük, majd az oldatot bepároltuk. A maradékot feloldottuk 300 ml etil-acetátban, majd az oldatot háromszor 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként az alcím szerinti vegyületet sárga gumi formájában és 4,54 g mennyiségben nyertük.
MS (FAB): 592 (M+H+), 139 (100%).
d) N-Etil-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-adenozin
4,54 g c) lépés szerinti terméket 155 ml 0,1 M metanolos nátrium-hidroxid-oldatban 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 0,89 ml jégecetet, majd a keveréket betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként az alcím szerinti vegyületet színtelen, szilárd anyagformájában és 2,73 g mennyiségben nyertük.
MS (FAB): 424 (M+H+, 100%).
e) N-Etil-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-5 ’-adenilsavmonoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, trinátriumsó
A cím szerinti sót a d) lépés termékének felhasználásával a 2. példa b) eljárásának megfelelően állítottuk elő.
31P-NMR δ (D2O): 8,89 (d, J= 18,0 Hz), 2,34 (dd,
J= 18,0 Hz, J=30,0 Hz), -9,90 (d, J=30,0 Hz).
6. példa
A következő vegyületeket a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. a) N-(2,2,2-Trifluor-etil)-2-[(3,3,3-trifluor-propil)tio]-5 ’-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)difoszfonsavval képezett vegyülete, triammóniumsó
i. N-Acetil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-2-[(3,3,3-trifluorpropil)-tio]-adenozin-2 ',3 ',5 ’-triacetát MS(FAB): 646(M+H+).
ii. N-(2,2,2-Trifluor-etil)-2-[(3,3,3-trifluor-propil)tio]-adenozin
MS (FAB): 478 (M+H+), 346 (100%).
iii. N-(2,2,2-Trifluor-etil)-2-[(3,3,3-trifluor-propil)tio]-5 ’-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)difoszfonsawal képezett vegyülete, triammóniumsó
HU 221 501 Bl
31P-NMR δ (D2O): 8,82 (d, J=18,6 Hz), 0,63 (dd, J=18,9 Hz, J=28,9 Hz), -9,43 (d, J=29,0 Hz), b) N-[2-(Metil-tio)-etil]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)tio]-5 ’-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)difoszfonsavval képezett vegyülete, triammóniumsó
i. N-Acetil-N-[2-(Metio-tio)-etil]-2-[(3,3,3-trifluorpropil)-tio]-adenozin-2 ’,3 ’,5’-triacetát
MS (FAB): 638 (M+H+), 139 (100%).
ii. N-[2-(Metil-tio)-etil]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)tio]-adenozin
Elementáranalízis:
C16H22F3N5O4S2 összegképletre:
számított %:C40,90, H4,72, N 14,92, S 13,70, talált: %:C 40,70, H4,82, N 14,79, S 13,70.
iii. N-[2-(Metil-tio)-etil]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)tio]-5 ’-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)difoszfonsavval képezett vegyülete, triammóniumsó
A nyersterméket DEAE-Sephadex oszlopon kromatografálva tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 0 M—>0,6 M ammónium-hidrogén-karbonát-oldatot alkalmaztunk, és ezt követően kaptuk a cím szerinti sót.
3'P-NMR δ (D2O): 8,77 (d, J=18,7 Hz), 0,38 (dd, J=18,9 Hz, J=27,4 Hz), -9,43 (d, J=28,8 Hz).
7. példa
N-(2-Metoxi-etil)-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-5 ’adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
a) N-(2-Metoxi-etil)-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]adenozin
4,8 g 5. példa b) eljárás szerinti termék, 1,2 ml 2bróm-etil-metil-éter és 1,77 g kálium-karbonát 190 ml vízmentes A/TV-dimetil-formamiddal készített oldatát 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverékhez hozzáadtunk további 1,2 ml 2bróm-etil-metil-étert és 1,77 g kálium-karbonátot, majd 24 órán át 40 °C hőmérsékleten kevertettük a keveréket. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként nyert olajat megosztottuk 200 ml etil-acetát és 200 ml víz között. A szerves fázist szárítottuk és betöményítettük. A maradékként nyert gumit feloldottuk 180 ml 0,1 M metanolos nátrium-metanolát-oldatban, majd az oldatot 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot ecetsavval semlegesítettük, ezt követően betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 92:8 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az alcím szerinti vegyületet színtelen, szilárd anyag formájában és 3,41 g mennyiségben nyertük.
MS (FAB): 454 (M+H+, 100%).
b) N-(2-Metoxi-etil)-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-5 ’adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, tetranátriumsó
A cím szerinti sót az a) lépés termékének felhasználásával a 2. példa b) eljárásának megfelelően állítottuk elő.
3'P-NMR δ (D2O): 9,88 (d, J=19,0 Hz), 3,80 (dd, J = 19,0 Hz, J=31,0 Hz), -9,12 (d, J=31,0 Hz).
X. példa
A mosott humán vérlemezkékben fellépő P2t receptor agonista/antagonista aktivitás kvantifikálása Preparálás
100 ml humán vénás vért egyenlő részletekben három olyan csőbe mértünk, amelyek mindegyike antikoagulánsként 4 ml 3,2% trinátrium-citrátot tartalmazott. A csöveket 15 percen keresztül 240 G mellett centrifugáltuk, és így egy vérlemezkében dús plazmát (platelet-rich plasma, PRP) nyertünk, amelyhez a vérlemezkék mosás alatti stabilizálása érdekében 300 ng-m1 prosztaciklint (PGI2) adtunk (az 1 mg-ml-1 koncentrációjú etanolos törzsoldatot nátrium-klorid-oldattal tízszeres térfogatra hígítottuk, majd ebből a meghígított oldatból 3 μΐ-t mértünk a PRP minden egyes milliliteréhez). A 125 G mellett 10 percen keresztül, majd 640 G mellett további 15 percen keresztül végzett centrifugálás eredményeként vörösvérsejtektől mentes PRP-t nyertünk. A felülúszót félretettük, és a vérlemezpelletet felszuszpendáltuk módosított, kalciummentes Tyrode-oldatban [(10 ml) CFT, összetétel: 137 mM (8 g-H) nátrium-klorid, 11,9 mM (1 g-1 ') nátrium-hidrogén-karbonát, 0,38 mM (0,06 g-H) nátrium-dihidrogén-foszfát, 2,86 mM (1 ml 20%-os oldal i-1) kálium-klorid, 1,05 mM (1 ml 10%-os oldat-H) magnézium-klorid, 5,55 mM (1 g-H) dextróz], a szuszpenziót 95% oxigén/5% szén-dioxid gázkeverékkel telítettük, majd 37 °C hőmérsékleten tartottuk. További 300 ng-ml1 Pgl2-t adtunk hozzá, majd a szuszpenziót 640 G mellett 15 percen keresztül ismételten centrifugáltuk. A felülúszót félretettük, és a vérlemezkéket előbb 10 ml CFT-ben szuszpendáltuk, majd a vérlemezkeszám 2χ105-μΗ értékre történő beállításához szükséges mennyiségben további CFT adtunk a szuszpenzióhoz. Az így nyert végső szuszpenziót levegő kizárása mellett, 3 °C hőmérsékleten egy fecskendőben tároltuk.
A normál funkció PGI2-gátlás alóli felszabadulásához az aggregációs vizsgálatokban a végső szuszpendálás után kétórás vérlemezkéket használtunk. Valamennyi vizsgálatban úgy jártunk el, hogy a vérlemezkeszuszpenzió 430 μΐ-es részleteit olyan, szilikált (siliconized) aggregációs küvettákba mértük, amelyek mindegyike 10 μΐ 45 mM kalcium-klorid-oldatot tartalmazott (a kalcium-klorid végkoncentrációja 1 mM volt), majd a keveréket egy PAP4 aggregométerben (Biodata) 900 fordulat/perc sebesség mellett kevertettük. A keverékhez humán fibrinogént (Sigma, F 4883) és a vegyületek Pj agonista aktivitásának blokkolása érdekében 8-szulfofenil-teofillint (8-SPT) adtunk olyan mennyiségben, hogy a humán fibrinogén végkoncentrációja 0,2 mg/ml, míg a 8-szulfonil-teofillin végkoncentrációja 3χ10~4 M legyen; ennek során a fibrinogén esetén egy 10 mg-ml-1 koncentrációjú, nátrium-klorid-oldattal készült koagulálható protein törzsoldat 10 μΐ-ét, illetve a 8-SPT esetén egy 5,6 mg-mH koncentrációjú, 6%-os glükózoldattal készült törzsoldat 10 μΐ-ét mértük be. Ezt követően megkezdtük az aggregáció rögzítését.
HU 221 501 Β1
Protokoll
a) A szubmaximális ADP-koncentráció kiválasztása
A 10-300 μΜ tartományban koncentráció/válasz görbét szerkesztettünk, majd ennek alapján kiválasztottunk egy éppen szubmaximális választ eredményező ADP-koncentrációt. Az aggregáció első nyomainak megjelenése után 20 perccel a megfelelő ADP-oldat 10 μΐ-ét bemértük az aggregációs küvettába. A látható transzmisszió változásának maximális sebességét alkalmazva mértük az aggregációs válaszreakciókat. A protokoll ezen fázisában kiválasztott szubmaximális ADP-koncentrációt alkalmaztuk a vegyületek antagonista potenciájának ezt követő meghatározása során. Az egyes donoroktól származó vérlemezkékkel valamennyi mérést duplikátumban végeztük.
b) Az agonista/antagonista potencia értékelése
Az aggregáció megkezdődése után 5 perccel 30 μΐ mennyiségben nátrium-klorid-oldatot vagy a tesztvegyület oldatát mértük be az aggregációs küvettába, és így 0, 10, 100 vagy 1000 μΜ végkoncentrációkat nyertünk. Ennél a pontnál az aggregáció alapján az agonista aktivitásra volt jellemző, illetve - ha előfordult - az agonista hatékonyságot az a) lépésben nyert kontroll ADP válaszreakciókkal összehasonlítva lehetett megállapítani.
Amennyiben nem történt aggregáció, a tesztvegyület hozzáadása után 15 perccel bemértük az előzetesen kiválasztott szubmaximális koncentrációjú ADP 10 μΐ-ét. Egy megfelelő IC50-érték megállapításához az antagonista hatékonyságot a kontroll ADP válaszreakció %-os gátlásának formájában határoztuk meg. Az ADP-választ a kezdeti koncentrációkban teljesen gátló vegyületek esetén alacsonyabb koncentrációtartományban ismételt vizsgálatot végeztünk. Azokat a vegyületeket, amelyek esetén az IC5()<108 M értékű volt, a P! agonistaaktivitás hiányának megerősítése érdekében 8-SPT nélkül, illetve annak ellenőrzésére, hogy a gátlás időfüggő-e, 15 perc helyett 2 perces inkubálással ugyancsak ismételten teszteltük.
Eredmények
Az (I) általános képletű vegyületek esetén nyert reprezentatív adatokat az alábbi I. táblázatban az antagonistahatékonyság negatív logaritmusának (pIC50) formájában fejezzük ki.
I. táblázat
Példa száma pIC50
1. 9,04±0,15
5. 8,68±0,33
6a. 9,14±0,ll
Y. példa
A hypothermicus-aktivitás mérése tudatuknál lévő egerekben
A vizsgálatban 25-45 g testtömegű CR/CD-1 egereket használtunk. Lemértük az egerek testtömegét, majd termisztorhőmérő alkalmazásával meghatároztuk az állatok kezdeti rectalis hőmérsékletét. Valamennyi állatot befogókónuszba helyeztük, majd a farokvénát egy polietilén fecskendőhöz csatlakoztatott 27G szubkután injekciós tű alkalmazásával kanüláltuk, majd a tűt ebben a helyzetben rögzítettük. Az állatok kezelése során a tesztvegyület megfelelő dózisát 10 percen keresztül, 0,5 ml kg-1 perc-1 sebességgel végzett intravénás infúzióval adtuk be. A rectalis hőmérsékletet az infúzió beadása után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 és 24 órával mértük.
A vegyület dózisának függvényében a rectalis hőmérsékletben fellépő maximális csökkenés átlagértékeit ábrázoltuk, majd meghatároztuk az 5 °C-kal történő hőmérsékletcsökkenéshez szükséges dózis értékét.

Claims (9)

1. Egy (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben a következő csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítő szubsztituál: -OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, -COOR8 általános képletű csoport vagy halogénatom,
R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
X jelentése savas csoport.
2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol a képletben X jelentése -P(O)(OH)2 képletű csoport.
3. Egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol a képletben R4 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
4. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol a képletben R1 és R2 jelentése klóratom.
5. Egy, az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol a képletben R3 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
6. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület a következők közül:
7V-eti 1 -2 - (propi 1 -tio)-5 ’ -adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
A-etil-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-5’-adenilsavmonoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
7V-[2-(metil-tio)-etil]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]5 ’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, vagy az előbbi vegyületek bármelyikének egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
HU 221 501 BI
7. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület a következők közül:
jV-butil-2-(propil-tio)-5’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete,
7V-propil-2-(propil-tio)-5’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
V-izopropil-2-(propil-tio)-5’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
V-(2-metoxi-etil)-2-(propil-tio)- 5 ’ - adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, jV-ciklopentil-2-(propil-tio)-5’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, jV-fenil-2-(propil-tio)-5’-adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, ?/-(2,2,2-trifluor-etil)-2-(propil-tio)-5’-adenilsavmonoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
Ar-[(metoxi-karbonil)-metil]-2-(propil-tio)-5’adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
H-[2-(metil-tio)-etil]-2-(propil-tio)-5’-adenilsavmonoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
H-[2-(7V,7V-dimetil-amino)-etil]-2-(propil-tio)-5’adenilsav-monoanhidridnek (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
2-(ciklohexil-tio)-jV-etil-5’-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsawal képezett vegyülete, jV-(2,2,2-trifluor-etil)-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]5 ’-adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete,
ÍV-(2-metoxi-etil)-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-5’adenilsav-monoanhidrid (diklór-metilén)-difoszfonsavval képezett vegyülete, vagy az előbbi vegyületek bármelyikének egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
8. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítószerrel összekeverve egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
9. Eljárás egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, Lj jelentése kilépőcsoport, és Y jelentése (i) hidroxicsoport, vagy (ii) L2 kilépőcsoport - vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R1, R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott - vagy sójával reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Y jelentése L2 kilépőcsoport, hidrolízist végzünk,
b) egy megfelelő, védett (I) általános képletű vegyületből, amelyben egy vagy több funkciócsoport védett, eltávolítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat, és kívánt esetben egy így nyert (I) általános képletű vegyületet vagy sóját átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sóvá vagy vice versa.
HU9502348A 1993-02-10 1994-02-08 N-alkyl-2-substituted atp analogues HU221501B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939302636A GB9302636D0 (en) 1993-02-10 1993-02-10 Compounds
GB939325712A GB9325712D0 (en) 1993-12-16 1993-12-16 Compounds
PCT/GB1994/000237 WO1994018216A1 (en) 1993-02-10 1994-02-08 N-alkyl-2-substituted atp analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT72464A HUT72464A (en) 1996-04-29
HU221501B true HU221501B (en) 2002-10-28

Family

ID=26302434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502348A HU221501B (en) 1993-02-10 1994-02-08 N-alkyl-2-substituted atp analogues

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5721219A (hu)
EP (1) EP0683789B1 (hu)
JP (1) JP3083156B2 (hu)
KR (1) KR100315612B1 (hu)
CN (1) CN1042430C (hu)
AT (1) ATE159950T1 (hu)
AU (1) AU679721B2 (hu)
CA (1) CA2155673C (hu)
CZ (1) CZ286050B6 (hu)
DE (1) DE69406649T2 (hu)
DK (1) DK0683789T3 (hu)
ES (1) ES2108425T3 (hu)
FI (1) FI110687B (hu)
GR (1) GR3025995T3 (hu)
HU (1) HU221501B (hu)
IL (1) IL108602A (hu)
NO (1) NO305209B1 (hu)
NZ (1) NZ261159A (hu)
PL (1) PL175623B1 (hu)
RU (1) RU2136693C1 (hu)
SG (1) SG47943A1 (hu)
SK (1) SK281309B6 (hu)
TW (1) TW326045B (hu)
UA (1) UA54366C2 (hu)
WO (1) WO1994018216A1 (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2155673C (en) * 1993-02-10 2004-08-17 Anthony Howard Ingall N-alkyl-2-substituted atp analogues
EP0929218A4 (en) * 1996-10-30 2001-05-16 Univ North Carolina P2Y RECEPTOR ANTAGONISTS
SE9604795D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Prod New pharmaceutical formulation
US6686462B2 (en) * 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
AU2003257524B2 (en) * 1997-07-11 2006-04-06 Astrazeneca Ab New formulation
FI104901B (fi) * 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US7598246B2 (en) * 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6750340B2 (en) * 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6303774B1 (en) * 1999-08-20 2001-10-16 Sri International Nucleoside pyrophosphate and triphosphate analogs and related compounds
SE9903345D0 (sv) 1999-09-17 1999-09-17 Astra Pharma Prod Novel process
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6867199B2 (en) 2000-08-21 2005-03-15 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
RU2004128943A (ru) * 2002-02-28 2005-04-20 Байота, Инк. (Us) Средства, имитирующие нуклеотиды, и их пролекарственные формы
RU2005104432A (ru) * 2002-07-18 2005-08-10 Санкио Компани, Лимитед (Jp) Лекарственная композиция для лечения артериосклероза
US20050192245A1 (en) * 2002-07-18 2005-09-01 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis
RU2353400C2 (ru) * 2002-11-21 2009-04-27 Кова Ко., Лтд. Способ перитонеального диализа
US8293890B2 (en) * 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
EP1604669A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
BR112012011298B1 (pt) * 2009-11-11 2021-12-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Uso de cangrelor e/ou bivalirudina na preparação de medicamentos e combinação de medicamentos
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US9493502B2 (en) 2011-01-26 2016-11-15 Beijing Kbd Pharmaceuticals Co., Ltd. Ribofuranosyl purine compounds, methods for preparing the same and use thereof
JP5947316B2 (ja) 2011-02-09 2016-07-06 ザ メディシンズ カンパニー 肺高血圧症を処置するための方法
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
EA034550B1 (ru) 2013-03-09 2020-02-19 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способы лечения, снижения частоты и/или профилактики ишемических событий
CN104447927A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法
CN104447928A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛二水化合物
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
CN105273025B (zh) * 2014-07-22 2019-07-26 上海医药工业研究院 一种制备坎格雷洛的中间体及其制备方法和应用
WO2016114818A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 The Medicines Company Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same
CN105061431B (zh) * 2015-07-28 2017-03-29 山东百诺医药股份有限公司 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用
CN109232694A (zh) * 2015-11-06 2019-01-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 制备坎格雷洛中间体的方法
CN107973832B (zh) * 2016-10-25 2021-11-12 上海医药工业研究院 6-n-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]腺苷的制法
CN107973798B (zh) * 2016-10-25 2020-04-24 上海医药工业研究院 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法
CN106674322B (zh) * 2016-12-07 2019-04-16 上海博志研新药物技术有限公司 一种坎格雷洛中间体的纯化方法
WO2018185715A1 (en) * 2017-04-06 2018-10-11 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of n6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5'-adenylic acid, monoanhydride with (dichloromethylene) bisphosphonic acid and its pharmaceutically acceptable salts
CN110740736A (zh) 2017-06-23 2020-01-31 奇斯药制品公司 预防体-肺动脉分流术血栓形成的方法
EP3707148B1 (en) * 2017-11-10 2022-01-05 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of cangrelor
CN109912674A (zh) 2017-12-12 2019-06-21 亚宝药业集团股份有限公司 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法
AU2019207625A1 (en) 2018-01-09 2020-07-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
US20190241606A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparation of cangrelor tetrasodium and intermediate therefor
CN108033983B (zh) * 2018-02-09 2021-06-08 盐城锦明药业有限公司 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法
EP4289435A1 (en) 2022-06-07 2023-12-13 Université de Liège N-alkyl-2-substituted atp analogues for use as antibacterial agent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU764326A1 (ru) * 1977-11-16 1982-09-23 Ордена Ленина Институт Химической Физики Ан Ссср Способ получени спин-меченого производного аденозинтрифосфата
US5049550A (en) * 1987-11-05 1991-09-17 Worcester Foundation For Experimental Biology Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents
EP0464206A4 (en) * 1989-03-24 1992-05-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for improving brain function
GB9107236D0 (en) 1991-04-06 1991-05-22 Fisons Plc Compounds
DK0508687T3 (da) * 1991-04-06 1996-02-05 Astra Pharma Prod ATP-analoger
CA2155673C (en) * 1993-02-10 2004-08-17 Anthony Howard Ingall N-alkyl-2-substituted atp analogues

Also Published As

Publication number Publication date
AU679721B2 (en) 1997-07-10
HUT72464A (en) 1996-04-29
CA2155673C (en) 2004-08-17
CZ286050B6 (cs) 1999-12-15
CZ203295A3 (en) 1995-12-13
FI110687B (fi) 2003-03-14
DK0683789T3 (da) 1998-02-09
EP0683789A1 (en) 1995-11-29
JP3083156B2 (ja) 2000-09-04
JPH08506335A (ja) 1996-07-09
IL108602A0 (en) 1994-05-30
KR100315612B1 (ko) 2002-06-20
UA54366C2 (uk) 2003-03-17
US5955447A (en) 1999-09-21
SG47943A1 (en) 1998-04-17
CN1042430C (zh) 1999-03-10
NZ261159A (en) 1997-06-24
HK1002936A1 (en) 1998-09-25
IL108602A (en) 1999-12-22
NO953126D0 (no) 1995-08-09
ES2108425T3 (es) 1997-12-16
CA2155673A1 (en) 1994-08-18
DE69406649D1 (de) 1997-12-11
NO305209B1 (no) 1999-04-19
ATE159950T1 (de) 1997-11-15
FI953794L (fi) 1995-08-10
GR3025995T3 (en) 1998-04-30
SK99495A3 (en) 1996-02-07
PL310160A1 (en) 1995-11-27
FI953794A0 (fi) 1995-08-10
TW326045B (en) 1998-02-01
AU5977094A (en) 1994-08-29
DE69406649T2 (de) 1998-03-05
NO953126L (no) 1995-09-28
WO1994018216A1 (en) 1994-08-18
US5721219A (en) 1998-02-24
CN1119869A (zh) 1996-04-03
RU2136693C1 (ru) 1999-09-10
PL175623B1 (pl) 1999-01-29
EP0683789B1 (en) 1997-11-05
SK281309B6 (sk) 2001-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221501B (en) N-alkyl-2-substituted atp analogues
EP0508687B1 (en) ATP analogues
US4963662A (en) Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith
US20040023901A1 (en) Nucleoside 5&#39;-monophosphate mimics and their prodrugs
PL209765B1 (pl) Pirazynowy analog nukleotydu i jego zastosowanie
US5654285A (en) ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
AU2002246956B2 (en) Inhibitors of ADP-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases, and uses thereof
CN106661075A (zh) 二磷酸和三磷酸前体药物
EP2021350B1 (en) Phosphorylated a2a receptor agonists
US5153180A (en) Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith
HK1002936B (en) N-alkyl-2-substituted atp analogues
AU648885C (en) ATP analogues
JPH02188A (ja) ヌクレオチド類縁体およびその製造法，ならびに抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ASTRAZENECA AB., SE