[go: up one dir, main page]

HU229048B1 - 1-Fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek gyógyászati sói - Google Patents

1-Fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek gyógyászati sói Download PDF

Info

Publication number
HU229048B1
HU229048B1 HU0303325A HUP0303325A HU229048B1 HU 229048 B1 HU229048 B1 HU 229048B1 HU 0303325 A HU0303325 A HU 0303325A HU P0303325 A HUP0303325 A HU P0303325A HU 229048 B1 HU229048 B1 HU 229048B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salt
pharmaceutical
pharmaceutical composition
dimethyl
water
Prior art date
Application number
HU0303325A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Bartholomaeus
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of HUP0303325A2 publication Critical patent/HUP0303325A2/hu
Publication of HUP0303325A3 publication Critical patent/HUP0303325A3/hu
Publication of HU229048B1 publication Critical patent/HU229048B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/68—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain with singly-bound oxygen atoms, six-membered aromatic rings and amino groups bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

A találmány tárgya 1-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek gyógyászati sói. A találmány gyógyászati hatóanyagból és legalább egy cukorpótlóból álló gyógyászati só, továbbá a sókat tartalmazó gyógyászati készítmény és a sók alkalmazása gyógyszerek előállítására.
'fc
I ~FEN’IL-3-OlMETl L-VEGYKLl
A találmány tárgya egy hatóattyagből és legalább egy eukorpőtló anyagból álló gyógyászad sók, a sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a sók felhasználása győgyszerkesndtméoyek előállítására.
Számos kiváló hatású gyógyászati hatóanyag orális adagolás mellett erőset) keserű, gyakran undort keltő ízérzéshez vezet a páciensnél. Néhány páciens esetében ebből a negatív izébnéoyhöl .az következik, hogy hiányosan tartja be az adagolási előírást, valamint az olyan megfelelő gyógyszerek esetében, amelyeknél ez a hatóanyag már a bevételnél felszabadul, a gyógyszer elfegadottsága csökken.
Gyakran problémát jelent a gyógyászati gyakorlatban az igen jó vizoklékonyságü gyógyászati hatóanyagok kiszerelése. így nehéz olyan gyogyssetfotmákaí előállítani, amelyek szahályzottau szabadítják fel a hatóanyagot a hatóanyagsők igen jő vizokiékonysága alapján. E hatóanyagok késleltetését példán! úgy lehet elérni, hogy a hatóanyag formát retardáló fitebevosattal látjuk el. Ez a fajta késleltetés azonban viszonylag nagy költséggel jár, mert a vizes bevonőrendszerekböl álló retardáló fsltnbevonaíok az. igen jó vízoldékonyságú hatóanyagokhoz csak egy nem kielégítő diffúziós korlátot képeznek. Az ilyen retardált hatóanyag-készítmények előállítása. tehát viszonylag költséges bevonási eljárást tesz szükségessé többrétegű tűinek segítségévet Amennyiben szerves oldószerekből visszük fel a retardáló bevonatot, az ezzel kapcsolatos· környezeti és oldószermaradók problematika tovább drágítja a megfelelő készítmény előállítását.
A jelen találmány tehát azt tűzte kí célul, hogy olyan gyógyászati hatóanyag-készítményt állsístmk elő, amely nem mutat keserű ízt, előnyösen az ilyen megfelelő hatóanyag-vegyöleteket egyszerűbben lehet kiszerelni és hatékonyabban lehet késleltetni.
A találmány szerint ezt a feladatot egy· gyógyászati hatóanyagból és legalább egy cukorpöllóbói álló, fiziológiailag elfogadható gyógyászati sók előállításával lehet teljesíteni, aho! a hatóanyag egy sóképzö vegyölet {íRS,2RS)-3-(3~dimefil-amísö-l-hidröxi-l,2~dimetíl-propil)-fenok (2RS3RSj-l-dhnetil-amino-3-(3-tneioxi-fenii)-2-!netll-pentán-3-ok (-)-(l,S,2S>-3-(3-dimetil-amtso-l-et5.1-l-fluor-2~meíd-propil)-fenok (·:·}-( 1 R,2R)-3-(3-dhnetsl-ammo-1 -hidroxí-1,2-dkneíii-propiI>íéaol; (+i-(2R,3R)-l-dimetil-amSno-3-(3-metoxi-íentl)-2-mefil-petttán-3-ol; és (-)-(2 S ,3 S)-1-dimef il-amino-3-(3-metoxl-téníl)-2-a!etil-pentán-3-ol csoportjából megválasztva.
A találmány tárgya tehát gyógyászati hatóanyagból és legalább egy eukorpódóho. a' o g\og\ aszút ahol a hatóanyag egy sóképző vegyölet
(1R S,2RS)-3 -{3-dtmetil- amino- I-hidroxi-1,2-dimeíií-propil}~fenoi; (-)-(1 R,2R.!“3-(3-dímetíi-ammo-l-eíil-2-mötil~propilj-fénol; (t)-(!S,2S)-3-(3-dimetíl-amino-í-efíl-2-mst!l-prop!l)-íésol.; (2RS,3RS)-l-dimetil-an)mo-2-(3-meíoxi-fcuil)-2-me£íÍ-pentán.-3-o!;
(-)-(1 S,2 S)-3 -(3-dinte til-am ino-1 -e til-1 -fluor-2 -mstil-propüj-fenoi;
(+)-(1 R,2R)-3-(3~dimcf tl-amino^ 1 -hidroxi-1,2-dírnetii-propll)-ienoi; (+)fe2R,3R)-l-dimetil-amtno-3-(3“met<sxI-fentl)-2“5neflÍ-persíán-3-ok és
40379-W3 SL/kov
Λ *»κ* »« φ χφ Φ* ♦ Φ * * Φ 9 •*J ν ΦΦΦ Φ » Φ** Φ*β « ”* Φ X « φ » X « * Φ » φφ »φ » ΧΦ ΦΦ f-)-(2S,3S)- l-dimetn-an»no-3-(3'3setóxi-fenS)-2-metd-pffiRtán-3-oí csoportjából megválasztva.
Egy -előnyős megvalósítási forma szériát a találmány szerinti gyógyászati sók visoldékonysága < 250 mg/ml víz, előnyösen < 200 íng/ml, különösen előnyösen < 150 mg/ml, egész különösen előnyösen < löt) mg/ml. Ez különösen azáltal is kitörök, .hogy a találmány szerinti gyógyászati sók vízoldékonysága a gyógyászati anyaglisía megfelelő hatóanyagának legjobban oldódó sójához képest (ABDATA Pharma-Dsiett-Serviee, 65735 F;sehhonrtTaunos 12. kiadás), előnyösen a megfelelő hidre-klorídhoz képest legalább SÖ %-kal, előnyösen legalább 65 %-kal, különösen előnyösen legalább 75 %-kal, és egész különösen előnyösen legalább SS %kai csökkent.
Cnkorpótlóként a találmány szerinti valamennyi ettkorpőtló szóba jöhet, ami legalább egyszeresen negatív töltésű forma képződése közben a gyógyászati hatóanyag segítségével sót képezhet. A találmány szerint olyan gyógyászati sók is idetartoznak, amelyeknél a gyógyászati hatóanyag kettő vagy több eukorpöíló anyagot tartalmaz söpartnerként, Előnyösen a találmány szerinti gyógyászati sók sóképző eukoppóíló anyagokat, saaeharisi, c&lamátot vagy sceszulfámot, különösön előnyösen szacharint tetataazsak,
Hatóanyagként a találmány szerint a fent megnevezett csoportból valamennyi gyógyászati hatóanyag szőbajön, amely legalább egyszeresen pozitív töltésű forma képződése közben a eokorpótlóval vagy -pótlókkal anionos formában sőt képes képezni.
A sóképző l~foníl-.3-áím.etil~anfoiö-pröpán~vegyületek előállítása, valamint adott esetben a tiszta, optikailag aktív aatípődokká történő szétválasztása ismert módon, a szakember számára ismert módszerrel történhet. Előnyösen aa előállítást és a szétválasztási a DE-A-442Ó245 vagy az SP-Ö-Ö93 475 Bl számú szabadalmi leírás szerint végezhetjük, ezek a leírások is a találmány részét képezik.
A találmány szerinti gyógyászati sók előállítását a szokásos, szakember számára ismert módszerrel végezhetjük, Előnyösen a találmány szerinti gyógyászati sókat úgy állítjok elő, hogy egymástól elkülönítve legalább a hatóanyag egy sóját és egy cukorpótlő anyag legalább egy sóját a lehető legkisebb mennyiségű oldószerben vagy öktószer-elegybea, adod esetben melegítés közben feloldják.
Ezt követően mindkét oldatot elegyítjük, adott esetben elkeverjük és adott esetben hütjök. Antikor az adott esetben hűtött oldatból a találmány szerinti gyógyászati só a hatóanyagból és cnkorpötió anyagból legalább részben kiválik, akkor ezt a szokásos módszerekkel, előnyösen szivatva-szürve elválasztjuk. Áz elválasztott gyógyászati sót szükség esetén a szokásos, szakember számára ismert módszerrel, pk átkristályosítással, mosással vagy megfelelő oldószerben történő keveréssel tisztítjuk.
Amennyiben nem teljesen csapódik ki a gyógyászati ső, akkor a visszamaradó oldatot előnyösen rotációs bepárlön teljesen bepároijuk, és a találmány szerinti gyógyászati sőt a maradékból a szokásos, szakember számára ismert módon extrahálj ok, és az előzőekben leírt módon tiszt ítjuk.
Az előállításhoz megfelelő oldószert vagy oidószer-elegyeí és a megfelelő reakciókörülményeket, pl. hőmérsékletet vagy a reakció Időtartamát a szakember egyszerű előkísérletekkei meghatározhatja. Amennyiben máid a hatóanyag-só, mind a ajferpóöó anyag sója kielégítő oldékonyságot mutat vízben, oldószerként előnyösen vizet használunk. A mindenkori hatóanyag sójaként előnyösen hidrokforiáot hídrobromídot, foszfátot, hidrogén-foszfátot, hiárogén-sznlfátot, szulfátot, nitrátot vagy metíl-xzulíáioí használunk. A eukorpőliő anyag sójaként előnyösen annak nátrium-, kálium-, kalcium- vagy aruruöníuinsmáí használjuk.
Magától értetődően a hatóanyagot egy cukorpótlő anyag szabad savjával megfelelő re&kelóközegbett re-3V«»« ♦« » ♦ * *» » Φ * A « » * »ΦΦ « » «*« * φ « » « « Φ * W * ·· *♦ ·« » ΦΦ » agáltathatjuk egymással, és az így kapott gyógyászati sót a. szakember számára Ismert: módszerrel: izolálhatjuk, adott: esetben tisztíthatják.
A találmány további tárgya olyat* gyógyszerkészítmény, amely legalább egy találmány szerint! .gyógyászati sót és adott esetben fiziológiailag elfogadható segédanyagokat tartalmaz, A megfelelő gyógyszerkészítményt a megadott hatóanyagokra ismert Indikációk kezelésére használhatjuk.
Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítményt fájdalmak ellen használjuk, és a készítmény legalább egy találmány szerinti gyógyászati· sőt tartalmaz. Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerek ezen hatóanyagok gyógyászatilag elfogadható sóiként a megfelelő szacharlnátokat tartalmazzák.
A vizelet tukontmeneia kezelésére előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítményt alkalmazzak, amely legalább egy találmány szerinti gyógyászati sót tartalmaz. Előnyősén a találmány szerinti gyégyszerkeszitmények ezen hatóanyagok gyógyászati sóiként a megfelelő szaeharinátokat tartalmazzák.
A. találmány szerinti gyógyszerkészíbnények szilárd, léiig szilárd vagy folyékony formában fordulhatnak elő, A találmány szériáit gyógyszerek előnyösen orális adagolásra alkalmasak.
Egy előnyős kivitelezési forma szerint: a találmány szerinti gyógyszerkészítmény gél, rágógumi, le, spray, tabletta, rágótabletta, drazsé, adott esetben kapszulába töltött por formájú, könnyen újra felhasználható száraz: készítményeket, előnyösen gélt használunk vizes vagy olajos lében, nyelv alatti sprayként, tablettaként vagy rágótablettaként.
•Hasonlóképpen előnyős a találmány szerinti gyógyszerkészítmény esetében, ha több részecskéjü formában, pt mikrőíábleíta, mikrokapsztila, granulátum, hatóanyag kristály vagy pellet fonnájában fordul elő, különösen előnyösek a mikrotabfeiták, granulátumok vagy pelleíek, adott esetben kapszulába töltve vagy tablettává préselve.
Amennyiben a találmány szerinti gyógyszer granulátum vagy pellet formájában· fordul elő, akkor ezek: előnyösen 0,1 - 3 mm, különösen előnyösen. S,5 - 2 mm tartományú nagyságot matatnak.
Amennyiben a találmány szerinti gyógyszerkészítmény mlkrotabletták formájában fordul elő, akkor ezek átmérője 0,5 - 5 mm, különösen előnyösen 1 -- 3 rum, és egész különösen előnyösen 1 - 2 mm.
Amennyiben a találmány szerinti gyógyszer hatóanyag kristályok, mikrorészecskék, mlkropelletek vagy mikrokapszulák formájában fordul elő, ágy ezek 10 pm-tól 1 mm, különösen előnyösen 15 pm-töl 0,5 mm, egész különösen előnyösen 30 ntn-tól 200 pro. tartományban fekvő átmérővel rendelkeznek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ezenkívül a kiviteli formától foggoen további komponensként a szokásos, szakember számára ismert, fiziológiailag: elfogadható segédanyagokat tartalmazhatják.
Amennyiben a találmány szerinti gyógyszerkészitmények tabletta vagy mikrotabletta formájában fordulnak eló, akkor ezeket fiziológiailag elfogadható segédanyagként előnyösen mikrokristályos cellulózt, cellulózéiért, laktózt, keményítőt, keménvitő-szármszékoí, cukor-alkoholt, kaleium-hidrogénfoszfátoi, vaíamfet a szakember számára ismert, szokásos kötőanyagokat, folyásszabályzó szereket, csüsztatőszeréket és/vagy szétesést elősegíts szereket ísrtsimazhatják.
A találmány szerinti gyógyszerek gélek vagy rágógumik formájában is előfordulhatnak, ebben az esetben: ezek fiziológiailag elfogadható segédanyagként előnyösen metil-parabént, propil-parabént, xilitoit és/vagy xantángumíí tartalmazhatnak.
.Amennyiben a találmány szerinti: gtfogyszsrkészíítnény pelleíek, granulátumok vagy mikropelleíek formájában fordul elő, akkor ezek fiziológiailag elfogadható segédanyagként előnyösen mikrokristályos cellulózt,
X Φφφ ««♦ cellulóz-étert, láktózt, keményítői és keményítteármazékot, cute-alkohoif, kaidíutt-hídrogén-foszfáfot, zsíralkoholt, glicerin-észtert vagy zsírsav-észtert tartalmazhatnak.
Atnesmyíöen a találmány szerinti gyógyszerkészítmény mikrokapszula vagy mikrorészeeske formájában fordul elő, akkor ezek az előállításukhoz alkalmazott eljárásnak megfelelően tartalmazzák a szokásos, szakember számára ismert, fiziológiailag elfogadható segédanyagokat.
A találmány szerimi gyógyszerek előállítását, a szokásos, szakember szórnám ismert módszerrel végezhetjük.
Amennyiben a találmány szerinti gyögyszerkészlimény tabletta formájában fordul elő, akkor előnyösen a találmány szerinti gyógyászati sót és adott esetben a fiziológiailag elfogadható segédanyagokat előnyösen homogénen egymással elkeverjük, nedves, száraz vagy olvasztott granulátumok segítségével granulátumokká dolgozzuk fel és tablettákká préseljük, vagy közvetlenül a gyógyászati sót tabfetíázznk további segédanyagokkal, Á tablettákat adott esetben bevont pelletek, hatóanyag kristályok, mikrorészecskék vagy tnikrokapszulák összepréselésével állíthatjuk elő.
A találmány szerinti gyógyszer pelletek formájában előnyösen ügy készül, hogy a gyógyászati sót és fiziológiailag elfogadható segédanyagot összekeverjek, extrádéijuk és gömbbé alakítjuk, és a pelletek felépítésével vagy közvetlen pelletizdlással egy nagy fordníatssáfnó keveröben vagy rotor örvényréteghen állíthatjuk elő. Különösen előnyős a pellet előállítása nedves utásszá extrudálásával vagy ezt követő gömbkészltéssel .
A mikrokapszulák előállítása ismert mlkrókapszulázási eljárással, pl. permetezve szárítással, permetezve melegítéssel vagy koseerválással történhet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény félig szilárd formában, pl, gél vagy rágógumi formájában előnyös a találmány szerinti gyógyászati só alkalmazására, a száj nyálkahártyáján keresztöl, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény szilárd vagy folyékony fornrában, pl, olajos vagy vizes tévék, tabletták formájában vagy többrészecskéjü formában alkalmasak a találmány szerinti gyógyászati só gyomortrakíusen keresztül történő alkalmazására.
Amennyiben a találmány szerinti, szilárd formájú gyógyszerkészítményből előre tervezetten először a béitraktusban történik a hatóanyag felvétel, akkor ezeknek legalább egy gyomorsavnak ellenálló bevonatot kell kapniuk. üzen a gyomomav-rezlszfons bevonaton kérésziül érjük el, hogy áthaladjanak a gyornerírakfnsoo feloldódás nélkül, és a gyógyászati só először a béltraktusban szabaduljon fel. Előnyösen a gyomorsav-rezisztens bevonat 5 és 7,5 p.H~érték között oldódik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény a találmány szerinti gyógyászati sőt részben vagy teljesen retardált formában tartalmazhatja.
A hatóanyag-leadás késleltetése előnyösen egy retardáló bevonat felvitelén vagy egy retardáló mátrixba történő beágyazáson vagy egy ioncserélő gyantához való kötésen vagy ezen míardálási módszerek kombinálását? alapszik.
A felszabadulást késleltető bevonat előnyösen vízben oldhatatlan, adott esetben módosított, természetes vagy szintetikus polimerből vagy természetes, felsziníetikus vagy szintetikus viaszból vagy' zsírból vagy zsíraifeoholböl vagy legalább két fontt kotnpoaeas eiegyéből áll.
Vízben oldhatatlan polimerként δ felszabadulást késleltető bevonat előállításához előnyösen poli(meOakrilsfot, kőlönősea előnyöse;? poli(l-4 szénatomos alkil)(tnet)akfliáfot, polt(l-4 szénatomos díalksi-amino)*(l~4 szénatomos alkllXínetjakrilátot és/vagy ezek kopdjmesjeit, egész különösen előnyösen etil-akrlláí/me»♦
Λ 4« * φ ♦ ♦ * φ
Φ ΦΧ* Κ Φ ♦»» φφφ * « φφφφ Φ A X Φ
XX ΦΦ X ΦΦ »♦ tsl-awetakní'áí-kopolinsert· használunk, amelyeknél a monomerek mólaráoya 2:1, vagy használhatunk etil-akriiát/ntetil-metákrilát/trimetil-ammőni am-nretil-ntetakrilát-klorid-kopolimert, ahol a monomerek mólaránya 1 :2:0, l, etíl-sktiWmeííl-mctakFÍl.áEtrímetil-an5mö®inm-«öi-mrtakrÍlái-kloríá-kopol.ímert, ahol a monomerek mólaráuya 1:2:0,2, vagy legalább két fent említett polimer elegyét használhatjuk bevonőanyagként.
Ezek a feevoaőaayagok 3(1 töí®eg%-os vizes látex. diszperziók, a piacon Eudragit RS30D®, Eudragit NE3ÖD®, illetve- Eudragit EL3ÖD® néven kaphatok, és mitt olyanok. előnyösen alkalmazhatók bevonóanyagként Is,
Ugyanígy előnyösen használhatunk vízben oldhatatlan polimerként a találmány szerinti gyógyszerkészítmény retardáló bevonatának előállításához adott esetben segédanyagokkal kombinált pohvíníl-acetsmL Ezeket vizes diszperzió formájában kaphatjuk a piacos, 27 tömeg% polívínil-acetátot, 2,5 tömeg% povldest és 0,3 tömegbe nátrimn-kmríl-ssuifáíot (kollieoat SR 30 D®) tartalmaznak.
Egy' további előnyös változat szerint a találmány szerinti győgyswkészftmésyek hatóanyag felszabadulást késleltető bevonatai vízben oldhatatlan ceilulózszármazékot, előnyöse® alkil-cellulózt, pl. etil-cellulózt vagy eeihílöz-észtereket. pl. celkdőz-aceíáíoí tartalmaznak ixnmnóanyagként Az etil-cellulózból vagy cellulóz-aeeiáiból álló bevonatokat előnyösen vizes pszeadoiátex diszperzióból visszük fel Á vizes etil-ceilulóz - pszeudolátex diszperziókat 30 tömeg%-os diszperziók (Aquacoat®) vagy '25 tömeg%-es diszperziók (Sureiease®) formájába® kaphatjuk a piacon, és ezeket használjuk előnyösen hevon6a®yagkérií,
Tertaészetes, félszintetikus vagy szintetikus viaszokat, zsírokat, illetve zsíralkoholokat is használhatunk a találmány szerinti gyógyszerkészítmények retardáló bevonataként, előnyösen harnaubaviaszt, méhviaszt, glieerin-monosztesráíoí, gKeerin-njonohebenátoi (Cempritoi ATO8S8®}, glícerín-ditripabnítosztearátöt (Precírol A.TO5®), mikrokristályos viaszt, cetli-alkoholt, cetii-sztearil-alkobolt vagy legalább két ilyen komponens elegyét használhatjuk.
Amennyiben a késleltető bevonat vízben oldhatatlan, adott esetben módosított természetes -és/vagy szintetikus polimert tartalmaz, akkor a bevonat diszperzió vágj' oldat a megfelelő: polimer mellett egy szokásos, szakember számára ismert, fiziológiailag elfogadható lágyítót is tartalmazhat, hogy csökkentsük a szükséges, minimális ftlnfoömérsékletet.
Megfelelő lágyítók lehetnek pi, az alifás vagy aromád ő-4ö szénaíomos díkarhonsavból és egy 1-8 szénatomos, alifás alkoholból álló llpohl dlészíerek, pl, dibatil-fodái, dfotíl-fialáL díhutti-szebakát vagy díetíi-szehakát, hidrofil vagy lípofil citromsav-ésrterek, pl. trietil-dírát, trlbutll-cíírát, scetil-tributii-citrát vagy aeeíil-trietil-citrát, pohalkílérs-giíkolok, pl, polietilén-glíkoiok vagy propilón-glikofok, glicerin-észterek, pl. iri&ceíin, Myvacet® (acetilezett mono- és diglíceridek, Cslh^Ör-tói QjKfTÖr-ig), vegyes láncú triglieeridek (Miglyol®), olajsav, vagy legalább két, font megadott lágyító elegye.
Előnyőse® az Eudragit RS® és adott esetben az. Eudragit RL® vizes diszperziók lágyítóként trletilehráiot tartalmaznak.
Előnyösen a retardáló bevonat a lágyítókat 5-50 tömeg%, különöseit előnyösen 10-40 tömeg%, és egész, különösen előnyösen 10-30 törseg% mennyiségben tartalmazzák az alkalmazott polimerek menny bégére vonatkoztatva.
Egyes esetekben, pl. cellulóz-acetáínál nagyobb mennyiségű lágyítót is használhatunk a celhilőz-acetát mennyiségére vonatkoztatva legfeljebb 110 t8mcg%-ig.
A továbbiakban a retardáló bevonat további szokásos, szakember szántára ismeri .segédanyagot, pl., csú-6szást elősegítő szert, előnyösen talkumot vagy glieerm-moneszíearátot, szbipigenenteket, előnyösen vasoxldot vagy títán-díoxidot, vagy tenzideket, pl. TvveenSÖ®-at tartalmazhat,
A retardáló hatöanyagrész felszabadulási profilját beállíthaljtík a szokásos, szakember számára Ismert módszerekkel, pb a bevonat sőrüsegével, vagy a bevonat kompöneaseütérit további segédanyagok alkahítazásával. Megfelelő segédanyagok pb a hidrofil vagy pM-fSggö pőrttsképzők, pl. náírtum-karboxi-metll-celkdőz, célInlöz-aceíát-daláf, hidroxt-propii-metil-cellulőz-aeetáf-sznkoinát, iaktóz, políetílén-glikol vagy manóit, vagy vízoldékony polimerek, pl, polivinil-purolídos, vagy vízoidékony cellulózok, előnyösen hídroxi-propii-metil-eeiluloz vagy hidroxl-propil-eellulóz. A retardáló bevonat tartalmazhat oldhatatlan, illetve Bpofíi segédanyagokat is, pl. alkuszéit szilicium-díoxidot, pl. Aerosii R972©-í, vagy magnézium-sztearátot a retardáíás további erősítésére.
A találmány szerint! győgyxzerkészituíény kiszerelése adott esetben a retardáló bevonaton kívül még legalább egy további bevonatot is tartalmazhat Ez példán! lehet egy ízjavito bevonat vagy egy gyomorsavrezísrtens bevonat.
A gyomorsav-rezisztens bevonat előnyösen metakriísav/metii-metakrilát-kopohmefí tartalmaz, ahol monomerek moláris aránya l: 1 (Eudragif L®), vagy metakailsav/metil-metakrilát-kopolimereket ahol a monomerek móiaránya 1:2 (Eudragit Sf3), metnkrílsav/etil-atorlláf-köpobmerekeí, ahol a monomerek mólaránya 1:1 (Eudragit L3ÖD-55®), metakrlisav/metibakríiát/metil-melakriláf-kopolimereket, almi a monomerek mőteráays 7:3:1 {Eudragit FS®), seliak hidroxi-propii-metíl-ceEulóz-aootát-szukcInátot, eeliulóz-aeetát-fialátot vagy legalább két fenti komponens elegyét tartalmazza, amely adott esetben a fent megadott, vízben oldhatatlan poli(metsakrilánai van kombinálva, előnyösen Endragí.t NE3öDdk-vel és/vagy Eudragit Rt@-lel és/vagy Eudragit RS®-sek
A bevonatok a szokásos, a bevonatnak megfelelő, szakember számára ismert eljárásokkal állíthatok elő, pl, nz okiatok, diszperziók vagy szuszpenziók felpertnetezésével, olvasztási eljárással vagy por felviteli eljárással. Az oldatokat, diszperziókat vagy szuszpesziökat alkalmazhatja vizes és/vagy szerves oldat vagy diszperzió formájában. A vizes diszperziók alkalmazása az előnyös. Szerves oldószerként előnyösen alkoholt, pl, etanolt vagy izopropanolt, ketont, pb acetont, észtert, pl, etíl-acetátot, klórozott szénhidrogént, pl. diklór-metánt hasznáfhahmk, különösen: előnyösen alkoholokat vagy ketonokat használunk. Legalább két fent megadott oldószer elegyét is alkalmazhatjuk.
Amennyiben a gyógyszerkészítmény tőbbrészecskéjő formában forda! elő, és a hatóanyagot legalább részben retardálva kell beadói, akkor a retardálást előidéző bevonatot előnyösen úgy·' visszük fel, hogy a hatóanyagot tartalmazó többrészecskéjü fcrnsát előállítása után a megfelelő polimerekkel és adott esetben egy másik hatóanyaggal és/vagy agyanazza! a hatóanyag-sóval és adod esetben vizes és/vagy szerves közegből, előnyösen vizes közegből álló további fiziológiailag elfogadható segédanyagokkal örvénylő réteg eljárás segítségével bevonunk, és a bevonatot előnyösen egyidejűleg a szokásos hőmérséklet mellett az örvénylő rétegben szárítják és adott esetben, szükség esetén temperáljuk.
Előnyösen a bevonat szárítását polifmsf laknia; bevonat esetében 3'Ö-SO X-os levegő hőmérsékleten, különösen előnyösen 35-45 X-on végezzük.
A cellulóz alapú bevonatok esetében, pl. etil-eellolöz vagy ceihdóz-aceíát esetében a szárítást előnyösen 58-üö X-oo, különösen előnyösen 55-65 cC-on végezzük.
Á víaszhevonatokaí az örvénylő rétegben olvasztási eljárással visszük fel, és az olvasztást tartomány .Ui
- 7..
fcfcxfc fcfc fc fc φ * * fc fc » fcfcfc fc fc »·* fcfcfc fc « ♦ «fc*» fc fc * alatti bőniérsékleíen a bevonás után teljes megszilárdulásig hütjök. A viaszbevonat felvitele történhet szerves oldószeres oldatból történő felpermetezéssei.
A hatóanyag felszabadulást profil módosításához a találmány szerinti gyógyszerkészfimény a retardáló gyógyászati sót egv retardáló mátrixban, előnyösen egyenletes eloszlásban tartaírnazhatja.
Mátrix anyagként fiziológiailag elfogadható hidrofil anyagokat alkalmazhatunk, amelyek ismertek a szakember számára. Előnyősén hidrofil mátrix anyagként polimerekek különösen előnyösen cellulóz-étert, cellulóz-észtert és/vagy akrílgyantát használunk. Egész különösen előnyösen mátrix anyagként etíí-cellulozí, hidíOxi-propil-mettl-cellutözt, hidroxi-propíí-cellulózt, hidfoxi-met.ii-celbilö.zt, poKCmefMrösavat és/vagy szár· mazékíní, pl, sóit, amídjait vagy észtereit használjuk.
Hasonlóképpen előnyösek a bidroföb anyagokból, pl. hidrofób polimerekből, viaszokból, zsírokból, hosszú széuláncú zsírsavakból, zsíraikoholökből vagy a megfelelő észterekből vagy éterekből vagy legalább kettő ilyen anyag elegyébői készülő mátrix anyagok. Különösen előnyös hidrofób anyagok a 12-30 szénatomos zsírsavak mono- vagy dtglieeridjei és/vagy 12-30 szénatomos zsíraikoholok és/vagy viaszok vagy' legalább kettő fenti atsyag elegye.
A fenti hidrofil és hidrofób anyagok elegyest ís használhatjuk retardáló mátrix anyagként.
A retardáló mátrix előállítását a szokásos, szakember számára ismert módszerekkel végezhetjük,
A találmány további tárgya & találmány szerinti gyógyászati és adott esetben fiziológiailag elfogadható segédanyagok alkalmazása gyógyszer előállítására. A .megfelelő gyógyszereket a mindenkori hatóanyagokra ismert indikációk kezelésére használhatjuk.
Előnyős legalább egy' találmány szerinti sóképző vegyidéiből álló gyógyászati só alkalmazása gyógyszer előállítására fejáaiontesilfepltásra, ahol ezen hatóanyagok sóiként előnyösen szaeharínátokat használunk.
Hasonlóan előnyösen legalább egy találmány szerinti sóképző vegyüietbői álló gyógyászati só alkalmazása gyógyszer előállítására vizelet mkonfineoeia kezelésére, almi ezen hatóanyagok sóiként szachmnátjaikat használjuk.
A gyógyászati só adagolandó ősszmennyisége változhat a páciens testsúlyától függően, továbbá az indikációtól, valamint a fájdalom súlyosságától, illetve a betegség súlyosságától függően. A szakember szxbnáta a hatóanyag tulajdonságainak ismeretében eldönthető, milyen dózisban alkalmazza a vegyületeket a kívánt hatás eléréséhez.
A találmány szerűül gyógyászati sók, amelyek egy gyógyászati hatóanyagból és egy eukorpotíóból állnak, ax eddig használt hatóanyag-sókkal szemben azzal az. előnnyel rendelkeznek, hogy rendszerint kevéssé öldódnak vízben. Előnyösen ezek a hatóanyagok szaeharínátiaí, melyek vízoidékonysága legtöbbször < 250 mg/ml viz, és a megfelelő hatóanyag szokásos sóinak vlzoldékonyságávai sxembert legalább 5ő %-kaí kevesebb.
A gyógyászati sók gyógyszerré történő kiszerelése, pi. a granulátumok előállítása extrndáiással egyszerűsíthető. A találmány szerinti gyógyászati sók továbbá a szokásosan használt sókkal összehasonlítva lehetővé teszik a megváltozott oldékonyság alapján a hatóanyag hatékony refardálását a szokásos retardáiási eljárásokkal. A retardált gyógyszerkészítmény, amely a találmány szerinti gyógyászati sókat tartalmazza, tehát egyszerűen és költségkímélőén állítható elő, ez a találmány szerinti gyógyszer más módosulataira is érvényes, pl. a gyomorsav-rexisztens bevonattal ellátott gyógyszerkészítményekre is,
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekből, amelyeket a gyógyászati só száj nyálkahártyáján vagy béltraktuson keresztül történő alkalmazásához viszünk be, messzemenőét! szabályzotttm lehel a hatóanyagot felΜΦ*β Φ* »-♦ « ♦·?
Jt φ * φ «ΦΦ X Φ 999 ΦΦΦ
Φ φ«« φ Φ 9 * Φ ΦΦ X ΦΦ φφ szabadítani anélkül, hogy egy retardáló mátrixot és/vagy retardáló bevonatot alkalmaznánk, adod esetben azonban gyomorsav-rezisztens bevonatot használunk.
Az orálisan adagolható, találmány szerinti gyógyszerkészítmény forma, amely az alkalmazással egyidejűleg vagy közvetlenül utána szabadítja fel a hatóanyagot, továbbá azzal az előnnyel jár, hogy az erősen keserű vagy undort keltő .ízt a oukorpóíló anyag egyidejű felszabadulása kompenzálja. Ezáltal az adagolási előírást a páciens jobban be tudja tartani, és a hatóanyagot só formájában tartalmazó gyógyszerkészítményt a páciens jobban elfogadja, A találmány szerinti gyógyszerek diabetikusok számára is megfelelőek.
Sok hatóanyag esetében ismeretes a szokásos hatóanyag-sók vízoidékonysága, pk a Fhanoazentiscfee Stoffiisie-böl, 12. kiadás, ÁBDATA Flwraa-Daten-Semce, 65735 Eáehbom/Tawm.
Amennyiben egy hatóanyag-só vízoidékonysága nem ismert, az alább megadott módszerrel meghatározható, ennek .a módszernek a segítségével a találmány szerinti gyógyászati sók vízoldékonyságát meghatároztuk.
Egy átlátszó anyagból, ph üvegből vagy műanyagból levő tiszta, színtelen edénybe 2Ö c'C-on I ml ionmentes vizet vagy egy töredéknyni A mennyiséget ml-ben helyezitek. Keverés közben mágneses keverővei a vizsgálandó hatóanyag-sót, illetve a ialálmáöy szentet gyógyászati sók részletekben beadagoljuk.
Amennyiben, a hozzáadott B sómenayíség (rng-bas) teljesen feloldódott, lassan további mennyiségű sót adutik hozzá, Mináea további hozzáadást feljegyzőnk, és az oldódási viszonyokat megfigyeljük. Amint a fel nem oldódó só általi első zavsrosodást megfigyeljük, egy megfelelő háttérrel Összevetve, további lö percig keverjük. Amennyiben ezt kővetően fel sem oldódott komponensek tatodnak vissza, meghatározzuk rng-baa az alkalmazott anyagmennyiséget (C összeg). Keverés közben ismét tiszta oldat keletkezik, ekkor további kis mennyiségű sót adunk hozzá addig hozzá és 10 percig keverjük, ameddig vissza sem marad az első, a fel nem oldódó só következtében tapasztalható zavsrosodás. Ezt követően a fel nem .oldódott aoyag feleslegéi kis ntesynyiségű víz keverés közben történő hozzáadásával feloldjak. Tiszta oldat keletkezése után kapjuk az alkalmazott vízmennyiség D összegét ml-ben. A só oldékonyságát 1 ml vízre az alábbi képlettel számítjük ki:
(C/A) + (C/D)
A hatóanyag-só vlzoldékonyságys mg/ml vízben - —----------2
Amennyiben a hozzáadott B mennyiségű (mg) só m oldódik fel azonnal, és zavsrosodás keletkezik, a só hozzáadása titán még 1(1 percig keverjük. Ha még mindig marad tel nem oldódott só, akkor a sete feloldódott részt kis mennyiségű víz hozzáadásával keverés közben feloldjuk. Tiszta oldat előállítása után megadjuk az alkalmazott vízmennyiségek összegét (E összeg ml-ben). A só oldékonyságát I mi vízre a kővetkező képlettel .számítjuk kí:
A hatóanyag-só vizoldékonysága mg/ml vízben ~ —
E
Az alábbiakban a találmány további részleteit a példákkal illusztráljuk.
PÉLDÁK
L példa
A (+>(íS,2S)-3-í3-dimetil“amiuö~i-etil-2~meíil-pröpilj-fenol optikailag tiszta vegyület előállítását, majd szétválasztását a DB-Á-4426245 sz, szabadalmi leírás szerint végezzük. A megfelelő kttanftás tehát a találmány
Α Φ «« ♦ *«» :* * *φ
-9XX részéi képezi.
A(+XlS,2S>3:-<3-áimeíii-afaíno-J-eti?-2-HK^ö-pr<^y)-fettol-szachm8áí előállításához 2,58 g, 10 mmól (-v)-(IS,2S)-3-(3-dlmetil-a5mnö-i-esl-2-m:etii-pröpil)-feuoi-hidroklorldsú és 2,42 g, lö mmól szttchadn-nátrium-díhidrátot melegítés közben & lehető legkisebb mennyiségű vízben teljeses íeioldjbk. Ezt követően mindkét ofékítő· keverés közben egymással elegyítjük, majd egész éjjel hidegre állítjuk. A kiesapódott(-:-)-(IS,2S)-3-(3-dimeíil-amino-i-etil-2-metn-propí!)-lenol-szachtirisáÍOt elválasztjuk a fennmaradó aoyaíügtöl, etanollál tisztiíísk és ismert módon izoláljuk.
X referencia példa
Difcnhidramm-szaeharinát előállításához 5,0 g, 174 mmól difenhidrtunin-kidrokioridot és 4,13 g, 17,1 mmól szacharin-nátrlutu-dihidrátot melegítés közben teljesen feloldunk a lehet© legkisebb mennyiségö vízben. Ezt követben mindkét --oldatot keverés közben elegyítjük és egész éjjel hidegre álliíjxdx. A kivált difenhídramisszachariaátof elválasztjuk a fennmaradó anyalúgtól, etanöllal tisztítjuk és ismert módon izoláljuk.
3. referencia példa
Verapainil-szacharínát előállításához 415 mg, 0-,845- mmól verapatníl-hidroklorldof és 2(14 mg, 0,845 mmól szacharis-nátrinm-dihidrátot melegítés közben a lehető legkisebb mennyiségű vízben teljesen feloldunk. Mindkét oldatot elegyítjük egymással keverés közben, és az -elegyet éjjelre hidegre tesszük. A kicsapódott verapamii-szachariuátot a fennmaradó anyalögtól elválasztják, etanollal tisztítjuk és ismert, módon izoláljuk.
4. referencia példa
MorSn-szac&erfeét előállításához 2:8-5 mg, Ö,7ő mmól morűn-hidrokloríd-tríhidrátot és 1S3 mg, 0,76 mmól szachariíí-nátrium-dlhiárámt melegítés közben a lehető legkisebb mennyiségű vízben teljeses feloldunk. Ezt követően mindkét oldatot elegyítjük egymással keverés közben, és éjjelre hidegre tesszük. A kicsapódott morfíu-szaeharinátot a fennmaradó anyalúgtól elválasztjuk, etanollal tisztítjuk és ismert módon izoláljuk.
5. referencia példa
Orális gél előállításához először 0,3-3 g mesil-psrabéní, 0,05 g propil-parabént és 75,0 g xllítöh :SÖ ®Gon feloldunk 198,0 g tisztított vízben, és az. elegyet ezt: követően 40 °C-ra hötjük. Ezután keverés közben először 0,94 g 2. reíérenciapéida szerint előállítod difeshidramm-szacharinátot, majd.2 g xaírtángunht adunk hozzá, egy órát keverjük és az elpárolgott vizet pótoljuk. Lehűtjük .20-25 cC-ra, majd az «legyet keverés közben aronsatizáljuk 0,025 g tuttifrabl 9/008897-tel (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603, Holzminden).
ő. referencia példa g aprítod rágógumi masszát (Popeye Arnaral Coafectíons, Yorkville, Illinois, USA) egy Fanta csészében melegítünk 3-0 eC-4Ö ®C-ra. A nyúlós rágógumi masszába ezután egy mozsárral i 8:9,9 mg 2. refereseiapálda szerint kapott difenbldramín-szacharinátot dolgozunk be, A homogén masszát teflon formákban 1 g~os adagokká osztjuk szét.
.Az ízlelési teszt szerint a diferfridrasnin-szacbarínátot tartalmazó rágógumi az elején kiváló ízhatású és még hosszabb rágás! Idő után is élvezhető.
Vizes alapú ló előállításához 0,3-3 g nrelií-parabént, -0,05 g propíi-parabént és 75,0 g xllkolt '80 ‘’C-on leioldunk 199,22 g tisztított vízben. Az elegyet lehűtjük 40 *C-ra, és keverés közben hozzáadunk 7-8,5 mg, 1. példa szerhit kapod (: )-(1 .S,2S>3-(3-dtmetll-ammo-1 -et!Í-2-inetíl-propll)-fenoÍ~szaehartnátot, Ezt követően hozzáadunk 0,25 g xantóngomií, egy órát keverjük és az elpárolgód vizet pótoljuk. Lehűtjük 20-25 sC-ra, majd az
X *'
- 18 0 0 Φ ΧΦ 0« β Φ * X » *?« Κ 0 00« 0X0
Φ Φ « Φ«0Φ * « · 0 «0 0 0 X Χ0 0« elegyet keverés .közben aromadzáljuk 8,875 g narancs-mandarin 1088-56 ízael (Glvaudan Roare Fiavors Ltd,, CH 8600 Dühendori).
8. példa
Ebben a példában bizonyos gyógyászati sók vlzoldékonyssgát, valamint megfelelő hatóanyagok ismert sóinak, vízoldékonyságát határozzuk .meg a fent megadott módszernek Az így kapott oidékonysági értékek sz 1. táblázatban találhatók.
L táhtot
Meghatározott, találmány szerinti gyógyászati sók és ugyanezen hatóanyagok megfelelő ismert sóinak vlzoldékonyságának összehasonlítása. Az alkalmazott ismert sót zárójelben adjuk meg.
Hatóanyag Hatóanyag-só oldékosyxága rnghnt vízben Hatóanyag-szacharmát oldékonysága tng/nsí vízben
(-)-(1 R,2R)-3-(3-dímet il-amsnol-etd-2-metii-propil)-fesol 2ó l (felároklorid) 31
(lRS,3R.S,6RS)-ó-dimetiI-amlno-metii)-1 -(3-meto.xí-lonil)-ciklohexáa- 1,3-diof!) 580 (hidroklorid) 71
(+)-< 1 S52S)-3~(3~dmtetii-amino-1 -etil~2-metíl-pröpil)-fenol 650 (hidroklorid) 55
(-)-(l S, 2S)-3-(3-áimetíl-am:ino-l-etil-1 -flnor-2-metíl-propií)-fenol 568 (hidroklorid) 138
(-)-(28,38)-1 ~dimetÍ!-ammo-3-{3ínetoxí-fenil)-2-metil-peotán-3-ol 2000 (hidroklorid) 90
(+)-{! R,2.R,4S)-2-dimetil-anrmo~ -metíl-4-(4~tloor-benzil-oxi)-l- -(3-metoxi”feail)-ciklohe.xánol(í) 33 (hidroklorid) 18
tnorfur5' 52 (bidroklorid-trihidrát) 25
aínszimum'*’' 25 (mehi-szulfát) 8
; fenifefrisW 125 0 (hidroklorid) 380
i verapamiJP1 208 (hidroklorid) 7
diienbidrantW' 1808 (hidroklorid) 7
benzslkóniunW 508 (hidroklorid) <2
kodein'’·1 258 (tószfáí-hemihidrái) 208
hidromorfoní!í 338 (hidroklorid) 130
hoprenorfín’·” 14 (hidroklorid) 2
i1) referencia példa
Az 1. táblázat oidékonysági értékeíbóí kitűnik, hogy a hatóanyag-szacharinéi oldékonyságts csökken a megiéieló, ismert hatóanyag-sók oidékonyságához képest.
- π -

Claims (16)

1. Gyógyászati hatóanyagból és legalább egy cukor pótlóból álló gyógyászati só, azzal jellemezve, hagy a hatóanyag egy sóképző vegyölet.
(!RS,2RS>3-<3-á'haetll-aíS'mo«l -hidroxi- l,2-dimetii-pröpil)-fenok (-)-(lR,2R)-3-(3-dimeííl-amino-l-et5Í-2-metli-prop5l}~fenoi;
(+)~(IS,2S>3-(3“óimetil-ímüno-Í-etíi-2-met!Í-p’Op!l)-fenol;
{2RS,3RS>l-dimetíÍ*amiBO-3-(3-metoxí-fenil)-2.-í®etíLpetttánr.3-öi;.
{-)-(! 5,2S)-3-(3-dímetiri&míso- 1 -etil-1 -fl»or-2-nsetií-prop-i)-fe»ol;
(-tKlR^Rj-o-Cd-dimetil-amino-l-hidroxi-l.Z-dimetsi-propirj-fenok {-i-)(2R,3R.)-l-dím.eti1~am!no-3-(3-meíoxi-fén!l)~2-metirii>entán-3-oi; és (-X2S,3S)>l-dfejetil-aíaffió-3-{3-ín^öXi-festí>2-»etílrpeátátt-3-oí csoportjából megválasztva.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati só, amelynek vizoldékonysága <250 mg/ml víz, előnyösen <200 mg/ml, különösen előnyösen á 150: mg/ml, egész különösen előnyösen < 100 mg/ml,
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati só, amelyben a sóképző eukorpőtló szacharin, cikiamát vagy aceszullam, előnyösen szaebariu.
4. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati sót és adott esetben Sxsológíailag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
5. GyógyszerkészÍttnény, amely legalább egy, 1-3, igénypontokbármelyike szerinti gyógyászati sót tartalmaz, fájdalomcsillapításra,
6. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti gyógy ászait sót tartalmaz, vizelet inkominencia kezelésére.
7. A 4-6, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely gél, rágógumi, lé, spray, tabletta, rágótabletta, drazsé, por, adott esetben kapszulában, könnyen vízzel kiegészíthető száraz készítmény, előnyösen gél, vizes vagy olajos lé, nyeri' alatti spray, tabletta vagy rágógumi tormájában van kiszerelve.
8. Á 4-ő. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely íöbbrészeeskéjií fonna, előnyösen míkrotabfeim, mikrokapszala, granulátum, hatóanyag kristály vagy pellet, különösen előnyösen mskrotabletta, granulátum vagy pellet, adott esetben kapszulába töltve vagy tablettává préselve,
9. A 4-8, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a só legalább részben retardált ionnájú.
10. A 9, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a retardálás egy reíardáló bevonat fel vitelével,. egy retardáló mátrixba való beágyazással, egy ioncserélő gyantára való megkötéssel vagy a fenti módszerek közöl legalább kettőnek, a kombinációjával jön létre,
11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a retardáló bevonat vízben oldhatatlan, adott esetben módosított természetes vagy szintetlkns polimerből, adott esetben további lágyítóból vagy természetes, félszíntetiktts vagy szintetikus viaszból vagy zsírból vagy' zslralkoholból vagy legalább kettő fenti komponens elegyéből áll.
12. A lö. igénypont szerinti gyógyszerkészttmény, amely hidrofil mátrix anyagból, előnyösen hidrofil φ· -,
Xft> 9 ** x**jí polimerből, különösen előnyösen cellulóz-éterből, cellulóz-észterből és/vagy akrílgyantáből, egész különösen előnyösen etö-eellöiőzból, hidíosripropsl-metil-colbiózből, hidroxi-pföpn-céllnlózból, hiöroxi-metil-cellnlőzból, poü(£aet)afe«lsavfeóí és/vagy sőtből, atniájaíból és/vagy észtereiből álló mátrixot tartalmaz.
13. A lö. igénypont szerinti gyógyszerkészíbneny, amelyben a feidroíőb nráirix anyagból álló mátrix előnyösen hidroíob polimerből, viaszból, zsírból, bosszú szénláneá zsírsavból, zslmlkofeolfeól vagy megfelelő észterből vagy éterből vagy ezek Hegyéből áíl, különösön előnyösen 12-30 szénatomos zsírsav mono- vagy digiicsridbői és/vagy 12-36 szémnomos zsíralkoholfeoí és/vagy viaszból vagy ezek elegyéből ált
14, Á 4-13. igénypontok bármelyike szerinti győgyszerkészrtntény, amelyben egy védőbevonat, előnyösen egy gyomorsav-rezisztens védőbevonat található,
15, Legalább egy, 1-3, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati só alkalmazása fájdalom csillapítására alkalmas gyógyszer előállítását».
16. Legalább egy, 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati só alkalmazásit vizelet ínkontinencia kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
HU0303325A 2001-02-28 2002-02-28 1-Fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek gyógyászati sói HU229048B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10109763A DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2001-02-28 Pharmazeutische Salze
PCT/EP2002/002169 WO2002067916A2 (de) 2001-02-28 2002-02-28 Pharmazeutische salze

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303325A2 HUP0303325A2 (hu) 2004-01-28
HUP0303325A3 HUP0303325A3 (en) 2008-03-28
HU229048B1 true HU229048B1 (hu) 2013-07-29

Family

ID=7675871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303325A HU229048B1 (hu) 2001-02-28 2002-02-28 1-Fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek gyógyászati sói

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1390023B1 (hu)
JP (2) JP4737583B2 (hu)
KR (1) KR20030078943A (hu)
CN (2) CN101125137A (hu)
AR (1) AR033423A1 (hu)
AT (1) ATE395053T1 (hu)
BR (1) BR0207726A (hu)
CA (2) CA2725635A1 (hu)
CZ (1) CZ306998B6 (hu)
DE (2) DE10109763A1 (hu)
ES (1) ES2307739T3 (hu)
HU (1) HU229048B1 (hu)
IL (2) IL157477A0 (hu)
MX (1) MXPA03007712A (hu)
NO (1) NO333986B1 (hu)
NZ (2) NZ528302A (hu)
PE (1) PE20020973A1 (hu)
PL (1) PL218187B1 (hu)
PT (1) PT1390023E (hu)
RU (1) RU2309942C2 (hu)
SI (1) SI1390023T1 (hu)
SK (1) SK287574B6 (hu)
WO (2) WO2002067651A2 (hu)
ZA (2) ZA200410015B (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
SI1443917T1 (sl) * 2001-11-07 2006-06-30 Synthon Bv Tablete tamsulozina
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004028512A1 (en) * 2002-09-28 2004-04-08 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form with two cores
EP3241550B1 (de) * 2002-11-22 2020-07-22 Grünenthal GmbH (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol zur behandlung von entzündungsschmerz
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
DE10329386A1 (de) * 2003-06-30 2005-01-20 Novartis Ag Wässrige Opipramol-Lösungen
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10356362A1 (de) 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
FR2865648B1 (fr) 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
JP4895819B2 (ja) * 2004-10-29 2012-03-14 大鵬薬品工業株式会社 プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
BRPI0502736A (pt) * 2005-07-05 2007-02-27 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda formulações orais de ondansetrona com sabor residual mascarado
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
MX2008013828A (es) * 2006-04-28 2008-11-10 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica que comprende 3-(3-dimetilanimo-1-etil-2- metil-propil)-fenol y un nsaid.
DE102007022790A1 (de) 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
JP2009007311A (ja) * 2007-06-29 2009-01-15 Lintec Corp ジフェンヒドラミン−アセスルファム付加物、その製造方法及び該付加物を含有する経口製剤
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
WO2010143126A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Firmenich Sa Extruded particles
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
PE20120631A1 (es) 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opioides sensibles a la oxidacion
ES3035088T3 (en) * 2010-07-23 2025-08-28 Gruenenthal Gmbh Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
AR082862A1 (es) 2010-09-02 2013-01-16 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
PL2611426T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
KR101903351B1 (ko) 2011-03-04 2018-10-04 그뤼넨탈 게엠베하 타펜타돌의 비경구 투여
JP6027549B2 (ja) * 2011-03-04 2016-11-16 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む半固形の水性医薬組成物
JP6046057B2 (ja) 2011-03-04 2016-12-14 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 経口投与用タペンタドールの水性医薬製剤
KR20140053159A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
HRP20171458T1 (hr) 2011-07-29 2017-11-17 Grünenthal GmbH Tableta otporna na mijenjanje koja pruža neposredno oslobađanje lijeka
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
PT2838512T (pt) 2012-04-18 2018-11-09 Gruenenthal Gmbh Forma farmacêutica resistente à adulteração e resistente à libertação inesperada de alta quantidade (dose-dumping)
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
HK1224189A1 (zh) 2013-11-26 2017-08-18 Grünenthal GmbH 通过低温研磨制备粉状药物组合物
EP2942054A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
RU2588840C1 (ru) * 2015-03-26 2016-07-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Таблетки кветиапина с пролонгированным высвобождением и способ их получения
MX2017012312A (es) 2015-03-27 2018-01-18 Gruenenthal Gmbh Formulacion estable para administracion parenteral de tapentadol.
HK1246173A1 (zh) 2015-04-24 2018-09-07 Grünenthal GmbH 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
WO2018055070A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
WO2018153947A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3113132A1 (de) * 1981-04-01 1982-10-21 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Vincamin-cyclamat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DE3639903A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von aminomethylheterocyclen
DE3639901A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten aminen
DE3639902A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten hydroxypropylaminen
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19601744C2 (de) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
SI0932617T1 (en) * 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
CA2341522A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form
BR0013825A (pt) * 1999-08-31 2002-07-23 Gruenenthal Chemie Formas de apresentação de tramadol
DE19947747A1 (de) * 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
DE10013259A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Nutrinova Gmbh Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10013712A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10130298A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-23 Nutrinova Gmbh Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE10109763A1 (de) 2002-09-05
SK287574B6 (sk) 2011-03-04
PL218187B1 (pl) 2014-10-31
PT1390023E (pt) 2008-07-30
PE20020973A1 (es) 2002-10-26
CA2725635A1 (en) 2002-09-06
JP2004527491A (ja) 2004-09-09
WO2002067916A2 (de) 2002-09-06
RU2003127396A (ru) 2005-03-20
HK1064035A1 (zh) 2005-01-21
DE50212273D1 (de) 2008-06-26
CZ20032315A3 (cs) 2003-11-12
IL157477A (en) 2009-12-24
EP1390023B1 (de) 2008-05-14
CN1561203A (zh) 2005-01-05
AR033423A1 (es) 2003-12-17
CA2439269C (en) 2011-11-01
NO20033815D0 (no) 2003-08-27
CN100352431C (zh) 2007-12-05
SK10612003A3 (sk) 2004-01-08
CN101125137A (zh) 2008-02-20
NZ528302A (en) 2007-02-23
NO333986B1 (no) 2013-11-04
NZ551440A (en) 2007-08-31
SI1390023T1 (sl) 2008-10-31
JP2011079843A (ja) 2011-04-21
CA2439269A1 (en) 2002-09-06
NO20033815L (no) 2003-09-09
WO2002067916A3 (de) 2003-12-18
IL157477A0 (en) 2004-03-28
MXPA03007712A (es) 2004-03-16
EP1390023A2 (de) 2004-02-25
JP4737583B2 (ja) 2011-08-03
CZ306998B6 (cs) 2017-11-08
WO2002067651A2 (de) 2002-09-06
HUP0303325A2 (hu) 2004-01-28
RU2309942C2 (ru) 2007-11-10
ZA200410015B (en) 2005-09-28
ATE395053T1 (de) 2008-05-15
KR20030078943A (ko) 2003-10-08
BR0207726A (pt) 2004-07-27
ZA200306529B (en) 2005-03-30
PL364223A1 (en) 2004-12-13
ES2307739T3 (es) 2008-12-01
HUP0303325A3 (en) 2008-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229048B1 (hu) 1-Fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek gyógyászati sói
EP0385846B1 (fr) Composition pharmaceutique à libération prolongée d&#39;acide valproîque
ES2226886T3 (es) Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
JP4758064B2 (ja) 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬
ES2347968T3 (es) Preparacion solida que se disgrega rapidamente.
ES2237163T3 (es) Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada.
RU2201754C2 (ru) Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности
TW200522981A (en) Immediate-release formulation of acid-labile pharmaceutical compositions
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
JP2003508429A (ja) 医薬用トラマドール塩
JP2002524534A (ja) 非合法使用に適さない交感神経刺激性アミン塩を含んでなる組成物
US20080292695A1 (en) Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
HUE027664T2 (hu) Nalbuphine alapú készítmények és ezek alkalmazása
WO2012156981A1 (en) Pharmaceutical compositions of lurasidone
JPH0625064B2 (ja) 制御放出塩化カリウム
JPS635020A (ja) 制御放出性イブプロフエン製剤
CA2677076C (en) Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof
WO2014209087A1 (en) Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin
HU229569B1 (hu) Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései
ES2299438T3 (es) Formulaciones orales de liberacion controlada.
JP2001523704A (ja) α−グルコシダーゼ阻害剤を含んで成る持続放出性製剤
JP2016539171A (ja) アセブロフィリン及び疎水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物
NZ207768A (en) Sustained release tablets comprising dipyridamole
JP7714473B2 (ja) ピリミジニルアミノピラゾール化合物の調節放出製剤および処置方法
JP2008081448A (ja) 酒石酸ゾルピデムの苦味マスキング速放性粒子

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees