HU229610B1 - Process for preparing intermediates of florfenicol - Google Patents
Process for preparing intermediates of florfenicol Download PDFInfo
- Publication number
- HU229610B1 HU229610B1 HU9904166A HUP9904166A HU229610B1 HU 229610 B1 HU229610 B1 HU 229610B1 HU 9904166 A HU9904166 A HU 9904166A HU P9904166 A HUP9904166 A HU P9904166A HU 229610 B1 HU229610 B1 HU 229610B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- florfenicol
- alkyl
- Prior art date
Links
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 title claims description 7
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- -1 fluoro-cetyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)C#N STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CO GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- FRSCTGCNUCVOAC-UHFFFAOYSA-N 2-(dichloromethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound ClC(Cl)C1=NCCO1 FRSCTGCNUCVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010061495 Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ADABDSJWQOSQMO-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-3-hydroxy-2-(4-methylsulfonylanilino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CO)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ADABDSJWQOSQMO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Eljárás florfenikol intermedierek eleeiiitásárs
A TAhÁhRÁúl TERÜLETE
A találmány tárgyát a .florfenikol. előállítására szolgáló új e1járás képe z .1.
A TALÁLMÁEi HÁTTERE
A florfenikol, amely [R- (R* S'*} j -2, 2~diklór~N~ í 1- (floor-metíl) -2~hidrO'XÍ“2- <4~metánszulfonil~fen.il) -etil 1 -acetamidként is ismert, széles spektrumú antibakteriális ágens, amely sz U.S. 4,361,557 számú szabadalmi iratban közöltek szerint gram. pozitív, gr am negatív és rickettsia-fertőzések kezelésére alkalmazható. A jelen találmány florfenikol intermediereire és ezek előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik. A jelen bejelentésben leírt intermedierek florfenikol előállítására alkalmazhatok, ahogy azt példán! az US 1,876,352 számú szabadalmi iratban bemutatják, amelyet itt hivatkozásként tekintünk.
OS S mt OGLArÁE
A találmány tárgya eljárás florfenikol (|R~(R*,S*)1-2,2-diklór-N-[1-{fluor-metil)~2~hidroxi~2~(4-metánsznlfonil~feníi)-etilj-acetamid) előállítására, amely magában foglalja egy
R
általános képlett vegyület — amely képletben
R jelentése metánszulfonil-csoport {CHySOg-ó ;
R,v jelentése aril-,· haiogén-ari.l-, benzii~, szubsztituált foenzil-> 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkiles halogén-alkil-csoport; és az oxazolin-gyűrű konfigurációja 4R-transz — előállítását:
amely egy
általános képletű vegyületnek ···· amely képletben
8. jelentése az előbb megadottakkal azonos; és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, benz.il-, szubsztituált benzíl- vagy aril-csoport ·· egy .redukálő-szerrel, például kálium-[tetrahidrído-borát] ~ta.l egy protikus o Idő-szerben, alkalmas reakci-ókés-zülékben egy
R
HHyM(ΙΪΙ) OH
H
CHgOH $7.42ΰ./£··ώ'/ΚΑΖ TÁc általános képletü vegyületté ....... amely képletben
R jelentése az előbb megadottakkal azonos — való reagáltatásábói, és utána a (111; általános képletü vegyü~ letnek ugyanabban a reákelőkészülékben egy
FT—( W ) általános képletö- vegyülettel — amely képletben
R jelentése az. előbb megadottakkal azonos -egy (I) általános képletü vegyületté való reagáltatásából áll; és az (1) általános képletü vegyölet flor.fen.ikolIá. való átalakítását.
A találmány előnye, hogy hatásos és gazdaságos eljárás flór feni kel és oxazolin-intermedierel előállítására.
A MEGyALŐSÍTÁSOK RÉSZLETES LEÍRÁSA
Az alábbi kifejezések jelentése, ahogyan a leírásban és a szabadalmi igénypontokban használjuk, hacsak ettél eltérően nem jelezzük, a következő;
A „protikus oldószer'7 hidrogén-kötésű oldószert jelent, amint azt James B. Hendrickson, Cram, Donald J. és Hammond, George S, az Organic Chemistry, McGraw Hiii Book Company, New
York, New York, (1970) 1279, és azt követő oldalain, definiálják.
Az oldószernek előnyösen, de nem szükségszerűen, alkalmasnak kell lennie az (1) általános képietű oxazolinnak az oldatból való kicsapására, Ilyen oldószerek, de nem. korlátozó értelemben; víz, 1-10 szénatomos alkánsavak, például hangyasav, ecetsav és hasonlók, l-lö szénatomos alkoholok, például metanol és etanoi, valamint ezek elegye!, 2-10 szénatomos bifunfcciős alkoholok, például. az etilén-giikol és I-lv szénatomos trifunkciós alkoholok,
67.42tV3S-/RM például a glicerin. A protikue oldószer különben elegyíthető bármely alkalmas társoldószerrel, hogy az f 15 általános képletű oxazolin-származék ki-csapását érjük el. Ilyen társoldószerek lehetnek a protikus oldószerrel elegyedő más oldószerek, például i-lö szénatomot; a 1 kánok, aromás oldószerek, például benzol, tóitól, Kilőlek, halogénezett-benzolok, például klór-benzol, valamint éterek, például dietil-éter, férc-buti1-metil-éter, díizopropil-éter és tetrahídr.ofarán, vagy az előbbi oldószerek vagy társoidószerek elegye!.
Az „alkil kifejezés egyenes vagy elágazó alkilesöpörtök, például metil-, etil-, propii- vagy szek-butilcsoportot jelent. Az aikilcsoportbsn levő szénatomok száma meg is adható. Például az 1-6 szénatomos alkil, amint fent leírtuk, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A „halegén-alkíl kifejezés, a fentiek szerint olyan alkilcsoportot jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatom 'halogénatommal van. helyettesítve.
Az „arái kifejezés fenilcso-portot vagy 1-6 szénát omo-s· alkiicsoporttal vagy halogénnel szubsztituált fenilesöpörtot jelent.
„Szubsztituált ben z alcsoport· 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénnel szubsztituált benzilcsoportot jelent,
A „halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jeleni..
A „halogén-ari 1 kifejezés halogénnél szubsztituált f-enilcsoportot jelent,
A leírásban a <5? .420/SU/KAS TÁJ δ
képletű veyyQletre, amely egy amlno ”áío.l-S2Ulf on, ADS-ként hivatkozunk.
A fiorfenikel előállítására szolgáló ellátás maeában foglal la az alábbi lépéseket.:
(II ) (Hl ) ahol at általános képletekben Rf R'és R jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos.
Hivatkozással a fenti reakciováziatra, egy fi) általános képletű vegyűlet a következőképpen állítható· ele, Egy >η.·320/3Κ/ΚΑ2 TÁJ
X
COOR’ általános képletű vegyületet -- amely képletben
R és R* jelentése az. előbb megadottakkal azonos. — egy redukálószerrel, például NaS-Hg-tal, Ca(BR452~tal, LiBH^-tal, vagy előnyösebben KEH^-éal egy protikus oldószerben, Így etanolbán, etilénglikolban. vagy előnyösebben metanolban reagáltatunk körülbelül. O^C-tóI 3ö'‘C~ig terjedő tartományba eső hőmérsékleten, előnyösebben szobahőmérsékleten, körülbelül 2-8' órán, előnyösebben 4 órán át egy
OH
H ( III) általános képletű vegyületté — amely képletben. R jelentése as előbbiekben megadottakkal azonos.
Amennyiben például az előbbi, reakcióban a redukció során metanolt használunk oldószerként, ezt desztiiláciőval visszanyerhetjük további reakciókban való újrafelhasználásra. A metanol eltávolítása az <13 általános képletű vegyület kitermelését is növelheti, s?,4zo/3rzíj?iz táj
Ugyanabban a reakciókészülékben reagáltatjuk a (rll) általános képletű vegyületet egy
R*-~C=N (I¥ ) (IV) általános képletű vegyüietnek — amely képletben R jelentése aa előbbiekben megadottakkal azonos ..... a (III) általános kép··· letü vegyületre vonatkoztatott körülbelül 1,1-2,5, előnyösen körülbelül 1,7 ekvivalensnyi mennyiségével
A (IV) általános képletű vegyület lehet például benzonitril vagy diklór-acetonitril. A reakciót 25 *C és Í13'ö€ közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az alkalmazott nítriltöl és oldószertől függően.. A reakció időtartama körülbelül 6-30 óra, előnyösen 18 •óra. Ezután a reakcióelegyet — például hideg víz hozzáadásával lehűtjük, és a szokásos módon szűréssel és mosással feldolgozzuk az (I) általános képletű vegyületté. Ezt a reakciólépést előnyösen körülbelül r-7 pH-tartományban hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás előnye, hogy kiküszöböli az ÁSS izolálásának szükségességét, mivel mindkét reakciólépést ugyanabban az edényben. hajtjuk végre.
Előnyös a (dikiór-meti'1) -oxazoiin képzése, és legelőnyösebb a feni!-- o x a z ο 1 i n kép zése.
A szerln-etil-észter, amint alább bemutatjak,
«vnzo/sznmz zás az előnyös (II) általános képletü kiindulási anyag.
A következő példák szemléltetik a találmány megvalósítását, de semmiképp sem értelmezhetők a találmány oltalmi körének korlátozásaként .
g KBH^-ot adagolunk körülbelül 4ö ml metanolhoz. Keverés közben, hozzáadunk 5 g D-treo- (p~metánszulíordJ.~.feniI)-szerin-etil-észtert, Az ADS-hoz vezető redukció néhány óra alatt végbemegy, éa HPLC-vel követhető. Mikor a reakció befejeződik,, akkor a redukálószer feleslegének elbontására 20 ml glicerint adunk az elegyhez, és a metanolt desztllláelóval eltávolítjuk. Mintán a metanolt eltávolítottuk, a. kapott elegyet 105’C-ra melegítjük, és 3,1 ad. benzonitri.lt adunk hozzá, majd a melegítést 18 órán át folytatjuk, A kívánt órárólIn képződése HPLC-vel követhető. A reakcíőelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és hideg viz hozzáadásával, a keletkező szilárd anyag kiszűrésével, a szilárd anyag metanollal való mosásával és utána vákuumban végzett szárításával feldolgozzuk. A fenil-ox.azol.in hiteles mintájával azonos összetételű anyag kitermelése 4,7 g (81%),
OU420/BE/KRZ UC
2. PÉLDA
g KBH4-0Í adagolunk körülbelül 40 ml metanolba> Keverés közben hozzáadunk 5 g D~treo~ (p-metánszulfcnil-fenll) -szerin-etii-észtert. A.z ADS-hez vezető redukció néhány óra alatt teljesen végbemegy, és HPLC-vei követhető. Mikor a reakció befejeződik, a redukálószer feleslegének elbontására 20 ni glicerint adunk az elegyhez, és a metanolt deszti nációval eltávolítjuk. Miután, a metanolt eltávolítottak, a kapott elegyet kénsavvai körülbelül ph 6-re savanyítjuk., és '2,4 g diklór-acetonítrilt adunk hozzá. A reakcióelegyet 5ö0C-on körülbelül IS órán át keverjük. A kívánt cxazolín képződése HPLC-vei követhető. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a szilárd anyagok kiszűrésével, i'zopr.opil-alkohcllal és 2%-os NaHCOg-oldattal való mosásával, majd. vákuumban végzett szárításával feldolgozzuk. A dikiőr-cxazolin hiteles mintájával azonos összetételű anyag kitermelése 3,8 g (65%). A KIINDULÁSI ANYAGOK
A fii) és (IV) képletü kiindulási anyagok a szakterületen járatosak számára, ismertek.
5?,4tS/BE./KAZ..TlJ
Claims (3)
- Szabadalffií igéaypoafeo1. Eljárás florfeníkol ([R-(R%S*H -2, 2~áikiór~8~[ 1- (fluor ~sset.il) ~2-hidroxi-~2~ {^-ssetánszulfonii-fenil} ~et.il] -acetassid,) előállítására , amely magában foglalja:<a,< egyCH2OH általános képletü vegyület — amely képletbenR. és R jelentése- aril~, halogén-aril··-, fo-ensíi-, szabsztitrá' béreli-, 1~& .szénatomos: alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkií és halogén-alk.i.l~csoport? és az. oxazo.lin-gyürö konfigurációja 4R~transz — előállítását egyRH..........|.........OH-j·.........HCOOR' általános képletü vegyül©tnek — amely képietber «'?.-!2íí/SS/SAS TÁJ •jelentése az előbbiekben megadott.;· és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, bensíl-, szubsztituált benzil- vagy aril-csoport egy redukálőszerrel egy protikus oldószerben egy alkalmas reakció ké s z ülékben egy általános képletű vegyületté — amely képletbenR jelentése az előbbiekben megadott .......való reagáitatásávai; majd (b> a (.T.I.I)· általános képletű vegyületnek ugyanabban a reakciökészüiékfoen egyFT—C=H (' W } általános képletű vagyülettei egy (I) általános képletű vegyületté való reagáltatását? és (c) az (I) általános képletű. vegyület átalakítását f lort'enikollá»
- 2^ Az I. igénypont szerinti eljárás, ahol a képződő (I) általános képletö vegyület;e?.í20/SE/ssa tásCHgOH
- 3. Άζ 1. igénypont szerinti, eljárás r ahol a képződő fi) általános képletü vegyület:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/699,271 US5663361A (en) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| PCT/US1997/014205 WO1998007709A1 (en) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Process for preparing intermediates to florfenicol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904166A2 HUP9904166A2 (hu) | 2000-05-28 |
| HUP9904166A3 HUP9904166A3 (en) | 2001-11-28 |
| HU229610B1 true HU229610B1 (en) | 2014-03-28 |
Family
ID=24808601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904166A HU229610B1 (en) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Process for preparing intermediates of florfenicol |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663361A (hu) |
| EP (1) | EP0922040B2 (hu) |
| JP (1) | JP3274868B2 (hu) |
| KR (1) | KR100286851B1 (hu) |
| CN (1) | CN1097583C (hu) |
| AR (1) | AR008298A1 (hu) |
| AT (1) | ATE283847T1 (hu) |
| AU (1) | AU714495B2 (hu) |
| BR (1) | BR9711318B1 (hu) |
| CA (1) | CA2264116C (hu) |
| CO (1) | CO4560550A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ297915B6 (hu) |
| DE (1) | DE69731835T3 (hu) |
| DK (1) | DK0922040T3 (hu) |
| ES (1) | ES2234026T5 (hu) |
| HU (1) | HU229610B1 (hu) |
| ID (1) | ID18047A (hu) |
| IL (1) | IL128574A (hu) |
| MY (1) | MY115679A (hu) |
| NO (1) | NO312962B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ334111A (hu) |
| PE (1) | PE99798A1 (hu) |
| PL (2) | PL198553B1 (hu) |
| PT (1) | PT922040E (hu) |
| SI (1) | SI0922040T1 (hu) |
| SK (1) | SK286124B6 (hu) |
| TR (2) | TR199900354T2 (hu) |
| TW (1) | TW381075B (hu) |
| WO (1) | WO1998007709A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA977406B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1173933C (zh) * | 2001-06-01 | 2004-11-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d－（－）－苏式1－r－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法 |
| BR0308289A (pt) * | 2002-03-08 | 2005-01-11 | Schering Plough Ltd | Antibióticos do tipo florfenicol |
| AR044437A1 (es) * | 2003-05-29 | 2005-09-14 | Schering Plough Ltd | Composiciones y metodo para el tratamiento de infecciones en ganado vacuno y porcino |
| US7439268B2 (en) | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| BRPI0514098B1 (pt) * | 2004-08-13 | 2021-01-19 | Intervet International B. V. | composição farmacêutica tópica para o tratamento de uma infecção ótica |
| CA2580843C (en) | 2004-09-23 | 2011-03-29 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of trifluoromethanesulfonanilide oxime ether derivatives |
| US7705038B2 (en) * | 2004-11-19 | 2010-04-27 | Intervet, Inc. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1H-pyrrol-2-yl)acrylonitrile derivatives |
| JP5017122B2 (ja) * | 2004-12-21 | 2012-09-05 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | 注射可能な獣医学組成物 |
| AR054380A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-06-20 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida |
| KR20080049039A (ko) * | 2005-09-07 | 2008-06-03 | 쉐링-프라우 리미티드 | 플로르페니콜에 대한 중간체로서 유용한 옥사졸리딘 보호된아미노디올 화합물의 제조방법 |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| EP2102154A1 (en) * | 2006-12-13 | 2009-09-23 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| EP2091909A1 (en) * | 2006-12-13 | 2009-08-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| KR20100028537A (ko) * | 2007-04-27 | 2010-03-12 | 쉐링-프라우 리미티드 | 사이클로덱스트린을 사용하여 플로르페니콜 및 구조적으로 관련된 항생제의 용해도를 증진시키기 위한 화합물 및 방법 |
| AR066748A1 (es) * | 2007-05-30 | 2009-09-09 | Schering Plough Ltd | Un proceso para la preparacion de compuestos de aminodiol protegidos con oxazolina utiles como intemediarios para florfenicol |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| KR101769728B1 (ko) | 2007-06-27 | 2017-08-18 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 동물 해충 방제 방법 |
| BRPI0814581A2 (pt) * | 2007-07-25 | 2017-05-09 | Intervet Int Bv | processo para a preparação de um composto, e, composto. |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| WO2009061780A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Schering-Plough Limited | Fast release solid formulation, preparation and use thereof |
| TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| KR20110038723A (ko) * | 2008-07-30 | 2011-04-14 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 플로르페니콜에 대한 중간체로서 유용한 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물의 제조 방법 |
| KR20120047996A (ko) | 2009-08-05 | 2012-05-14 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 메소이온성 살충제 |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| EP2461684A2 (en) | 2009-08-05 | 2012-06-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Mesoionic pesticides |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| PL2576523T3 (pl) | 2010-05-27 | 2016-08-31 | Du Pont | Krystaliczna postać 4-[5 - [3 -chloro-5 -(trifluorometylo)fenylo] -4,5 -dihydro-5 -(trifluorometylo)-3 - izoksazolilo]-n-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]etylo]-1- naftalenokarboksyamidu |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102911133B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-07-02 | 绍兴民生医药有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法 |
| CN103254147B (zh) * | 2013-04-19 | 2016-04-06 | 浙江科技学院 | 一种d-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-（甲砜基）苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN106631872A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-10 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法 |
| CN110272856B (zh) * | 2019-05-08 | 2022-05-03 | 江南大学 | 一种表达d-苏氨酸醛缩酶的重组菌及其构建方法与应用 |
| CN117466787B (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| EP0678506A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the production of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| US4876352A (en) * | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| AU5674690A (en) † | 1989-05-15 | 1990-12-18 | Schering Corporation | Process for preparing antibacterial compounds and intermediates thereto |
| DE69105752T2 (de) * | 1990-10-25 | 1995-05-11 | Schering Corp., Kenilworth, N.J. | Verfahren zur herstellung von florfenicol, seine analoga und oxazolinzwischenprodukte. |
-
1996
- 1996-08-19 US US08/699,271 patent/US5663361A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-15 CO CO97047276A patent/CO4560550A1/es unknown
- 1997-08-15 AR ARP970103736A patent/AR008298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-18 DE DE69731835T patent/DE69731835T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 SI SI9730688T patent/SI0922040T1/xx unknown
- 1997-08-18 AT AT97938263T patent/ATE283847T1/de active
- 1997-08-18 ZA ZA9707406A patent/ZA977406B/xx unknown
- 1997-08-18 PL PL378741A patent/PL198553B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 WO PCT/US1997/014205 patent/WO1998007709A1/en not_active Ceased
- 1997-08-18 SK SK199-99A patent/SK286124B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 ID IDP972887A patent/ID18047A/id unknown
- 1997-08-18 CN CN97198768A patent/CN1097583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 PT PT97938263T patent/PT922040E/pt unknown
- 1997-08-18 NZ NZ334111A patent/NZ334111A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 PE PE1997000728A patent/PE99798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-18 DK DK97938263T patent/DK0922040T3/da active
- 1997-08-18 ES ES97938263T patent/ES2234026T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 EP EP97938263.7A patent/EP0922040B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 TR TR1999/00354T patent/TR199900354T2/xx unknown
- 1997-08-18 CZ CZ0054099A patent/CZ297915B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 AU AU40638/97A patent/AU714495B2/en not_active Expired
- 1997-08-18 IL IL12857497A patent/IL128574A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 TR TR2008/00474T patent/TR200800474T2/xx unknown
- 1997-08-18 PL PL331644A patent/PL196454B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 HU HU9904166A patent/HU229610B1/hu unknown
- 1997-08-18 BR BRPI9711318-2A patent/BR9711318B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 JP JP51080598A patent/JP3274868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 MY MYPI97003778A patent/MY115679A/en unknown
- 1997-08-18 CA CA002264116A patent/CA2264116C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-19 TW TW086111823A patent/TW381075B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-18 NO NO19990756A patent/NO312962B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-18 KR KR1019997001290A patent/KR100286851B1/ko not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229610B1 (en) | Process for preparing intermediates of florfenicol | |
| EP2552900A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane | |
| CN101045664B (zh) | 分离和纯化的方法 | |
| EP0023849B1 (fr) | Acide penténoique substitué, procédé pour sa préparation, son application à la préparation de dérivés cyclopropaniques substitués | |
| EP1620390B1 (fr) | Procede de synthese de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| HU212878B (en) | Process for producing (substituted phenyl)-glycines and their derivatives | |
| CH327513A (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé du prégnane | |
| JP2824159B2 (ja) | （Ｓ）−（−）−α−ダマスコンの製法 | |
| CA2058144C (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| CH652115A5 (fr) | Procede de synthese de derives du 3-ceto-5-hydroxy-cyclopentene. | |
| JP3610483B2 (ja) | ５−ホルミル−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸化合物及びそれらの製造方法 | |
| JPS6126786B2 (hu) | ||
| FR2558833A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4,4-dimethyl tetrahydro-2-pyran-2-one, leur procede de preparation et leur application a la synthese de derives cyclopropaniques | |
| CA1154451A (fr) | Derives cyclopropaniques substitues | |
| HU190606B (en) | Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives | |
| BE548871A (hu) | ||
| MXPA99001612A (en) | Process for preparing intermediates to florfenicol | |
| HK1017890B (en) | Process for preparing intermediates to florfenicol | |
| JPWO1995035291A1 (ja) | フタリド化合物の製造方法 | |
| HK1131514B (en) | Method of isolation and purification | |
| CH289895A (fr) | Procédé de préparation d'un aminodiol complètement acylé. | |
| KR900014374A (ko) | 벤즈옥사졸릴피리다지논 유도체와 그의 제조방법 | |
| JP2002003459A (ja) | ２−ヒドロキシイソ酪酸アミドの製造方法 | |
| FR2927074A1 (fr) | Procede de synthese de (meth)acrylate de naphtyle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORP., US |