HU221201B1 - Process for producing 1,2,4-benzotriazin-oxide derivatives applicable as radiation sensitizer and selective cytotoxic agent, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 1,2,4-benzotriazin-oxide derivatives applicable as radiation sensitizer and selective cytotoxic agent, and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU221201B1 HU221201B1 HU9200873A HU87392A HU221201B1 HU 221201 B1 HU221201 B1 HU 221201B1 HU 9200873 A HU9200873 A HU 9200873A HU 87392 A HU87392 A HU 87392A HU 221201 B1 HU221201 B1 HU 221201B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- hydrogen
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 title description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 title description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title description 7
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 title description 4
- -1 morpholino, pyrrolidino Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009615 deamination Effects 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 5
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical group CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 abstract description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 50
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 8
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazine Chemical class N1=NC=NC2=CC=CC=C21 GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OJMWWLBHDZZSMF-UHFFFAOYSA-N chembl50823 Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 OJMWWLBHDZZSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- STOFILPYCPTKFT-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(7-nitro-1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-yl)acetamide Chemical compound N1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=[N+]([O-])C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 STOFILPYCPTKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 229910004803 Na2 WO4.2H2 O Inorganic materials 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazin-3-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NN=C21 BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNOIJXLSRIRQIV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxido-2H-1,2,4-benzotriazine-1,4-diium-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(O)=N[N+]([O-])=C21 UNOIJXLSRIRQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXKCIEQPVVUHJS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(Cl)=NC2=C1 YXKCIEQPVVUHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHHMEVWJJAMNFZ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(N)=N[N+]([O-])=C21 PHHMEVWJJAMNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009331 Experimental Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBRWGJRKAHEZBG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])NC(=N)N=C21 BBRWGJRKAHEZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLQQCMKADHZLK-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-4-ium 4-oxide Chemical compound C1=CC=C2N([O-])N=C[N+](=O)C2=C1 GTLQQCMKADHZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEKBOXAMNLHJD-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2h-1,2,3-benzotriazin-1-ium-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CN(N)N[N+]([O-])=C21 FIEKBOXAMNLHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXEKFJODJPFJPG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2h-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=N[N+]([O-])=C21 GXEKFJODJPFJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXSYPVMVGDSPK-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3-propyl-1,2,4-benzotriazin-4-ium 4-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(CCC)=N[N+]([O-])=C21 CQXSYPVMVGDSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMKVMKIYICQVAE-UHFFFAOYSA-N 1-oxidotriazin-1-ium Chemical class [O-][N+]1=CC=CN=N1 SMKVMKIYICQVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBACVIQPEDNKOQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,4-dioxido-2H-1,2,4-benzotriazine-1,4-diium-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=[N+]([O-])C(O)=N[N+]([O-])=C21 MBACVIQPEDNKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXILOAZZXVNKSG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NC(N)=N[N+]([O-])=C21 OXILOAZZXVNKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSYOJSPRQFNOM-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1-oxido-1,2,4-benzotriazin-4-ium 4-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CN=[N+]([O-])C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 BYSYOJSPRQFNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000019487 Hazelnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 210000005131 Hürthle cell Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N Quindoxin Chemical class C1=CC=C2N([O-])C=C[N+](=O)C2=C1 CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000010468 hazelnut oil Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000014441 malignancy in giant cell tumor of bone Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- BKNHJBIDSDNQNZ-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(7-nitro-1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-yl)ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(NCCN(CC)CC)=N[N+]([O-])=C21 BKNHJBIDSDNQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006335 response to radiation Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Artificial Fish Reefs (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű vegyületek, sóikés ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol i) Xjelentése –NHR-csoport, ahol R (1–4 szénatomos alkil-amino)-(1–4szénatomos)-alkil- vagy di(1–4 szénatomos alkil-amino)-(1–4szénatomos)-al- kil-csoport, és Y1 és Y2 jelentése hidrogénatom vagyegyikük halogénatom vagy nitrocsoport is lehet vagy ii) X jelentése–NH2-csoport, és Y1 és Y2 közül az egyik hidrogénatom, és a másiknitrocsoport, iii) X jelentése hidrogénatom, 2–4 szénatomos alkil-,2–4 szénatomos alkenilcsoport, egy vagy több hidroxicso- porttal, 1–4szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 2–4szénatomos alkilcsoport, és Y1 és Y2 közül az egyik hidrogénatom és amásik hidrogénatom vagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Xhid- rogénatom, Y1 és Y2 közül az egyik nitrocsoport. ŕ
Description
A találmány citotoxikus szerekre és hipoxiás sejtekkel szemben hatásos radioterápiára vonatkozik. Közelebbről meghatározva a találmány tárgyát, egyes új 1,2,4benzo-triazin-oxidok, és a daganatsejtek szelektív pusztítására és/vagy a daganatsejtek új triazin-oxidok általi sugárérzékenyítésére alkalmas készítmények előállítása képezi.
A hipoxiás sejteket szenzitizáló szerek olyan vegyületek, melyek szelektíven fokozzák a hipoxiás sejtek pusztító sugárzással szembeni érzékenységét. A hipoxiás körülmények között fokozottan hatékony sejtmérgek szintén felhasználhatók az alacsony oxigénnyomás alatt lévő sejtek szelektív pusztítására. A hipoxiás sejtek iránti specificitás azért fontos, mert a hipoxiás sejtek tipikusan a daganatokra jellemzők. Gyakorlatilag a szolid tömeg formájú tumorok tartalmazzák az ilyen sejteket, míg a normál sejtek oxigénellátása általában megfelelő. Ezért a daganatgátló szerek hatása a tumorokkal szemben szelektívvé tehető a szenzitizáló vegyületek hipoxiás körülmények között tapasztalható nagy aktivitása következtében, és a besugárzás is hatékonyabbá tehető e szenzitizálók jelenlétében.
Természetesen a daganatsejtek pusztítását célzó sugárkezelésnek csak akkor van gyakorlati fontossága, ha a környező normál szövet károsodása a lehető legkisebbre csökkenthető vagy elkerülhető. A sugárzás hatása oxigén jelenlétében fokozódik és kitűnt, hogy a sugárdózis növelésekor a sugárzás sejtölő hatékonysága drámaian növekszik oxigén jelenlétében. Ezért a tumorsejteket a sugárzással szemben nehéz érzékennyé tenni, minthogy oxigénellátásuk következtében a normál sejtek általában fogékonyabbak a sugárzás iránt, mint a daganatos célsejtek. Ezért a cél olyan módszer kidolgozása, amely a sugárkezeléssel szemben a tumorsejteket szenzitizálja, de a környező szövetet nem. Ez a cél azonban nehezen érhető el.
Különböző heterociklusos vegyületek, különösen az oxidált nitrogéncsoportot tartalmazók használatosak hipoxiás daganatsejtek radioszenzitizálására. Feltételezték, hogy az oxidált nitrogénfünkcionalitás felelős ezért az aktivitásért. Nitro-imidazolokat, különösen a misonidazolt (MISO) és a metronidazolt vizsgálták széles körben, és standard vegyületként általában ma is a MISO használatos a sugárérzékenyítés in vivő és in vitro értékeléséhez [lásd például Asquith és munkatársai, Radiation Rés. 60, 108-118 (1974); Hall és munkatársai, Brit. J. Cancer 37, 567-569 (1978); Brown és munkatársai, Radiation Rés. 82, 171-190 (1980); és a 4,371,540 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Bizonyos 1-szubsztituált 3(5)-nitro-s-triazolok és különböző kinoxalin-l,4-dioxid-származékok radioszenzitizáló hatását is leírták.
Ezenfelül az 1985. május 3-án közzétett 730,761 számú és az 1985. október 18-án közzétett 788,762 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a radioszenzitizálók egy oxidált nitrogént nem tartalmazó osztályát írják le, nevezetesen a szubsztituált benzamidokat és nikotinamidokat, valamint tioanalógjaikat. E vegyületek sugárérzékenyítőknek bizonyultak. A hipoxiás sejtek szelektív szenzitizálására irányuló képességet például oxigénellátásuk fokozása útján - fontos megkülönböztetni egy a sejtek „szenzitizálásáért” szokásosan felelős más mechanizmustól: a poli(ADP-ribóz)-polimeráz enzim gátlásától, amit alapvetőnek tartanak a besugárzott sejtek „repair”-jében. E repair (kijavító) mechanizmus úgy a hipoxiás tumorsejtekben, mint a normál sejtekben működik. Ezért az utóbbi mechanizmus szerint ható „radioszenzitizálók” alkalmazásával nem érhető el a kívánt cél, azaz a daganatos célsejtek szelektív érzékenyítése.
A 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-di-N-oxid és más rokon vegyületek csoportját eddig nem javasolták hipoxiás sejtek szelektív pusztítására vagy sugárérzékenyítésére. A 3,980,779; 3,868,371 és 4,001,410 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik e vegyületcsoport előállítását és mikrobaellenes szerekként való alkalmazását, különösen lábasjószágtakarmányhoz való hozzáadás útján. A 3,991,189 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás e vegyületek származékait ismerteti, melyek a 3-aminocsoport nitrogénatomján szubsztituenseket viselnek. E vegyületek szintén mikrobaellenes hatásúak.
Találmányunk szerint új vegyületeket állítunk elő, melyek specifikusan sugárérzékenyítik a hipoxiás sejteket, és azokat in vitro és in vivő közvetlenül mérgezik. Ezért e vegyületeket a daganat sugárkezelése előtt vagy után alkalmazva a sugárdózist túlélő hipoxiás (tumor) sejtek szelektíven pusztulnak el. E vegyületek hipoxiás sejteket radioszenzitizáló képessége és különösen a hipoxiás sejtek közvetlen szelektív pusztítása e vegyületek nem várt tulajdonsága.
A találmány szerint értékes kiegészítéssel bővítjük a hozzáférhető szelektív radioszenzitizátorok és szelektív citotoxikus szerek körét, amelyek hipoxiás tumorsejtek pusztítására alkalmasak. Az ilyen szempontból hasznos vegyületek némelyikéről újabban kimutatták, hogy ismert vegyületek. Mások azonban újak.
Ennek megfelelően, a találmány egyik aspektusa eljárás a hipoxiás daganatsejtek sugárérzékenyítésére szolgáló új (I) általános képletű vegyületek - ahol
i) X jelentése -NHR-csoport, ahol
R (1-4 szénatomos alkil-amino)-(l-4 szénatomos)alkil- vagy di(l — 4 szénatomos alkil-amino)-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és
Y1 és Y2 jelentése hidrogénatom vagy egyikük halogénatom vagy nitrocsoport is lehet vagy ii) X jelentése -NH2-csoport, és
Y1 és Y2 közül az egyik hidrogénatom, és a másik nitrocsoport, iii) X jelentése hidrogénatom, 2-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, egy vagy több hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, és
Y1 és Y2 közül az egyik hidrogénatom és a másik hidrogénatom, vagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X hidrogénatom, Y1 és Y2 közül az egyik nitrocsoport és e vegyületek sói, főleg farmakológiailag elfogadható sói előállítására.
HU 221 201 Β1
E vegyületek a frakcionált sugárterápiára kidolgozott tökéletesített eljárásban alkalmazhatók, melynek során a besugárzandó sejteket (I) általános képletű 1,2,4benzo-triazin-származékokkal huzamos időn át kezeljük az egyes sugárdózisokkal történő kezelés előtt vagy után, és a sugárdózisok kisebbek 5 gray-nél (Gy).
Ezért a fenti sugárérzékenyítő eljáráshoz használható vegyületek adott esetben szubsztituált 1,2,4-benzo-triazin-dioxidjai, amelyek a 3-helyzetben a fenti szubsztituenseket tartalmazzák, valamint az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A találmány szerinti egyes 1,2,4-benzo-triazin-oxidokat alkalmazva eljárást is kidolgoztunk a hipoxiás daganatsejtek szelektív pusztítására. A szelektív citotoxikus vegyületekként használható szerek a radioszenzitizálókként alkalmazható, fentebb megadott vegyületek alcsoportját képezik. Ez azt jelenti, hogy noha az (I) általános képletű minden vegyület általában hatásos sugárérzékenyítő, csak azok a vegyületek hatásos citotoxikus szerek, amelyek a 3-helyzetben szubsztituálatlanok, vagy a 3-helyzetben amino- vagy 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot tartalmaznak (azaz X jelentése hidrogénatom, 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, -NH2-csoport, -NHR általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti). E vonatkozást tekintve a találmány szerint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszereket adunk meg, amelyek a hipoxiás daganatsejtek szelektív pusztítására alkalmasak.
E vegyületek farmakológiailag elfogadható sói is e vegyületcsoportba tartoznak.
A találmány szerint új, egyszerű, egylépcsős szintézist is kifejlesztettünk a 3-helyzetben szubsztituálatlan
1.2.4- benzo-triazin-oxidok előállítására [azaz olyan (I) általános képletű vegyületekére, ahol X=H], mely szerint a megfelelő 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-oxidot (rövid szénláncú alkil)-nitrittel kezeljük reduktív dezaminálás körülményei között.
Az ábrák rövid leírása (referencia)
Az ΙΑ, 1B és IC ábra a 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxid szelektív citotoxicitását mutatja hörcsög, egér és humán szövetekből származó hipoxiás sejtekkel szemben.
A 2. ábra a 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxid szer tumorsejtölést fokozó in vivő hatásosságát szemlélteti besugárzással történő kombináláskor.
A 3. ábra a 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxid in vivő tumorsejtölését mutatja, miután a tumort vérnyomáscsökkentő hatású hidralazin (1-hidrazino-ftálazin) alkalmazása útján hipoxiássá tettük.
A 4. ábra grafikonja a 3-amino-l,2,4-benzo-triazin1.4- dioxiddal való elő- vagy utókezelés CHO-sejtekre gyakorolt aerob radioszenzitizálását illusztrálja, a 22. példa leírása szerint.
Az 5. ábra 8 x2,5 Gy-vel (Gray) 4 nap alatt besugárzott SCCVII-tumorsejtek túlélését mutatja, ugyancsak a 22. példa leírása szerint.
A 6. ábra grafikusan illusztrálja a 8x2,5 Gy-vel 4 nap alatt besugárzott SCCVII-tumor növekedésének késleltetését, szintén a 22. példában leírtak szerint.
A 7. ábra grafikon formájában szemlélteti a 12 óránként 8 frakcióban, frakciónként 3-6 Gy-vel besugárzott normál egérbőr átlagos bőrreakcióját.
A találmány kivitelezése
A. A találmány szerint használható vegyületek
A leírt sugárérzékenyítő és szelektíven citotoxikus vegyületek (I) általános képletű 1,2,4-benzo-triazindioxidok.
E vegyületek, amint ezt az (I) általános képlet mutatja, a 3-helyzetben X csoportot tartalmaznak. X specifikusan változtatható a fentebb leírtak szerint, függően a kívánt aktivitástól. A fentebb közölt kiválasztási kritériumoknak megfelelően az X szubsztituens jelentése hidrogénatom; 2-4 szénatomos szubsztituálatlan alkilcsoport, mint etil-, szek-butil-csoport és hasonlók; primer aminocsoport (-NH2); szekunder aminocsoport (-NHR), ahol R jelentése a fenti.
Ha X jelentése alkilcsoport, további szubsztituensként -OH, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazhat.
Ezenfelül az (I) általános képletű vegyületek Y1 és Y2 szubsztituenst is tartalmazhatnak. E csoportokat a fenti kritériumok alapján specifikusan választjuk meg, függően a kívánt hatásosságtól.
E kritériumoknak megfelelően Y1 és Y2 hidrogénatomot; nitrocsoportot; halogénatomot (például fluor, klór, bróm vagy jód) jelenthet.
Sugárérzékenyítőként és szelektív citotoxikus szerként használható, különösen ígéretes vegyületosztályt képeznek az (la) általános képletű vegyületek. Az (la) általános képletben
Y1 és Y2 egyike hidrogénatomot és másika nitrocsoportot jelent, m értéke 0-2, Rb R2 egyike vagy mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom.
Ha X jelentése -NH2-csoport vagy -NHR általános képletű csoport, például
-NH-CH2-(CH2)m-CH2NR,R2 általános képletű csoport, mint az (la) általános képletben, úgy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókként használhatók. E sók szervetlen savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, mint ecetsavval, piroszőlősavval, borostyánkősavval, mandulasavval, p-toluolszulfonsavval és másokkal állíthatók elő. (Természetesen a szénhidrogénláncon lévő aminoszubsztituensek is átalakíthatok sókká.)
Az 1,2,4-benzo-triazinok a találmány szerinti gyakorlatban mint mono- és dioxidok használhatók, azaz a triazingyűrű 1-nitrogénatomja, vagy az 1- és a 4-nitrogénatom oxidálható.
Radioszenzitizálókként és citotoxikus szerekként használható, különösen előnyös vegyületek közé tartozik a
3-éti 1-1,2,4-benzo-triazin-1,4-dioxid;
3-propil-1,2,4-benzo-triazin-1,4-dioxid;
6(7)-nitro-3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxid; 3-(3-N,N-dietil-amino-propil-amino)-1,2,4-benzo-triazin-1,4-dioxid;
HU 221 201 Β1
6(7)-nitro-3-(2-N,N-dietil-amino-etil-amino)-l,2,4-benzo-triazin-1,4-dioxid és a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, valamint tioanalógjai. Megjegyzendő, hogy a legtöbb vegyületben a megadott Y1 és Y2 szubsztituensek vagy a 6- vagy a 7-helyzetet (jelölésük „6(7)”) vagy mind a 6-, mind a 7-helyzetet (jelölésük „6,7”) foglalják el, de a gyűrű 5- és/vagy 8-helyzetében is előfordulhatnak.
B. A találmány szerinti vegyületek és más 1,2,4-benzo-triazinok előállítása
Egyes 3-aminovegyületek előállítására szolgáló általános eljárásokat a fentebb idézett szabadalmi leírásokban, például a 3,980,779 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Ley és munkatársai ismertetnek. A vegyületek előállítása céljából az (a) képletű benzofuroxánt ciánamiddal reagáltatják, majd a reakciókeveréket megsavanyítják. A benzofüroxán kiindulóanyag nem szimmetrikus a saját 5- és 6-helyzetére vonatkozóan (melyek a képződő 3-amino-benzo-triazin-oxid 6- és 7-pozíciói). Ezért a 6- és 7-szubsztituált vegyületek keveréke jöhet létre. Kívánt esetben e keverék szokványos eszközökkel a 6- vagy a 7-helyzetben szubsztituált egyedi vegyületekre bonthatók szét.
A dioxid az alap monoxidból vagy 1,2,4-benzo-triazinból is előállítható persavas oxidáció útján [lásd Robbins és munkatársai, J. Chem. Soc. 3186 (1957) és Mason és munkatársai, J. Chem. Soc. B911 (1970)].
Ezenfelül a monoxid (1) l-nitro-2-amino-benzol-származékok ciklizálása útján állítható elő H2MCN.2HC1 segítségével, vagy (2) a (b) képletű alapvegyület oxidálása útján, vagy a megfelelő dioxid szabályozott redukciója útján [lásd Mason és munkatársai fenti közleményét, vagy Wolf és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 76, 355 (1954) közleményét].
Az 1,2,4-benzo-triazinok formazánprekurzorok ciklizálásával BF3/AcOH keverék segítségével állíthatók elő [lásd az 1. reakcióvázlatot és Atallah és Nazer, Tetrahedron 38, 1793 (1982) közleményét].
3-Amino-l,2,4-benzo-triazinok vagy az alapvegyület ciklizálása útján [lásd a 2. reakcióvázlatot és Amdt, Chem. Bér. 3522 (1913) közleményét], vagy a fentiek szerint a monoxid vagy a dioxid redukciója útján állíthatók elő.
A 3-hidroxi-l,2,4-benzo-triazin-oxidok peroxid és nátrium-wolframát használata útján (3. reakcióvázlat) (új szintetikus eljárás a 3-hidroxi-l,4-dioxid-vegyület előállítására), vagy tömény kénsav és nátrium-nitrát segítségével (4. reakcióvázlat) állíthatók elő.
A találmány körébe tartozik a 3-helyzetben szubsztituálatlan 1,2,4-benzo-triazin-oxidok előállítására alkalmas új eljárás is (e vegyületekre itt olykor „3dezamino”-vegyületekként hivatkozunk). Az új szintézis szerint a megfelelő 3-aminoszerkezeten reduktív dezaminálást hajtunk végre. A 3-dezamino-1,2,4-benzo-triazin-oxidok szintézisére használt korábbi eljárásokkal ellentétben a találmány szerinti eljárás egyszerű, egylépcsős módszer, mellyel a kívánt termék jó kitermeléssel állítható elő. Az eljárás során az (I) általános képletű 1,2,4-benzo-triazin-oxidot - ahol X jelentése -NH2-csoport - (rövid szénláncú alkíl)-nitrittel kezeljük reduktív dezaminálási körülmények között. „Reduktív dezaminálási körülmények” alatt olyan reakciókörülményeket értünk, amelyek a várt 3-szubsztituálatlan reakciótermék legalább 10%-os, előnyösen legalább 50%-os hozamát eredményezik. Az eljáráshoz (rövid szénláncú alkil)-nitritként előnyösen terc-butilnitritet használunk. Reduktív dezaminálási körülmények között a reakciót célszerűen összeegyeztethető szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, legalább 60 °C hőmérsékleten, jellemzően 60-65 °C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. E reakciót az
5. reakcióvázlat mutatja be.
Összefoglalva, a találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol X, Y1 és Y2 a fenti, oxidálunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése hidrogénatom és Y1 és Y2 a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X aminocsoport és Y1 és Y2 a fenti, rövid szénláncú alkilnitrittel kezelünk, reduktív dezaminálási körülmények között, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
C. Formulálás és alkalmazás
Mint az alábbiakból kitűnik, a találmány szerinti oxidált benzo-triazinok melegvérű állatok hipoxiás tumorsejtjeinek radioszenzitizálására vagy szelektív elpusztítására használhatók. E cél eléréséhez a vegyületeket, tumorokat szelektíven hipoxiássá tevő szerekkel együtt is alkalmazhatjuk. Az ilyen eljárásokhoz vérnyomáscsökkentő szerek, mint hidralazin, vagy a vérrel szállított oxigén mennyiségét befolyásoló szerek használhatók. Bár ezek a vegyületek jellemzően a humán daganatterápiában használatosak, más melegvérű fajok, mint más főemlősök, gazdasági állatok, mint marha, sportoláshoz használt állatok és kis háziállatok, mint ló, kutya és macska hipoxiás tumorsejtjeinek elpusztítására is használhatók.
Feltételezhető, hogy a hipoxia minden szolid rosszindulatú daganat velejárója. Ezért a találmány szerinti vegyületek daganatos hámsejtek, endotélsejtek, kötőszöveti sejtek, csontsejtek, izomsejtek, idegsejtek és agysejtek sugárérzékenyítésére vagy pusztítására használhatók. Karcinómák és szakrómák közé tartozik például a hámsejtes, mirigysejtes, alveoláris sejtes, bazálsejtes, laphámsejtes karcinóma, a cervix laphámrákja, hepatocelluláris karcinómák, Hürthle-sejtes adenoma, műkőid karcinóma és Walker-karcinóma; Abemathyszarkóma, alveoláris lágyrészszarkóma, „angiolith”, botryoid, encephaloid szarkóma, endometrium strómasejtjeiből kiinduló szarkóma, Ewing-szarkóma, óriássejtes csontszarkóma, limfoszarkóma, Jensen-szarkóma, juxtakortikális oszteogén szarkóma, Kaposi-szarkóma, velősejtes szakróma, szinoviális szarkóma. Egyéb sugárérzékenyítőkkel szenzitizált tumorokra példák találhatók Adams G. E. kézikönyvében (Cancer: A Compre4
HU 221 201 Β1 hensive Treatise. F. Becker, Ed., 6. kötet, 181-223. oldal, Plenum, New York, 1977).
A vegyületek a betegeknek orálisan vagy parenterálisan (intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan és más hasonló módon) alkalmazhatók. Parenterális alkalmazáshoz a vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt befecskendezhető egységdózisformává alakítjuk. A hordozóanyagok jellemzően nem mérgezők és önmagukban terápiás hatással nem rendelkeznek. Ilyen hordozóanyag például a víz, vizes hordozók, mint konyhasóoldat, Ringer-oldat, dextróz-oldat, Hank’s-oldat és nemvizes hordozók, mint zsíros olajok (például kukorica-, gyapotmag-, mogyoró- és szezámolaj), etil-oleát és izopropil-mirisztát. Előnyös hordozó a steril sóoldat és a vegyületek eléggé vízoldékonyak ahhoz, hogy az előre látható kívánalmak között oldatot képezzenek. A hordozóanyag kisebb mennyiségben adalékokat tartalmazhat, így oldhatóságot, izotóniát, és kémiai stabilitást fokozó anyagokat, például antioxidánsokat, puffereket és tartósítószereket. Orális (vagy rektális) alkalmazáshoz a vegyületeket tabletta, kapszula, végbélkúp vagy ostya formájú egységdózissá alakítjuk. Az ilyen készítmények általában szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozót vagy hígítót tartalmaznak. Jellemző hígító és hordozó például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, arab mézga, kalcium-foszfát, ásványolaj, kakaó vaj, theobroma-olaj, alginátok, tragakant, zselatin, metil-cellulóz, polioxi-etilén-szorbitán-monolaurát, metil-hidroxi-benzoát, propil-hidroxi-benzoát, talkum és magnézium-sztearát.
A vegyület alkalmazott mennyisége elegendő ahhoz, hogy a kezelendő rosszindulatú daganatot a sugárzás iránt érzékennyé tegye, vagy abban sejtmérgező hatást fejtsen ki, de kevesebb annál, hogy a normál szövetben toxikus hatások érvényesüljenek. E mennyiség függ a tumor típusától, a kezelendő beteg fajtájától, a javasolt dózistól és a beteg súlyától vagy testfelszínétől. Embernél a besugárzás számos frakcionálási menetrend szerint alkalmazható, azaz a teljes sugárdózis részletekben, néhány nap és néhány hét közé eső idő alatt adható le. E dózisokat leginkább napi dózisokban (azaz hetenként ötször) alkalmazzuk legfeljebb 6 héten át, vagy heti egyszeri dózisokat adunk 4-6 héten át. A benzo-triazin egyedi dózisát az egyes sugárkezelések előtt vagy után alkalmazzuk, leginkább 0,01-20 mmol/kg, szokásosan 0,1-2 mmol/kg tartományban. E kezelési menetrendnél minden egyes sugárdózis jellemzően 1-5 Gy, előnyösen kevesebb 2,5 Gy-nél, még előnyösebben 2-2,5 Gy. Jellemzően naponta egy sugárdózist alkalmazunk, bár 2 vagy több is használható, ha a beteg elviseli.
Azt találtuk, hogy a sugárérzékenyítőkként leírt vegyületek, különösen a 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4dioxid a tumort a normál bőr érzékenységének fokozása nélkül radioaszenzitizálja, és jól működik frakcionált sugárdózisok alkalmazásakor. A 22. példa szerint ha a sejteket hipoxiás körülmények között, a besugárzás előtt vagy után például 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxiddal kezeljük, a sejtek sugárérzékennyé válnak még akkor is, ha a besugárzás folyamán a szert nem alkalmazzuk és a sejtek aerobok.
Szelektív citotoxikus szerekként történő alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket egyedül, besugárzással vagy más citotoxikus szerrel, értágító szerekkel (például hidralazin) együtt, vagy más olyan feltételek között használjuk, amelyek csökkentik a vérrel szállított, rendelkezésre álló oxigén mennyiségét (anémia), vagy olyan szerekkel együtt használjuk, melyek fokozzák az oxigén hemoglobinhoz történő kötődését; e módszerek valamennyien fokozni tudják a tumorok hipoxiájának mértékét.
Példák
A következő példák tovább illusztrálják a találmány szerinti vegyületeket, az előállításukra szolgáló eljárásokat és alkalmazásukat.
Kísérleti rész
Minden reakciót lánggal szárított üvegáruban, argonatmoszféra alatt hajtunk végre. A terc-butil-nitrit az Aldrich Chemical Company terméke. A dimetil-formamidot kalcium-hidridről desztilláljuk is. A 7-nitro-3-aminol,2,4-benzo-triazin-3-amin-l-oxid a Parish Chemical Company, a trifluor-ecetsavanhidrid, N,N-dietil-etilén-diamin, Ν,Ν-dietil-propilén-diamin és nátrium-wolframátdihidrát az Aldrich Chemical Company terméke és a 70% hidrogén-peroxid az Interox America adománya. Minden reagenst további tisztítás nélkül használunk. A „flash”-kromatográfiát Merck 230-400 mesh finomságú szilikagélen hajtjuk végre pozitív argonnyomás alatt. Az NMR-spektrumokat Varian K.L-400 vagy Jeol FK.90Q spektrométerrel d6-acetonban, d4-metanolban vagy d6-dimetil-szulfoxidban vesszük fel, és a megfelelő multiplett központi csúcsához viszonyítva adjuk meg (2,04; 3,30;, illetve 2,49 ppm), az UV-spektrumokat Perkin-Elmer 552 spektrofotométerrel regisztráljuk 95% etanolban, a tömegspektrumokhoz LXB 9000 tömegspektrométerrel jutunk és az elemanalíziseket Desert Analytics (Tucson, AZ) készülékkel végezzük el.
1. (referencia) példa
3-Hidroxi-l ,2,4-benzo-triazin-l ,4-dioxid előállítása
1,50 g (9,25 mmol) 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-loxid (1), 100,0 ml ecetsav és 30,0 ml 30% hidrogénperoxid elegyét keverés közben 3,05 g (9,25 mmol) Na2WO4.2H2O-val kezeljük. A keveréket olajfürdőn 60 °C-on 4 napon át keverjük. A sárgás narancsszínű keveréket lehűtjük mintegy 3 °C-ra és átszűrjük az UVtartományban nem abszorbeáló halványsárga csapadék eltávolítása céljából. A hidrogén-peroxid ecetsavas narancsszínű oldatát óvatosan félszárazra bepároljuk, miközben néhányszor vizet és ecetsavat adunk hozzá a peroxid nagy részének eltávolítása céljából. A bepárolt oldatot szobahőmérsékleten állni hagyva 4 sarzsban 0,87 g [a (2) képletű nátriumsó 42%-os kitermelése] narancsszínű szilárd terméket kapunk.
UVmax (20% CH3OH-H2O): 262,2 (ε 39,460); 477 (ε
7,030).
HU 221 201 Β1
IR: 3530 μ, 3150 μ, 2650 μ, 2180 μ és 1635 μ. Elemanalízis a C7H4N3O3Na.l,25H2O képlet alapján (a nátriumsóra számítva):
számított: C: 37,6%; H: 2,93%; N: 18,79%; talált: C: 37,8%; H: 2,75%; N: 18,65%.
2. (referencia) példa
7-Klór-3-hidroxi-l ,2,4-benzo-triazin-l ,4-dioxid előállítása (6. reakcióvázlat)
1,50 g (7,63 mól) (10) képletű vegyület 100 ml ecetsavval készült oldatát 2,52 g (7,63 mmol) Na2WO4.2H2O-val és 30 ml 30% H2O2-oldattal kezeljük. Az elegyet keverés közben 6 napon át 50 °C-on melegítjük, majd lassan szárazra pároljuk a H2O2 eltávolítása céljából. A maradékot 250 ml vízben felforraljuk és átszűrjük a mintegy 25 mg (10) képletű kiindulóanyag eltávolítása céljából. Ezután a vizes oldatokat kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A fenti víz-etil-acetát keverékben megoszlott és rétegkromatográfiával és tömegspektrometriás elemzéssel (12) képletű vegyületként azonosított mélyvörös kristályos anyagot szűréssel összegyűjtve 60,0 mg (3,7%) sárgás narancsszínű - a következőkben (12) képletű vegyületként jellemzett szilárd anyagot kapunk, amely forró izopropanol és víz elegyében jól oldódik.
Tömegspektrum: M+=212 (q= 100) (10 képletű vegyület);
TLC: Rf=0,34 (aceton, szilikagél lemezek).
Miután a (12) képletű vegyületet szűréssel eltávolítottuk, a vizes rétegtől elválasztott etil-acetátos oldatokat szárazra pároljuk. Ezután a maradékot szobahőmérsékleten izopropil-alkohollal kezelve 0,41 g (25%) (11) képletű vegyületet kapunk tompa narancsszínű szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: M+=213 (q=70).
TLC: Rf=0,22 (aceton, szilikagél lemezek).
A (11) képletű vegyületet az alábbiak szerint C7H4C1N3O3.NH3 ammóniumsóként (230,61) azonosítjuk. A (11) képlet szabad savat tömény NH4OH-oldatban oldjuk, jég között lehűtjük és átszűrjük az oldhatatlan (12) képletű vegyület nyomainak az eltávolítása céljából. A vörös szűrletet és mosóoldatokat szárazra párolva pirosas narancsszínű szilárd anyag marad vissza. A szilárd anyagot ezután 50 ml forró 1,2-dimetoxi-etánnal kezeljük, szűrőn összegyűjtjük és további 25 ml forró 1,2-dimetil-éterrel mossuk. A szilárd terméket 56 °C/133 Pa-on P2O5 felett megszárítva 0,244 g (87%) (13) képletű vegyület marad vissza. Elemanalízis a C7H4C1N3O3.NH3 képlet alapján (230,61):
számított: C: 36,5%; H: 3,06%; N: 24,30%;
talált: C: 36,5%; H: 3,07%; N: 23,94%.
UVmax (H2O): 219 (ε 12,580); 265,4 (ε 40,000);
3830486 (ε 6,640).
3. példa
7-Nitro-3-amino-l, 2,4-benzo-triazin-l, 4-dioxid előállítása (7. reakcióvázlat)
7-Nitro-3-trifluor-acetamido-1,2,4-benzo-triazin-1 oxid (15): 7-nitro-3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l-oxid (74) (4,00 g, 19,3 mmol; Parish Chemical Co.), CHC13 (125 ml) és trifluor-ecetsavanhidrid (12,0 ml, 85,0 mmol) oldatát szobahőmérsékleten 44 órán át keverjük. A képződött halványsárga szilárd anyagot leszűrjük, CHCl3-mal (50 ml) mossuk és megszárítjuk. 5,35 g (91%) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Elemanalízis a C9H4F3M5O4 képlet alapján: számított: C: 36,7%; H: 1,33%; N: 23,10%;
talált: C: 35,7%; H: 1,23%; N: 23,06%.
7-Nitro-3-amino-1,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxid (16) : a fentebb előállított 7-nitro-3-trifluor-acetamido1,2,4-benzo-triazin-l-oxid (15) (2,50 g, 8,25 mmol) kloroformmal (200 ml) készült oldatához keverés közben Na2WO4.2H2O-t (90 mg, 0,273 mmol), majd 70% H2O2-ot (10 ml) adunk. 15 perc múlva az oldatot trifluor-ecetsavanhidriddel (8,0 g, 56,7 mmol) kezeljük és a keverést szobahőmérsékleten 64 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet kromatografáljuk (EtOAc, 20% MeOH: aceton és végül 20% DMF: aceton), majd acetonból átkristályosítva 1,20 g (65%) terméket (16) kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában; olvadáspont 286-288 °C (bomlás).
Elemanalízis a C7H5N5O4 képlet alapján:
számított: C: 37,70%; H: 2,26%; N: 31,39%; talált: C: 37,70%; H: 2,13%; N: 30,94%.
4. példa
3-(3-N,N-Dietil-amino-propil-amino)-l ,2,4-benzotriazin-l ,4-dioxid előállítása (8. reakcióvázlat)
3-(3-N,N-dietil-amino-propil-amino)-l,2,4-benzo-triazin-l-oxid (18): 3-klór-l,2,4-benzo-triazin-l-oxid (17) (3,0 g, 16,5, mmol) (előállítva Sasse és munkatársai szerint, 4,289,771 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) CH2Cl2-dal (100 ml) készült oldatát N,N-dietil-propilén-diaminnal (9,5 ml, 88,3 mmol) kezeljük. 20 óra múlva a keveréket szobahőmérsékleten 1,2diklór-etánnal (50 ml) hígítjuk és egymás után Na2CO3tal és vízzel mossuk. A sárga oldatot megszárítjuk (Na2SO4), átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 3,93 g (87%) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában. Átkristályosítás után (éter:petroléter) 47-48 °C-on olvadó tiszta anyagot kapunk.
Elemanalízis a C14H21N5O (18) képlet alapján: számított: C: 61,10%; H: 7,69%; N: 25,44%;
talált: C: 61,30%; H: 7,80%; N: 25,61%.
3-(3-N,N-dietil-amino-propil-amino)-1,2,4-benzotriazin-l, 4-dioxid (18a): a fentebb előállított 3-(3-N,Ndietil-amino-propil-amino)-1,2,4-benzo-triazin-l-oxid (18) (1,60 g, 6,10 mmol) kloroformmal (50 ml) készült oldatához keverés közben trifluor-ecetsavanhidridet (22,0 ml) adunk. 15 perc múlva a keveréket lehűtjük -10 °C-ra, 70% H2O2-ot (10 ml) adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 20 napon át keveijük. A reakcióelegyet szárítjuk (Na2SO4), átszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban (50 ml) oldjuk és CH2Cl2-dal extraháljuk (háromszor 150 ml). A szerves fázist szárítjuk (Na2SO4), átszűrjük és bepároljuk. 0,51 g (29%) (18a) terméket kapunk piros szilárd anyag alakjában; olvadáspont 92-94 °C.
HU 221 201 Β1
NMR: δ (400 MHz, CDC13) 1,11 (6H, t, J=7,l Hz,
CH3), 1,84-1,90 (2H, m, H-2’), 2,48-2,64 (4H, m, NCH2CH3 és H-3’), 3,68 (2H, széles t, J=5,5 Hz, Η-Γ), 7,46 (1H, ddd, J=7,l; 7,0 és 1,2 Hz, H-6), 7,84 (ddd, J = 7,0; 6,9 és 1,2 Hz, H-7), 8,31 (2H, m, H-5 és 8), 8,80 (1H, széles s, NH).
UV: λ 220, 270,476.
Elemanalízis a C14H21N5O2.1/3H2O képlet alapján: számított: C: 56,50%; H: 7,34%; N: 23,55%;
talált: C: 56,90%; H: 7,15%; N: 23,40%.
5. példa
7-Nitro-3-(2-N,N-dietil-amino-etil-amino)-l, 2,4benzo-triazin-1,4-dioxid előállítása (9. reakcióvázlat)
7-Nitro-3-(2-N,N-dietil-amino-etil-amino)-1,2,4benzo-triazin-l-oxid-hidroklorid (20): 7-nitro-3-3-klór1,2,4-benzo-triazin-l-oxid (19) (1,60 g, 7,06 mmol) [előállítva Sasse és munkatársai, 4,289,771 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint (a) NaNO2-tel és H2SO4-val 40 °C-on, és ezt követően POCI3-dal klórozva 106 °C-on] CH2Cl2-dal (50 ml) készült oldatát N,N-dietil-etilén-diaminnal (6,0 ml, 42,7 mmol) kezeljük. 16 óra múlva szobahőmérsékleten a keveréket nagyvákuumban 60 °C-on szárazra pároljuk. A sárga csapadékot 20% izopropanol/éter elegyben (150 ml) 5 órán át keverjük, szűrjük, izopropanollal, majd petroléterrel mossuk és szárítjuk (80 “C/133 Pa), és így 1,80 g (74%) (20) képletű terméket kapunk sárga tűkristályok formájában.
NMR δ (90 MHz, d6-DMSO-d4-MeOH) 1,25 (6H, t,
J=6,0 Hz, CH3), 3,25 (6H, m, NCH2), 3,82 (2H, m,
Η-1 ’), 7,74 (1H, d, J=7,0 Hz, H-5), 8,52 (1H, dd,
J=7,0 és 2,0 Hz, H-6), 8,91 (1H, d, J=2,0 Hz,
H-8).
7-nitro-3-(2-N,N-dietil-amino-etil-amino)-1,2,4benzo-triazin-l,4-dioxid-hidroklorid (21): 7-nitro-3-(2N,N-dietil-amino-etil-amino)-1,2,4-benzo-triazin-1 oxid-hidroklorid [(20); előállítva a fentiek szerint) (0,50 g, 1,46 mmol) CHCl3-mal (50 ml) készült oldatához 0 °C-on trifluor-ecetsavanhidridet (9,0 ml) adunk. 30 perc múlva 70% H2O2-ot (4,0 ml) adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd megszárítjuk (Na2SO4), szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott trifluor-acetát-sót (0,67 g, 45%) telített NaHCO3-oldatban (30 ml) oldjuk és CH2Cl2-dal extraháljuk (háromszor 30 ml). A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, szárítjuk (Na2SO4), szűrjük, HCl-gázzal telítjük és szárazra pároljuk. 0,35 g (63% kitermelés, 28% teljes kitermelés) terméket kapunk piros szilárd anyag alakjában; olvadáspont 194-195°C.
UV: λ 260, 306,388,479.
Elemanalízis a C13H18N6O4.HC1 képlet alapján: számított: C: 43,50%; H: 5,34%; N: 23,43%;
talált: C: 43,20%; H: 5,37%; N: 23,11%.
A következő 6. példában reduktív dezaminálási reakciót végzünk olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amely a 3-helyzetben szubsztituálatlan, azaz az X szubsztituens hidrogénatomot jelent.
6. példa
7-Nitro-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxid előállítása reduktív dezaminálás útján (10. reakcióvázlat) terc-Butil-nitrit (88 mg, 0,85 mmol) DMF-dal (5 ml) készült oldatához keverés közben, 60 °C-on 7nitro-3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxidot (16) adunk (38 mg, 0,17 mmol). 30 perc múlva a sötétvörös szuszpenzióhoz további terc-butil-nitritet (175 mg, 1,70 mmol) adunk, amit azonnal színváltozás és pezsgés követ. További 10 perc múlva a narancsszínű oldatot vákuumban bepároljuk és a piros szilárd anyagot 1% AcOH/CH2Cl2 eleggyel kromatografálva 3 mg (27) terméket kapunk sárga szilárd anyag alakjában (10% kitermelés).
NMR δ (90 MHz, d6-dimetil-szulfoxid) 7,68 (d, 1H,
J=9,2 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=9,2; 2,2 Hz), 8,10 (d,
1H, J=2,2 Hz), 8,65 (s, 1H).
UV: λ 420, 310, 240, 205.
MS: m/z (relatív intenzitás) 209(9), 208(100, M+),
192(54), 181(14), 162(16), 105(9), 77(28), 75(52),
74(27), 63(21), 62(16), 30(77), 18(26).
7. példa (referencia)
Sugárzással kombinált in vivő aktivitás vizsgálata
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek in vivő aktivitását Brown J. M. [Radiat. Rés. 64, 633-647 (1975)] szerint vizsgáljuk. A próbához 20-25 g tömegű nőstény egereken növő SCCVII-karcinómákat használunk. Az egereket specifikus patogénmentes (SPF) körülmények között tartjuk és az állatok a kísérletek elkezdésekor 3-4 hónaposak. Az SCCVII-tumort intradermálisan oltjuk be az egerek oldalába, a beoltáshoz 2.105 tumorsejtet használunk, melyeket az in vivő növő daganat második-nyolcadik átoltása után nyerünk. Minden egérbe két tumort transzplantálunk és akkor használjuk fel őket, amikor térfogatuk körülbelül 100 ml lesz. Ilyenkor a tumorok körülbelül 20% hipoxiás sejtet tartalmaznak.
A vizsgálandó vegyületet 5 mmol/kg, vagy az LD50 2/3-ának megfelelő dózisban (amelyik alacsonyabb) injiciáljuk. Vizsgálandó vegyülettel kezelt, de nem besugárzott, valamint sóoldattal kezelt és besugárzott állatokat használunk kontroliokként. Állandó 20 Gy sugárdózist alkalmazunk a szer befecskendezése előtti 2 óra és a szer beadása utáni 3 óra között változó időközben. Ilyen időközök alkalmazásakor az eredményekből következtemi lehet úgy az optimális besugárzási időre, mint az extra sejtölés mértékére, összehasonlítva a szer nélkül végzett besugárzással. Ilyen időfuggési kísérletek eredményeit 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxid használatakor a 2. ábra mutatja be. Eszerint összehasonlítva a csak besugárzáskor kapott eredményekkel, a sejtölés fokozódik, éspedig nagyobb mértékben, mint az a két egyedi citotoxikus modalitás additivitása alapján várható lenne. A citotoxicitás hasonló növekedése, amikor a szert a besugárzás előtt vagy után adjuk, inkább a hipoxiás sejtek iránti szelektív toxicitásra, semmint a benzotriazin-dioxid sugárérzékenyítő hatására utal.
Az SCCVII-tumorok besugárzása céljából a nem altatott tumoros egereket plexiüveg dobozban sugároz7
HU 221 201 Β1 zuk be. A besugárzás körülményei: 250 kV röntgensugárzás, 15 mA, fókusz-bőr távolság (FSC) 33 cm, hozzáadott filtráció 0,35 mm Cu, szövetfelező réteg 1,3 mm Cu és 317 rad/min dózisteljesítmény.
A sejtpusztulás mértékét a kimetszett és tenyésztett daganatsejtek túlélése alapján értékeljük az alábbiak szerint. A tumoros egereket a besugárzás után 24 óra múlva megöljük, a daganatokat a bőrből kivágjuk, felaprítjuk és nagy sebességű fűrészhez erősített pengével finom péppé alakítjuk. A pépet 0,02% DHázt, 0,05% pronázt és 0,02% kollagenázt tartalmazó 30 ml pufferezett Hanks-oldathoz (HBSS) adjuk. A szuszpenziót 30 percen át 37 °C-on keverjük, átszűrjük és percenkénti 1600 fordulattal 10 percig 4 °C-on centrifugáljuk. A sejtüledéket 15% fötális borjúszérummal (FCS) kiegészített komplett Waymouth’s-tápfolyadékban újraszuszpendáljuk, aliquotját elkeverjük tripánkékfestékoldattal és a sejteket hemacitométer segítségével leszámoljuk. E szérum alkalmas hígításait 5 vagy 15 ml tápfolyadékot tartalmazó 60 vagy 100 mm-es polisztirol Petri-csészékbe (Lux Scientific Corp.) visszük át. 13 napi inkubálás után a képződött telepeket rögzítjük és megfestjük, és az 50-nél több sejtből álló kolóniákat megszámoljuk. Egy 60 mm-es csészében átlagosan 25-100 kolóniát tartalmazó hígításból számoljuk ki az eredményeket.
8. példa (referencia)
Citotoxicitási próbák
A sejtmérgezés vizsgálatához 3-amino-1,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxidot és különféle aerob és hipoxiás sejteket (humán, egér és hörcsög) használunk. Kúpos palackban levő sejtekhez 1 órán át 37 °C-on levegőt, vagy 5% CO2-ot tartalmazó N2-gázt vezetünk be a meghatározott mennyiségű szer hozzáadása előtt. Az 1A, 1B és IC ábra egér, hörcsög és humán sejtek túlélését mutatja különböző koncentrációjú 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxid hozzáadása után. Azt találtuk, hogy hipoxiás körülmények között azonos mértékű sejtölés eléréséhez az aerob körülmények között szükséges szerkoncentrációnak 1-2%-a szükséges. A szelektív hipoxiás toxicitás ezen aránya (50-100) magasabb, mint az eddig leírt valamely vegyület esetében.
9. példa
LDS0 meghatározása
Az LD5o értéket (a halálos dózis 50%-a) nőstény, 20-25 g tömegű BALB/c egereken határoztuk meg ip.
injekciót követően; ha a vizsgálandó vegyület kevéssé lipofil és nagyon jól oldódik, iv. injekciót alkalmazunk. Az LD50-értéket az 1., 2., 5. és 60. napon határozzuk meg a fiziológiás sóoldatban feloldott szer frakcionált dózisainak alkalmazása útján; a szert közvetlenül az injekció beadása előtt oldjuk fel a sóoldatban.
10. példa
In vivő sugárérzékenység
Az 1,6-os SER-érték („sensitizer enhancement ratio”) eléréshez szükséges szerkoncentrációt hipoxiás
| sejtek tenyészetében határozzuk meg. A kísérleti ered- | |
| mények a következők: Vegyület | Ci,6 (mM) |
| 7-klór-3-amino-1,2,4-benzotriazin-l-oxid | 3,3 |
| 6(7)-metoxi-3 -amino-1,2,4-benzotriazin-l,4-dioxid | ~l,0 |
| 3-hidroxi-1,2,4-benzo-triazin-1,4-dioxid | ~2,0 |
A fent leírt eljárások módosíthatók a találmány szellemétől és hatókörétől való eltérés nélkül, ami a kémiában, gyógyszerészetben, orvostudományban és hasonló területeken jártas szakember előtt nyilvánvaló.
77. referenciapélda
A hidralazin vérnyomáscsökkentő szer, mely a véredények körüli simaizom ellazítása útján fejti ki hatását. Ennek következményeként a vér preferenciálisan a normál szövetek felé áramlik, nem pedig a tumorok irányába, és ez a folyamat a daganatokban közvetlenül hipoxiát eredményez. Ha a 3-amino-1,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxidot e szerrel együtt alkalmazzuk, a tumorsejtek pusztulása nagymértékben fokozódik. E kí35 sérletben sem a hidralazin, sem az említett benzo-triazin nem okoz jelentős sejtpusztulást az SCCVIIdaganatban, míg kettőjük kombinációja 103 faktorral csökkenti a túlélést (vagyis minden 1000 sejt közül 1 marad életben). A kísérleti módszerek azonosak a
7-9. példában leírtakkal és az eredményeket a 3. ábra mutatja be.
72. példa
Néhány 1,2,4-benzo-triazin-l ,4-dioxid fizikokémiai és biológiai tulajdonságai
A következő táblázat a (22), (16), (18a), (21) és (24) képletű vegyületek különböző tulajdonságait tartalmazza, melyeket a feltalálók határoztak meg:
Táblázat
| Kód | Móltömeg | Oldhatóság (mM) | Logpa | El/2b (mV) | RHTC | HCRd | LDSO V |
| 22 (referencia) | 178,2 | 13,50 | -0,32 | -332 | 1 | 100 | 0,50 |
| 76 | 223,2 | 2,00 | -0,97 | -133 | 2 | 140 | 1,00 |
| 18a | 291,4 | 181 | -1,34 | -348 | 3 | 100 | 0,25 |
| 21 | 358,9 | 96,40 | -0,20 | -140 | 3 | 211 | 0,40 |
| 24 (referencia) | 0,60 >100 |
HU 221 201 Β1
A táblázathoz fűzött megjegyzések:
a) Oktanol-víz megoszlási együtthatójának logaritmusa Fujita és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 86, 5175 (1964)] szerint meghatározva, 7,4 pH-jú puffért használva.
b) Polarográfiás féllépcső redukciós potenciálok Britton és Robinson szerint mérve, 7,4 pH-jú puffért és csepegő higanyelektródot használva.
c) Relatív hipoxiás citotoxicitás: a 22 számú vegyület és az analóg ekvitoxikus koncentrációinak aránya hipoxiás körülmények között tartott HA-1 sejteknél. Exponenciális növekedés fázisában levő sejteket szuszpenziós tenyészetbe viszünk át, és a szerek hozzáadása előtt 90 percen át N2-gázt vagy levegőt vezetünk be a palackba. Meghatározott időközönként mintákat veszünk a túlélés meghatározásához és az arányokat a kapott túlélési görbék összehasonlítása alapján határozzuk meg.
d) Hipoxiás citotoxicitási arány: minden analóg ekvitoxikus koncentrációjának aránya hipoxiás/aerob körülmények között tartott HA-1 sejteknél. A kezelési feltételek a fentiek.
e) Nőstény, 3-5 hónapos BALB/c egereket használunk az LD50-kísérletekhez. Az LD50-értéket a 9. példában leírtak szerint határozzuk meg.
Amint a táblázatból kitűnik, az új (16), (18a) és (21) képletű vegyület in vitro citotoxicitása jelentősen nagyobb hipoxiás HA-1 tumorsejtekkel szemben, összehasonlítva a 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-l,4-dioxiddal (22), de ugyanakkor megtartják a hipoxiás sejtek iránti, erősen differenciális citotoxicitásukat, aerob sejtekkel összehasonlítva. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy e szerek tumorspecificitása nagyobb és ezért tumorgátló szerekként in vivő hatásosabbak.
13. példa (referencia)
Frakcionált sugárterápia 3-amino-l,2,4-benzo-triazin-1,4-dioxidot használva
A következő kísérlet alapján megállapítottuk, hogy ha a sejteket a (22) képletű vegyülettel hipoxiás körülmények között a besugárzás előtt vagy után kezeljük, a sejtek sugárérzékennyé válnak még akkor is, ha a besugárzás folyamán a szer nincs jelen és a sejtek aerobok.
a) A 4. ábra olyan kísérlet eredményeit mutatja be, melynél kínaihörcsögpetefészek-sejtek (CHO) túlélését határozzuk meg frakcionált röntgenbesugárzás után, a hipoxiás (22) képletű vegyületet a besugárzás előtt vagy után alkalmazva. Besugárzás előtti kezelésnél a sejteket 20 μΜ koncentrációjú vegyület hatásának tesszük ki 1,0 (□), 1,5 (Δ), 2,0 (O) és 2,5 (□) órán át (3. ábra), majd a sejteket levegőztetjük és besugározzuk. E drogkezelések önmagukban mintegy 32,19, 8, illetve 2%-ra csökkentik a sejttúlélést. A besugárzás utáni drogkezelésnél 20 μΜ szert alkalmazunk 1,5 órán át (+), ami egymagában a túlélést 23%-ra csökkenti. Összehasonlítva a pre- vagy posztirradiációs hipoxiának (I) kitett sejtek túlélési görbéjével, a (22) képletű vegyülettel történő kezelés a sejteket aerob besugárzás iránt szenzitizálja. A szenzitizálás túlnyomórészt a besugárzási túlélési görbe lejtésében jut kifejezésre. A D0-érték 1,34 Gy-ről (95% konfidenciahatárok: 1,09-1,76 Gy) 0,80 Gy-re (konfidenciahatárok: 0,73-0,88 Gy) csökken, a kontroll és kezelt sejtek túlélési görbéinek exponenciális részeire kapott egyesített adatok legkisebb négyzetes regresszióanalízise alapján. A szenzitizálás azonban alacsony sugárdózisoknál is nyilvánvaló. Az 1-3 Gy dózissal besugárzott CHOsejteknél a „kezeletlen:kezelt” sejtek túlélési aránya átlagosan 3,6. A kialakult sugárérzékenység nagysága nem változik a drogkezelés mértékének függvényében.
b) A fenti a) fejezete adatai - melyek az alacsony dózisokkal besugárzott aerob sejtek hipoxiás aktiválással történő radioszenzitizálására vonatkoznak - annak vizsgálatára indítottak bennünket, hogy a tumorsejtek preferenciális radioszenzitizálás in vivő megvalósítható-e.
Protokollunk szerint 8x2,5 Gy dózist alkalmazunk 4 nap alatt (kétszeri besugárzás naponta). Mivel az in vitro adatok szerint sugárérzékenyítés csak hipoxiaaktiválással érhető el a besugárzás előtt vagy után, és minthogy a besugárzás előtt nem akartuk a tumorokat hipoxiássá tenni (mivel ez rezisztenssé tenné őket), a daganatokat besugárzás után tesszük hipoxiássá az értágító hatású hidralazinnak (HDZ) a (22) képletű vegyület injekciójával egy időben történő alkalmazása útján. Két különböző típusú kontrollt használunk. Először a (22) képletű vegyületet egyedül alkalmazzuk a besugárzások előtt és másodszor a hatásos hipoxiás sejtszenzitizálót, nevezetesen az SR 2508 jelű vegyületet (2-nitro-imidazol-származék, DuPont, Európában fázis III klinikai kipróbálás alatt áll) alkalmazzuk minden sugárdózis előtt. Az SR 2508 hatásossága vagy hatástalansága azt mutatja, hogy a daganat reagálását a besugárzásra hipoxiás, illetve aerob sejtek határozzák-e meg. A kezelések hatékonyságát a klonogén sejtek túlélése és a daganat növekedésének késleltetése alapján határozzuk meg. Ezeket az eredményeket az 5. és 6. ábra mutatja.
Az 5. ábra szerint az SR 2508 (1000 mg per kg) hatástalan a besugárzások előtt alkalmazva, de a (22) képletű vegyület (0,08 mmol per kg) egyedül vagy hidralazinnal együtt adva erősen fokozza a sugárzással szembeni reagálást. Ez részben additív válasznak tulajdonítható (keresztek), de a további sejtölés az aerob sejtek sugárérzékenységének az eredménye.
A 6. ábrán látható, hogy az SR 2508 (100 mg per kg) az egyes sugárdózisok előtt adva nem mutat sugárérzékenyítő hatást, de a (22) képletű vegyület (0,08 mmol per kg) a besugárzás előtt egyedül vagy a besugárzás után HDZ-nal együtt adva nagymértékben fokozza a hatást, összehasonlítva a csak sugárzással vagy szerrel kapott hatással.
E kísérletek fontos és nem várt eredménye, hogy a daganatokat a (22) képletű vegyület sugárérzékennyé teszi, ha az egyes sugárdózisok előtt hidralazin nélkül alkalmazzuk. Ez nem indokolható a hipoxiás sejtek sugárérzékenységével, minthogy a hipoxiás radioszenzitizáló SR 2508 hatástalan. így az aerob daganatsejtek radioszenzitizálása forog fenn.
E jelenség nem lenne hasznos, ha aerob normál sejtek válnának sugárérzékennyé. Ezt ellenőrizendő a fenti 8 ffakciós protokollt alkalmazva meghatároztuk a nor9
HU 221 201 Β1 mái egérbőrre gyakorolt hatást a bőrreakciót értékelő, korábban is használt pontozásos skála alapján. Az eredményeket a 7. ábra mutatja. A normál bőr radioszenzitizálása nem következik be.
Összefoglalóan az adatok azt mutatják, hogy a daganatok aerob sejtjei a radioterápiában használatoshoz hasonló multifrakcionált menetrend szerint sugárérzékennyé tehetők. A sugárérzékenység specifikus (azaz normál sejtekben nem alakul ki) és valószínű, hogy a tumorok hipoxiás részeinek aktiválása által jön létre.
14. példa
A találmány szerinti eljárásokkal az alábbi vegyületeket állítottuk elő és alkalmaztuk a 7-13. példa szerinti vizsgálatokban. A vegyületeket az előzőekben megadott tömegspektrum-vizsgálatokkal azonosítottuk:
(I) általános képletű vegyületek, Y*=H
| Y2 | X | Molekulatömeg (MS) |
| H | Et | 191,2 |
| H | Pt | 205,2 |
| H | -CH(OH)Me | 207,2 |
| H | -CH2CH2OH | 207,19 |
| H | -ch2ch2ch2oh | 221,22 |
| H | -CH2CH2OMe | 221,22 |
| H | -ch=ch2 | 189,18 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, aholi) X jelentése -NHR-csoport, aholR (1-4 szénatomos alkil-amino)-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy di(l—4 szénatomos alkil-amino)(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, ésY1 és Y2 jelentése hidrogénatom vagy egyikük halogénatom vagy nitrocsoport is lehet vagy ii) X jelentése -NH2-csoport, ésY1 és Y2 közül az egyik hidrogénatom, és a másik nitrocsoport, vagy iii) X jelentése hidrogénatom, 2-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, egy vagy több hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, ésY1 és Y2 közül az egyik hidrogénatom és a másik hidrogénatom, vagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X hidrogénatom, Y1 és Y2 közül az egyik nitrocsoport, azzal jellemezve, hogya) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol X, Y1 és Y2 a fenti, oxidálunk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése hidrogénatom és Y1 és Y2 a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X aminocsoport és Y1 és Y2 a fenti, rövid szénláncú alkil-nitrittel kezelünk, reduktív dezaminálási körülmények között, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -NHR általános képletű csoport, ésR, Y1 és Y2 az i) csoportban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholY1 és Y2 hidrogénatomot jelent, ésX az (i) csoportban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholY1 hidrogénatomot ésY2 nitrocsoportot jelent, ésX az (ii) csoportban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholX jelentése hidrogénatom, ésY1 és Y2 az (iii) pontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholX jelentése 2-4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, ésY1 és Y2 az (iii) pontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholX az (iii) csoportban megadott, ésY1 és Y2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy rövid szénláncú alkil-nitritként terc-butilnitritet használunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reduktív dezaminálási reakciót dimetil-formamidban, 60-65 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 10. Eljárás sugárérzékenyítő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol Y1, Y2 és X az 1. igénypontban megadott, gyógyászatilag alkalmazható segédanyagokkal szokásos dózisformává alakítjuk.
- 11. Eljárás szelektív citotoxikus gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol (i) X jelentése -NHR-csoport, aholHU 221 201 Β1R (1-4 szénatomos alkil-amino)-(l-4 szénatomos)alkil- vagy di(l—4 szénatomos alkil-amino)-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy (ii) X jelentése -NH2-csoport, vagy (iii) X jelentése hidrogénatom, 2-4 szénatomos al- 5 kil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, egy vagy több hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, ésY1 és Y2 az 1. igénypont megfelelő (i), (ii) vagy (iii) pontjában megadott, gyógyászatilag alkalmazható segédanyagokkal szokásos dózisformává alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/004112 WO1991004028A1 (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
| HU9200873 | 1989-09-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU221201B1 true HU221201B1 (en) | 2002-08-28 |
Family
ID=22215243
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200873A HU221201B1 (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Process for producing 1,2,4-benzotriazin-oxide derivatives applicable as radiation sensitizer and selective cytotoxic agent, and pharmaceutical compositions containing them |
| HU9602225A HU225965B1 (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Process for producing medicaments containing 1,2,4-benzotriazine oxides as radiation sensitizers and/or selective cytotoxic agents |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602225A HU225965B1 (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Process for producing medicaments containing 1,2,4-benzotriazine oxides as radiation sensitizers and/or selective cytotoxic agents |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0478545B1 (hu) |
| JP (1) | JP3034541B2 (hu) |
| KR (1) | KR0142858B1 (hu) |
| AT (1) | ATE183094T1 (hu) |
| AU (1) | AU646794B2 (hu) |
| DE (1) | DE68929050T2 (hu) |
| FI (1) | FI111008B (hu) |
| HU (2) | HU221201B1 (hu) |
| NO (1) | NO305905B1 (hu) |
| WO (1) | WO1991004028A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5672702A (en) * | 1995-12-04 | 1997-09-30 | Sanofi | Process for preparing 3 amino 1, 2, 4-benzotriazine dioxide |
| AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| NZ521436A (en) * | 2002-09-17 | 2005-07-29 | Auckland Uniservices Ltd | DNA- targeted benzotriazine 1,4-dioxides and their use in cancer therapy |
| US7816521B2 (en) | 2004-03-01 | 2010-10-19 | Auckland Uniservices Limited | 1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxides |
| EP2800744A4 (en) * | 2011-12-07 | 2015-06-03 | Sri Internat Inc | BENZOTRIAZINE OXIDE AS A MEDICAMENT AGAINST MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS |
| JP2015084923A (ja) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | テクナード株式会社 | 衣服用防湿マット |
| CN111372940A (zh) * | 2017-09-19 | 2020-07-03 | 阿尔伯塔大学理事会 | 生物还原活化的化合物、其前药、放射性药物、组合物及其在包括癌症在内的低氧疾病的多模式治疗控制中的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3079390A (en) | 1958-12-12 | 1963-02-26 | Searle & Co | N-substituted 3-amino-1, 2, 4-benzotriazine-1-oxides |
| US4001410A (en) | 1972-02-01 | 1977-01-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-n-oxide compositions and method of using same |
| US3980779A (en) | 1972-02-01 | 1976-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide compositions and method of using same |
| BE794742A (fr) * | 1972-02-01 | 1973-07-30 | Bayer Ag | Nouveaux di-n-oxydes (1,4) de benzo-1,2,4-triazine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments et additifs de nutrition |
| US3991189A (en) | 1972-11-15 | 1976-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Microbiocidal methods and compositions using substituted 1,2,4-triazine-1,4-di-N-oxide derivatives |
| US4027022A (en) | 1972-11-15 | 1977-05-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial benzo-1,2,4-triazines |
| IE38778B1 (en) | 1973-02-02 | 1978-05-24 | Ciba Geigy | New 1,2,4-benzotriazine derivatives |
| US3957799A (en) | 1973-04-04 | 1976-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur containing amino and imino pyridines |
| US4022022A (en) * | 1976-04-26 | 1977-05-10 | Parker-Hannifin Corporation | Hydraulic system and control valve assembly therefor |
| US4091098A (en) * | 1977-04-25 | 1978-05-23 | Merck & Co., Inc. | 3-(1-PIPERAZINYL)-1,2,4-BENZOTRIAZINES AND N-oxides |
| DE2910974A1 (de) | 1979-03-21 | 1981-02-19 | Bayer Ag | 3-sulfonyl-benzo-1,2,4-triazine und -benzo-1,2,4-triazin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimikrobielle mittel |
| US4371540A (en) | 1979-09-14 | 1983-02-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nitroimidazoles of low toxicity and high activity as radiosensitizers of hypoxic tumor cells |
| DE3790581T1 (hu) | 1986-09-25 | 1988-08-25 | ||
| IE62911B1 (en) * | 1988-03-18 | 1995-03-08 | Stanford Res Inst Int | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
-
1989
- 1989-09-18 JP JP01510665A patent/JP3034541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-18 DE DE68929050T patent/DE68929050T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-18 AT AT89911346T patent/ATE183094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-18 EP EP89911346A patent/EP0478545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-18 AU AU44284/89A patent/AU646794B2/en not_active Ceased
- 1989-09-18 HU HU9200873A patent/HU221201B1/hu unknown
- 1989-09-18 HU HU9602225A patent/HU225965B1/hu unknown
- 1989-09-18 WO PCT/US1989/004112 patent/WO1991004028A1/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-02-19 FI FI920712A patent/FI111008B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-25 NO NO920747A patent/NO305905B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 KR KR92700595A patent/KR0142858B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI111008B (fi) | 2003-05-15 |
| ATE183094T1 (de) | 1999-08-15 |
| NO920747D0 (no) | 1992-02-25 |
| AU646794B2 (en) | 1994-03-10 |
| AU4428489A (en) | 1991-04-18 |
| HU225965B1 (en) | 2008-01-28 |
| WO1991004028A1 (en) | 1991-04-04 |
| EP0478545B1 (en) | 1999-08-11 |
| DE68929050T2 (de) | 2000-02-03 |
| JP3034541B2 (ja) | 2000-04-17 |
| FI920712A0 (fi) | 1992-02-19 |
| KR927003062A (ko) | 1992-12-17 |
| EP0478545A1 (en) | 1992-04-08 |
| HU9602225D0 (en) | 1996-10-28 |
| EP0478545A4 (en) | 1992-08-05 |
| NO305905B1 (no) | 1999-08-16 |
| JPH05500499A (ja) | 1993-02-04 |
| NO920747L (no) | 1992-02-25 |
| DE68929050D1 (de) | 1999-09-16 |
| KR0142858B1 (en) | 1998-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6828321B2 (en) | 1,2,4-Benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents | |
| US5175287A (en) | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides | |
| RU2148406C1 (ru) | Способ увеличения цитотоксичности химиотерапевтического агента, набор для лечения | |
| US5041653A (en) | Substituted benzamide radiosensitizers | |
| MX2008001983A (es) | Compuestos nitro ciclicos, sus composiciones farmaceuticas y sus usos. | |
| HU221201B1 (en) | Process for producing 1,2,4-benzotriazin-oxide derivatives applicable as radiation sensitizer and selective cytotoxic agent, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1338445C (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents | |
| CA1339217C (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents | |
| CA2001903C (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents | |
| KR19990079186A (ko) | 방사선 감응제 및 선택적인 세포독성제로서의 1,2,4-벤조트리아진 산화물 | |
| JP2005047806A (ja) | ベンゾアジンモノ−ｎ−オキシド類およびベンゾアジン１、４−ジオキシド類および癌処置における治療用途のためのそれら由来の組成物類 | |
| IE900716A1 (en) | Novel sulfonamides as radiosensitizers |