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DE2704030A1 - Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

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Publication number
DE2704030A1
DE2704030A1 DE19772704030 DE2704030A DE2704030A1 DE 2704030 A1 DE2704030 A1 DE 2704030A1 DE 19772704030 DE19772704030 DE 19772704030 DE 2704030 A DE2704030 A DE 2704030A DE 2704030 A1 DE2704030 A1 DE 2704030A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
carbon atoms
compound
above meaning
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19772704030
Other languages
English (en)
Inventor
Camilla Dr Keller-Juslen
Max Kuhn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2704030A1 publication Critical patent/DE2704030A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH 78SO Lörrach
Case 100-4 521
Neue organische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Tetrahydro-echinocandin B.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I,
22 2,m-N R3
worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und entweder R für (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl mit 1 bis JO 12 Kohlenstoffatomen, (iii) Cycloalkyl mit 3 bis
'7 Γ: "i :! 3 3 / O 9 F>
270A03Ü
100-4521
* Q.
7 Kohlenstoffatomen, (iv) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches monosubstituiert ist durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (v) Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring von jedem der beiden Reste unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder Hydroxy mono- oder disubstituiert ist, mit der Massgäbe, dass, wenn der Ring disubstituiert ist, die Substituenten gleich sind, (vi) Hydroxyäthyl, (vii) Alkoxyäthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (viii) Furylmethyl oder Tetrahydrofurylmethyl, und R- für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen stehen oder R und R- zusammen eine Gruppe - (CH_)?-A-(CH„) - bedeuten, wobei A für eine Bindung -CH--, -O- oder -NR- steht, wobei R. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R einen Rest der Formel II
OM
■ Ott
100-4521
darstellt, worin R_ - 'CH0)1C-CH_ bedeutet, m ist vorzugsweise die Zahl 0 oder 1.
R, stellt zweckmassigerweise Cycloalkyl, Alkyl monosubstituiert durch Cycloalkyl, Hydroxyäthyl oder Alkoxyäthyl und insbesondere Wasserstoff oder Alkyl dar R» bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
Bedeutet R1 Alkyl, so enthält dieses zweckmassigerweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome, vorzugsweise aber 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Alkylgruppe ist zweckmässigerweise in der α-Stellung verzweigt oder eine geradkettige Alkylgruppe.
Jedes andere Alkylteilstück in R- und/oder R_ enthält vorzugsweise 2 oder insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Jedes Cycloalkylteilstück enthält vorzugsweise 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man
a) eine Verbindung der Formel III,
R3H III
worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV,
HO-CH_-CH_-(CH_) -N^ A IV
2 2 2 m \
R2
worin m, R1 und R obige Bedeutung haben, kondensiert, oder
709833/096/;
270A03Ü
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b) indem moη aus einer Veibindung der Formel V,
CH-CH-(CH.,) -N^ l ,2 2 2 m \
worin m obige Bedeutung besitzt, P. die obige Bedeutung von R besitzt, mit der Massgabe, dass es nicht durch Halogen, mono- oder disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeuten kann, R- einen Rest der Formel II mit obigrr Bedeutung darstellt, wobei Rc für - (CH.).. -CH, oder -(CH2) _-CII=CH-CH2-CH=CH-(CH ) ,-CH steht und R_ eine unter hydrogenolytischen Bedingungen abspaltbare Gruppe darstellt, die Aminoschutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel Ja
CH-CH-(CH-) -NHR? Ia
,2 2 2 m 1
R3
worin m, R1 und R. obige Bedeutung besitzen, erhalten wird oder indem man
c) eine Verbindung der Formel VI,
CH2-CH2-(CH2Jn-NR1 VI
R6
worin m, R1 und R obige Bedeutung besitzen, reduktiv alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel Ib
709833/0 964
100-4521
Λ1
CH0-CH -(CH_) -N * Ib
ι 2 2 2 m \ I
R 2
R3 2
worin m und R- obige Bedeutung besitzen und entweder
II
R. die obige Bedeutung von R1 besitzt, indem es verschieden von Wasserstoff ist, und ein ct-Kohlenstoffatom mit mindestens einer Wasserstoffbindung besitzt, und R0 für Wasserstoff steht, oder R- die
I obige Bedeutung von R1 besitzt und R_ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das α-Kohlenstoffatom mindestens eine Wasserstoffbindung besitzt, erhalten wird.
Das Verfahren a) kann in
Gegenwart einer starken organischen Säure, z.B. p-Toluolsulforsäure oder Methansulfonsäure oder einer Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden. Vorzugsweise sind 8 bis 20 Mol eines Aminoalkohols pro Mol einer Verbindung der Formel III vorhanden. Vorzugsweise ist ein aprotisches polares Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, vorhanden.
Das Verfahren b) kann nach für eine milde Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium auf Kohle. R_ ist zweckmässigerweise die Benzyloxycarbonylgruppe. Die Reaktion findet zweckmässigerweise in einer Aethanol/Essigsäure-Mischung statt.
7 fj q 3 3 J / (1 η 6
- 6 - 100-4521
•40-
Das Verfahren c) kann nach für die reduktive Alkylierung eines Amins in Gegenwart eines Ketons oder Aldehydes an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Es kann sich hierbei um eine Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platinoxid als Katalysator handeln. Zweckmässigerweise ist ein inertes Lösungsmittel wie z.B. Aethanol/Essigsäure oder Aethanol anwesend. Für Verbindungen, die einen Halogensubstituenten enthalten, wird vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid, beispielsweise in Methanol, verwendet.
Es kann angenommen werden, dass eine Verbindung der Formel VI, worin R1 Wasserstoff bedeutet, durch An-Wendung eines Ueberschusses eines geeigneten Ketons bzw. eines Aldehydes direkt in ein Dialkylderivat der Formel Ib, v/orin R1 und R_ die gleiche Bedeutung besitzen, übergeführt werden kann. Besonders geeignet ist es Dimethylderivate auf diese Weise herzustellen.
Es kann angenommen werden, dass das Herstellungs- und das Aufarbeitungsverfahren zweckmässigerv/eise unter milden Bedingungen stattfindet, z.B. unter neutralen oder schv/ach sauren Bedingungen, um auf diese Weise ein Spaltung des cyclischen Tetrahydro-echinocandin B-Peptidrestes zu vermeiden.
Die Herstellungsverfahren werden vorzugsv/eise bei Temperaturen von - 10 ° bis 500C, insbesondere bei Temperaturen von 0 ° bis 200C, durchgeführt.
709333/09 6 4
100-4521
Zweckmässigerweise werden die Verbindungen der Formel I in Form ihres Acetates isoliert, das anschliessend in das Salz einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder in die freie Base auf an sich bekannte Weise übergeführt werden kann.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen oder umgekehrt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel V können analog zum Verfahren a) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII,
HO-CH0-CH -(CH-) -N^ VII
2 2 2 m \
worin m, R und R_ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VIII,
RCH VIII
worin R, obige Bedeutung hat, kondensiert.
Tetrahydro-echinocandin B (Formel III) ist auch unter der Bezeichnung Tetrahydro-SL 7810/F bekannt und wird in der DOS 2,549,127 offenbart.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben ist, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
709833/096 4
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Die Aminoalkylather der Formel I und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind schwach oder nicht wirksam gegen die üblichen Vertreter der grampositiven und gramnegativen Bakterienstämme. Sie zeigen hingegen eine ausgeprägte antimykotische Wirksamkeit, sowohl gegen Hefen wie auch gegen Hyphomyceten, wobei die Erreger verschiedenster Mykosen in Frage kommen. Die Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Oberflächen- und Systemmykosen einsetzbar.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Die Endprodukte werden, soweit nicht anders angegeben, im Vakuum während 15 Stunden bei Zimmertemperatur getrocknet.
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Beispiel 1: Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther (Verfahren a)
a) 21,32 g Tetrahydro-echinocandin B v/erden in 180 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren 39,0 g 2-Aminoäthanol-hydrochlorid und 33,2 ml einer wasserfreien Lösung von HCl in Dimethylformamid (1,46 g gasförmiges HCl) zugegeben. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur unter Rühren. Nach 7,5 Stunden wird die Säure durch Zugabe von 35 ml IN Natriumbicarbonatlösung abgestumpft und bei 60 ° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 30 bis 35 ° in 100 ml Methanol gelöst und auf eine Säule von 1,2 kg Sephadex LH in Methanol aufgetragen und mit Methanol eluiert. Das Rohprodukt aus der Gelfiltration wird in Chloroform-Methanol (1 : 1) gelöst, 40 g Kieselgel zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Pulver auf eine Säule aufgetragen. Die Elution mit Chloroform-Methanol-V/asser (80 : 17,5 : 2) + 0,5 % Eisessig liefert Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl)äther-acetat.
b) Das Acetat v/ird in 20 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung 30 ml einer ca. 1 %igen ätherischen HCl-Lösung bis zur schwach sauren Reaktion zugetropft. Nach Zugabe von 400 ml Aether wird die erhaltene Fällung abfiltriert und nach Waschen mit Aether 15 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther-hydrochlorid als farbloses amorphes Pulver erhalten wird.
7 Π 9 B 3 3 / Ω 9 6
-ItO- 100-4521
Smp. 200 - 203 °
[α]20 _ _ 47/7 ° (c = 1,128 in Methanol)
c) 120 g Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther-acetat werden in 250 ml Wasser und 500 ml Chloroform-Isopropanol (7 : 3) während 1 Stunde gerührt. Anschliessend gibt man 450 ml 1 N Natrium bicarbonatlösung zu und trennt die organische Phase ab. Nach viermaligem Waschen der wässrigen Phase mit 500 ml Chloroform-Isopropanol (7 : 3) wird der organische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 300 ml Methanol gelöst und diese Lösung zu 3 Liter Aether getropft. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und 15 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoäthyl)äther als farbloses amorphes Pulver, Smp. 213 - 216 ° (nach 15 Stunden Trocknen im Hochvak,uurn bei Raumtemperatur) , anfällt.
falD° = " 45/1 ° (c = χ'597 in Methanol)
Beispiel 2: Tetrahydro-echinocandin B- [2- (1-
pyrrclidinyl)äthyl]äther (Verfahren a)
Eine Lösung von 11,5 g N-(2-Hydroxyäthyl)pyrrolidin in 500 ml Dioxan wird mit 20,0 g p-Toluolsulfonsäure
hydrat und 100 g Molekularsieb Merck 4A versetzt.
Nach 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur v/ird das Molekularsieb abfiltriert und 10,63 g Tetrahydro-
7 0 ■'} 3 :u / Π 9 6
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echinocandin B zu der Lösung gegeben. Nach 3 Stunden Rühren wird die überschüssige Säure mit 5 ml N Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und analog Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei Tetrahydroechinocandin B-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]ätherhydrochlorid anfällt.
Farbloses amorphes Pulver
Smp. 191 - 195 °
[a]p° = - 48,7 ° (c = 0,718 in Methanol)
Beispiel 3: Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl)
äther (Verfahren b)
a) Eine Suspension von 400 mg Palladium-Kohle
(10 % Pd) in 50 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) wird 1 Stunde vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 4,0 g Mono-(2-N-benzyloxycarbonylaminoäthyl) äther-Derivat von Tetrahydro-echinocandin B in 50 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) zu. Nach 5 Stunden Hydrieren bei 20 ° unter Atmosphärendruck wird der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als Acetat anfällt.
b) 3,8 g Acetat werden in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung auf 0 ° abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 12 ml einer ätherischen HCl-Lösung, die 99 mg HCl enthält, zugegeben. Anschliessend wird das gebildete Hydrochlorid mit 500 ml Aether ausgefällt und nach Abfiltrieren mit Aether gewaschen. Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl)äther . HCl
709833/0 964»
- Υί - 100-4521
fällt als farbloses amorphes Pulver aus. Smp. 200 203 °, nach 16 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei Raumtemperatur.
^° = - 47,7 ° (c = 1,128 in Methanol) Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
10,8 g Tetrahydro-echinocandin B in 100 ml Dioxan suspendiert, werden mit 9,95 g 2-(N-Benzyloxycarbonylamino) äthanol und 300 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Reaktionsansatz mit 100 ml Aether verdünnt und das Rohprodukt mit 1 Liter Hexan ausgefällt. Dieses Material wird nach Abfiltrieren in 500 ml Chloroform-Isopropanol (7 : 3) aufgenommen und dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase liefert nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum einen Rückstand. Die Substanz wird an Kieselgel imprägniert und das Pulver auf eine Säule von Kieselgel gebracht. Die Elution erfolgt zunächst mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 : 17,5 : 2), dann mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 : 11 : 1) und liefert das Ausgangsmaterial.
Beispiel 4; Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther
Eine Suspension von 100 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) in 5 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) wird eine Stunde vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 1,080 g ca. 85 %iges Echinocandin B-(2-N-benzyloxy-
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carbonylaminoäthyl)äther [Smp. 172 - 176 °; [α] = - 37,7 ° (c = 0,705 in Methanol)] in 5 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) zu. Nach 7 Stunden Hydrieren bei 20 ° unter Atmosphärendruck wird der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird an 5 g Kieselgel imprägniert und das Pulver auf eine Säule von Kieselgel gebracht. Die Elution mit Chloroform-Methanol-Wasser (70 : 25 : 4) + 1 % Eisessig liefert Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoäthyl)äther-acetat. Dieses kann analog Beispiel Ib und Ic in das Hydrochlorid und in die freie Base übergeführt werden.
Beispiel 5: Tetrahydro-echinocandin B-(3-isopropylaminopropyl)äther (Verfahren c)
Eine Suspension von 600 mg PtO_ in 60 ml Aethanol wird während 1 Stunde vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 6,5 g Tetrahydro-echinocandin B-(3-aminopropyl)äther-acetat in 60 ml Aethanol und 20 ml Aceton zu und hydriert 6 Stunden bei 20 ° unter Atmosphärendruck. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel imprägniert und auf eine Säule von Kieselgel aufgetragen. Die Elution mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 : 17,5 : 2) + 0,5 % Eisessig liefert Tetrahydro-echinocandin B-(3-isopropylaminopropyl)äther-acetat. Die Verbindung wird analog Beispiel Ib in Tetrahydro-echinocandin B-(3-isopropylaminopropyl)äther-hydrochlorid als amorphes Pulver, Smp. 191 - 194 °, [a]^° = - 44,1 ° (c = 0,645
in Methanol), übergeführt.
70()B33/n964
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Beispiel 6; Tetrahydro-echinocandin B-(2-dimethylaminoäthyl)äther (Verfahren c)
500 mg Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) werden in 50 ml Alkohol-Eisessig (9 : 1) 1 Stunde vorhydriert. Anschliessend wird eine Lösung von 5,0 g Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoäthyl)äther als Essigsäuresalz in 50 ml Alkohol-Eisessig (9 : 1) und 17,2 ml Formaldehydlösung (35 Gewichtsprozent Formaldehyd) zugegeben und 18 Stunden bei 20 ° unter Atmosphärendruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Kieselgel imprägniert und auf eine Säule von Kieselgel gebracht. Die Elution mit Chloroform-Methanol-Wasser (65 : 30 : 5) + 0,5 % Eisessig liefert die Titelverbindung in Form des
Essigsäuresalzes. Das Acetat wird analog zu Beispiel 3b in das amorphe Hydrochlorid übergeführt. Smp. 197 202 °; [a]^° = - 46,2 ° (c = 0,85 in Methanol).
Beispiel 7: Tetrahydro-echinocandin B-f2-(o-chlorbenzylamino)äthyl]äther
315 mg Natriumcyanoborhydrid werden zu einer Lösung von 5,85 g Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther-acetat und 1,4 g o-Chlorbenzaldehyd in 125 ml Methanol zugefügt. Man rührt die Mischung während 2 Stunden und verdampft anschliessend im Vakuum bei Zimmertemperatur. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und weiter wie in Beispiel 5 aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung in Form des
amorphen Hydrochlorides erhalten wird. Smp. 180 - 18 3 3 ° (c = 0,70 in
7 0 ■-) B 3 3 ι 0 9 ß k
on
ία1η = " 47'3 ° (c = °'70 in Methanol).
100-4521
Es wurden ferner die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
Beispiel Ri R2 m Smp.X) I I20
Nr. (c in CH3OH)
82) H H 1 202 - 204 · - 42,2 (0,74)
92) H H 2 202 - 206 β - 41,9 (0,70)
103> CH3 H 0 191 - 194 ° - 41,8 (0,63)
113) C2H5 H 0 187 - 191 · - 46,3 (0,90)
123) CH(CH3)2 H 0 189 - 192 · - 46,8 (1,18)
133) CH(CH3)2 H 1 191 - 194 ° - 44,1 (0,65)
143> -CH(CH3)-C2H5 H 0 196 - 200 * - 47,6 (1,34)
153) — Zf1U \ »Γ* U H 0 192 - 194 ° - 44, 3 (0, 80)
163> -CH2-/ VoCH3 H 0 183 - 186 ° - 44,8 (1,12)
173> -CH2J[^J H 0 184 - 188 β - 46,6 (0,67)
183) O H 0 190 - 192 β - 45,3 (1,82)
19A) CH3 CH3 0 197 - 202 β - 46,2 (0,85)
206) C2H5 CH3 0 188 - 192 β - 44,6 (0,79)
21A> C2H5 0 187 - 191 ° - 45,0 (0,84)
1) Hydrochlorid
2) Hergestellt analog Beispiele 1 bis 4.
3) Hergestellt analog Beispiele 1 bis 6.
4) Hergestellt analog Beispiele 1, 2, 5,
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Claims (3)

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Patentansprüche;
1- Neue Verbindungen der Formel I,
CH -CH -(CH ) -N^
,2 2 2 m \
worin m eine ganze Zahl von 0 bis \ bedeutet und entweder R1 für (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iii) Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (iv) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches monosubstituiert ist durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (ν) Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring von jedem der beiden Reste unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder Hydroxy mono- oder disubstituiert ist, mit der Massgabe, dass, wenn der Ring disubstituiert ist, die Substituenten gleich sind, (vi) Hydroxyüthyl, (vii) Alkoxyäthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (viii) Furylmethyl oder Tetrahydrofurylmethyl, und R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder R. und R2 zusammen eine Gruppe -(CH )_-A-(CH )2~ bedeuten, wobei Λ für eine Bindung -CH-, -O- oder -NR- steht, wobei R. Wasserstoff
C. *f *Ύ
oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R- einen Rest der Formel II
7 ή 9 ρ :n / n.q R a
ORIGINAL INSPECTED
-Xi -
27Ü4U
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MO
Oll
. Oll
Il
darstellt, worin R -(CH2). -CH bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin m, R., R„ und R obige Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel III,
R3H
III
worin R obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV,
HO-CH0-CH0-(CH0) -I 22 2 m
IV
worin m, R und R obige Bedeutung haben, kondensiert, odor dass man
? π c)c; Ή / ο ο R ORIGINAL INSPECTED
- 100-4^21
3.
b) aus einer Verbindung der Formel V,
CH2-CH2- (CH2) ^1 H6 «7
worin in obige Bedeutung besitzt, P. die obige Bedeutung von R. besitzt, mit der Masegabe, dass es niclit durch Halogen, mono- oder disubstituiertcs Phenyl oder Phenylalkyl bedeuten kann, R einen
Rest der Formel II mit obiger Bedeutung darstellt,
wobei Ρ- für -(CU-), -CH, oder 5c 2 16 3
- (CIl2) 7-CII=CH-Cll2-CM=CH-(CH2) 4-CH steht und R7 eine unter hydrogenolytischen Bedingungen abspaltbarc Gruppe darstellt, die Aminoschutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel Ia
CIl-CH-(CH.,) -NUR* Ia
,2 2 2 m
R3
worin m, U. und R. obige Bedeutung besitzen, erhalten wird oder dass man
c) eine Verbindung der Formel VI,
CH0-CH,-(CH,) -NR. VJ
,2 2 2 m , 1
Rc H
worin m, R1 und Rfi obige Bedeutung besitzen, reduktiv alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel Ib
709833/0964
270Α03Π
100-4 521
iV2 VmO
"ι 2
worin πι und U obige Bedeutung besitzen und entweder
I .T
I' dii: ol.'i'ir Hedeut.ung von H besitzt , indem o.s
verschieden von Wasserstoff .ist, und ein n-Kohlen-'j r(of fnLoni nut mindestens einer Wasserstoff bindung besitzt, und R tür Wasserstoff steht, oder R die
I obige Bedeutung von R besitzt und R Alkyl mit ] bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das n-Kohlenstof f atom mindestenr; eine Wasserstoff bindung boritzt, erhalten wird und ansclil iessend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formeln I, la und Ib in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I enthalten.
700/ΒΛ/ΕΙ<
709333/0964
BAD ORIGINAL
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