HU229780B1 - A process for preparing aza-cyclohexapeptide derivatives - Google Patents
A process for preparing aza-cyclohexapeptide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU229780B1 HU229780B1 HU9901085A HUP9901085A HU229780B1 HU 229780 B1 HU229780 B1 HU 229780B1 HU 9901085 A HU9901085 A HU 9901085A HU P9901085 A HUP9901085 A HU P9901085A HU 229780 B1 HU229780 B1 HU 229780B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- seq
- suitable solvent
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 tetraarylophene Chemical compound 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000063 azene Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- UUMMHAPECIIHJR-UHFFFAOYSA-N chromium(4+) Chemical compound [Cr+4] UUMMHAPECIIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- VBOGDLCGFBSZKS-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylbenzene;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[SH+]C1=CC=CC=C1 VBOGDLCGFBSZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
- A61B17/06133—Packages or dispensers for needles or sutures of parallelepipedal shape, e.g. made of rectangular or slightly oval panels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
- A61B2017/06142—Packages or dispensers for needles or sutures having needle- or suture- retaining members, e.g. holding tabs or needle parks
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány szerint úgy járnak el, hogy
a) egy (II) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületet boránkomplexszel vagy fém- boriddal redukálva egy (III) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületet állítanak elő;
b) a (III) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületet tiofenollal reagáltatva (IV) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületté alakítják;
c) a (IV) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületet a fenil-tio-csoport kicserélése útján, amelyet tiszta etilén-diaminban vagy megfelelő oldószerben oldott etilén-diaminnal körülbelül 10 °C- tói 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten végeznek, sztereoszelektíven (I) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületté alakítják;
vagy egy másik megvalósítási mód szerint
a) egy (II) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületet tiofenollal reagáltatva (IV-a) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületet állítanak elő;
b) a (IV-a) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületet boránkomplexszel vagy fém- boriddal redukálva (IV) általános képietü (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületet alakítanak ki;
c) a (IV) általános képletű (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyüíetet a fenil-tio-csoport kicserélése útján, amelyet tiszta etilén-diaminban vagy megfelelő oldószerben oldott etilén-diaminnal körülbelül 10 °C-tól 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten végeznek, sztereoszelektíven (I) általános képletű (1. számú azonosítási szekvenciájú) vegyületté alakítják.
Az új eljárás előnye az eddig ismert és alkalmazott módszerekkel szemben abban áll, hogy sztereoszelektív, így nagyobb hozamokat biztosít, és az analógok szintézise könnyebbé válik.
I
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy iroda Kft; B u d a pest
El,JÁRÁS EGYES
BELYK Kevim M„ Rahway, NJ, BENDE.R Dean, R., Rahway, NJ, BLACK Regina, M., Rahway, NJ, HUGHES Dávid, L,, Rahway, NJ, LEONARO Wiíiíam, Rahwav, NJ,
US
A bejelentés napja:
Elsőbbsége:
A nemzetközt bejelentés száma: Á nemzetközt közzététel száma:
1996, 02. 06,
1995,02,10, (386,618)
PCTAJS96Z015.23 WO 96/24613
US
A találmány tárgya javított eljárás egyes, az 1995, január 3-án publikált 5 373 804 számú amerikai egyesült államokbeli. szabadalmi leírásban ismertetett típusú aza-ciklohexapeptidek előállítására. Mindeddig esten ve» gyületek szintetikus eljárása Őt lépést igényelt; ennek az eljárásnak a szföreoszelektivitása nem jelentős, és hozama is alacsony, A primer amidok ismert redukciós módszerei - igy a hidrogénezés, fém-hidrides vagy eiektrokéoitai redukció - olyan erélyes körülményeket kívánnak* amelyek a pneianekandin sorozatban jelenlévő, többi amidokkal és funkciós csoportokkal összeegyeztethetetlenek. Továbbá, e redukciós módszerek kémiai szelektivitása a különféleképpen szubsztituált amidokkal szemben nem ki» elégítő. Az ezen leírásunkban ismerteteti, új eljárás útján két lépés kiküszöbölhető, ennek eredményeként nagyobb hozamok biztosíthatok, és a vegyúletek analógjainak szintézise könnyebbé válik
Á következőkheo a találmányt röviden összefoglaljuk,
A, találmány tárgya eljárás az (I) általános képlelő (L számú azonosítási szekvenciám) aza-cikJohexapeplidek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddtciós sóik előállítására - ahol az. (I) általános képletben Rj jelentése CH^CH^Nl·^ csoport:
11? lekötése szénatomos alkilcsoport, szénatomos alkende^O' port; (MO szénatomos alkoxi Heni besöpört; (1-10 szénatomos alkoxi)»naftíl~csoport: vagy (MO szénatomos alkozlfoerfeml-esoport:
Rn jelentése hidrogénatom;
Rm jelentése €H5CH2NH5 csoport,
Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gombafertőzések kezelésére, valamint Fwnmogtufo? cmwí által előidézett fertőzések kezelésem es megelőzésére, amehek ve» szélyezfotett immenren<teeril * például AIDS betegségben szenvedő - betegekben gyakran. megtalálhatók, fo Dabfouhkm tablnum unkát részletesen lenünk ·=>
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képietö vegyüietek előállítására olyan szlereoszelektlv, magas hozamú eljárás útján, amellyel az eddigi szintetikus módszer két lépése kiküszöbölhető.
Mind a leírásban, mind a csatolt igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy név valamennyi optikai izomert, sztereoizomert és rácéin elegyet magában foglal, ahol ilyen izomerek és keverékeik létezhetnek,
E leírásunkban:
Áz aikilesoport fogalma egyenes, elágazó vagy ciklusos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amilyenek például a metil-, etil-, n-propil-, izopropifo n.«buiil~, penilfo bexil-, hepiib, ciklopentil-, ciklohexil- és a cíklohexíl-metil-csoport,
A cíkloalkílesoport olyan, 3-15 szénatomot tartalmazó alkílesoport, amely a szénatomok közötti alternáló vagy rezonáiő kettős kötéseket nem tartalmaz,
Áz aikeniíesopőrt fogalmán- például vinlh, hpropén~2-il·, l~hüíén~4~ -11, 2-butén~4ü~ vagy l-pentén-5-Íl-esoportot értünk..
Az alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szónlánoú oxi-alkil-csoportokra vonatkozik; ilyen például a metoxk, etoxk, hutoxn, heptikoxó, vagy dodeeil-oxi-esopori,
A találmány szerinti vegyüieteket általában sztereoizomerek keverékeként kapjuk, ahol az egyik alak mennyisége túlnyomó, A szakterületen jártas egyén átlagos gyakorlattal a körülményeket úgy szabályozhatja, hogy főként a kivám izomerhez jusson. Az előnyős sztereoizomer alakkal híró vegyüieteket leírásunkban „normál’’ formának jelöljük: ezekben a „C-5orn” helyzetben kapcsolódó csoport az adott helyzetben a sík alatt helyezkedik el. Az „epiw megjelölést használjuk olyan vegyületeknék amelyekben 4 „C-5'θηΑ csoport a sá télen Λ ,λ'Αόγο' helyzet jelenti a? 5-heiyzetö szénatomot a 4-hldroxi-ormtm komponensen.
.. 4 Gyógyászati szentpontből elfogadható sókként alkalmazhatók a sósavval, brómhidrogénsavval, foszforsavval, kénsawa!, maleinsavval, cltromsavval, eceisavval, borkősavvál, borostyánkősavval, oxákawai, almasavval, gluiamlnsavval és egyéb savakkal alkotott savaddíciós sók, [Részletesebben .lásd a következő helyen felsorolt, gyógyászati szempontból elfogadható sókat: Journal of Pharmaceutical Science óó, 2 (1977)],
Egy előnyös kiviteli mód szerint a találmány szerinti eljárás az alábbi lépésekből áll:
Egy (Π) általános képletö. (1. számú azonosítási szekvenclájó) vegyitlet redukciójával (Hí) általános képletö (1. számó azonosítási szekvenciáin) vegyülethez jutunk, amelyet ezt követően (IV) általános képletö vegyületté alakítunk, amelyet sztereoszeiektíven (I) általános képletö. (1, számú azonosítási szekvenciája) vegyületté alakítunk a íénil-tio-csoport kicserélése útján.
Egy másik megvalósítási mód szerint az. eljárás abban ált, hogy egy (Π) általános képletö (L számú azonosítási szekvenciája) vegyületet tíofenolbl reagáitatva (IV-.a| általános képletö. (L számú azonosítási szekvenoiájú) vegyületet állítunk elő, amelyet ezt· követően (IV) általános képletö (1, számú azonosítási szekvenciája) vegyületté alakítunk. Ez utóbbit sztereoszelektíven, a íenil-tío-csoport kicserélése útján alakítjuk át (I) általános képletö vegyületté.
Azt a (II) általános képletű vegyületet, ahol RJ dimetil-fcndeeil-esoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy Zaferfen őrWco/ő ATCC 2Ö86S mikroorganizmust mamutban, mint elsődleges szénföírásfeaa dós tenyésztőközegben tenyésztjük az. 1991, június 4-én publikált 5 021 341 számú amerikai egyesült államokbeh szabadalmi leírás ismertetése szerint,
A találmány szerinti eljárással előállított egyik előnyös származék az
0-1) képletö (L számú azonosítási szekvenciája) vegyület
A találmány szerinti eljárást az A) reakclóvázlatban bemutatott lépések szemléltetik, ahol az: előnyős reagenseket is szemléitetjitk, hogy világosabban kitűnjék a találmány szerinti eljárás. Áz A) reakciövázlatban M1 jelentése dimeííl-trideed-esoport
Amint az A) makelővázlaiban látható, az k lépés a (H) általános képiéin vegyölet savamidcso|x>rtjának redukciója ammesoporttá boránkomplex segítségével. Ilyen bóránk omplex például a tetrahidroforámtal ('THE), dimet il-sznlűddal di fenii-szolíiddaE dibenzil-szulnddal vagy 1,4-oxatiánnal alkotott boránkomplex; vagy a BkhCl-nak danetlbsznlfiddal alkotott komplexe; vagy valamilyen fém-borid, így a ZrCl^/NaBKU vagy TiCteAiaBFl?., THF-ban vagy más megfelelő oldószerben, A redukciót is végrehajthatjuk, hogy a titán- vagy elrkótűum-horidot vagy a bóránkompleveket ammóniával, dimetibanrinnah piridinnel vagy friperazitmal egyűű alkalmazzuk.. Előnyős rednkálőszer például a huránnak THF-mri, dlmeiH-mmlíiddaL difétril-szulriddak díbemdl· ~szulfidd< i,4<wttánnal alkotott boránkximpiexe; továbbá a BlbCi-nak dbneűi-sxolfiddal alkotott komplexe; vagy valamilyen fém-borid, Így a ZrCk/NaBlk vagy TICI4/N&SH4 THF-fom vagy más megfelelő oldószerben, A redukció során át nem alakok savamldot fordított fázisú kromaiográfiával kölőtutfok el.
A it lépésben a (ΙΠ) általános képletü vegyületet aeetoniirilbem triílnor-eeetsav fi'F.V x'enlétében tioíenoilal reagáitatva a íemi-sxulftd szerkezein közbenső termékhez Jutunk- Kz a közbenső termék várhatóan más, mérsékeli erősségű savval ís jő hozammal nyerhető. Alkalmazható más tiofénol típusú reagens, például 4-metoxí-tiofénol, 2-merkapto-l-medl-imidazol vagy 2-merkaptofoenzimidazol is. A (IV) általános képietű vegyülhet úgy különítjük eh hogy a hígított reakcióeiegyet, fordított fázisú C-1S oszlopra visszük fel és metanollal elnáljnk.
- 6 Az átalakulásra (.kicserélési -reakcióra) nézve, továbbá a ciklusos pépeid homotírozin-s^gmentumánál a nemkívánt szül öd ezt kővető képződése szempontjából kritikus jellegű a TFA mennyisége. Azt találtuk, hogy a legjobb eredményt körülbelül 5-25 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel kapjuk; és az eljárást körülbelül 7-15 % előnyös TFA tartományban hajtjuk végre,.
Megfigyeltük, hogy a kiindulő anyaghoz a reakcióelegy ben hozzáadott viz mennyisége a hozamot jelentősen nem befolyásolja.
Az ezen lépésben alkalmazott tiofenol mennyisége a végtermék hozama szempontjából szintén kritikus jellegű: a legjobb hozamot 3-5 ekvivalenssel érhetjük el.
A szulfidkepzódés előnyös körülményeit meghatároztuk, és úgy találtuk, hogy ennek értéke 5 ekvivalens tiofenol lö %-os TFAZacetonitril oldatban Ö °C hőmérsékleten. Ilyen körülmények között szilárd fázisú extrakeió után Ó5-7Ö % hozamot értünk el.
A Hl tépésben .a fenil-üo^csopott kicserélése megkerüli az eddig ismert reakciómat (amely szuliomtípusú közbenső terméken át halad). A íenil-szuifidot tiszta, 1 : 3 .arányban vett etilén-diaminnal környezeti hőmérsékleten reagáltatva 95 % hozammal kapjuk az (1-1) általános képietü (l. -számú azonosítási szekvenciájú) vegyületek A reakció körülbelül 1Ö-4Ö *€ hőmérsékleten, körülbelül Ö,5~ó,Ö órás reakcióidővel is lejátszatható. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, körülbelül 90 perces reakcióidővel hajtjuk végre. E reakciót alkalmas oldószerben - például vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, THF-ban, trifinor-etanolhan, diklór-etánban vagy aeetomtriiben - oldott edlén-diamlnnal is végezhetjük.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen, ismertetjük; a példákban a részek, készítmények, arányok és százalékos mennyiségek tömeg:szerint értendők, ha erre vonatkozó más megjegyzést nem teszünk. A példában R! dimettl-ttldecil-csoportot.jelent
15,9 g (II) általános képletű vegyületet (89 terület%-os tisztaság, 3,4 tomeg% víz, 0,0128 mól) 0,641 száraz TOF-boz adunk, és a szuszpenziót H) mol%-nál kisebb víztartalomra szárítjuk úgy, hogy 3 A mérető mo« lekulaszitán visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakclóelegy eredeti térfogatának visszaállításához elegendő száraz THF~t adunk hozzá, és a szuszpenziót jég/vízZmetaol fürdővel 4 ®C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűfjük.
Az elegyhez 10,91. g (0,144 mól) tiszta BRj · SMe^-t adunk 10 pere alatt, és a reakcióelegyet CM °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladását HPLC segítségévei monitorozzuk, mig a kiinduló anyagnak a termékhez viszonyított aránya, az 1 : 1-et el nem éri, amely a. reakció előrehaladásának a végét jelzi (3,5 óra). Négy óra elmúltával a reakcióelegyet. 12 öC-ra hütjük, és 0,036 1 2N sösavoidattai lassan elbontjuk. Áz igy kapott oldatot vízzel 1,14 literre hígítjuk, A (IH) általános képletö vegyület mért hozama 6,00 g (47 %),
Az elbontás után az oldatot 4 literre hígítjuk, és közepes nyomású oszlopra visszük; atfezorbensként 158 g Li-Cbroprep RF-C18 anyagot alkalmazunk, A féltökés után az oszlopot 1,2 liter vízzel mossuk, majd az amint előbb 1,9 liter 1 : 4 térfogatarányú aeefonitril-víz eleggyel, majd utána 0,38 liter 1 ; 3 térfogatarányó aoetunitril-víz eleggyel eluáljuk.
A dús frakciókat (SÖ terület%~nál nagyobb) egyesítjük, és vízzel 1 : A? térfog urnám u uectomtid \ τ aram k higüiuk \ óvd (az ekkor 1,70 liter),, .Az így kapott eiegyet a fentebb leírt oszlopra öntjük, és az oszlopot 0,57 liter vízzel mossuk. A kívánt vegyületet 0,57 liter metanollal eluáljuk. A dús frakciókat (amelyek teraiet%~a §5~nél nagyobb) egyesítjük, és íotgóbepárlo készülékben, majd sztatikus nagyvákuumbaa bepároljuk, így 6,81 g terméket kapunk (tisztasága 87 tomeg%-os, víztartalma 6,8 tömeg%), amely 5,92 g (III) általános képletű vegy ületet tartalmaz (ahol R5 dimeíil-trideeil-csoportot jelen) sósavas só alakjába. Az izolált termék, hozama 43 H,
BA.Ö.Yláltdármsk^
5,80 g (mért; 0,00533 mól) (111) általános képletű vegyületet adunk 0.23 liter száraz acetonitrilhez, és -5 ttC-ra hőjük, majd ezen a hőmérsékleten 3,10 g (0,028 mól) tioíenolt adunk hozzá. Ezt követően 36 g Í24.S ml, 0,3.18 mól) TFÁ-t adagolunk hozzá 20 pere alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet állni hagyjuk -10 °C és 0 ®C közötti hőmérsékleten, amíg a HPLC elemzés szerint a kiinduló anyag mennyisége 3 terölet%-nál kisebb értéket mutat (3,75 óra). Ebben az időpontban .lassú ütemben (1 óra alatt) 0,56 liter jéggel hűtött vizet adagolunk hozzá, miközben a reakcióelegy hűtésével annak hőmérsékletét 5 ®C alatt tartjuk. Az <x~ és β-feni i-szolfid adduktum mért hozama tóíluor-acetát-sója alakjában 4,82 g (71 %)>
Ezt az oldatot az a) lépésben leírt oszlopra visszük, 0,57 liter vízzel mossuk, magi sz: adszorbeált szerves vegyületeket 0,50 liter metanollal el tinijük. A dús frakciókat rotavaporon tömény ltjuk, majd sztatikus nagyvákuumban bepároijuk. így 7,20 g nyers férnksznlüd-trifluor-aeetáCsóí kapunk (tisztasága 57 tömeg%~os, víztartalma 5,1 tömeg%) amorf) habszerü szilárd tennék alakjában. A fenil-szulflára korrigált, izolált hozam 4,10 g (ó l %k a' e* β-ammaí diasdereomervk M ammu keveréke
8,4 g nyers (57 tömeg%-os tisztaságú, 0,00377 mól) fenll-szulfid-trifluor-metánazulfonát sót 24 ml eíllén-dhmmhoz adunk keverés és környe~ 9zetl hőmérséklet megtartása mellett. Az igy kapott oldatot teljes átalakulásig (1,5 óra) keverjük, majd előbb 40 ml metanolt, utána 45 ml ecetsavat adunk hozzá, és közben a hőmérsékletét jégfördővel hűtve 25 °C alatt tartjuk. Az igy képződött sűrű szuszpenzáőhoz IŐÖ ml vizet adunk, miközben a szuszpenzió oldódik, és a vizes réteget enyhe rázás közben 75 ml hexánnal extraháljuk. A hexános fázist 40 ml vízzel visszarázzuk, és az egyesített vizes fázist közepes porozitású zsugorított. üvegszürön szűrjük, majd preparatív HPLC eljárással tisztítjuk. Ehhez 50 mm átmérőjű Cl 8 oszlopot, az eluálásra 22 % acetonitril és 78 % 0,15 %-os vizes ecetsav elegyét használjuk. A dús frakció lioíiiizálásával 4,2 g 85 tömeg%~os tisztaságú (I-1) képietű vegyületet kapunk diacetát-sőia alakjában, az izolált hozam (e lépésben) 78 %, dlÁz£H).Mű^^
2,3 g szilárd terméket 25 ml etanoiban oldunk, és 2,7 ml viz hozzáadása. után az oklatot az idegen anyagok eltávolítása végett zsugorított üvegszűrőn vezetjük át, A szőriéihez előbb 0,14 ml ecetsavat, majd lassú ütemben (1.,75 óra alatt) 14 ml etil-acetátot adagolunk. Az oldatot oltjuk, és az oltott elegyet l órán át állni hagyjuk. Az etü-acetát 32 ml mennyiségű maradékát. 5 óra alatt adagoljuk .hozzá, majd 1 órán. áf ismét állni hagyjuk. A kristályos szilárd terméket zsugorított üvegsríírőn. szüljük, és 6 ml/9 mVö,5 ml arányú etanoí/etíl-acetát/víz eleggyel mossuk. A nucsnedves, kiszúrt anyagot nitrogénáramban szárítva 1,91 g hozammal jutunk az (LI) képletü. vegyület diacetát-sójához. (Á mért hozam 1,75 g, a kinyerés hozama 88 %).
Bender, Dean R, Balek, Regina Mi Hughes, Dávid L. Leonard, William
| ni) | Bejelentés | címe: Eljárás | egyes | azawiklohexaj | >epiidek e |
| (ül) | Szekvend | ák száma: 1 | |||
| (iv) | Levelezés | 1 cím: |
tasára
| (A) Címzett: | EUiott Korsen |
| (B) Utca: | P.O.Box 2000, |
| (C) Város: | Rahway |
| (D) Állam: | NJ |
| (E) Ország: | USA |
| (F) Irányító» | zám: Ö7Ö65 |
| Komputerrel < | üvashatő forma: |
(A) Hordozó típusa: mágneslemez (B) Computer: IBM PC kompatibilis (€) Operátor rendszer: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patentin Release # 1 ,0, Version # 1,25 (vi) A jelen bejelentés- adatai:
(A) A bejelentés száma:
(B) A bejelentés napja:
(€) Osztályozás:
(vili) A képviselő adatai:
<A) Név: Korsen, EUiott (Β) Regisztrálási szám: 32/705 (C) Aktaszám: 19356 (ix) Telekommunikációs információk:
(A.) Telefon: 908-594 ma (B) lelete 998-594-4720
(i) Szekvencia-jellemzők:
(A) Hossz; 6 aminosav (B) Típus; aminosav (€) Szálszám: ismeretlen (D) Topológia; cirkuláris (ii) Molekula típusa: pepiid (iii) Hipotetikus: nem (iv) Antiszensz: nem /uncia leírása: h azonosítási számú szekvencia:
Xaa Túr Xaa Xaa Xaa Xaa
Claims (5)
1 Eljárás az (í) általános képiető (1, számú azonosítási szekvenciáin} aza~
-eiklobex.apeptidek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállításúm - ahol az (í} általános képletben R? jelentése CH^CHsNHs csoport;
Rs jelentése 9-21 szénatomos alkilesoport; 9-21 szénatomos dkenilesoport; (1-10 szénatomos fdkoxi)-feníhesoport; (1-10 szénatomos aikoxi)~naftil-csoport; vagy' (1-Ί0 szénatomos alkoxi)-terfeml-csoport;
Rn jelentése hidrogénatom;
jelentése CHyCHgNHr csoport azzal jellemezve, hegy
a) egy (Π) általános képiető (k számé azonosítási' szekvenciájú) vegyületet borárdtomplexszet vagy fém-boriddal rednkálva egy (Ili) általános képleté (l, számú azonosítási szekvenciája) vegyületet állítunk elő;
b) a (ΠΙ) általános képletü (L számú azonosítási szekvenciája) vegyületet txofenollal roagállaíva (IV) általános képletü ÍL számú azonosítási szekvenciája) vegyüietté alakítják;
e) a (IV) általános képletü (L számú azonosítási szekvencíájú) vegyületet a lenil-tio-csoport kicserélése útján, amelyét tiszta etííén-diaminfeao vagy megfelelő oldószerben oldott etilén- dianwal körülbelül 10 cC-tól 40 °C-ig tetjedő hőmérsékleten végzünk, sztereoszelektiven (I) általános képletü (1, számú azonosítási szekvenciáját vegyüietté alakítjuk,
X Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy film-boridként /rVi{ NsBlh vup CiCUKtRlh \rg\ illetet, es buránk omplevk ént a ka unnak dúnetibsznlfiddak dibenzU-xxulhdda.1, difenil-szulfíddak tetrahidrolúránttai vagy L4~oxatiéumd alkotott komplexét vagy a és dhhetÜ-mlfid komplexéi alkalmazzuk.
- Clί3, Az i. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a (Hl) általános képiem < I, szánté azonosítási szekvenciáin) velőimet tiefcnsllal megfelelő olüosrcíbcn teagaltab a alakmnk t lenü~%nüt)d-s,tonna'ekka
4. A 5. tgeeypont szemei e hatos, azzal jellemezve, hogy megfelelő olóü' .szerként aeetonliri.lt alkalmazunk, ? V C igém pont szenna chams ezzk jellemezte, hog\ a e lépesben megfelelő oldószerként vizet, ntétanolc elanol!, imrabiórofuránt, izopropanolk tritluor-ctanoh, aeetonütiit vagy diklór-metanl használunk.
ő. Eljárás az (I) általános képiek t I. száma azonosílásl szekvenciája) sza•»etklohexapeptidek és gyógyászati szempontból elfogatató savaddlciós sóik előállítására - ahol az (1) általános képletben
Bs jelentése Cl 1 »C1 kN 11»csoport;
B* jelentése 9-21 szénatomon alktbsopsaé; 9-21 szénatomoa alkanilcaoport; (1-IÖ szénatomos alkontj-íonii-osoport: (1-1.Ö azwatonma alkom)~na91!~
-csoport; vagy (:MÖ azénatomos alterHcrfemkestrpml; jelentőse hidrogénatom;
Rm ieiemése ÜICC1 CNIC csoport azzal jellemezve, hogy·'
a) egy (11) általános képletű d. száma azonosítási szekvenciája) vegyületet üotenollal reagáítatva (IV-a) általános képletű (1. számé azzmosltösl szekvenciája) vegyületet állítunk elő;
b) a (IV-a) általános képletéi (L számé .wmnsiíást szekvenoiájto vegyidétől borrntkomplcvszei vagy fém-horiddal rechtkálva (ÍV) általános képletű (1.
azooemmO *mktenenmo ügyletet sMvhmk k\
c) a., k , ,me\ \epkw m am, \e\u\n ' euen.u \emoe<e, a mnii-lto-csopon kicserélése ólján, amelyet tiszta etilémdiaminban vagy megfelelő oldószerben oldott etden-dmoonnai körülbelül lü Vnol 40 A-lg
-14 terjedő hőmérsékleten végzőnk, sztereoszelektiven Cl) általános képletü (L számú azonosítási szekvenciáin) vegyületté alakítjuk,
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fém-bondként ZtCVNafíRj vagy ΤΙ€14/ΝηΒΗ< vegyületek és boránkompiexkérü a boránnak dimetil-sznltiddal, dibenzil-sznlftddak dlfenibszulddásk tetrahidrofuránnal vagy M-ovmannal alkotott komplexet \ag> a HlbCI es dmvjil-s/tübd komplexet ah kalmazzuL
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képiéin Cl. számé azonosítási szekveheiájö) vegyületet tioféáöUa! megfelelő oldószerben reagáltatva alakítják a feml-szulfid-szánnazékká,
9. A 8, Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezem, hogy megfelelő oldószerként aeeteoittiit alkalmazunk.
W, A S, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c> lépésben megfelelő oldószerként vizek metanolt, etanolt tetrahiárofeint ízopropanolt triílnor-etanoH, acotonitrilt vagy diklór-metánt használunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/386,618 US5552521A (en) | 1995-02-10 | 1995-02-10 | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| PCT/US1996/001523 WO1996024613A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-02-06 | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901085A2 HUP9901085A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9901085A3 HUP9901085A3 (en) | 2000-11-28 |
| HU229780B1 true HU229780B1 (en) | 2014-07-28 |
Family
ID=23526350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901085A HU229780B1 (en) | 1995-02-10 | 1996-02-06 | A process for preparing aza-cyclohexapeptide derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5552521A (hu) |
| EP (1) | EP0808330B1 (hu) |
| CN (1) | CN1127515C (hu) |
| AR (2) | AR001081A1 (hu) |
| AT (1) | ATE309266T1 (hu) |
| AU (1) | AU692071B2 (hu) |
| BR (1) | BR9607721A (hu) |
| CA (1) | CA2211314C (hu) |
| CZ (2) | CZ286683B6 (hu) |
| DE (1) | DE69635405T2 (hu) |
| EA (1) | EA000564B1 (hu) |
| ES (1) | ES2249778T3 (hu) |
| FI (1) | FI120693B (hu) |
| HR (1) | HRP960054B1 (hu) |
| HU (1) | HU229780B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ302967A (hu) |
| SK (1) | SK283115B6 (hu) |
| TW (1) | TW515805B (hu) |
| WO (1) | WO1996024613A1 (hu) |
| YU (1) | YU49459B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU692043B2 (en) * | 1994-08-23 | 1998-05-28 | Merck & Co., Inc. | An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides |
| WO1996008266A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| HRP970318B1 (en) * | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| USRE38984E1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-02-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| US5936062A (en) * | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| AU1517900A (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-15 | Eli Lilly And Company | Photochemical process for making 1-deoxy-2-keto derivatives |
| AR035808A1 (es) * | 2001-04-12 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas |
| US7214768B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
| EP1785432A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| US8232245B2 (en) | 2006-07-26 | 2012-07-31 | Sandoz Ag | Caspofungin formulations |
| EP2170362B1 (en) | 2007-06-26 | 2015-11-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lyophilized anti-fungal composition |
| US20090075870A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched caspofungin |
| WO2009142761A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Caspofungin bo free of caspofungin co |
| US8048853B2 (en) | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| EP2240507A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-10-20 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| WO2009158034A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Caspofungin free of caspofungin impurity a |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
| US20120190815A1 (en) * | 2009-08-06 | 2012-07-26 | Tianhui Xu | Azacyclohexapeptide or its pharmaceutical acceptable salt, preparing method and use thereof |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102219832B (zh) * | 2010-04-15 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法 |
| EP2621941A1 (en) * | 2010-09-28 | 2013-08-07 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Method for isolating a cyclohexapeptide |
| EP2623511B1 (en) * | 2010-09-29 | 2016-04-06 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd | Process for purifying cyclic lipopeptide compounds or salts thereof |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| CN102367268B (zh) * | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| KR101331984B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| CN102219833A (zh) * | 2011-04-18 | 2011-10-19 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法 |
| CN102746384B (zh) | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| US9321779B2 (en) | 2011-04-28 | 2016-04-26 | Unitris Biopharma Co., Ltd. | Intermediate for synthesizing caspofungin and preparation method thereof |
| CN103483426A (zh) * | 2012-06-14 | 2014-01-01 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种氮杂环己肽的制备方法 |
| SI2922530T1 (sl) | 2012-11-20 | 2017-04-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Formulacije kaspofugin acetata |
| EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2704030A1 (de) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| IE910892A1 (en) * | 1990-03-19 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide compounds |
| US5939384A (en) * | 1991-10-01 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US6268338B1 (en) * | 1993-04-30 | 2001-07-31 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl amine compounds |
| AU692043B2 (en) * | 1994-08-23 | 1998-05-28 | Merck & Co., Inc. | An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides |
| WO1996008266A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
-
1995
- 1995-02-10 US US08/386,618 patent/US5552521A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-01 TW TW085101244A patent/TW515805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 HR HR960054A patent/HRP960054B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 CZ CZ19972525A patent/CZ286683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 ES ES96905366T patent/ES2249778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 EA EA199700170A patent/EA000564B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 AT AT96905366T patent/ATE309266T1/de active
- 1996-02-06 CA CA002211314A patent/CA2211314C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 HU HU9901085A patent/HU229780B1/hu unknown
- 1996-02-06 BR BR9607721A patent/BR9607721A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-06 DE DE69635405T patent/DE69635405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 CN CN96191834A patent/CN1127515C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 AU AU49147/96A patent/AU692071B2/en not_active Expired
- 1996-02-06 WO PCT/US1996/001523 patent/WO1996024613A1/en not_active Ceased
- 1996-02-06 SK SK1079-97A patent/SK283115B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 EP EP96905366A patent/EP0808330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 NZ NZ302967A patent/NZ302967A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 AR AR33533596A patent/AR001081A1/es unknown
- 1996-02-09 YU YU8496A patent/YU49459B/sh unknown
-
1997
- 1997-01-14 AR ARP970100139A patent/AR005462A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-08 FI FI973281A patent/FI120693B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-17 CZ CZ19994601A patent/CZ286767B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229780B1 (en) | A process for preparing aza-cyclohexapeptide derivatives | |
| KR100249589B1 (ko) | 아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법 | |
| EP0912603B1 (en) | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| KR20060056315A (ko) | 순수한 거울상 이성질체 미르타자핀의 제조 방법 | |
| EP2493843B1 (en) | 2-amino-3-methyl-hex-5-enoic acid and its use in the production of peptides such as bacitracins | |
| HK1004676B (en) | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| MXPA97006101A (en) | A procedure to prepare certain azaciclohexapepti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US; SCHERING CORPORATION, US |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US; SCHERING CORPORATION, US |